JP2941314B2 - 徐放性薬物‐樹脂複合体 - Google Patents

徐放性薬物‐樹脂複合体

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Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、特定値以上の薬物含有率を有する薬物−樹
脂複合体を提供するため小さな粒子のイオン交換樹脂に
結合された薬理活性薬物を含む経口医薬製剤に関する。
この薬物−樹脂複合体は、胃腸液に不溶性であってその
ため胃腸管で生じる条件下で薬物の制御的徐放性を発揮
しうる水透過性拡散バリヤコーティングで次いで被覆さ
れる。
発明の背景 徐放性（sustained−release）又は長時間放出性（pr
olonged−release）投薬形は、生物に制御的かつ一定の
薬物供給を保証する。呟、睡眠、遺尿及び片頭痛の制御
はすべて、特定薬物のこのような制御的放出から得られ
る効果である。更に、抗菌剤の制御的放出はかかる投薬
形から得ることができる。このような制御的放出薬物に
よれば、薬物服用のために睡眠を妨げられる必要性が解
消し、用量ミスも防ぐことができる。これらは投薬形が
朝一番に服用されうる場合昼間の投薬という便利性も与
え、かつ１日中薬物の治療レベルを維持することができ
る。
制御的薬物放出系は、典型的薬物投薬形の場合よりも
著しく長い時間にわたり治療上有効な血漿レベルを維持
しうるような様式で薬物を放出する。
胃腸管で薬物の放出を遅らせる非コーティングイオン
交換樹脂−薬物複合体は、米国特許第2,990,332号明細
書で記載されている。しかしながら、このような非コー
ティング複合体は本発明の製剤と比較して薬物放出と比
較的短時間遅らせるだけであって、制御が吸着化合物を
製造するために用いられるスルホン酸型樹脂の粒径及び
架橋の変更に限られることから、薬物放出をさほど制御
することができない。
様々なコーティング樹脂−薬物複合体が報告されてき
たけれども〔例えば、米国特許第3,138,525号、第3,49
9,960号及び第3,594,470号の各明細書；ベルギー特許第
729,827号明細書；西独特許第2,246,037号明細書；並び
にボロドキンスら，ジャーナル・オブ・ファーマキュー
ティカル・サイエンス，第60巻，第1523−1527頁,1971
年（Borodkins et al,Journal of Pharmaceutical Scie
nce,Vol.60,pages 1523−1527,1971）〕、本発明の製剤
を用いること又は本製剤で得られる長時間持続的放出性
を発揮することについてはいずれも考えられていない。
本発明は、薬物を薬学上許容されるイオン交換樹脂で
複合化し、更にそのコア複合体から胃腸液中への薬物拡
散を制御するバリヤとして機能する物質でこのような複
合体をコーティングすることによって得られる制御的放
出医薬組成物を提供する。
薬学上許容される樹脂及びそれらの薬物複合体は、乾
燥非水和形が胃腸液と接触状態でおかれた場合に（容量
約60％増加まで）著しく膨潤しうることが知られてい
る。
コーティング薬物−樹脂複合体が水性投薬形で懸濁さ
れるか又はそれが胃腸液と接触する場合に、それは膨潤
状態までふくらみ更にそうすることで拡散バリヤコーテ
ィングを破壊する。その結果、放出される薬物の拡散制
御性を失ってしまう。
胃腸管内用の制御的放出薬物は、ラギュナタン（Ragh
unathan）に1980年９月９日付で発行された米国特許第
4,221,778号明細書で記載されている。制御的放出性を
有する製品を製造するためにそこで記載された方法は、
（１）薬物−樹脂複合体の製造；（２）この複合体を適
切な含浸剤で処理し；及び（３）処理された複合体の粒
子を水透過性拡散バリヤでコーティングする３段階プロ
セスからなる。含浸は、薬物の望ましい制御的放出性を
発揮させる上で必要である。
本発明では、このようないかなる含浸も必要とせず、
水性ビヒクル又は胃腸液と接触状態におかれた場合に拡
散バリヤコーティングを破壊する上で十分な膨潤をうけ
ないコーティング薬物−樹脂複合体を提供する。理論に
拘束されるわけではないが、本発明者らはコーティング
の結着性ひいては活性薬物の制御的放出性の維持を保証
するため達成されねばならない限界薬物配合率が存在す
ることを証明した。
したがって本発明の目的は、胃腸液に不溶性であって
そのため胃腸管で生じる条件下で薬物の制御的徐放性を
発揮しうる水透過性拡散バリヤコーティングで被覆され
た薬物−樹脂複合体を提供することである。
本発明のもう１つの目的は、拡散バリヤコーティング
を破壊する上で十分な膨潤をうけないこのようなコーテ
ィング薬物−樹脂複合体を提供することである。
発明の要旨 約10〜約500ミクロン範囲内の粒径を有するイオン交
換能約6meq/g以下の不規則又は規則形イオン交換樹脂粒
子を含む単位投薬形の経口医薬組成物であって、上記粒
子が薬理活性薬物をそれに結合して有し、この薬物が薬
物−樹脂複合体の約38重量％以上（不規則形粒子の場
合）及び30重量％以上（規則形粒子の場合）を占め、上
記薬物−樹脂複合体粒子が薬物−樹脂複合体約1.5〜約2
5重量％の水透過性拡散バリヤで次いでコーティングさ
れており、上記組成物が上記活性薬物の制御的放出をな
すことを特徴とする。
本明細書で用いられるすべてのパーセンテージ及び比
率は、他に指示しない限り重量による。
発明の説明 胃腸管内に存在するものと類似した液体中への薬理活
性薬物放出の有意かつ制御的遅延化は、薬物が結合され
たイオン交換剤の規則形又は不規則形粒子への水透過性
拡散バリヤの直接適用によって達成されうることが、こ
こに発見されたのである。
本明細書で用いられる水透過性という用語は、消化管
の液体がフィルム又はフィルムの一部を溶解させ又は溶
解させずにコーティングフィルムに透過又は浸透するこ
とを示すために用いられる。選択されたコーティング
（ポリマー又はポリマー混合物）の透過性又は溶解性に
応じて、薬物が20〜40℃の人工睡液中２分間で４％以上
の程度まで複合体から浸出しないような更に薄い又は更
に濃いその適用が必要である。
本明細書で用いられる規則形粒子という用語は、球
形、楕円形、円柱形等のような幾何学的形状を実質上と
った粒子に関する。これらの形状は確立された幾何学的
原理に従い注文される。例えば、このタイプの規則形イ
オン交換樹脂はドウ（Dow）XYS−40010.00及びダウXYS
−40013.00〔双方ともダウ・ケミカル社（Dow Chemical
Company）製〕で例示され、薬物−樹脂複合体は薬物を
これらの樹脂に結合させることにより形成される。
本明細書で用いられる不規則形粒子という用語は、表
面の溝又は湾曲により表面積が増加した不定形の粒子の
ように、上記定義から外れた粒子に関する。例えば、こ
のタイプの不規則形イオン交換樹脂はアンバーライト
（Amberlite）IRP−69〔ローム・アンド・ハース（Rohm
and Haas）製〕で例示され、薬物−樹脂複合体は薬物
をこれらの樹脂に結合させることにより形成される。
これらの製剤用に適した薬物は、酸性、塩基性又は両
性である。本発明で有用な酸性薬物の例としては、格別
限定されないが、デヒドロコール酸、ジフルニサール、
エタクリン酸、フェノプロフェン、フロセミド、ゲムフ
ィブロジル、イブプロフェン、ナプロキセン、フェニト
イン、プロベネシド、スリンダック、テオフィリン、サ
リチル酸及びアセチルサリチル酸がある。本発明で有用
な塩基性薬物の例としては、格別限定されないが、アセ
トフェナジン、アミトリプチリン、アンフェタミン、ベ
ンズトロピン、ビペリデン、ブロモジフェンヒドラミ
ン、ブロムフェニラミン、カルビノキサミン、クロルシ
クリジン、クロルフェニラミン、クロルフェノキサミ
ン、クロルプロマジン、クレマスチン、クロミフェン、
クロニジン、コデイン、シクリジン、シクロベンザプリ
ン、シプロヘプタジン、デシプラミン、ｄ−ブロムフェ
ニラミン、ｄ−クロルフェニラミン、デキストロアンフ
ェタミン、デキストロメトルファン、ジシクロミン、ジ
フェマニル、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、ドキシ
ルアミン、エルゴタミン、フルフェナジン、ハロペリド
ール、ヒドロコドン、ヒドロキシクロロキン、ヒドロキ
シジン、ヒオスシアミン、イミプラミン、レボプロポキ
シフェン、マプロチリン、メクリジン、メペンゾレー
ト、メペリジン、メフェンテルミン、メソリダジン、メ
タドン、メトジラジン、メトスコポラミン、メチセルギ
ド、メトプロロール、ノルトリプチレン、ノスカピン、
ナイリドリン、オルフェナドリン、パパベリン、ペンタ
ゾシン、フェンジメトラジン、フェンテルミン、フニル
プロパノールアミン、ピリラミン、トリペレナミン、ト
リプロリジン、プロマジン、プロポキシフェン、プロパ
ノロール、プソイドエフェドリン、ピリラミン、キニジ
ン、スコポラミン、デキストロメトルファン、クロルフ
ェニラニン及びコデインがある。本発明で有用な両性薬
物の例としては、格別限定されないが、アミノカプロン
酸、アミノサリチル酸、ヒドロモルホン、イソクスプリ
ン、レボルファノール、メルファラン、モルフィン、ナ
リジクス酸及びｐ−アミノサリチル酸がある。
これらの製剤用に適したイオン交換樹脂は、非水溶性
であって、適切なpH条件下でイオンであるか又はイオン
化しうる共有結合官能基を含む薬理学的不活性有機又は
無機マトリックスからなる。有機マトリックスは、合成
器（例えば、アクリル酸、メタクリル酸、スルホン化ス
チレン、スルホン化ジビニルベンゼンのポリマー又はコ
ポリマー）でも又は部分的合成品（例えば、修正セルロ
ース及びデキストラン類）であってもよい。無機マトリ
ックスは、例えばイオン基の付加によって修正されたシ
リカゲルであってもよい。共有結合イオン基は、強酸性
（例えば、スルホン酸）、弱酸性（例えば、カルボン
酸）、強塩基性（例えば、四級アンモニウム）、弱塩基
性（例えば、一級アミン）でも又は酸性及び塩基性基の
組合せであってもよい。一般に、イオン交換クロマトグ
ラフィー用及び水の脱イオン化のような適用に向いたイ
オン交換剤のようなタイプは、これらの制御的放出薬物
製剤用に適している。このようなイオン交換剤は、参考
のため本明細書に組み込まれるH.F.ウォールトン（H.F.
Walton），“イオン交換の原理”（第312−343頁）及び
“イオン交換クロマトグラフィーの技術及び応用”（第
344−361頁），クロマトグラフィー（E.ヘフトマン（E.
Heftmann）編集），ファン・ノストランド・レインホー
ルド社（Van Nostrand Reinhold Company），ニューヨ
ーク,1975年で記載されている。本発明で有用なイオン
交換樹脂は、約6meq/g以下、好ましくは約5.5meq/g以下
のイオン交換能を有している。
イオン交換粒子のサイズは、約40〜約150μｍの範囲
内であることが好ましい。実質的に下限未満の粒径は、
すべての調製段階で取扱うことが困難である。実質的に
上限を超える粒径、例えば球形で約1000μｍ以内の径を
有する市販イオン交換粒子は、液体投薬形で砂状であ
り、乾燥−水和サイクルに付された場合非常に壊れやす
い傾向を有している。更に、置換するイオンがこれらの
大粒子中でその拡散によって移動しなければならない距
離の増加及び置換される薬物がこれらの大粒子からその
拡散により移動しなければならない距離の増加は、薬物
−樹脂複合体がコーティングされていない場合であって
も適度だが但し容易ではない放出の制御的遅延化を生じ
てしまうと考えられている。粒径約40〜150μｍ範囲内
の非コーティング薬物−樹脂複合体からの薬物の放出
は、比較的速い。かかる複合体からの満足すべき放出制
御は、適用された拡散バリヤコーティングによってほぼ
完全に達成される。
本発明で有用な代表的樹脂としては、アンバーライト
IRP−69（ローム・アンド・ハース製）及びダウXYS−40
010.00（ダウ・ケミカル社勢）がある。双方とも、ジビ
ニルベンゼン８％と架橋されたポリスチレンから構成さ
れるイオン交換能約4.5〜5.5ミリ当量／グラム（meq/
g）乾燥樹脂（H+型）のスルホン化ポリマーである。そ
れらの本質的差異は、物理的形状にある。アンバーライ
トIRP−69は、親大径粒径のアンバーライトIRP−12を粉
砕することにより得られる粒径47〜149μｍの不規則形
粒子からなる。ダウXYS−40010.00製品は、粒径45〜150
μｍの球状粒子からなる。もう１つの有用な交換樹脂ダ
ウXYS−40013.00は、ジビニルベンゼン８％と架橋され
たポリスチレンからなり四級アンモニウム基で官能化さ
れたポリマーである。その交換能は通常約３〜4meq/g乾
燥樹脂の範囲内である。
樹脂に対する薬物の結合は、４種の一般的反応に従い
行うことができる。塩基性薬物の場合、これらは（ａ）
樹脂（Na+型）＋薬物（塩形）；（ｂ）樹脂（Na+型）＋
薬物（遊離塩基）；（ｃ）樹脂（H+型）＋薬物（塩
形）；及び（ｄ）樹脂（H+型）＋薬物（遊離塩基）であ
る。（ｄ）以外のこれらすべての反応はカチオン系副生
成物を生じ、これらの副生成物は樹脂上の結合部位に対
してカチオン系薬物と競合することにより平衡状態で結
合する薬物の量を減少させる。塩基性薬物の場合、樹脂
に対する薬物の化学量論的結合は反応（ｄ）によっての
み達成される。理論に拘束されるわけではないが、薬物
結合性の程度は拡散バリヤコーティングの結着性維持に
とって重要であると考えられる。
４種の類似結合反応は、酸性薬物をアニオン系交換樹
脂に結合させるためにも行うことができる。これらは
（ａ）樹脂（Cl-型）＋薬物（塩形）；（ｂ）樹脂（Cl-
型）＋薬物（遊離塩基）；（ｃ）樹脂（OH-型）＋薬物
（塩形）；及び（ｄ）樹脂（OH-型）＋薬物（遊離塩
基）である。（ｄ）以外のこれらのすべての反応はイオ
ン性副生成物を生じ、反応が生じた場合に生成するアニ
オンは樹脂上の結合部位に対してアニオン系薬物と競合
する結果、低レベルの薬物しか平衡状態で結合されな
い。酸性薬物の場合、樹脂に対する薬物の化学量論的結
合は反応（ｄ）によってのみ達成される。結合は、当業
界で公知のように例えばバッチ又はカラムプロセスとし
て行われる。下記のほとんどの例において、薬物−樹脂
複合体は反応（ｄ）に基づきバッチプロセスで製造され
る。こうして形成された薬物−樹脂複合体は濾取され、
いずれの未結合薬物の除去も保証するためエタノールで
洗浄される。複合体は、通常トレー中室温で風乾され
る。
薬物−樹脂複合体からの薬物放出制御は、かかる複合
体の粒子への拡散バリヤコーティングの直接適用により
達成されたが、但し複合体の薬物含有量は限界値以上で
あって。粒子の著しい凝集なしに薬物−樹脂複合体の各
粒子上に隣接コーティングを設けるいずれのコーティン
グ操作であっても利用可能である。下記すべての例にお
いて、コーティングはワースター（Wurster）配置を有
する液層コーティング装置で適用された。コーティング
前後における粒径分布の測定では、粒子凝集は微々たる
ものであった。
コーティング物質は、単独で、互いに混合して並びに
可塑剤、顔料及びコーティングの特性を変える他の物質
と混合して用いられる多数の天然又は合成フィルム形成
剤のうちいずれであってもよい。一般に、コーティング
の主成分は水に不溶性かつ透過性であるべきである。し
かしながら、メチルセルロースのような水溶性物質を組
込むか、コーティングの透過性を変えるか、又は腸溶性
コーティングとして機能する非酸溶性で塩基溶性の物質
を組込むことが望ましいであろう。コーティング物質
は、水性液体中の懸濁液として又は有機溶媒中の溶液と
して適用してもよい。このようなコーティング物質の適
切な例は、参考のため本明細書に組み込まれるR.C.ロウ
（R.C.Rowe），医薬処方に用いられる物質（A.T.フロー
レンス（A.T.Florence）編集），ブラックウェル・サイ
エンティフィック・パブリケーションズ（Blackwell Sc
ientific Publications），オックスフォード，第１−3
6頁,1984で記載されている。好ましくは水透過性拡散バ
リヤは、エチルセルロース、メチルセルロース及びそれ
らの混合物からなる群より選択される。
本発明の開示に従い製造されるコーティング薬物−樹
脂粒子は本質的水性のビヒクルに懸濁させる上で適して
いるが、但しその組成に関する唯一の制限は（１）イオ
ン成分の非存在もしくは非常に低いレベル及び（２）拡
散バリヤコーティングの溶解を引き起こさないレベルま
でのアルコールのような水混和性有機溶媒の濃度に関す
る制限である。これらのコーティング薬物−樹脂粒子
は、固体投薬形としてカプセル中に入れるのに適してい
る。
錠剤、カプセル、顆粒、ロゼンジ及びバルク粉末のよ
うな固体形並びにシロップ及び懸濁液のような液体形を
含めた様々な経口投薬形が使用可能である。これらの経
口形は、通常少なくとも約0.1％に相当する安全有効量
のコーティング薬物−樹脂複合体を含有している。固体
経口投薬形は、好ましくは約５〜約95％、更に好ましく
は約10〜約95％、最も好ましくは約25〜約95％の薬物−
樹脂複合体を含有している。液体経口投薬形は、好まし
くは約１〜約50％、更に好ましくは約１〜約25％、最も
好ましくは約３〜約10％の薬物−樹脂複合体を含有して
いる。
錠剤は、圧縮、咀嚼錠剤化、腸溶性コーティング、糖
衣化、フィルムコーティングしても又はマルチ圧縮して
もよく、適切な結合剤、滑沢剤、奇釈剤、崩壊剤、着色
剤、香味剤、保存剤及び流動化剤を含有している。
液体経口投薬形としては、水性及び非水性溶液、乳濁
液、懸濁液並びに非発泡性顆粒から再調製される溶液及
び／又は懸濁液があり、適切な溶媒、保存剤、乳化剤、
懸濁化剤、希釈剤、甘味剤、着色剤及び香味剤を含有し
ている。経口投薬形を処方するために使用可能な薬学上
許容される担体及び賦形剤の具体例は、参考のため本明
細書に組み込まれる1975年９月２日付で発行されたロバ
ート（Robert）の米国特許第3,903,297号明細書で記載
されている。固体経口投薬形を製造するための技術及び
組成物は、参考のため本明細書に組み込まれるマーシャ
ル（Marshall），“固体経口投薬形",モダーン・ファー
マキューティカル（Modern Pharmaceutical），バンカ
ー（Banker）及びローデス（Rhodes）編集，第７巻，第
359−427頁,1979年で記載されている。（圧縮及び成
形）錠剤、（硬及び軟ゼラチン）カプセル及び丸薬を製
造するための技術及び組成物は、参考のため本明細書に
組み込まれるレミントンの薬科学，アーサー・オソール
（Arthur Osol）編集，第1553−1593頁,1980年で記載さ
れている。
液体経口投薬形を製造する場合、薬物−樹脂複合体は
慣用的医薬粒子と適合する水性基質の経口上許容される
薬学的担体中に組込まれる。“水性基質の経口上許容さ
れる薬学的担体”とは、全又は主溶媒内容物が水である
ものをいう。典型的担体としては、単なる水溶液、シロ
ップ、分散液、懸濁及び水中油型のような水性基質乳濁
液がある。最も好ましい担体は、適切な懸濁化剤を含有
した水性ビヒクル中の医薬組成物懸濁液である。適切な
懸濁化剤としては、アビセル（Avicel）RC−591（FMCか
ら市販の微結晶セルロース／カルボキシメチルセルロー
スナトリウム混合物）、グアーゴム等がある。このよう
な懸濁化剤は当業者に周知である。本発明の組成物中に
おける水の量は薬物−樹脂複合体及び他の任意非活性成
分の総重量及び容量に応じて非常に広範囲にわたり変動
するが、最終組成物の重量に基づく総含水量は重量／容
量で通常約20〜約75％、好ましくは約20〜約40％の範囲
内である。
水自体が全担体を構成してもよいが、典型的液体処方
剤は、組成物中への香味油等のような非水溶性成分の溶
解及び組込みを補助するため例えばプロピレングリコー
ル、グリセリン、ソルビトール溶液等の共溶媒を含有し
ていることが好ましい。したがって一般に、本発明の組
成物は好ましくは約５〜約20容量／容量％、最も好まし
くは約10〜約20容量／容量％の共溶媒を含有している。
本発明の組成物は、場合により１種以上の他の公知治
療剤、特に咳／風邪製剤に通常用いられる治療剤、例え
ば塩酸プソイドエフェドリン、塩酸フェニルプロパノー
ルアミン、塩酸フェニレフリン及び塩酸エフェドリンの
ようなうっ血除去剤；アセトアミノフェン及びイブプロ
フェンのような鎮痛剤；グアヤコール酸グリセリル、テ
ルピン水和物、塩化アンモニウム、Ｎ−アセチルシステ
イン及びアンブロキソールのような去痰剤又は粘液溶解
剤；マレイン酸クロルフェニラミン、コハク酸ドキシル
アミン、マレイン酸ブロムフェニラミン及び塩酸ジフェ
ンヒドラミンのような抗ヒスタミン剤を含有していても
よい：これらのすべては参考のため本明細書に組込まれ
る1986年10月28日付で発行されたサンシャイン（Sunshi
ne）らの米国特許第4,619,934号明細書で記載されてい
る。テオフィリン及びアルブテロールのような気管支拡
張剤も有用である。
製薬業界で周知の他の任意成分、例えば良味で良外観
の最終製品を得るために天然又は人工甘味料、香味剤、
着色剤当、保存寿命を長くしかつ高めるために酸化防止
剤、例えばブチル化ヒドロキシアニソール又はブチル化
ヒドロキシトルエン、及び保存剤、例えばメチルもしく
はプロピルパラベン又は安息香酸ナトリウムも、これら
の成分に関して通常公知の量で含有させてよい。
試験方法 含水率測定は、PE160はかり上メットラー（Mettler）
LP16赤外線ヒーターで実施された。比較的短時間におけ
る含水率変化のせいで、含水率測は樹脂又は薬物−樹脂
複合体の使用直前にいつも実施され、測定された量に関
して補正が行われ、その結果すべての値が乾燥重ベース
で表される。
製造直後に、すべての薬物−樹脂複合体は未結合薬物
の除去を保証するため適切な溶媒で洗浄された、塩形の
薬物が結合混合物中で用いられた。場合には、水が複合
体を洗浄するために用いられた。遊離塩基又は遊離酸形
の薬物が結合混合物中で用いられた場合には、エタノー
ルが複合体を洗浄するために用いられた洗浄物が分光光
度測定で本質的に薬物を含有しないことを示すまで、洗
浄がバッチ又はパーコレーショ方式で続けられた。
カチオン系薬物を含有したすべての複合体は、90％エ
タノール中0.5M酢酸ナトリウム100ml含有200ml容量フラ
スコに正確に秤量されたサンプル（約500mg）を加えて
還流下で１時間混合物を加熱することにより、薬物含有
量に関して分析された。アニオン系薬物イブプロフェン
を含有した複合体の場合には、サンプルはエタノール中
0.1N塩酸100ml含有200ml容量フラスコに加えられ、同様
に加熱された。混合物は室温まで冷却され、エタノール
で200mlに希釈された。その一部は、静置又は遠心後透
明な上澄から除去された。適切な希釈後、上澄の薬物含
有量は分光光度測定により調べられた。複合体の薬物含
有量は、他に指示のない限り、遊離塩基又は遊離酸形の
薬物に基づく重量％として表示された。
薬物−樹脂複合体からの薬物放出量測定は、USPディ
ゾル−ション・アパレイタス２（USP Dissolution Appa
ratus 2）に相当する装置で実施された。すべての場合
において、50rpmで回転する二枚刃のパドル（paddle）
が用いられた。放出媒体は37℃で維持された溶解用容器
当たり900mlの容量で用いられ、胃液（0.1N塩酸）又は
腸液（0.05Mリン酸緩衝液,pH7.2）をシュミレートする
ために選択された。擬胃液からpH7.2緩衝液へのその場
における変換は、リン酸三ナトリウム12水和物24.8gを
0.1N塩酸900mlに加えることにより行われた。下記用量
（通常の投与形として表した場合）とするために十分な
薬物−樹脂複合体が加えられた：臭化水素酸デキストロ
メトルファン一水和物60mg;イブプロフィン（遊離酸）2
00mg;塩酸フェニルプロパノールアミン75mg;及び塩酸プ
ソイドエフェドリン120mg。薬物−樹脂複合体は、本質
的に無イオンの液体投薬形をシュミレートするため乾燥
粉末として又は蒸留水10mlで既に調製された懸濁液とし
て放出媒体に加えられた。適切な時間間隔で、サンプル
約10mlが溶解用ビーカーから取り出され、シリンジ設置
フィルターで直ちに濾過された。正確に5.0mlの濾液が
分析用に保存された。残りの濾液は溶解用ビーカーに戻
された。フィルターに付着した薬物−樹脂複合体の粒子
は、正確に5.0mlの新鮮放出媒体で溶解用ビーカー中に
洗い出された。濾過されたサンプルの吸光度は、パーキ
ン−エルマー（Perkin−Elmer）モデル552又はラムダ3B
uv/vis分光光度計で紫外線スペクトルのピーク波長にお
いて測定された。吸光度は、放出された添加薬物のパー
センテージに変換された。一方、サンプルはウォーター
ズ（Waters）モデル6000Aポンプ及び薬物のピーク吸収
波長にセットされたモデル450可変波長検出器と共にメ
タノール：水：酢酸（容量で50:50:3,5mMヘキサンスル
ホン酸ナトリウム含有）を用いる逆相フェニルカラムで
のHPLCにより分析された。ピーク面積は、放出された薬
物のパーセンテージに変換された。
拡散バリヤコーティングは、グラット（Glatt）CRCG
−５ワースター型液層コーター（coater）で適用され
た。以下は、典型的コーティング操作で用いられた条件
である：流入空気温度70℃；噴霧空気圧60psi（約4.2kg
/cm2）；スプレー速度20〜25g/min;流出空気温度40〜50
℃。コーティング粒子の顕微鏡検査は、光学顕微鏡及び
電子走査顕微鏡で実施された。コーティング前後におけ
る薬物−樹脂複合体の粒径測定は、マルバーン・シリー
ズ（Malvern Series）2600C小滴及び粒子サイザー（siz
er）で実施された。
コーティング薬物−樹脂複合体上に含まれるコーティ
ングのレベルは、コーティングを適切な溶媒で除去し、
溶媒を蒸発させ、乾燥残渣を秤量することにより測定さ
れた。エチルセルロースのみを含有したコーティングの
場合には、正確に秤量された約2.0gのコーティング薬物
−樹脂複合体サンプルが30mlガラス遠心管中に入れられ
た。エタノール20mlが加えられ、混合物が約30分間にわ
たり時々攪拌された。混合物は遠心され、上澄が丸底フ
ラスコ中にデカントされた。抽出、遠心及びデカントが
更に３回繰り返された。合わせたエタノール抽出液はロ
ータリー式真空エバポレーターで濃縮乾固された。乾燥
残渣含有フラスコは、塩化メチレン／アセトン（9:1v/
v）数mlで各々４回洗浄された。洗浄物は風袋を計った
アルミニウムパンに移され、フード中で蒸発された。パ
ンは55℃で30分間加熱され、冷却され、秤量された。エ
チルセルロース及びマイバセット（Myvacet）９−40
（アセチル化モノグリセリド）を含有したコーティング
の場合には、除去用溶媒は塩化メチレン／アセトン（9:
1v/v）であった。風袋重量以上の増加量は、エチルセル
ロースコーティングによるものであった。得られた値
は、液層コーターで適用されたコーティングの量と非常
によく一致した。
下記例は、必須及び任意双方の成分が組合された本発
明の態様について示している。
例１ A.プソイドエフェドリン含有率38.2重量％のプソイドエ
フェドリン−アンバーライトIRP−69複合体の製造： アンバーライトIRP−69（H+型） 1400g プソイドエフェドリン塩基 857g 樹脂を蒸留水約20と混合した。プソイドエフェドリ
ン塩基を加えながら、混合物を攪拌した。攪拌を３時間
続けた。混合物をブフナー（Buchner）漏斗で濾過、洗
浄物が257nmで無視しうる吸光度を有するようになるま
でフィルターに留まった薬物−樹脂ケーキをエタノール
（約８）で洗浄した。未結合薬物が洗浄除去された薬
物−樹脂複合体を室温でトレー乾燥した。分析によれ
ば、複合体が38.2重量％のプソイドエフェドリンを含有
することを示した。下記放出率が、約物−樹脂複合体に
より示された。
マイバセット９−40のアセチル化モノグリセリドを酢
酸エチルに溶解した。エチルセルロースをこの溶液に加
え、エチルセルロースが溶解するまで混合物を攪拌し
た。樹脂複合体を前加温液層コーティング装置に入れ、
70℃吸入空気で流動させた。4000gが供給されるまで、
コーティグ溶液を20〜25g/minの速度で供給した。流動
化をコーティング溶液の供給終了後更に10分間にわたり
加熱空気で続けた。
このコーティング複合体による放出率は、前記（Ａ）
の非コーティング複合体及び例１のコーティング複合体
による場合よりもすべてのサンプリング時において実質
上低かった。更にその放出率は、例２の更に高配合率の
コーティンギュ複合体の場合と非常に似ていた。
例２ A.プソイドエフェドリン含有率48.0重量％のプソイドエ
フェドリン−アンバーライトIRP−69複合体の製造： アンバーライトIRP−69（H+型） 6827g プソイドエフェドリン塩基 5869g 樹脂を蒸留水約20と混合した。プソイドエフェドリ
ン塩基を加えながら、混合物を攪拌した。攪拌を３時間
続けた。混合物をブフナー漏斗で濾過し、洗浄物が257n
mで無視しうる吸光度を有するようになるまでフィルタ
ーに留まった薬物−樹脂ケーキをエタノール（約８）
で洗浄した。未結合薬物が洗浄除去された薬物−樹脂複
合体を室温でトレー乾燥した。分析によれば、複合体が
48.0重量％のプソイドエフェドリンを含有することを示
した。下記放出率が、非コーティング薬物−樹脂複合体
により示された。
マイバセット９−40のアセチル化モノグリセリドを酢
酸エチルに溶解した。エチルセルロースをこの溶液に加
え、エチルセルロースが溶解するまで混合物を撹拌し
た。樹脂複合体を前加温液層コーティング装置に入れ、
70℃吸入空気で流動させた。4000gが供給されるまで、
コーティング溶液を20〜25g/minの速度で供給した。流
動化をコーティング溶液の供給終了後更に10分間にわた
り加熱空気で続けた。このコーティング複合体からの薬
物放出率は、以下で示されている。
例３ A.プソイドエフェドリン含有率40.7重量％のプソイドエ
フェドリン−アンバーライトIRP−69複合体の製造： アンバーライトIRP−69（H+型） 1400g プソイドエフェドリン塩基 865g 樹脂を蒸留水約20と混合した。プソイドエフェドリ
ン塩基を加えながら、混合物を撹拌した。撹拌を３時間
続けた。混合物をブフナー漏斗で濾過し、洗浄物が257n
mで無視しうる吸光度を有するようになるまでフィルタ
ーに留まった薬物−樹脂ケーキをエタノール（約８）
で洗浄した。未結合薬物が洗浄除去された薬物−樹脂複
合体を室温でトレー乾燥した。分析によれば、複合体が
40.7重量％のプソイドエフェドリンを含有することを示
した。下記放出率が、薬物−樹脂複合体により示され
た。
エチルセルロースを酢酸エチルに溶解した。樹脂を前
加温液層コーティング装置に入れ、70℃吸入空気で流動
させた。6000gが供給されるまで、コーティング溶液を2
0〜25g/minの速度で供給した。流動化をコーティング溶
液の供給終了後更に10分間にわたり加熱空気で続けた。
下記放出率が、このコーティング複合体に関して得られ
た。
これらの結果は、このコーティング複合体の場合に放
出の実質的遅延化があることを示している。
例４ 本例は、薬物の放出性に関する３種のコーティングレ
ベルの効果について示している。コーティングに用いら
れたコア複合体は、例２で記載された製剤と同様であっ
た。
A.例２の複合体への様々なレベルのコーティングの適
用： 例２のプソイドエフェドリン−IRP−69複合体 2000g エチルセルロースＮ−10 400g 酢酸エチル 7600g エチルセルロースを撹拌下で酢酸エチルに溶解した。
複合体を前加温液層コーティング装置に入れ、70℃吸入
空気で流動させた。4000gが供給されるまで、コーティ
ング溶液を20〜25g/minの速度で供給した。適用コーテ
ィング10重量％の樹脂複合体約10gのサンプルをサンプ
リング口から取り出した。コーティング溶液の供給を短
時間の休止で再開し、6000g及び8000gが供給された後被
覆複合体のサンプリングを行った。複合体に適用したエ
チルセルロース重量は複合体の重量％で各々15.0及び2
0.0％であった。これらの様々なコーティング複合体に
よる放出率は、以下のとおりであった。
これらの放出特性は、樹脂複合体に適用されたコーテ
ィング量の増加が薬物放出遅延化の増大を招くことを明
らかに証明している。エチルセルロースの10％適用コー
ティングにより放出特性と例２と同レベルのエチルセル
ロース＋可塑剤による場合との比較によると、可塑剤の
省略が更に大きな薬物放出遅延化を引き起こすことを示
している。
例５ A.フェニルプロパノールアミン含有率44.7重量％のフェ
ニルプロパノールアミン−アンバーライトIRP−69重合
体の製造： アンバーライトIRP−69（H+型） 1286g フェニルプロパノールアミン塩基 1019g 樹脂を蒸留水約20と混合した。フェニルプロパノー
ルアミン塩基を加えながら、混合物を攪拌した。攪拌を
３時間続けた。混合物をブフナー漏斗で濾過し、洗浄物
が257nmで無視しうる吸光度を有するようになるまでフ
ィルターに留まった薬物−樹脂ケーキをエタノール（約
８）で洗浄した。未結合薬物が洗浄除去された薬物−
樹脂複合体を室温でトレー乾燥した。分析によれば、複
合体が44.7重量％のフェニルプロパノールアミンを含有
することを示した。下記放出率が、非コーティング複合
体により示された。
エチルセルロースを攪拌下で酢酸エチルに溶解した。
樹脂複合体を前加温液層コーティング装置に入れ、70℃
吸入空気で流動させた。6000gが供給されるまで、コー
ティング溶液を20〜25g/minの速度で供給した。流動化
をコーティング溶液の供給終了後更に10分間にわたり加
熱空気で続けた。コーティング複合体による放出率は以
下で示されている。
フェニルプロパノールアミンの放出は非コーティング
複合体の場合と比較して実質上遅延化されており、前記
例における同一レベル（15％）でコーティングされたプ
ソイドエフェドリン−IRP−69複合体による場合と非常
に似ている。
例６ A.プソイドエフェドリン含有率47.2重量％のプソイドエ
フェドリン−ダウ樹脂複合体の製造： ダウXYS−40010.00樹脂（H+型） 4312g プソイドエフェドリン塩基 3814g 樹脂を蒸留水約20と混合した。プソイドエフェドリ
ン塩基を加えながら、混合物を攪拌した。攪拌を３時間
続けた。混合物をブフナー漏斗で濾過し、洗浄物が257n
mで無視しうる吸光度を有するようになるまでフィルタ
ーに留まった薬物−樹脂ケーキをエタノール（約８）
で洗浄した。未結合薬物が洗浄除去された薬物−樹脂複
合体を室温でトレー乾燥した。分析によれば、複合体が
47.2重量％のプソイドエフェドリンを含有することを示
した。下記放出率が、この非コーティング複合体により
示された。
エチルセルロースを攪拌下で酢酸エチルに溶解した。
複合体を前加温液層コーティング装置に入れ、70℃吸入
空気で流動された。1000gが供給されるまで、コーティ
ング溶液を20〜25g/minの速度で供給した。適用コーテ
ィング2.5重量％の樹脂複合体約10gのサンプルをサンプ
リング口から取り出した。コーティング溶液の供給は20
00gが供給されるまで再開された。これらのコーティン
グ複合体による放出率は、以下で示されている。
本例では薬物−樹脂複合体への拡散バリヤコーティン
グの成功適用例について示しているが、その場合におけ
る樹脂はアンバーライトIRP−69樹脂と化学的に同様で
あるものの、その物理的形において異なる。本例で用い
られたダウXYS−40010.00樹脂は、粒径45〜150μｍの球
形粒子として供給される。エチルセルロース５％コーテ
ィングの適用により、薬物放出の強度の遅延化が生じ
た。
下記例は、球形樹脂で製造された複合体の薬物含有率
が減少した場合におけるコーティング結着性の効果につ
いて示している。
例７ A.プソイドエフェドリン含有率33.0重量％のプソイドエ
フェドリン−ダウ樹脂複合体の製造： ダウXYS−40010.00樹脂（H+型） 1500g プソイドエフェドリン−ダウ樹脂複合体 3000g （プソイドエフェドリン46.4重量％） 樹脂及び薬物−樹脂複合体を0.1N塩酸7.5と混合し
た。混合物を時々攪拌しながら６日間放置した。上澄液
をデカントし、薬物−樹脂ケーキから水しかる後エタノ
ールで未結合薬物を洗浄除去した。次いで複合体をトレ
ー上に広げ、室温で風乾した。分析によれば、複合体が
33.0重量％のプソイドエフェドリンを含有することを示
した。
下記放出率が、非コーティング複合体により示され
た。
エチルセルロースを攪拌下で酢酸エチルに溶解した。
複合体を前加温液層コーティング装置に入れ、70℃吸入
空気で流動させた。500gが供給されるまで、コーティン
グ溶液を20〜25g/minの速度で供給した。適用コーティ
ング2.5重量％の樹脂複合体約10gのサンプルをサンプリ
ング口から取り出した。コーティング溶液の供給は1000
gが供給されるまで再開された。これらのコーティング
複合体による放出率は、以下で示されている。
この複合体の低薬物含有率にかかわらず、コーティン
グは薬物放出の実質的遅延化を生じさせる上で有効であ
った。
例８ A.デキストロメトファン含有率56.2重量％のデキストロ
メトルファン−ダウ樹脂複合体の製造： ダウXYS−40010.00樹脂（H+型） 2000g デキストロメトルファン塩基 2478g 加熱マントル、スターラー及びコンデンサー装備の70
ガラス製反応容器内で予め90〜100℃に加熱された蒸
留水約20に樹脂を加えた。デキストロメトルファン塩
基を加え、混合物を高温に保ちながら約１時間攪拌し
た。加熱を中止し、混合物が40〜50℃に冷却されるまで
攪拌を続けた。容器の内容物を適切な非反応性プラスチ
ック容器中にポンプ導入し、しかる後ブフナー漏斗で濾
過した。洗浄物が278nmで無視しうる吸光度を有するよ
うになるまでフィルターに留まった薬物−樹脂ケーキを
エタノール（約10）で洗浄した。未結合薬物が洗浄除
去された薬物−樹脂複合体を室温でトナー乾燥した。分
析によれば、複合体が56.2重量％のデキストロメトルフ
ァンを含有することを示した。非コーティング薬物−樹
脂複合体は、下記の薬物放出率を示した。
マイバセットをエタノールに溶解した。エチルセルロ
ースをこの溶液に加え、エチルセルロースが溶解するま
で混合物を攪拌した。樹脂複合体を前加温液層コーティ
ング装置に入れ、70℃吸入空気で流動させた。700gが供
給されるまで、コーティング溶液を20〜25g/minの速度
で供給した。適用コーティング1.75重量％の樹脂複合体
約10gのサンプルをサンプリング口から取り出した。コ
ーティング溶液の供給は、短時間の休止後再開され、17
60gが供給された後サンプリングを行った。次いで、コ
ーティング溶液2600gが供給されるまでコーティングを
続けた。これらの様々なコーティング複合体による放出
率は、以下で示されている。
これらの結果は、すべてのレベルのコーティングがデ
キストロメトルファン放出の遅延化に有効であって、コ
ーティングレベルが増加するにつれて放出の遅延化を更
に生じさせることを示している。
例９ 本例では、アニオン系交換樹脂に結合したアニオン系
薬物からなるコーティング複合体への本発明の適用につ
いて示している。用いられた薬物はイブプロフェンであ
って、そのカルボン酸アニオンとして結合されている。
樹脂はダウXYS−40013.00樹脂であって、アニオン系交
換樹脂は四級アンモニウム官能基を有しており、粒径範
囲約50〜150μｍの球形として市販されている。
A.イブプロフェン含有率29.6重量％のイブプロフェン−
ダウ樹脂複合体の製造： ダウXYS−40013.00樹脂（OH+型） 1240g イブプロフェン 766g 樹脂をエタノール約３と混合した。イブプロフェン
を加えながら、混合物を攪拌した。混合物を室温で４日
間放置した。エタノール上澄をデカントした。残渣を新
鮮エタノール３と共に攪拌し、静置した。エタノール
上澄をデカントした。残渣をエタノール３と混合し、
スラリーをブフナー漏斗で濾過した。洗浄物が264nmで
無視しうる吸光度を有するようになるまでフィルターに
留まった薬物−樹脂ケーキをエタノールで洗浄した。未
結合薬物が洗浄除去された薬物−樹脂複合体を室温でト
レー乾燥した。分析によれば、複合体が29.6重量％のイ
ブプロフェンを含有することを示した。非コーティング
薬物−樹脂複合体による放出率は、以下で示されてい
る。
エチルセルロースを攪拌下で酢酸エチルに溶解した。
薬物−樹脂複合体を前加温液層コーティング装置に入
れ、70℃吸入空気で流動させた。500gが供給されるま
で、コーティング溶液を20〜25g/minの速度で供給し
た。コーティング複合体は、下記放出率を示した。
例10 A.プソイドエフェドリン含有率47.25重量％のプソイド
エフェドリン−ダウ樹脂複合体の製造： ダウXYS−40010.00樹脂（H+型） 6000g プソイドエフェドリン塩基 5550g 樹脂を蒸留水約60と混合した。プソイドエフェドリ
ン塩基を加えながら、混合物を攪拌した。攪拌を３時間
続けた。混合物をブフナー漏斗で３回に分けて濾過し、
洗浄物が257nmで無視しうる吸光度を有するようになる
までフィルターに留まった薬物−樹脂ケーキをエタノー
ル（約８）で各々洗浄した。未結合薬物が洗浄除去さ
れた薬物−樹脂複合体を室温でトレー乾燥した。分析に
よれば、複合体が47.25重量％のプソイドエフェドリン
を含有することを示した。この複合体による放出率は、
以下で示されている。
エチルセルロースを攪拌下で酢酸エチルに溶解した。
複合体を前加温液層コーティング装置に入れ、70℃吸入
空気で流動させた。1000gが供給されるまで、コーティ
ング溶液を20〜25g/minの速度で供給した。２回目のコ
ーティングランは、（Ａ）の複合体更に2000gで前記の
ように実施された。３回目のコーティングランは前記と
同様に、但し下記量の（Ａ）の複合体及びコーティング
溶液を用いて実施された。
（Ａ）のプソイドエフェドリン−ダウ樹脂複合体 3000g エチルセルロースＮ−10 75g 酢酸エチル 1425g これら各々のコーティング複合体で得られた放出率
は、以下で示されている。
pH7.2の0.05Mリン酸緩衝液中におけるコーティングラ
ン３のコーティング複合体による放出率は、このコーテ
ィング複合体と（Ａ）の非コーティング複合体との２種
のブレンドによる放出率と共に以下で示されている。
これらの結果は、コーティングプロセスが薬物の放出
を制御する上で一貫したコーティングをなしうることを
証明している。コーティングラン３のコーティング複合
体の場合には、0.1N塩酸とpH7.2リン酸緩衝液との間で
高い一致性がみられた。薬物の配合量を調整するために
放出特性を変えうる能力は、コーティング及び非コーテ
ィング複合体のブレンドで得られた結果から証明され
る。
例11 本発明の経口投与用硬殻ゼラチンカプセルは、下記の
ようにして製造される： 成 分 量 例３のコーティング薬物−樹脂複合体 276.9 mg ラクトース 280.3 mg ステアリン酸マグネシウム 2.8 mg 諸成分を当業界で公知の技術に従い乾燥ブレンドし、
１号硬殻ゼラチンカプセル中に封入する。
例12 経口投与用錠剤は、下記のようにして製造される： 成 分 量 例３のコーティング薬物−樹脂複合体 276.9 mg ラクトース 238.1 mg 麦芽デキストリン 50.0 mg クロスカルメロース 25.0 mg ステアリン酸マグネシウム 5.0 mg 薬物−樹脂複合体及びラクトースを乾燥ブレンドし、
しかる後麦芽デキストリン10％水溶液で造粒する。得ら
れた顆粒を45℃で一夜乾燥する。乾燥顆粒を粉砕し、ク
ロスカルメロース及びステアリン酸マグネシウムとブレ
ンドする。得られた粉末ブレンドを595mg錠剤に圧縮す
る。
例13 経口投与用咀嚼錠剤は、下記のようにして製造され
る： 成 分 量 例３のコーティング薬物−樹脂複合体 276.9 mg 結晶ソルビトール 276.9 mg 麦芽デキストリン 55.5 mg ステアリン酸マグネシウム 6.2 mg 着色剤及び香味剤 適量 薬物−樹脂複合体及びソルビトールを乾燥ブレンド
し、しかる後麦芽デキストリン10％水溶液で造粒する。
得られた顆粒を温度約45℃で一夜乾燥する。乾燥顆粒を
粉砕し、残余成分とブレンドする。得られた粉末ブレン
ドを常法に従い615.5mg錠剤を圧縮する。
例14 経口投与用懸濁液は、下記のようにして製造される： 成 分 量 スクロース 6000.0 mg キサンタンゴム 50.0 mg 例３のコーティング薬物−樹脂複合体 276.9 mg メチルパラベン 15.0 mg ゲリセリン 500.0 mg ポリソルベート80 0.2 mg 香味剤 12.0 mg 着色剤 0.2 mg 精製水 適量 全量10.0 ml 上記諸成分を混合して、10.0mlで治療の必要な成人に
塩酸プソイドエフェドリン120mgに相当するプソイドエ
フェドリンを投与しもって12時間にわたりうっ血除去し
うるような懸濁液を調製する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭60−208918（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−79111（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 9/52 A61K 9/62 A61K 47/48

Claims (10)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】10〜500ミクロン範囲内の粒径を有するイ
    オン交換能約6meq/g以下の不規則形イオン交換樹脂粒子
    を含む単位投薬形の経口医薬組成物であって、 上記粒子が薬理活性薬物をそれに結合して有し、この薬
    物が薬物−樹脂複合体の38重量％以上を占め、上記薬物
    −樹脂複合体粒子が薬物−樹脂複合体1.5〜25重量％の
    水透過性拡散バリヤで次いでコーティングされており、
    上記組成物が上記活性薬物の制御的放出をなすことを特
    徴とする医薬組成物。
  2. 【請求項２】10〜500ミクロン範囲内の粒径を有するイ
    オン交換能約6meq/g以下の規則形イオン交換樹脂粒子を
    含む単位投薬形の経口医薬組成物であって、 上記粒子が薬理活性薬物をそれに結合して有し、この薬
    物が薬物−樹脂複合体の約30重量％以上を占め、上記薬
    物−樹脂複合体粒子が薬物−樹脂複合体1.5〜25重量％
    の水透過性拡散バリヤで次いでコーティングされてお
    り、上記組成物が上記活性薬物の制御的放出をなすこと
    を特徴とする医薬組成物。
  3. 【請求項３】不規則形粒子が35〜150ミクロンの範囲内
    である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
  4. 【請求項４】不規則形粒子が40〜80ミクロンの範囲内で
    ある、請求項１、２又は３に記載の医薬組成物。
  5. 【請求項５】薬理活性薬物対樹脂の比が0.4:1〜1.5:1の
    範囲内である、請求項１、２、３又は４に記載の医薬組
    成物。
  6. 【請求項６】薬理活性薬物対樹脂の比が0.8:1〜1.5:1の
    範囲内である、請求項１、２、３、４又は５に記載の医
    薬組成物。
  7. 【請求項７】薬理活性薬物がデヒドロコール酸、ジフル
    ニサール、エタクリン酸、フェノプロフェン、フロセミ
    ド、ゲムフィブロジル、イブプロフェン、ナプロキセ
    ン、フェニトイン、プロベネシド、スリンダック、テオ
    フィリン、サリチル酸、アセチルサリチル酸、アセトフ
    ェナジン、アミトリプチリン、アンフェタミン、ベンズ
    トロピン、ビペリデン、ブロモジフェンヒドラミン、ブ
    ロムフェニラミン、カルビノキサミン、クロルシクリジ
    ン、クロルフェニラミン、クロルフェノキサミン、クロ
    ルプロマジン、クレマスチン、クロミフェン、クロニジ
    ン、コデイン、シクリジン、シクロベンザプリン、シプ
    ロヘプタジン、デシプラミン、ｄ−ブロムフェニラミ
    ン、ｄ−クロルフェニラミン、デキストロアンフェタミ
    ン、デキストロメトルファン、ジシクロミン、ジフェマ
    ニル、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、ドキシルアミ
    ン、エルゴタミン、フルフェナジン、ハロペリドール、
    ヒドロコドン、ヒドロキシクロロキン、ヒドロキシジ
    ン、ヒオスシアミン、イミプラミン、レボプロポキシフ
    ェン、マプロチリン、メクリジン、メペンゾレート、メ
    ペリジン、メフェンテルミン、メソリダジン、メタド
    ン、メトジラジン、メトスコポラミン、メチセルギド、
    メトプロロール，メルトリプチレン、ノスカピン、ナイ
    リドリン、オルフェナドリン、パパベリン、ペンタゾシ
    ン、フェンジメトラジン、フェンテルミン、フェニルプ
    ロパノールアミン、ピリラミン、トリペレナミン、トリ
    プロリジン、プロマジン、プロポキシフェン、プロパノ
    ロール、プソイドエフェドリン、ピリラミン、キニジ
    ン、スコポラミン、デキストロメトルファン、クロルフ
    ェニラニン、コデイン、アミノカプロン酸、アミノサリ
    チル酸、ヒドロモルホン、イソクスプリン、レボルファ
    ノール、メルファラン、モルフィン、ナリジクス酸、ｐ
    −アミノサリチル酸及びそれらの混合物からなる群より
    選択される、請求項１、２、３、４、５又は６に記載の
    医薬組成物。
  8. 【請求項８】樹脂粒子が5.5meq/g以下のイオン交換能を
    有する、請求項１、２、３、４、５、６又は７に記載の
    医薬組成物。
  9. 【請求項９】薬理活性薬物対樹脂の比が1:1〜1.5:1の範
    囲内である、請求項１、２、３、４、５、６、７又は８
    記載の医薬組成物。
  10. 【請求項１０】水透過性拡散バリヤがエチルセルロー
    ス、メチルセルロース及びそれらの混合物からなる群よ
    り選択される、請求項１、２、３、４、５、６、７、８
    又は９に記載の医薬組成物。
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