JP2002534374A - 多粒子経口用量形態 - Google Patents

多粒子経口用量形態

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カミング，ケニス・イアイン
クランシー，モリス・ジョセフ・アンソニー
コッド，ジャネット・エリザベス
コナグイー，オーラ・メリー
テンプルトン，ルイーズ
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エラン コーポレーシヨン ピーエルシー
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Abstract

(57)【要約】 イオン交換樹脂に可逆的に吸着され、そしてその後高分子物質で被覆された薬物を含む都合のよい経口用量形態が提供される。本発明の組成物は、酸に不安定な薬物化合物及び／又は特に強烈なそして不快な味又は匂いを有する薬物化合物の調剤に特に利益がある。都合のよい経口用量形態及び都合のよい用量形態を含む最終的用量形態を製造する方法も更に提供される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 技術の分野 本発明は、都合のよい経口用量形態（ｏｒａｌ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）に
関する。特に本発明は、イオン交換樹脂上に装填され、そしてその後被覆された
薬物を含む、都合のよい経口用量形態に関する。
【０００２】 背景技術 経口投与は、広い範囲の医薬剤の投与の好ましい経路を代表する。経口投与に
伴なう特別な利益は、投与の容易さ及び患者に対する便利さを含み、この両者は
、改善された患者の応諾に導くことができる。然しながら、ある種の薬剤は、こ
れらに伴なう本質的に苦い又はいやな味を有する。これは、経口用量形態にこれ
らの薬物を処方することが所望される場合、紛れもない問題である。これらの処
方を経口投与に容易にするように、このような薬物の味を遮蔽するための各種の
方法が開発されてきた。
【０００３】 米国特許第５，０３２，３９３号（Ｇｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｔｄ．）は、
ラニチジン（ｒａｎｉｔｉｄｉｎｅ）の苦い味を、合成カチオン交換樹脂と吸着
質を形成することによって遮蔽することができることを教示している。次いで吸
着質は、経口投与のために組成物に組み込むことができる。具体的には、合成カ
チオン交換樹脂は、スチレン及びジビニルベンゼンのスルホン化された共重合体
、並びにメタクリル酸及びジビニルベンゼンの共重合体から選択される。米国特
許第５，１８８，８２５号（Ｉｌｅｓ等）は、イオン交換樹脂に結合して、実質
的に水不溶性複合体を形成している、水溶性活性剤を含む凍結乾燥用量形態を開
示している。この用量形態は、水不溶性複合体を相溶性の担体と混合し、そして
混合物を凍結乾燥することによって調製される。これらの凍結乾燥用量形態が、
活性剤の好ましくない匂い及び／又は味を減少することが教示される。マレイン
酸クロルフェニラミン及び塩酸フェニレフリン組成物は、例として与えられる。
【０００４】 然しながら、特に苦い又は不快な味の薬物の場合、先に記載したようなこのよ
うな薬物／樹脂複合体又は吸着質の使用は、好ましくない味を消すために充分で
ないことは明白である。更に、ある種のイオン交換樹脂物質は、それ自体が不快
な味の特性を有し、これが感覚刺激的に受容可能な経口用量形態を処方する問題
を減少するのではなくむしろ付加する。
【０００５】 従って、不快な味の薬物の特に苦い味を遮蔽する、味覚遮蔽された組成物に対
する必要性が存在する。この必要性に対応することが、本発明の目的である。 更に、イオン交換樹脂は、制御又は継続様式で放出するために、薬物化合物を
その上に吸着することができるベヒクルとして使用することができる。このよう
な薬物／樹脂製剤の性能に影響する、多くの因子が存在する。これらは、適した
樹脂を選択すること、樹脂粒子中の薬物装填を最適化すること、及び粒子の構造
的一体性の維持を確実にすることを含む。最後の点は、薬物を装填された粒子が
液体環境中で膨潤する傾向があり、これが粒子上のいかなる被膜をも破壊するこ
とができ、装填された薬物が制御されない様式で放出されることになるために、
継続放出製剤において相当に重要である。米国特許第４，２２１，７７８号（Ｐ
ｅｎｎｗａｌｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）は、膨潤を阻止するための拡散障害
被膜の適用に先立って薬物／樹脂粒子に加えられる、含浸／溶剤和剤の使用を教
示している。別の方法として、米国特許第５，１８６，９３０号（Ｓｃｈｅｒｉ
ｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）は、膨潤を阻止する腸溶性被膜に先立って適用
される、内部ワックス被膜の使用を教示している。
【０００６】 臨界的な薬物装填（活性成分が、薬物−樹脂粒子の３８重量％より大きい部分
を構成する）を有する、拡散障害被膜された薬物−樹脂粒子が、その一体性を維
持し、そして亀裂が生じないことが開示（米国特許第４，９９６，０４７号Ｒｉ
ｃｈａｒｄｓｏｎ−Ｖｉｃｋｓ Ｉｎｃ．）されている。米国特許第５，４１３
，７８２号（Ｒｈｏｎｅ Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ
ｉｃａｌｓ）は、装填工程を二酸化炭素又は重炭酸塩が存在しない状態で行うこ
とによって、樹脂粒子の４０％（重量）より大きい装填を達成する方法を開示し
ている。
【０００７】 Ｒｈｅｅ等、Ｙａｋｈａｋ Ｈｏｅｊｉ，３８（３）：２５０−２６４（１９
９４）は、オメプラゾール−イオン交換樹脂複合体を開示している。複合体の粒
子は、腸溶性被膜での被覆に先立ってより大きいサイズの顆粒に粒状化された。
【０００８】 薬物／樹脂製剤に関して先に記載した文献は、薬物が継続又は遅延様式で放出
される前提に基づいている。多くの薬物の作用の機構は、結合状態と遊離の目標
分子若しくは受容体及び遊離の薬物との間の平衡を確立する、目標分子又は受容
体との可逆的結合を含む。これらの場合において、平衡が結合状態、そして従っ
て治療的に活性状態に傾くことを確実にするために、活性成分の継続放出を有す
ることは利益である。従って、これらの場合に薬物／目標の相互作用の可逆特性
は、継続放出処方の使用を指図する。
【０００９】 他方、本発明の一つの側面は、継続放出が価値をもたないかもしれない薬物化
合物の放出；例えば目標分子又は受容体と不可逆的な様式で相互作用する、プロ
トンポンプ阻害剤のような薬物に向けられる。このように、本発明の目的は、プ
ロトンポンプ阻害剤（本明細書中で、以降ＰＰＩとする）を含むような薬物の効
果的な放出のための、制御された放出の味のよい都合のよい用量形態を提供する
ことにある。活性成分が、初期遅延時間の後、急速に放出される組成物を提供す
ることが、本発明のもう一つの目的である。ＰＰＩ並びに他の酸に不安定な活性
成分のために、安定な組成物を提供することが本発明の更なる目的である。活性
成分を、特定のｐＨの領域に放出するために使用することができる、薬物／樹脂
複合体を含む調剤を提供することが本発明の更なる目的である。
【００１０】 発明の開示 本発明の一つの側面は、多粒子組成物を含み、そしてそれぞれの粒子がイオン
交換物質上に可逆的に吸着された活性成分を含んで、活性成分−樹脂複合体を形
成し、そしてそれぞれの核が高分子被覆物質で被覆された、都合のよい経口用量
形態である。イオン交換樹脂は、カチオン交換樹脂又はアニオン交換樹脂のいず
れかであることができる。更に、活性成分は、核中のイオン交換物質で捕獲され
ることができる。活性成分は、強烈なそして不快な味又は匂いのもの或いは酸に
不安定な化合物であることができる。高分子の被膜は、ｐＨ依存性又は非依存性
ポリマーであることができ、そして二つ又はそれ以上の高分子物質の組み合わせ
を含むことができる。
【００１１】 本発明のもう一つの側面において、経口用量形態は、強烈なそして不快な味又
は匂いを有する活性成分のために味覚遮蔽を提供する。 本発明の更なる側面において、経口用量形態は、遅延放出用量形態のような制
御放出用量形態である。
【００１２】 本発明の他の側面は、経口用量形態並びに固体又は液体のいずれかの経口用量
形態であることができる最終的経口用量形態を製造する方法を含む。 懸濁液、シロップ、スプリンクル（ｓｐｒｉｎｋｌｅ）、即時溶融性錠剤、発
泡性錠剤、及び即時溶解性錠剤のような都合のよい経口用量形態は、患者に容易
に受容され、与えられた治療管理に対する患者の応諾が増すことになる。本発明
は、酸に不安定な薬物及び不快な匂い又は味の薬物を、異なった味のよい都合の
よい用量形態の範疇で授与することを可能にする。本発明は、薬物を、酸に不安
定であろうと又は不快な味であろうと、反対の電荷のイオン交換樹脂に装填し、
別々の樹脂粒子を味覚遮蔽性又は腸溶性保護性のいずれかの被膜で被覆し、そし
て得られた被覆された薬物を装填された樹脂粒子を都合のよい経口用量形態に組
み込むことに基づく。
【００１３】 本発明の組成物の経口用量形態は、複数の粒子を含み、それぞれの粒子は、活
性成分又は医薬的に受容可能なその塩を含む核及び核の上を被覆する被覆物質を
有し；ここで核は更にイオン交換樹脂物質を含み、活性成分又は医薬的に受容可
能なその塩は、イオン交換樹脂物質上に可逆的に吸着されて、イオン交換樹脂薬
物の複合体を形成する。
【００１４】 本明細書中で互換的に使用される“活性成分”及び“薬物”の用語は、酸に不
安定であるか、或いは不快な匂い又は味で特徴付けられるかのいずれか、そして
本発明に使用することができるイオン交換樹脂に結合することができる、いかな
る薬物化合物をも含む。
【００１５】 不快な匂い又は味の薬物に対して、本発明によって、薬物をイオン交換樹脂と
複合体化すること、及び得られた薬物−樹脂複合体を被覆することの組み合わせ
は、良好な味覚遮蔽を提供し、そして薬物を経口投与のための用量形態に組み込
むことを容易にする。薬物をイオン交換樹脂と複合体化することは、製剤から薬
物が浸出すること、そして従って即時溶融錠剤又は液体製剤のような製剤の場合
、苦い味の可能性を防止する。
【００１６】 不快な味又は匂いの代表的な薬物は、限定されるものではないが、Ｈ2受容体
アンタゴニスト、抗生物質、鎮痛剤、心臓血管剤、ペプチド又はタンパク質、ホ
ルモン、抗偏頭痛剤、抗凝固剤、抗嘔吐剤、抗高血圧剤、麻薬拮抗剤、キレート
化剤、抗狭心症剤、化学療法剤、鎮静剤、抗腫瘍剤、プロスタグランジン、抗利
尿剤等を含む。典型的な薬物は、限定されるものではないが、ニザチジン（ｎｉ
ｚａｔｉｄｉｎｅ）、シメチジン（ｃｉｍｅｔｉｄｉｎｅ）、ラニチジン（ｒａ
ｎｉｔｉｄｉｎｅ）、ファモチジン（ｆａｍｏｔｉｄｉｎｅ）、ロキサチジン（
ｒｏｘａｔｉｄｉｎｅ）、エチニジン（ｅｔｉｎｉｄｉｎｅ）、ルピチジン（ｌ
ｕｐｉｔｉｄｉｎｅ）、ニフェンチジン（ｎｉｆｅｎｔｉｄｉｎｅ）、ニペリト
ン（ｎｉｐｅｒｉｔｏｎｅ）、スルホチジン（ｓｕｌｐｈｏｔｉｄｉｎｅ）、ツ
バチジン（ｔｕｖａｔｉｄｉｎｅ）、ザルチジン（ｚａｌｔｉｄｉｎｅ）、エリ
スロマイシン、例えばケトリド（１１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−
ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−アルファ−Ｌ−リボヘキソピラ
ノシル）オキシ）−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボ
ニル（４−（４−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル
）イミノ）エリスロマイシン）のようなエリスロマイシン誘導体、ペニシリン、
アンピシリン、ロキシスロマイシン（ｒｏｘｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、クラリス
ロマイシン（ｃｌａｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、シリウム（ｐｓｙｌｉｕｍ）、
シプロフロキサシン、テオフィリン、ニフェジピン、プレドニゾン、プレドニゾ
ロン、ケトプロフェン、アセトミノフェン（ａｃｅｔｏｍｉｎｏｐｈｅｎ）、イ
ブプロフェン（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）、デキシブフェンリシナート（ｄｅｘｉｂ
ｕｆｅｎ ｌｙｓｉｎａｔｅ）、フルルビプロフェン、ナプロキセン、コデイン
、モルヒネ、ナトリウムジクロフェナック（ｓｏｄｉｕｍ ｄｉｃｌｏｆｅｎａ
ｃ）、アセチルサリチル酸、カフェイン、プソイドエフェドリン、フェニルプロ
パノールアミン、ジフェニヒドラミン（ｄｉｐｈｅｎｙｈｙｄｒａｍｉｎｅ）、
クロロフェニルアミン、デキシトロメトルファン（ｄｅｘｔｒｏｍｅｔｏｒｐｈ
ａｎ）、ベルベリン、ロペラミド、メフェナム酸、フルフェナム酸、アステミゾ
ール（ａｓｔｅｍｉｚｏｌｅ）、テルフェナジン、セルトリジン（ｃｅｒｔｒｉ
ｚｉｎｅ）、フェニトイン、ギアフェネシン（ｇｕｉａｆｅｎｅｓｉｎ）、Ｎ−
アセチルプロカインアミドヒドロクロリド、医薬的に受容可能なこれらの塩及び
これらの誘導体を含む。
【００１７】 酸に不安定な薬物に対して、本発明によって、薬物をイオン交換樹脂と複合体
化すること、及び得られた薬物−樹脂複合体を被覆することの組み合わせは、薬
物に対して摂取時の胃の酸性環境からの保護を提供し、そして薬物を経口投与の
ための用量形態中へ組み込みを容易にする。薬物をイオン交換樹脂と複合体化す
ることは、摂取後に胃の中で薬物が製剤から浸出すること、そして従って即時溶
融性錠剤又は液体製剤のような製剤の場合、薬剤の分解の可能性を防止する。
【００１８】 酸に不安定な薬物は、酸性媒体に暴露することによって、不都合に影響される
薬物基質であるものを含む。代表的な酸に不安定な薬物は、限定されるものでは
ないが、ベンズイミダゾール化合物、更に特に、実質的に光学的に純粋な鏡像異
性体の一つの形、或いは鏡像体又はラセミ体のいずれかの混合物の形のいずれか
である、置換された２−ピリジルメチルスルフィニルベンズイミダゾール、及び
医薬的に受容可能なこれらの塩を含む、一般的なプロトンポンプ阻害剤を含む。
置換された２−ピリジルメチルスルフィニルベンズイミダゾールは、典型的には
ベンズイミダゾール及びピリジル部分間のメチルスルフィニル架橋の炭素原子が
、四つの異なった置換基に結合したキラル中心を含むことができる。好ましくは
活性成分は、置換された２−ピリジルメチルスルフィニルベンズイミダゾール化
合物である。更に好ましくは活性成分は、オメプラゾール、ペルプラゾール、ラ
ンソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール及びレミノプラゾールから
なる群から選択される。最も好ましくは活性成分は、オメプラゾールである。
【００１９】 ＰＰＩ以外の酸に不安定な活性成分も、活性物の、イオン交換物質上の吸着、
及び被覆された樹脂粒子の上に又は内部に捕獲されることにより得られる保護か
ら利益を得ることができる。ＰＰＩではないこのような酸に不安定な活性成分の
例はエリスロマイシンであり、これは、５．５より低いｐＨでその抗菌活性が失
われることが知られている。
【００２０】 本発明による使用に適したイオン交換樹脂物質は、薬物を結合することが可能
な、例えばアニオン性及びカチオン性樹脂物質を含む、いかなるイオン交換樹脂
をも含む。薬物がカチオンであるか又はプロトン化されやすい場合、イオン交換
樹脂は、適当にはカチオン交換樹脂物質である。即ち、樹脂の骨格に沿って支配
的に負の電荷を有する樹脂、又はカチオン交換に適したペンダント（ｐｅｎｄａ
ｎｔ）基を有する樹脂、そして正に荷電したイオン又はカチオン性種に対する親
和性を有するものである。このようなカチオン交換樹脂の典型的なものは、ポリ
マー骨格がスチレン−ジビニルベンゼン共重合体、メタクリル酸及びジビニルベ
ンゼンの共重合体を含む樹脂、並びにスルホン酸及びカルボン酸基のようなカチ
オン交換に適したペンダント官能基を持つ樹脂を含む。本発明の実行に使用する
ために適したカチオン交換樹脂は、例えばＡｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＰ−６４、
Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＰ−６９及びＡｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＰ−８８（Ｒ
ｏｈｍ ａｎｄ Ｈａａｓ，Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ｄｏｗｅ
ｘ ５０ＷＸ２−４００、Ｄｏｗｅｘ ５０ＷＸ４−４００及びＤｏｗｅｘ ５
０ＷＸ８−４００（Ｔｈｅ Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｉ
ｄｌａｎｄ，ＭＩ）、Ｐｕｒｏｌｉｔｅ Ｃ１１５ＨＭＲ及びＰｕｒｏｌｉｔｅ
Ｃ１０２ＤＲ（Ｐｕｒｏｌｉｔｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｌｔｄ．，
Ｈｏｕｎｓｌｏｗ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ）の商用名で市販されているも
のを含む。
【００２１】 同様に、薬物がアニオンであるか又は脱プロトン化されやすい場合、イオン交
換樹脂は、適当にはアニオン交換樹脂物質である。即ち、樹脂の骨格に沿って支
配的に正の電荷を有する樹脂、又はアニオン交換に適したペンダント基を有する
樹脂、そして負に荷電したイオン又はアニオン性種に対する親和性を有するもの
である。このようなアニオン交換樹脂の典型的なものは、スチレン、アクリル酸
又はフェノール単位、これらの共重合体、スチレン−ジビニルベンゼン共重合体
及びフェノール樹脂基剤のポリアミン縮合物、並びにアンモニウム又はテトラア
ルキルアンモニウム官能基のようなアニオン交換に適したペンダント官能基を持
つ樹脂を含むポリマー骨格を有する樹脂を含む。本発明の実施に使用するために
適したアニオン交換樹脂は、例えばＡｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＰ−５８、Ａｍｂ
ｅｒｌｉｔｅ ＩＲＡ−６７、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＡ−６８（Ｒｏｈｍ
ａｎｄ Ｈａａｓ，Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ｄｏｗｅｘ １Ｘ
２−４００、Ｄｏｗｅｘ １Ｘ４−４００、Ｄｏｗｅｘ １Ｘ８−４００及びＤ
ｏｗｅｘ ２Ｘ８−４００（Ｔｈｅ Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎ
ｙ，Ｍｉｄｌａｎｄ，ＭＩ）、Ｐｕｒｏｌｉｔｅ Ａ８４５、Ｐｕｒｏｌｉｔｅ
Ａ５００Ｐ及びＰｕｒｏｌｉｔｅ ＰＣＡ−４３３（Ｐｕｒｏｌｉｔｅ Ｉｎ
ｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｌｔｄ．，Ｈｏｕｎｓｌｏｗ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔ
ａｉｎ）、Ｄｕｏｌｉｔｅ ＡＰ１４３／１０９２及びＤｕｏｌｉｔｅ Ａ１４
３／１０９３の商用名で市販されているものを含む。
【００２２】 各種の架橋の程度及び結合能力の範囲を持つ樹脂も、更に本発明の実施におい
て使用することができる。 本発明の経口用量形態は、イオン交換樹脂を活性成分と接触させて、活性成分
又は薬物／イオン交換樹脂核或いは複合体を形成することによって調製すること
ができる。次いで個々の核を、高分子被覆物質で被覆することができる。
【００２３】 典型的には本発明に使用するために適したイオン交換樹脂は、イオン交換樹脂
の粒子の形態である。イオン交換樹脂粒子を、選択された薬物の溶液中で撹拌す
ることは、通常薬物の樹脂粒子上への結合を達成するために通常は充分である。
樹脂の装填は、適当には薬物化合物の結合を促進するｐＨで行われる。ある種の
イオン交換樹脂は、薬物の装填に先立って、酸又は塩基の溶液で洗浄することに
よる“活性化”を必要としてもよい。このような活性化の必要性は、イオン交換
樹脂物質を使用する当業者にとって公知のことであろう。個々のイオン交換樹脂
物質に対する具体的な必要性は、樹脂製造業者から入手することができる。好ま
しくは、粒子は球状であって、粒子の実質的に完全な被覆を可能にする。
【００２４】 適当に球状のイオン交換樹脂の使用は、活性成分の味又は匂いを実質的にしか
し完全にではなく遮蔽し、そして摂取時に残存するいかなる苦い味をも除去する
、味覚遮蔽ポリマーによる被膜を容易に完成することに役立てることができる。
適当に球状のイオン交換樹脂の使用は、酸に不安定な薬物と酸性腸溶性保護被膜
の相互作用を最小化することを援助し、一方、更に酸に不安定な薬物の腸溶性保
護被膜による被覆を容易にすることができる。本発明の重要な側面は、薬物を装
填された樹脂粒子を別々の粒子として被覆し、このために薬物の摂取後の砂のよ
うな後味の可能性を最小化する能力である。
【００２５】 “可逆的に吸着”の用語は、薬物が、反対の電荷のイオン交換樹脂に、適当な
イオン性条件中で逆転することができるイオン性相互作用によって結合すること
を意味する。
【００２６】 組成物の活性成分構成要素は、治療効果を引き出すために充分ないかなる量で
でも存在することができる。典型的には活性成分は、被覆されていない樹脂の約
１−７０重量％存在する。好ましくは活性成分は、被覆されていない樹脂の５−
６０重量％の範囲にある。更に好ましくは活性成分は、被覆されていない樹脂の
１０−５０重量％、最も好ましくは１０−４０重量％の範囲にある。
【００２７】 薬物−樹脂複合体を被覆するために使用されるポリマー物質は、胃腸管中の特
定の部位に到達するまで薬物の放出を防止し、そしてその時点でのみ薬物を放出
することができる特性を有するポリマーであることができる。胃腸（“ＧＩ”）
管中の特定の部位は、食道、胃及び腸を含むＧＩ管中のいかなる点をも含む。
【００２８】 薬物−樹脂複合物の被覆に使用されるポリマー被覆物質は、ｐＨ非依存性又は
ｐＨ依存性被覆物質を含むことができる。本発明の使用に適したｐＨ非依存性被
覆物質は、例えばアルキルセルロース例えばメチルセルロース、ヒドロキシアル
キルアルキルセルロース例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキ
シアルキルセルロース例えばヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシエチ
ルセルロース、ポリビニルアルコール、マルトデキストリン（ｍａｌｔｏｄｅｘ
ｔｒｉｎ）、ポリメタクリラート例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ（Ｒ
ｏｈｍ−Ｐｈａｒｍａ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を含む。本発明
の使用のために適したｐＨ依存性被覆物質は、例えば少なくとも一つのセルロー
ス誘導体、例えばアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロ
キシアルキルアルキルセルロースのエステル、又は少なくとも一つの多塩基性酸
、例えばコハク酸、マレイン酸、フタル酸、テトラヒドロフタル酸、ヘキサヒド
ロフタル酸、トリメリト酸又はピロメリト酸とのセルロースエステルを含む。適
した腸溶性被覆物質は、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート
（ＨＰＭＣＰ）、セルロースアセテートフタラート（ＣＡＰ）、セルロースアセ
テートトリメリテート（ＣＡＴ）及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセ
テートスクシナートからなる群から選択されるものを含む。本発明の実施におい
て更に有用と考えられるものは、例えばポリビニルアセテートフタラート（ＰＶ
ＡＰ）、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、及びシェラック（ｓ
ｈｅｌｌａｃ）からなる群から選択されるもののような腸溶性物質である。本発
明に関して特に有用なものは、ポリアクリル酸及びメタクリル酸並びにポリアク
リレート及びメタクリレート基剤の皮膜、及びこれらの混合物、例えばＥｕｄｒ
ａｇｉｔ（登録商標）の商用名で市販されているものであり、例えばＥｕｄｒａ
ｇｉｔ Ｌ（登録商標）及びＥｕｄｒａｇｉｔ Ｓ（登録商標）（Ｒｏｈｍ−Ｐ
ｈａｒｍａ，ＧｍｂＨ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）であり、５０−
２５０重量％までの薬物を装填される樹脂粒子である。本発明による使用に適し
た更に特に有用なｐＨ依存性被覆物質は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ（Ｒ
ｏｈｍ−Ｐｈａｒｍａ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）である。
【００２９】 本発明による使用のための特に有用なｐＨ非依存性ポリマーは、Ｅｕｄｒａｇ
ｉｔ（登録商標）ＲＤ１００（Ｒｏｈｍ−Ｐｈａｒｍａ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，
Ｇｅｒｍａｎｙ）である。高分子被覆は、適当には二つ又はそれ以上のポリマー
物質の組み合わせを含むことができる。
【００３０】 本発明による組成物中の酸に不安定な薬物は、イオン交換樹脂物質上に吸着さ
れることによって腸溶性被覆物質から実質的に保護される。従って活性成分及び
腸溶性被膜間の補助皮膜の必要性は排除される。
【００３１】 被膜は、薬物を装填された粒子に、いかなる適当な技術によっても適用するこ
とができる。このような技術は、当業者にとって明白であろう。被覆の適用のた
めに特に有用な方法は、例えば流動床被覆装置を使用して行われる噴霧被覆の技
術である。適当な賦形剤及び／又は添加剤を被膜の処方に加えることができる。
例えば可塑剤、滑剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、抗付着剤、顔料及び他の賦形剤を、被
膜処方に加えることが好ましい。適当な可塑剤は、例えばクエン酸トリエチル及
びポリエチレングリコールを含む。適当な滑剤は、例えばタルク、シロイド（ｓ
ｙｌｏｉｄ）、グリセロールモノステアリン酸及びステアリン酸マグネシウムを
含む。被覆物質は、薬物を装填された粒子に所望する味覚遮蔽特性を得るために
充分ないかなる量ででも適用することができる。典型的には被覆物質は、薬物を
装填された樹脂粒子の１０−３００重量％に相当する量で適用される。好ましく
は、被覆物質は薬物を装填された樹脂粒子の２０−２５０重量％に相当する量で
適用される。
【００３２】 いかなる特定の理論によっても限定されることを望むものではないが、本発明
の基礎をなす物理化学的原理は以下に説明されるようなものであることは信じら
れている。一般的には、オメプラゾールのような酸に不安定なベンズイミダゾー
ル化合物は、アニオン交換樹脂（即ち、正に荷電された骨格を有する樹脂）に結
合することが可能である。これはプロトンの損失を含み、負の形式電荷を持つベ
ンズイミダゾール分子を残し、これは樹脂とイオン的に相互作用することができ
る。次いで、得られた薬物／樹脂複合体粒子は、所望する場合付加的な賦形剤を
含む腸溶性被膜で被覆することができる。活性成分の樹脂粒子との結合は、酸性
の腸溶性被膜による分解から薬物を保護する。胃のような高度に酸性の環境にお
いて、腸溶性被膜は活性成分を酸分解から保護する。粒子が胃を通ってより高い
ｐＨ（例えばｐＨ＞６−７）の領域に通過した時点で、腸溶性被膜は損なわれ、
そして薬物／樹脂複合体は周囲環境に暴露される。周囲環境からの塩化物イオン
のような負のイオンの、樹脂に結合した薬物との交換は、薬物を放出し、治療効
果の開始を促進する。更に、薬物の僅かに酸性の環境への暴露でさえ、これをプ
ロトン化させ、分子を電気的に中性で残すであろう。これらの二つの作用は、薬
物／樹脂の相互作用をかなり減少することが期待され、又はむしろ薬物及び樹脂
が実際にお互いを拒絶するようにさせる。従って薬物の樹脂からの解離は活性的
に促進される。活性成分の放出が長時間にわたって継続される従来の技術の薬物
／樹脂製剤とは異なり、本発明の組成物は、初期の遅延後、比較的急速な活性物
の放出を提供するように設計される。活性成分の担体としてイオン交換樹脂の粒
子を使用することによって、本発明は、一旦薬物／樹脂粒子が暴露された場合、
比較的急速な活性物の放出を促進する。腸溶性被膜は薬物／樹脂粒子を、これら
が、強度に酸性な条件がベンズイミダゾール活性物質を分解する場合、胃を通過
するまで保護する。更に、活性成分の樹脂上への吸着は、これを腸溶性被膜の潜
在的に有害な効果から保護する。
【００３３】 本発明による薬物を装填された樹脂組成物は、最終的な経口用量形態として使
用することができるが、これらは更に制御放出用量形態を含む最終的経口用量形
態の範疇のために適合させることができる。適当な最終用量形態は、例えば懸濁
液、シロップ、カプセル、錠剤、スプリンクル、サッシェ、発泡性錠剤、即時溶
融性錠剤、即時溶解性錠剤及び崩壊性錠剤を含む。例えば、薬物を装填され被覆
されたイオン交換樹脂粒子は、懸濁液に処方し、そして凍結乾燥して、即時溶解
性又は崩壊性錠剤を形成することができる。本発明による組成物は、更に固体の
形に処方して、これを、いかなる味覚遮蔽又は腸溶性保護特性をも失うことなく
、投与に先立って懸濁液として再構成することができる。
【００３４】 先に記載した最終的用量形態のいずれか一つに組み込むために適したいかなる
大きさの、薬物を装填され被覆された樹脂粒子も、本発明の実施において使用す
ることができる。典型的には本発明の多粒子組成物を構成する薬物を装填され被
覆された樹脂粒子は、２０−７５０μｍの平均直径（Ｄ50%で示される）を有す
る。好ましくは薬物を装填され被覆された樹脂粒子は、３０−３００μｍの平均
直径（Ｄ50%で示される）を有する。
【００３５】 ＰＰＩの投与によって、そして従って本発明の経口用量形態によって治療可能
な症状は、十二指腸及び胃潰瘍及び逆流性食道炎を含む。これらの状態を治療す
る方法は、前記状態を病む患者に、プロトンポンプ阻害剤がイオン交換樹脂物質
上に吸着されてイオン交換樹脂薬物複合体の核を形成し、続いて腸溶性被覆で被
覆された経口用量形態の形の治療的に有効な量のプロトンポンプ阻害剤を投与す
ることを含むことができる。具体的には、この治療の方法は、胃酸の分泌を、酸
分泌に関連する症状を病むヒトを含む哺乳動物に、本発明の経口用量形態の形の
治療的に有効な量のプロトンポンプ阻害剤を投与することによって阻害する。
【００３６】 以下の実施例において：全てのパーセントは、他に明示されない限り重量（重
量／重量）により；そして“精製水”の用語は、蒸留され、そしてイオン交換水
精製装置を使用して精製された水に関する。オメプラゾールの濃度は、ＨＰＬＣ
を使用して測定された。
【００３７】 本発明は、以下の実施例によって更に例示されるが、しかしこれらの実施例に
よって限定されるものではない。 発明を実施するための形態 実施例 実施例１ ケトリド（１１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ
−メチル−３−Ｏ−メチル−アルファ−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−
６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル（４−（４−（
３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル）イミノ）エリスロ
マイシン）、更に、“活性成分”又は“ケトリド”組成物として以下で呼ばれる
。
【００３８】 上記のケトリドの場合、薬物の不快な味覚特性のために、味覚遮蔽粉末製剤が
魅力あるものであろう。この化合物の物理化学的特性は、溶液中の薬物のｐＨが
下げられた場合、薬物が完全にイオン化され、それぞれの３個の窒素原子は、そ
れぞれのｐＫａ値に従ってプロトン化されるようなものである。次いでプロトン
化された薬物を、カチオン交換樹脂（上記に記載したカチオン交換樹脂物質のよ
うな）に装填して、薬物−樹脂複合体を形成することができる。然しながら、こ
の活性成分のイオン交換樹脂への結合は、７人の調査員（ｐａｎｅｌ）による判
定では薬物の味を完全に遮蔽するためには充分ではない。この場合、薬物−樹脂
複合体を被覆ポリマーで被覆することは、必要な味覚遮蔽及び感覚刺激特性を保
有する組成物を得る。本発明による味覚遮蔽されたケトリド組成物の処方を以下
に示す。
【００３９】 二種類の偽薬粒状物を調製し、最初のものは粒子内部に加えられた香味剤を有
し、他は粒子外部に加えられた香味剤を有していた。偽薬粒状物の詳細は、表１
に示す。粒状物は、次のように調製された：原料物質を乾燥状態で混合した；精
製水を、効果的な粒状化が達成されるまでゆっくりと加え、そして粒状物を約４
０℃のオーブン中で一晩、トレー上で乾燥させた。この得られた粒状物を、Ｅｒ
ｗｅｋａ振動式造粒機を使用して、０．２５ｍｍの篩を通して大きさを減少させ
て、微細粒状物を形成した。粒子内部混合物の場合、ペパーミント油を水の添加
に先立って加えた。粒子外部混合物の場合、ペパーミント油を微細粒状物に加え
た。
【００４０】
【表１】
【００４１】 カチオン交換樹脂（Ｄｏｗｅｘ ５０ＷＸ２−４００、２Ｋｇ）を、精製水（
５Ｌ）で１５分間洗浄した。洗浄した樹脂を回収し、そして活性成分で、薬物４
００ｍｇ／薬物を装填した樹脂ｇの力価まで、樹脂を１ＮのＨＣｌ中の８％活性
成分溶液中で６０分間混合することによって装填した。装填された樹脂を濾過に
よって回収し、精製水で洗浄し、そして４０℃のオーブンで乾燥した。
【００４２】 次いで薬物−樹脂複合物を上記の偽薬粒状物と混合して、被覆されていない薬
物−樹脂ケトリド組成物を形成した。（ｉ）“粒子内部”及び（ｉｉ）“粒子外
部”偽薬を、次の比でそれぞれ使用して、薬物−樹脂複合体と粒状物の３種類の
異なった比率のものを調製した：７５：２５（薬物−樹脂複合体：粒状物）；５
０：５０（薬物−樹脂複合体：粒状物）；及び２５：７５（薬物−樹脂複合体：
粒状物）。
【００４３】 このようにして調製された被覆されていない薬物−樹脂ケトリド組成物は、原
料の薬物と比較して改良された味覚特性を有するが、しかしなお不快な後味を有
することが見出された。樹脂物質それ自体の味が、これに寄与していたのかもし
れない。
【００４４】 実施例２ 味覚遮蔽されたケトリド（１１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−ジデ
オキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−アルファ−Ｌ−リボヘキソピラノシ
ル）オキシ）−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル
（４−（４−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル）イ
ミノ）エリスロマイシン）、更に、“活性成分”又は“ケトリド”組成物として
以下で呼ばれる。
【００４５】 カチオン交換樹脂（Ｄｏｗｅｘ ５０ＷＸ２−４００、２Ｋｇ）を、精製水（
５Ｌ）で１５分間洗浄した。洗浄した樹脂を回収し、そして活性成分で、薬物４
００ｍｇ／薬物を装填した樹脂ｇの力価まで、樹脂を１ＮのＨＣｌ中の８％活性
成分溶液中で６０分間混合することによって装填した。装填された樹脂を濾過に
よって回収し、精製水で洗浄し、そしてＵｎｉｇｌａｔｔ（Ｇｌａｔｔ Ａｉｒ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ）で４０℃で乾燥した。
【００４６】 次いで、上記で調製した被覆されていない薬物−樹脂ケトリド組成物を、Ｇｌ
ａｔｔ ＧＰＣＧ１中で、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＤ１００：シロイド２４４ＦＰ
：Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ ８０（５：１：１）の１５％水溶液で、Ｅｕｄｒａ
ｇｉｔ ＲＤ１００の５０％の重量増加水準まで、噴霧速度８ｇ／分及び産物温
度２３−２７℃で被覆した。５０％被覆された樹脂の粒子の大きさは、Ｍａｌｖ
ｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ Ｓ（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ
ｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ，Ｍａｌｖｅｒｎ，Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ，ＵＫ）
の乾燥粒子法によって、次のように測定された：Ｄv,10＝９５．３７μｍ、Ｄv, 50 ＝１２５．５３μｍ、Ｄv,90＝１６７．８５μｍ。被覆された薬物−樹脂複合
体は、本質的に無味であることが見出された。
【００４７】 実施例３及び４ Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ（登録商標）被覆を使用した、オメプラゾール／イオン
交換樹脂製剤 実施例３ （ｉ）活性成分の樹脂への装填 アニオン交換樹脂ＰＣＡ−４３３（４，０００ｇ）を、ステンレス鋼の容器に
加え、精製水（５０ｌ）中で撹拌することによって洗浄し、そしてその後ＮａＯ
Ｈ溶液（１Ｍ）中で撹拌することによって活性化した。樹脂物質粒子を、樹脂を
、ＮａＯＨ（１Ｍ）中のオメプラゾール（Ｒｅｄｄｙ Ｃｈｅｍｉｎｏｉｒ，Ｒ
ｉｄｇｅｗｏｏｄ，ＮＪによって供給された）の３．０％溶液（オメプラゾール
溶液の全体積は４ｌ）中で撹拌することによって活性成分で装填して、薬物を装
填された粒子の核を形成した。薬物溶液の力価は、樹脂への装填の前後で測定し
た。装填された粒子の核を精製水で洗浄して、表面の複合体化していないいずれ
のオメプラゾールをも除去し、回収し、そして４０℃で乾燥した。装填後、薬物
を装填された粒子の核の力価は１７７ｍｇ／ｇと測定された。
【００４８】 （ｉｉ）薬物／樹脂粒子の被覆 被覆用溶液を表２に示す処方に従って調製した。被覆用溶液をオメプラゾール
を装填された樹脂粒子の核に、Ｗｕｒｓｔｅｒカラムを備えたＶｅｃｔｏｒ Ｆ
ＬＭ−１５流動床（Ｖｅｃｔｏｒ Ｃｏｒｐ．，Ｃｒａｎｂｕｒｙ，ＮＪ）被覆
装置を使用して適用した。被覆用溶液を、入り口及び出口温度をそれぞれ５５及
び３２℃に設定し、そして３バールの霧化圧力で、４５−５０ｇ／分の噴霧速度
で適用した。操作中の産物の温度は典型的には約３５℃であった。薬物を装填さ
れた樹脂粒子の重量に対して１６７％の固体が、薬物を装填された樹脂粒子に適
用された。塊状化は無視してよいことが見出された。
【００４９】
【表２】
【００５０】 （ｉｉｉ）酸安定性及び溶解データ 上記（ｉ）及び（ｉｉ）で詳細に記載したように調製された粒子を、米国薬局
方の方法の改変バージョンによって、腸溶性保護について試験した（ＵＳＰ２３
，１９９５，ｐ．１７９５）。改変は、次の通りである：ペプシンを含まない模
擬胃液（０．１Ｍ ＨＣｌ／ＮａＣｌ）を、０．１ＭのＨＣｌの代わりに使用し
；試料を分析に先立って７５ｒｐｍ（１００ｒｐｍの代わりに）で撹拌し、そし
て濾過した。腸溶性保護の試験は、オメプラゾール活性成分の酸分解を１時間に
わたって示さず、被膜によって得られた良好な腸溶性保護性を示した。２時間後
、約１３％の活性成分が分解したことが見出された。
【００５１】 アルカリ性条件（ｐＨ９．１緩衝液）下の活性成分の放出の速度を、Ｈｅｗｌ
ｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ ８４５２ＡダイオードアレイＵＶ分光計を使用して、
分光光度分析で測定した。表３は、（ｉ）及び（ｉｉ）に詳細に記載した方法に
よって調製した粒子の溶解データを示す（ＵＳＰ ＩＩ型パドル；９００ｍｌの
緩衝液ｐＨ９．１；１００ｒｐｍで撹拌）。データから、樹脂に装填された活性
成分の約８０％までが試験条件下で６０分より少ない時間で放出されることを知
ることができる。
【００５２】
【表３】
【００５３】 実施例４ （ｉ）活性成分の樹脂への装填 実施例３に詳細に記載したのと本質的に同様な方法を使用して、第２のバッチ
のオメプラゾールを装填した樹脂粒子を調製した。アニオン交換樹脂ＰＣＡ−４
３３（４，０００ｇ）を、ステンレス鋼のカラムに加え、カラムを通して精製水
（８０ｌ）を通過させることにより洗浄し、そして引き続きＮａＯＨ（１Ｍ）溶
液（８０ｌ）を使用して活性化した。樹脂物質粒子を、ＮａＯＨ（１Ｍ）中のオ
メプラゾールの４．０％溶液をカラムを通して通過させることにより、活性成分
で装填した（オメプラゾール溶液の全体積は４０ｌ）。薬物溶液の力価は、樹脂
への装填の前後に分光光度分析で測定した。装填された粒子を精製水で洗浄して
、表面の複合体化しなかったいずれのオメプラゾールをも除去し、カラムから回
収し、そして４０℃で乾燥した。装填後、薬物を装填された粒子の核の力価は、
３７０ｍｇ／ｇと測定された。
【００５４】 （ｉｉ）薬物／樹脂粒子の被覆 装填された粒子の核を、実施例３に詳細に記載した通りと同様の比率で調製し
た被覆用溶液、及び実施例３に関して記載したと同様の被覆条件を使用して被覆
した。薬物を装填された樹脂粒子の重量に対して２００％の固体が、薬物を装填
された樹脂粒子に適用された。塊状化は、無視してよいことが見出された。
【００５５】 （ｉｉｉ）酸安定性及び溶解データ 実施例４に従って調製された粒子を、ＵＳＰの方法に従って、実施例１に先に
記載したように改変して腸溶性保護について試験し、そして１時間より長い時間
にわたってオメプラゾール活性成分の酸分解を示さず、被膜により与えられる良
好な腸溶性保護性が示された。更に、２時間後、活性成分の分解は観察されなか
った。
【００５６】 アルカリ性条件（ｐＨ７．４緩衝液）下の活性成分の放出の速度を、ＨＰＬＣ
によって測定した。表４は、実施例４によって調製した粒子の溶解データを示す
（ＵＳＰ ＩＩ型パドル；９００ｍｌの緩衝液ｐＨ７．４；７５０ｒｐｍで撹拌
）。データから、樹脂に装填された活性成分の約９３％が試験条件下で６０分で
放出されることを知ることができる。
【００５７】
【表４】
【００５８】 実施例５ ＨＰＭＣＰ被覆を使用したオメプラゾール／イオン交換樹脂製剤 実施例３に記載した方法に実質的に従って、オメプラゾールを装填したＰＣＡ
−４３３樹脂粒子を調製した。この場合、樹脂粒子の装填に１．０％オメプラゾ
ール溶液（同体積）を使用し、そして薬物を装填された粒子の力価は、９１ｍｇ
／ｇと測定された。
【００５９】 （ｉｉ）薬物／樹脂粒子の被覆 被覆用溶液を、表５に示した処方に従って調製した。被覆用溶液を、Ｗｕｒｓ
ｔｅｒカラムを備えたＧｌａｔｔ ＣＰＣＧ５流動床（Ｇｌａｔｔ Ａｉｒ Ｔ
ｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｒａｍｓｅｙ，ＮＪ）被覆装置を使用して、オ
メプラゾールを装填された樹脂粒子に適用した。被覆用溶液を、入り口及び出口
温度をそれぞれ６５及び４５℃に設定し、そして３バールの霧化圧力で、４５−
５０ｇ／分の噴霧速度で適用した。操作中の産物温度は、典型的には約４８℃で
あった。５５％の固体が、薬物を装填された樹脂粒子上に適用された。ある程度
の塊状化が認められた。
【００６０】
【表５】
【００６１】 実施例６ Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）で被覆されたオメプラゾール／イオン交換樹脂
粒子からの即時溶融性錠剤の調製−混合物 （ｉ）粒状物の製造 以下の表６に示した構成成分を含む粒状物を、ＰＥＧ ６０００水溶液を、Ｎ
ｉｒｏ Ａｅｒｏｍａｔｉｃ，Ｓｔｒｅａ １造粒機（Ｎｉｒｏ Ａｅｒｏｍａ
ｔｉｃ ＡＧ，Ｂｕｂｅｎｄｏｒｆ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）中で２７℃の温
度及び１０ｍｌ／分の噴霧速度で、表６に記載した残りの構成成分上に噴霧する
ことによって調製した。噴霧後、物質を造粒機の流動化室中で１時間乾燥した。
【００６２】
【表６】
【００６３】 （ｉｉ）即時溶融性錠剤の製造 上記（ｉ）で調製された粒状物を、上記実施例３に従って調製されオメプラゾ
ールを装填され腸溶性に被覆された樹脂のビーズ（３１．２５ｇ）と、オレンジ
香料（７．５０ｇ）と共に１５分間混合した。ステアリン酸マグネシウム（１．
６７ｇ）を加え、そして混合物を更に５分間混合した。錠剤を、１６ｍｍの円形
のポンチを持つＲｏｎｃｈｅ ＣＴ２０シングルステーション錠剤プレス（Ｒｏ
ｎｃｈｅ，Ｍｉｌａｎ，Ｉｔａｌｙ）を使用してプレスした。錠剤の硬度は、Ｓ
ｃｈｌｅｕｎｇｅｒ ６Ｄ硬度試験機（Ｄｒ．Ｓｃｈｌｅｕｎｇｅｒ Ｐｈａｒ
ｍａｔｒｏｎ ＡＧ，Ｓｏｌｏｔｈｕｒｎ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用し
て測定した。平均の錠剤重量は１２４９ｍｇであり、平均硬度は８．１ｋＰａで
あった。
【００６４】 実施例７ Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）で被覆されたオメプラゾール／イオン交換樹脂
粒子からの即時溶融性錠剤の調製−粒状物 上記実施例６において、オメプラゾールを含む樹脂粒子は、調製された粒状物
と混合されたのに対して、即時溶融性錠剤の第２のバッチは、オメプラゾールを
含む樹脂粒子を造粒前に加えて調製した。ミント香料（７．５ｇ）及びステアリ
ン酸マグネシウム（１．６７ｇ）を加え、そして詳細を表７に示した粒状物を、
先の実施例に記載したように錠剤にプレスした。平均錠剤重量は１１９０ｍｇで
あり、平均硬度は５．４２ｋＰａであった。
【００６５】
【表７】
【００６６】 本発明は、本明細書中に記載された特定の態様によって範囲を限定されるもの
ではない。実際に、本明細書中に記載されたものに加えて、本発明の各種の改変
は、上記の説明から当業者にとっては明白となるであろう。このような改変は、
上述した特許請求の範囲に含まれることを意図している。先に記載された全ての
特許及び参考文献は、本明細書中に参考文献として援用される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 クランシー，モリス・ジョセフ・アンソニ ー アイルランド国カウンティ・ウェストミー ス，アスロン，アウバーン・ハイツ 58 (72)発明者 コッド，ジャネット・エリザベス アイルランド国カウンティ・ウェストミー ス，アスロン，プライオリー・パーク 13 (72)発明者 コナグイー，オーラ・メリー アイルランド国ダブリン ３，クロンター フ，キャッスル・アヴェニュー，ナイツブ リッジ，19 (72)発明者 テンプルトン，ルイーズ アイルランド国ダブリン 15，クロンシー ラ，キャッスルフィールド・コート 78 Ｆターム(参考） 4C076 AA36 AA61 BB01 BB04 EE01 FF31 FF52 FF68 GG16 4C086 AA01 BC39 EA13 MA05 MA35 MA38 MA52 NA09 NA10 NA12 ZC20

Claims (22)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 多粒子組成物を含む経口用量形態であって、それぞれの粒子
    は、イオン交換物質上に可逆的に吸着された活性成分の核を含んで、活性成分−
    樹脂の複合体を形成し、そしてそれぞれの核が高分子被覆物質で被覆されている
    、前記経口用量形態。
  2. 【請求項２】 前記粒子が２０−７５０μｍの（Ｄ50%）の平均直径を有す
    る、請求項１に記載の経口用量形態。
  3. 【請求項３】 前記粒子が３０−３００μｍのＤ50%を有する、請求項１に
    記載の経口用量形態。
  4. 【請求項４】 前記イオン交換樹脂がアニオン交換樹脂である、請求項１に
    記載の経口用量形態。
  5. 【請求項５】 前記イオン交換樹脂がカチオン交換樹脂である、請求項１に
    記載の経口用量形態。
  6. 【請求項６】 前記活性成分が前記核の前記イオン交換物質中に捕獲されて
    いる、請求項１に記載の経口用量形態。
  7. 【請求項７】 前記活性成分が強烈なそして不快な味又は匂いを有する、請
    求項１に記載の経口用量形態。
  8. 【請求項８】 前記活性成分が酸に不安定な化合物である、請求項１に記載
    の経口用量形態。
  9. 【請求項９】 前記活性成分がプロトンポンプ阻害剤化合物である、請求項
    １に記載の経口用量形態。
  10. 【請求項１０】 前記プロトンポンプ阻害剤化合物がベンズイミダゾール化
    合物又は医薬的に受容可能なその塩である、請求項９に記載の経口用量形態。
  11. 【請求項１１】 前記プロトンポンプ阻害剤化合物がランソプラゾール（ｌ
    ａｎｓｏｐｒａｚｏｌｅ）、レイミノプラゾール（ｌｅｉｍｉｎｏｐｒａｚｏｌ
    ｅ）、オメプラゾール（ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ）、パントプラゾール（ｐａｎｔ
    ｏｐｒａｚｏｌｅ）、ペルプラゾール（ｐｅｒｐｒａｚｏｌｅ）及びラベプラゾ
    ール（ｒａｂｅｐｒａｚｏｌｅ）又は医薬的に受容可能なこれらの塩から選択さ
    れる、請求項９に記載の経口用量形態。
  12. 【請求項１２】 高分子被覆物質が経口投与に続いて、胃腸管内の特定の部
    位に前記活性成分を放出するために効果的である、請求項１に記載の経口用量形
    態。
  13. 【請求項１３】 前記胃腸管内の特定の部位が食道、胃及び腸からなる群か
    ら選択される、請求項１２に記載の経口用量形態。
  14. 【請求項１４】 前記高分子被覆物質がｐＨ依存性ポリマーである、請求項
    １に記載の経口用量形態。
  15. 【請求項１５】 前記高分子被覆物質がｐＨ非依存性ポリマーである、請求
    項１に記載の経口用量形態。
  16. 【請求項１６】 前記高分子被覆物質が二つ又はそれ以上の高分子物質の組
    み合わせを含む、請求項１に記載の経口用量形態。
  17. 【請求項１７】 前記活性成分がケトリド（ｋｅｔｏｌｉｄｅ）抗生物質で
    ある、請求項１に記載の経口用量形態。
  18. 【請求項１８】 前記活性成分がエリスロマイシンである、請求項１に記載
    の経口用量形態。
  19. 【請求項１９】 （ａ）イオン交換樹脂物質を活性成分と接触させて、イオ
    ン交換樹脂薬物複合体の核を形成し；そして （ｂ）個々の核を高分子被覆物質で被覆すること； の工程を含む、請求項１に記載の経口用量形態を製造する方法。
  20. 【請求項２０】 請求項１に記載の経口用量形態を含む最終的経口用量形態
    であって、前記最終的経口用量形態が、液体経口用量形態及び固体経口用量形態
    からなる群から選択される、前記最終的経口用量形態。
  21. 【請求項２１】 前記固体経口用量形態が、カプセル、錠剤、スプリンクル
    （ｓｐｒｉｎｋｌｅ）、サッシェ、発泡性錠剤、即時溶融性錠剤、即時溶解性錠
    剤及び崩壊性錠剤形態からなる群から選択される、請求項２０に記載の最終的経
    口用量形態。
  22. 【請求項２２】 前記固体経口用量形態が投与に先立って懸濁液として再構
    成することができる、請求項２０に記載の最終的経口用量形態。
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