JP2022551504A - 微粒子化薬物レジネートをベースにした医薬組成物及びその調製方法 - Google Patents

Abstract

本開示は、50pm未満の粒径を有する微粒子化イオン交換樹脂粒子と、イオン相互作用により微粒子化樹脂粒子に遊離可能に結合して、樹脂-治療剤複合体を形成する少なくとも1種の治療剤とを含む、経口投与用の医薬組成物を提供する。樹脂-治療剤複合体は、50pm未満の粒径を有し、医薬組成物は、樹脂-治療剤複合体の均一な分散をもたらし、高齢患者及び小児患者のために治療剤の味を実質的にマスキングし、ざらざらした口当たりを低減した剤形として製剤化される。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法第119条(e)の下で2019年10月10日出願の米国特許仮出願第62/913,555号に基づく優先権を主張するものである。上記の出願は、参照により本明細書に組み込まれる。

本発明は、広義には薬物レジネートを含む医薬組成物、更に詳細には微粒子化薬物レジネートを含む医薬組成物、その調製方法、及びその使用方法に関する。

経口投与薬物は、多くの剤形、例えば錠剤、カプセル、溶液、又は懸濁物で患者に提供される。小児患者及び高齢患者を含めて多数の患者は、固体剤形より液体の経口剤形を好む。液体投与は、容易に嚥下されうるため、このクラスの患者によって好まれている。その上、患者は、投与量の摂取が容易になる場合、患者の薬物治療指示書に従いたい気になりうる。液体医薬剤形に伴う共通の問題は、薬物が液体剤形で摂取されたとき現れうる、得てして不愉快な味である。小児患者及び高齢患者は一般的に不愉快な味に対する耐性が低いので、それらの患者に適している製剤を開発することが依然として課題のままである。

小児患者は、異質な特別の患者群である。調和国際会議は、小児期を5つの年齢群に分類する:早期産新生児;正期産新生児(0～27日);乳児及び幼児(1～23か月);小児(2～11年);並びに青年(米国では12～16年又は欧州連合では12～18年)。各群は、薬物製剤のいくつかの特徴が年齢に適していることを必要とする。

小児に優しい製剤は、一般に嗜好性、例えば味や口当たりの要件がより高い。米国における小児科医の90%超は、薬物の味及び嗜好性が処置を完了する際の最大の障害であると報告した。無味又は美味な薬物製剤は、溢流及び/又は喀出により薬物治療を逸することを最小限に抑えることができる。したがって、不快な薬物の味をマスキングして又は隠して、患者のコンプライアンス及びアドヒアランスを保証するのに必要である。Lopez FLら及びE. Imaiらによる研究は、一定体積の媒体中の粒子の数が増加すると、ざらざら感の知覚が増加することも示した(Lopez FLら、Effect of formulation variables on oral grittiness and preferences of multiparticulate formulations in adult volunteers、European Journal of Pharmaceutical Sciences、92 (2016) 156-162;Imai Eら、Degree of Grittiness Perceived as Mouth Feeling、J. Home Econ. Jpn.、46巻、12号; 1151-1158 (1995))。これは、懸濁物中の粒子濃度が高くなるほど、嗜好性が低減することを意味する。

小児患者の異質性のために、個々の患者群の必要性に応じた用量調整がしばしば必要とされる。更に悪いことに、小児用製剤の欠如のために、欧州連合では、すべての医薬品の45%～60%が、小児に適応外で投与されている。この傾向は、新生児及び乳児、特にPICU中の新生児及び乳児に投与された医薬品の90%についてもあてはまる[European Medicines Agency、Report on the survey of all pediatric uses of medicinal products in Europe、2010年12月10日、EMA/794083/2009]。米国では、小児科において使用される医薬品の3分の2が適応外であり、世界中では、この割合が最高で4分の3である(Ivanovskaら、Pediatrics、2014年8月、134 (2) 361-372)。したがって、投与の柔軟性は、小児用薬物製剤に不可欠である。よく見られる剤形のうち、液体製剤が、最良の投与の柔軟性をもたらす。

固体剤形(例えば、錠剤、カプセル、粉末、ペレット/ビーズ)のサイズ/量も、小児患者にとって重要である。液体製剤について、EMAは、単回の最大推奨投与体積が4歳未満の小児には5mlであり、4歳～12歳の小児には10mlであることを提案している。投与サイズ/量又は体積が小さいほど、各剤形における均一性の程度を高くする必要がある。例えば、直径2～3mmのミニ錠は、含量均一性を保証するために、圧縮ブレンドの均一性の程度がより大きい通常サイズの錠剤よりはるかに高い必要がある。経口懸濁物は、それぞれ5ml又は10mlずつの投与が一貫した薬物含量を送達することを保証するために、懸濁化媒体中の粒子の均一な分散と更に分散安定性の程度がよりはるかに高い必要がある。

現在、すべての市販薬物のごく一部分のみ、年齢に適した製剤として入手可能である。レジネートは、近年、味を隠した、年齢に適した薬物製剤を開発するための薬物送達候補であった。イオン交換樹脂又はポリマーは、イオン化可能な官能基を有する架橋水不溶性ポリマーマトリックスである。樹脂は、対イオンを有する分子と相互作用することができる。イオン交換は、同様な徴候のイオンが液体とそれと接触している高度に不溶性の本体である固体との間で交換される可逆的プロセスと定義されうる。そのようなイオン交換相互作用は、H.F. Waltonによって「Principles of Ion Exchange」(213～343頁)に記載されている。架橋によって生み出される高分子量は、樹脂を水不溶性なものとし、本体によって吸収されることはあり得ない。そのような特性により、樹脂は生物学的薬理学的に不活性になり、医薬賦形剤として良好な材料となる。イオン性基を有する薬物は、同じイオン交換反応によって樹脂にロードされ、薬物-樹脂複合体(薬物レジネート)を形成することができる。例えば、米国特許第2990332号には、患者への経口投与用の医薬調製物であって、投与単位形態として、樹脂にイオン結合して、吸着化合物を形成する塩基性窒素基を含む胃腸吸収性医薬有機薬物を有する架橋スルホン酸カチオン交換樹脂の治療有効量を含む医薬調製物が記載されている。国際公開第1991013612号(A1)には、イオン交換樹脂及び薬理学的活性薬物から形成された薬物-樹脂複合体を含む薬学的に許容される薬物の制御型及び持続型放出のための組成物が記載されている。しかし、記載された薬物-樹脂複合体の特性、例えば嗜好性については説明されていなかった。

上記に鑑み、嗜好性及び均一性が改善された、年齢に適した製剤、例えば小児患者及び高齢患者用の製剤を開発することが強く求められたままである。

米国特許第2990332号 国際公開第1991013612号 米国特許第8062667号 米国特許第7067116号 国際公開第98/18610号 米国特許第6,512,950号 米国特許第4,996,047号 米国特許第6,997,358号 米国特許第3,146,919号 米国特許第3,567,079号 英国特許第2201395号 米国特許第6,997,219号 米国特許第4,221,778号

Lopez FLら、Effect of formulation variables on oral grittiness and preferences of multiparticulate formulations in adult volunteers、European Journal of Pharmaceutical Sciences、92 (2016) 156-162 Imai Eら、Degree of Grittiness Perceived as Mouth Feeling、J. Home Econ. Jpn.、46巻、12号; 1151-1158 (1995) European Medicines Agency、Report on the survey of all pediatric uses of medicinal products in Europe、2010年12月10日、EMA/794083/2009 Ivanovskaら、Pediatrics、2014年8月、134 (2) 361-372 H.F. Walton、「Principles of Ion Exchange」、213～343頁 Thomson SAら、Minitablets: new modality to deliver medicines to preschool-aged children、Pediatrics、2009; 123: e235-e8 Spomer Nら、Acceptance of uncoated mini-tablets in young children: results from a prospective exploratory cross-over study、Arch Dis Child、2012; 97: 283-6 H. F. Walton、Chromatography (E. Hoffmann)、「Principles of Ion Exchange」(312～343頁)及び「Techniques and Applications of Ion-Exchange Chromatography」(344～361頁)、van Nostrand Reinhold Company社、New York (1975) PUROLITE A-430 MR; DOW Cholestryramine USP、Form No. 177-01877-204、Dow Chemical Company社 DUOLITE AP143/1083、Rohm and Haas Company社、IE-566EDS Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology、5巻、857～884頁 Kohrtら、(2011)、Blood、117:2423

本開示は、上記の必要性にいくつかの態様で対処するものである。一態様において、本開示は、経口投与用の医薬組成物を提供する。医薬組成物は、50μm未満の粒径を有する微粒子化イオン交換樹脂粒子と、イオン相互作用により微粒子化樹脂粒子に遊離可能に結合して、樹脂-治療剤複合体を形成する少なくとも1種の治療剤とを含む。樹脂-治療剤複合体は、50μm未満の粒径を有し、医薬組成物は、剤形として製剤化される。剤形は、液体剤形又は固体剤形とすることができる。

液体剤形は、均一に分散された樹脂-治療剤複合体を含み、凝集物の形態である微粒子化樹脂粒子が1質量%未満であり、それによって、治療剤の味が実質的にマスキングされ、剤形が、50μmより大きい粒径を有する樹脂粒子を含む剤形と比べてざらざらした口当たりを低減する。

医薬組成物が固体剤形として製剤化され、固体剤形が液体媒体(例えば、口腔に滞留している間の水、乳、又は唾液)に再分散又は再構成されるとき、樹脂-治療剤複合体を均一に分散させることができ、凝集物の形態である微粒子化樹脂粒子が1質量%未満であり、それによって、治療剤の味が実質的にマスキングされ、剤形が、50μmより大きい粒径を有する樹脂粒子を含む剤形と比べてざらざらした口当たりを低減する。

いくつかの実施形態において、医薬組成物は分散剤を更に含み、それによって、医薬組成物が液体媒体に再分散されるとき、樹脂-治療剤複合体の均一な分散が起こり、凝集物の形態である樹脂粒子が1質量%未満である。

分散剤は、(1)水溶性ポリマー、親水性界面活性剤、糖、例えばアルギン酸ナトリウム、ゼラチン、アラビアゴム、アガロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、マンニトール、ラクトース、スクロース、ラウリル硫酸ナトリウム、ポロキサマー、若しくはそれらの組合せからなる群から選択される水溶性物質、又は(2)架橋若しくは非架橋合成若しくは天然ポリマー、例えばデンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、クロスカルメロースナトリウム、及びアルギン酸からなる群から選択される、通常「崩壊剤」と呼ばれる水不溶性であるが親水性及び膨潤性の材料とすることができる。有機媒体に分散されるように意図された医薬組成物では、分散剤は、溶媒可溶性ポリマー、親油性界面活性剤、リン脂質、脂肪酸、例えばポリビニルピロリドン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ステアレート酸、オレイン酸、若しくはそれらの組合せからなる群から選択される溶媒可溶性材料とすることができる。

剤形は、懸濁物、懸濁物用の乾燥粉末、経口崩壊錠、3mm以下の最長寸法を有するミニ錠、チュアブル錠、経口ゼリー、及び経口グミの1つとすることができる。

いくつかの実施形態において、剤形は、
(a) 約0.4%(w/w)～約50%(w/w)(例えば、0.4%、0.6%、0.8%、1%、4%、8%、12%、16%、20%、24%、28%、32%、36%、40%、44%、48%、50%)の治療剤;
(b) 約0.4%(w/w)～約99.6%(w/w)(例えば、0.4%、1%、2%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、82%、84%、86%、88%、90%、94%、96%、98%、99.6%)の微粒子化イオン交換粒子;
(c) 約0%(w/w)～約60%(w/w)の分散助剤又は分散剤;
(d) 約0%(w/w)～約40%(w/w)の懸濁化剤又は粘稠化剤;
(e) 約0%(w/w)～約20%(w/w)の、着香剤、保存料、pH調整剤、消泡剤、着色剤、抗酸化剤及びそれらの組合せからなる群から選択される追加の作用剤
を含む、懸濁物用の乾燥粉末である。

いくつかの実施形態において、樹脂-治療剤複合体の粒径は、約0.5μm～約40μm、約1μm～約30μm、又は約1μm～約20μmである。

いくつかの実施形態において、治療剤の樹脂粒子に対する質量比は、水分フリーベースで算出して5:1～1:100の範囲である。いくつかの実施形態において、治療剤の樹脂粒子に対する質量比は、2:1～1:20の範囲である。

いくつかの実施形態において、樹脂粒子は、アニオン性イオン交換樹脂粒子又はカチオン性イオン交換樹脂粒子である。樹脂粒子は、架橋スルホン化ポリスチレンイオン交換樹脂、架橋メタクリル酸とジビニルベンゼンのコポリマーイオン交換樹脂、ジエチレントリアミンと1-クロロ-2,3-エポキシプロパンの架橋コポリマーイオン交換樹脂、又は第四級アンモニウム官能基を有するスチレンとジビニルベンゼンの架橋コポリマーイオン交換樹脂とすることができる。いくつかの実施形態において、樹脂粒子は、Amberlite IRP-69、Amberlite IRP-64、コレスチポール塩酸塩、又はDuolite AP143/1093である。

いくつかの実施形態において、樹脂粒子は、乾燥樹脂1グラム当たり6ミリ当量(meq/g)未満のイオン交換容量を有する。

いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約1質量%～約90質量%の薬物-樹脂粒子を含む。

いくつかの実施形態において、治療剤は、カルボキシル基を含む治療剤を含めて、酸性である。いくつかの実施形態において、治療剤は、デヒドロコール酸、ジフルニサル、エタクリン酸、フェノプロフェン、フロセミド、ゲムフィブロジル、イブプロフェン、ナプロキセン、フェニトイン、プロベネシド、スリンダク、テオフィリン、サリチル酸、及びアセチルサリチル酸の1つとすることができる。

いくつかの実施形態において、治療剤は、アミン基を含む治療剤を含めて、塩基性である。いくつかの実施形態において、治療剤は、アセトフェナジン、アミトリプチリン、アンフェタミン、ベンズトロピン、ビペリデン、ブロモジフェンヒドラミン、ブロムフェニラミン、カルビノキサミン、クロルシクリジン、クロルフェニラミン、クロルフェノキサミン、クロルプロマジン、クレマスチン、クロミフェン、クロニジン、コデイン、シクリジン、シクロベンザプリン、シプロヘプタジン、デシプラミン、デクスブロムフェニラミン、デキスクロルフェニラミン、デキストロアンフェタミン、デキストロメトルファン、ジサイクロミン、ジフェマニル、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、ドキシルアミン、エルゴタミン、フルフェナジン、ハロペリドール、ヒドロコドン、ヒドロキシクロロキン、ヒドロキシジン、ヒオスシアミン、イミプラミン、レボプロポキシフェン、マプロチリン、メクリジン、メペンゾレート、メペリジン、メフェンテルミン、メソリダジン、メサドン、メトジラジン、メトスコポラミン、メチセルギド、メトプロロール、ノルトリプチリン、ノスカピン、ニリンドリン(nylindrin)、オルフェナドリン、パパベリン、ペンタゾシン、フェンジメトラジン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ピリラミン、トリペレナミン、トリプロリジン、プロマジン、プロポキシフェン、プロパノロール(propanolol)、プソイドエフェドリン、ピリラミン、キニジン、スコポラミン、デキストロメトルファン、クロルフェニラミン、及びコデインの1つとすることができる。

いくつかの実施形態において、治療剤は両性である。いくつかの実施形態において、治療剤は、アミノカプロン酸、アミノサリチル酸、ヒドロモルホン、イソクスプリン、レボルファノール、メルファラン、モルヒネ、ナリジクス酸、及びパラ-アミノサリチル酸の1つとすることができる。

いくつかの実施形態において、治療剤は、蘇生剤;鎮痛剤;麻酔剤;抗喘息剤;抗関節炎剤;抗がん剤;抗コリン剤;抗痙攣剤;抗うつ剤、抗糖尿病剤;止瀉剤;制吐剤;駆虫剤;抗ヒスタミン薬;抗高脂血症剤;抗高血圧剤;抗感染剤;抗炎症剤;抗片頭痛剤;抗新生物剤;抗パーキンソン症候群活性剤;鎮痒剤;抗精神病剤;解熱剤;鎮痙剤;抗結核剤;抗潰瘍剤;抗ウイルス剤;抗不安剤;食欲抑制薬(食欲減退剤);注意欠陥障害及び注意欠陥多動障害活性剤;カルシウムチャネル遮断薬及び抗狭心症剤を含めて心血管作動剤;中枢神経系(CNS)作用剤;β遮断薬及び抗不整脈剤;中枢神経系刺激薬;利尿薬;遺伝子材料;ホルモノリティクス;催眠薬;血糖降下剤;免疫抑制剤;筋弛緩薬;麻薬拮抗薬;ニコチン;栄養剤;副交感神経遮断薬;ペプチド活性剤;精神刺激薬;鎮静薬;催唾薬、ステロイド;禁煙剤;交感神経模倣薬;精神安定薬;血管拡張薬;β-アゴニスト;子宮収縮抑制剤;並びにそれらの組合せからなる群から選択される。

別の態様において、本開示は、経口投与用の医薬組成物を調製する方法も提供する。方法は、(1)50μmより大きい粒径を有するイオン交換樹脂粒子を含む、空気又は液体媒体中の懸濁樹脂を、サイズ低減プロセスに1回又は複数回かけて、50μm以下の粒径を有する微粒子化イオン交換樹脂粒子を得ることによって、イオン交換樹脂粒子を微粒子化する工程と、(2)得られた微粒子化イオン交換樹脂粒子を少なくとも1種の治療剤と接触させて、樹脂-治療剤複合体を形成する工程と、(3)薬学的に許容される担体と混和して、樹脂-治療剤複合体が均一に分散し、凝集物の形態である樹脂粒子が1質量%未満である医薬組成物を形成する工程とを含む。

更に別の態様において、方法は、(1)50μmより大きい粒径を有するイオン交換樹脂粒子を少なくとも1種の治療剤と接触させて、樹脂-治療剤複合体を形成する工程と、(2)樹脂-治療剤複合体をサイズ低減プロセスに1回又は複数回かけて、50μm以下の粒径を有する微粒子化樹脂-治療剤複合体を得ることによって、樹脂-治療剤複合体を微粒子化する工程と、(3)薬学的に許容される担体と混和して、樹脂-治療剤複合体が均一に分散し、凝集物の形態である樹脂粒子が1質量%未満である医薬組成物を得る工程とを含む。

いくつかの実施形態において、サイズ低減プロセスは、ジェットミリング、メディアミリング、マイクロフルイダイザーミリング、又は高圧均質化である。

治療剤及びイオン交換樹脂粒子は、水分フリーベースで算出して5:1～1:100の範囲の治療剤の樹脂粒子に対する質量比で用意されうる。いくつかの実施形態において、治療剤の樹脂粒子に対する質量比は、2:1～1:20の範囲である。

いくつかの実施形態において、上記の方法は、微粒子化する工程の前又は後に分散剤を添加する工程を更に含み、それによって、医薬組成物が液体媒体に再分散されるとき、樹脂-治療剤複合体の均一な分散が起こり、凝集物の形態である微粒子化樹脂粒子が1質量%未満である。

いくつかの実施形態において、分散剤は、(1)水溶性ポリマー、親水性界面活性剤、糖、例えばゼラチン、アラビアゴム、アガロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、マンニトール、ラクトース、スクロース、ラウリル硫酸ナトリウム、ポロキサマー、若しくはそれらの組合せからなる群から選択される水溶性物質、又は(2)溶媒可溶性ポリマー、親油性界面活性剤、リン脂質、脂肪酸、例えばポリビニルピロリドン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ステアレート酸、オレイン酸、若しくはそれらの組合せからなる群から選択される溶媒可溶性材料である。

いくつかの実施形態において、方法は、医薬組成物を懸濁物、懸濁物用の乾燥粉末、経口崩壊錠、最長寸法が典型的に3mm以下のミニ錠/ミニ経口崩壊錠、チュアブル錠、経口ゼリー、及び経口グミからなる群から選択される剤形として製剤化する工程を更に含む。

いくつかの実施形態において、上記の調製方法から生じた剤形は、
(a) 約0.4%(w/w)～約50%(w/w)(例えば、0.4%、0.6%、0.8%、1%、4%、8%、12%、16%、20%、24%、28%、32%、36%、40%、44%、48%、50%)の治療剤と、
(b) 約0.4%(w/w)～約84.6%(w/w)(例えば、0.4%、1%、2%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、82%、84%、84.6%)の微粒子化イオン交換粒子と、
(c) 約0%(w/w)～約60%(w/w)の分散助剤又は分散剤と、
(d) 約0%(w/w)～約40%(w/w)の懸濁化剤又は粘稠化剤と、
(e) 約0%(w/w)～約20%(w/w)の、着香剤、保存料、pH調整剤、消泡剤、着色剤、抗酸化剤及びそれらの組合せからなる群から選択される追加の作用剤と、
(f) 約15%(w/w)～約80%(w/w)の精製水と
を含む液体懸濁物である。

いくつかの実施形態において、上記の調製方法から生じた剤形は、
(a) 約0.4%(w/w)～約50%(w/w)(例えば、0.4%、0.6%、0.8%、1%、4%、8%、12%、16%、20%、24%、28%、32%、36%、40%、44%、48%、50%)の治療剤と、
(b) 約0.4%(w/w)～約99.6%(w/w)(例えば、0.4%、1%、2%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、82%、84%、86%、88%、90%、94%、96%、98%、99.6%)の微粒子化イオン交換粒子と、
(c) 約0%(w/w)～約60%(w/w)の分散助剤又は分散剤と、
(d) 約0%(w/w)～約40%(w/w)の粘稠化剤と、
(e) 約0%(w/w)～約20%(w/w)の、着香剤、保存料、pH調整剤、消泡剤、着色剤、抗酸化剤及びそれらの組合せからなる群から選択される追加の作用剤
を含む懸濁物用の乾燥粉末である。

上記の概要は、本開示のあらゆる態様を定義するよう意図したものではなく、追加の態様については、他のセクション、例えば以下の詳細な説明に記載されている。本文献全体は、統合された開示として関連しているように意図され、本明細書に記載される特徴の組合せはすべて、特徴の組合せが一緒に本文献の同じセンテンス、又はパラグラフ、又はセクションに見られない場合でさえ企図されることを理解すべきである。本発明の他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。しかし、詳細な説明及び具体例は、本開示の具体的な実施形態を示しながらも、例として挙げられているにすぎないことを理解すべきである。というのは、この詳細な説明から、本開示の趣旨及び範囲内のさまざまな変更及び修正が当業者には明らかになるからである。

微粒子化Amberlite IRP 64樹脂を示す図である。 微粒子化Amberlite IRP 69樹脂を示す図である。 微粒子化Duolite AP143樹脂を示す図である。 水に構成した、微粒子化樹脂-グアンファシン複合体を分散助剤と含む乾燥懸濁物を示す図である。 全乳に構成した、微粒子化樹脂-グアンファシン複合体を分散助剤と含む乾燥懸濁物を示す図である。 豆乳に構成した、微粒子化樹脂-グアンファシン複合体を分散助剤と含む乾燥懸濁物を示す図である。 乳児用配合物に構成した、微粒子化樹脂-グアンファシン複合体を分散助剤と含む乾燥懸濁物を示す図である。 水に構成した、微粒子化樹脂-オセルタミビル複合体を分散助剤と含む乾燥懸濁物を示す図である。 全乳に構成した、微粒子化樹脂-オセルタミビル複合体を分散助剤と含む乾燥懸濁物を示す図である。 豆乳に構成した、微粒子化樹脂-オセルタミビル複合体を分散助剤と含む乾燥懸濁物を示す図である。 乳児用配合物に構成した、微粒子化樹脂-オセルタミビル複合体を分散助剤と含む乾燥懸濁物を示す図である。 水に構成した、微粒子化樹脂-プラミペキソール複合体を分散助剤と含む乾燥懸濁物を示す図である。 全乳に構成した、微粒子化樹脂-プラミペキソール複合体を分散助剤と含む乾燥懸濁物を示す図である。 豆乳に構成した、微粒子化樹脂-プラミペキソール複合体を分散助剤と含む乾燥懸濁物を示す図である。 乳児用配合物に構成した、微粒子化樹脂-プラミペキソール複合体を分散助剤と含む乾燥懸濁物を示す図である。 水に構成した、微粒子化樹脂-ロピニロール複合体を分散助剤と含む乾燥懸濁物を示す図である。 全乳に構成した、微粒子化樹脂-ロピニロール複合体を分散助剤と含む乾燥懸濁物を示す図である。 豆乳に構成した、微粒子化樹脂-ロピニロール複合体を分散助剤と含む乾燥懸濁物を示す図である。 乳児用配合物に構成した、微粒子化樹脂-ロピニロール複合体を分散助剤と含む乾燥懸濁物を示す図である。

市販のイオン交換樹脂は、約50～150μmの典型的な粒径を有する。大きい粒径の市販のイオン交換樹脂によって、大きい粒径の樹脂-治療剤複合体が生じる。樹脂-治療剤複合体が更に処理されると、最終生成物の粒径が更に増加する。例えば、米国特許第8062667号に、40メッシュ(400μm)を通過することができる、ポリマーでコーティングされたレジネート粒子が記載されている。米国特許第7067116号に、イオン交換樹脂を使用して、平均粒径が約60～約250μmの範囲であるコーティングされたイオン交換樹脂-薬物複合体を生成することが記載されている。そのような範囲の粒径は、ざらざらした口当たりを引き起こす。ざらざら感によって引き起こされる不快な口当たりは、小児の薬物治療に対するアドヒアランスに影響を及ぼし、したがって、特に小児期年齢群スペクトルの若年部、例えば2歳未満の小児に対する処置の転帰を害するおそれがある。

大きい粒径の樹脂-治療剤複合体は、年齢に適したいくつかの剤形、例えばミニ錠又は経口崩壊ミニ錠の活性の均一性に対してマイナスの影響を及ぼすこともありうる。これらの錠剤は、典型的に直径3mm未満であり、1錠当たり約5～30mgの重さである。ミニ錠及び経口崩壊ミニ錠は、その投与の柔軟性、速崩壊、及び嚥下しやすさの特性のために、小児患者、特により若年の小児患者、例えば乳児に特に適している(Thomson SAら、Minitablets: new modality to deliver medicines to preschool-aged children、Pediatrics、2009; 123: e235-e8;Spomer Nら、Acceptance of uncoated mini-tablets in young children: results from a prospective exploratory cross-over study、Arch Dis Child、2012; 97: 283-6)。しかし、そのようなサイズ及び質量の錠剤は、含量均一性(すなわち、各錠剤中の個々の活性成分含量)について大きな障害となる。含量均一性は、小児患者、例えば乳児に対する投与精度の要件であるために、これらのミニ錠の重大な品質属性である。例えば、治療濃度域の狭い(NTI)薬物について精確な投与が重大であるときの処置において、高均一性は更に重要になる。ミニ錠において均一性を達成するためには、高ブレンド均一性及び厳しい錠剤質量制御が絶対欠かせないことである。高ブレンド均一性は、通常の製剤手段を使用すること、例えば微粒子化原薬の分散又は原薬の溶解によって、原薬をブレンドに均一分散することによって達成し、さまざまな乾式又は湿式造粒法によって、それらを顆粒/ブレンドに均一に拡散することができる。しかし、そのような均一性改善手段は、微細分散原薬の不快な味を悪化させるおそれがある。

大きい粒径の市販のイオン交換樹脂は、貯蔵時に懸濁物製剤において高速沈降を引き起こすおそれもあり、沈降樹脂を再分散するために激しい振盪を必要とする。懸濁物の沈降によって、潜在的な薬物均一性の問題が生じる。懸濁物製剤の単位用量に典型的な体積は5～10mlであるので、懸濁物が均一でない場合、精確な投与を保証することはできない。例えば、治療濃度域の狭い(NTI)薬物について精確な用量調整が重大であるときの処置において、不均一懸濁物は、医療専門家に対して追加の課題をもたらす。

更に、医薬品を小児に投与するとき、剤形は、錠剤を挫滅すること又はカプセル内容物を空にすることによって頻繁に操作され、次いで小児に投与する前に、それらを軟らかい食品(例えば、ヨーグルト、ジャム等)又は飲料(例えば、ジュース)と混合して、摂取させる。そのような実施は、多くの形、例えば用量損失又は不完全な用量摂取、不快な味で問題になり、放出調節製剤に適さず、若年の年齢群の小児、例えば新生児や2歳未満の乳児に適していない。医薬品を小児に投与するよりよい形、例えば乳、ジュースに容易に分散可能でありうる医薬剤形が必要とされ、良好な口当たり、味、及び均一性をもたらす。

現在の粒径のレジネート製剤は、上記の目的にあまり役立つことができない。ざらざら感及び均一性の問題により、そのような製剤は軟らかい食品又は液体に散布、混合、又は懸濁されず、特に新生児又は乳児用の乳に散布又は懸濁するのに適していない。現在のレジネート製剤のより大きな粒径は、製剤、例えばミニ錠/経口崩壊ミニ錠、低単位用量体積懸濁物又は懸濁物用の粉末においてそれらの製造及び使用時に、均一性を、味を隠す/マスキングする特徴と合わせて十分に保証することもできない。

本開示は、微粒子化イオン交換樹脂粒子と、イオン相互作用により微粒子化樹脂粒子に遊離可能に結合して、樹脂-治療剤複合体を形成する少なくとも1種の治療剤とを含む、医薬組成物を提供する。樹脂-治療剤複合体は、50μm未満の粒径を有し、医薬組成物は、樹脂-治療剤複合体が均一に分散し、高齢患者及び小児患者、特に新生児及び乳児のためにざらざらした口当たりを低減した剤形として製剤化される。それは、用量調整状況においてもより精確な投与をもたらす。ミニ錠の場合に、それは、個々のミニ錠の味のマスキングと含量均一性の改善との両方において利益を与える。したがって、開示された微粒子化薬物レジネートは、年齢に適した、特に小児患者及び高齢患者のための製剤を開発するのに効果的な戦略を表す。

I. 微粒子化薬物レジネートをベースにした組成物
A. 樹脂-薬物複合体
一態様において、本開示は、経口投与用の医薬組成物を提供する。医薬組成物は、50μm未満の粒径を有する微粒子化イオン交換樹脂粒子と、イオン相互作用により微粒子化樹脂粒子に遊離可能に結合して、樹脂-治療剤複合体を形成する少なくとも1種の治療剤(薬物レジネート)とを含む。樹脂-治療剤複合体は、50μm未満の粒径を有し、医薬組成物は、樹脂-治療剤複合体の均一な分散を起こすことができ、凝集物の形態である樹脂粒子が10質量%未満(例えば、8質量%未満、6質量%未満、4質量%未満、2質量%未満、1質量%未満)である剤形(例えば、液体剤形又は固体剤形)として製剤化される。樹脂-治療剤複合体の小さい粒径及び均一な分散のために、治療剤の味は実質的にマスキングされ、剤形は、50μmより大きい粒径を有する樹脂粒子を含む剤形と比べてざらざらした口当たりを低減する。更に、樹脂-治療剤複合体の小さい粒径のために、いくつかの剤形、すなわちミニ錠/経口崩壊ミニ錠、低単位用量体積懸濁物又は懸濁物用の粉末の薬物含量均一性を、味を隠す/マスキングする特徴と合わせて保証することができる。

開示された樹脂-治療剤複合体は、経口懸濁物に製剤化されとき、その小さい粒径のために、液体媒体に沈殿を形成する傾向がより弱く、再分散がより容易であり、より均一に分布され、より精密に投与することができ、小さい液体体積(例えば、<5ml)で投与することができる。樹脂-治療剤複合体をベースにした経口懸濁物は、治療上の利点を保証し、有害作用を最小限に抑えるために柔軟な用量調整を必要とする医薬品、例えば、個別化処置、例えばICUにおける小児科処置のため、及び個別化投与が必要とされる何らかの状況のために、患者の医学的病態(例えば、肝又は腎機能障害)に応じた用量調整を必要とするNPI薬物を投与するのに特に適している。

更に、樹脂-治療剤複合体は、軟らかい食品、例えばヨーグルト、ジャム、プディング等、又は液体、例えばジュース、乳、水、蜂蜜等に分散することによって、特殊な患者群(例えば、小児患者又は高齢患者)に投与することができる。それは、その味のマスキング及び良好な口当たりの属性のために、薬物投与用の乳児用配合物に添加することもできる。

いくつかの実施形態において、樹脂-治療剤複合体の少なくとも約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%又は90%は、その最大寸法が約0.5μm～約50μm、例えばその最大寸法が約1μm～約40μm、約1μm～約30μm、約1μm～約20μm、又は約1μm～約10μmとすることができる。いくつかの実施形態において、樹脂-治療剤複合体の少なくとも約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%又は90%は、その最大寸法が約5μm～約50μm、例えばその最大寸法が約5μm～約40μm、約5μm～約30μm、約5μm～約20μm、又は約5μm～約10μmとすることができる。いくつかの実施形態において、樹脂-治療剤複合体の少なくとも約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%又は90%は、その最大寸法が約10μm～約50μm、例えば約10μm～約40μm、約10μm～約30μm、又は約10μm～約20μmとすることができる。

いくつかの実施形態において、樹脂-治療剤複合体は、約50μm未満の最大寸法(例えば、直径)を有することができる。いくつかの実施形態において、樹脂-治療剤複合体は、約40μm未満の最大寸法を有する。いくつかの実施形態において、樹脂-治療剤複合体は、約30μm未満の最大寸法を有する。いくつかの実施形態において、樹脂-治療剤複合体は、約20μm未満の最大寸法を有する。いくつかの実施形態において、樹脂-治療剤複合体は、約10μm未満の最大寸法を有する。

いくつかの実施形態において、樹脂-治療剤複合体は、約0.5μm～約50μmの平均直径を有することができる。いくつかの実施形態において、樹脂-治療剤複合体は、約1μm～約40μmの平均直径を有することができる。いくつかの実施形態において、樹脂-治療剤複合体は、約1μm～約30μmの平均直径を有することができる。いくつかの実施形態において、樹脂-治療剤複合体は、約1μm～約20μmの平均直径を有することができる。いくつかの実施形態において、樹脂-治療剤複合体は、約1μm～約10μmの平均直径を有することができる。いくつかの実施形態において、樹脂-治療剤複合体は、約5μm～約50μmの平均直径を有することができる。いくつかの実施形態において、樹脂-治療剤複合体は、約5μm～約40μmの平均直径を有することができる。いくつかの実施形態において、樹脂-治療剤複合体は、約5μm～約30μmの平均直径を有することができる。いくつかの実施形態において、樹脂-治療剤複合体は、約5μm～約20μmの平均直径を有することができる。いくつかの実施形態において、樹脂-治療剤複合体は、約5μm～約10μmの平均直径を有することができる。いくつかの実施形態において、樹脂-治療剤複合体は、約10μm～約50μmの平均直径を有することができる。いくつかの実施形態において、樹脂-治療剤複合体は、約10μm～約40μmの平均直径を有することができる。いくつかの実施形態において、樹脂-治療剤複合体は、約10μm～約30μmの平均直径を有することができる。いくつかの実施形態において、樹脂-治療剤複合体は、約10μm～約20μmの平均直径を有する。

樹脂-治療剤複合体は、球体、偏球体、円柱、卵形、楕円、シェル、立方体、直方体、円錐、角錐、ロッド(例えば、円柱又は正方形又は矩形の横断面を有する細長い構造)、テトラポッド(四脚様の付属物を有する粒子)、三角形、角柱等を含めてさまざまな形状を有することができる。

樹脂-治療剤複合体の各粒子が同様の特性を有するようにサイズ、形状、及び/又は組成の点で比較的均一である樹脂-治療剤複合体の集団を使用するのが望ましいことがある。例えば、粒子の少なくとも80%、少なくとも90%、又は少なくとも95%が、平均直径又は最大寸法の5%、10%、又は20%以内に入る直径又は最大寸法を有することができる。いくつかの実施形態において、樹脂-治療剤複合体の集団は、サイズ、形状、及び/又は組成に関して不均一であってよい。

いくつかの実施形態において、識別可能な特性(例えば、サイズ、光学特性)を有する又は異なる治療剤に関連した樹脂-治療剤複合体の1つ又は複数、例えば2、3、4、5又はそれ以上の実質的に均一な集団が使用される。例えば、粒子の各集団は、1種の治療剤に関連していることがある。いくつかの実施形態において、開示された医薬組成物は、樹脂-治療剤複合体の2つ以上の集団を含むことができ、これらのそれぞれが1種の治療剤に関連している。識別可能な特性を有する2つ以上の集団の組合せは、単一集団であるとみなされうると認識されている。

いくつかの実施形態において、医薬組成物は分散剤を更に含み、それによって、医薬組成物が液体媒体に再分散されるとき、樹脂-治療剤複合体の均一な分散が起こり、凝集物の形態である樹脂粒子が、20質量%未満(例えば、15質量%未満、10質量%未満、8質量%未満、6質量%未満、4質量%未満、2質量%未満、1質量%未満)である。

分散剤は、(1)水溶性ポリマー、親水性界面活性剤、糖、例えばゼラチン、アラビアゴム、アガロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、マンニトール、ラクトース、スクロース、ラウリル硫酸ナトリウム、ポロキサマー、若しくはそれらの組合せからなる群から選択される水溶性物質、又は(2)架橋若しくは非架橋合成若しくは天然ポリマー、例えばデンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、クロスカルメロースナトリウム、及びアルギン酸からなる群から選択される、通常「崩壊剤」と呼ばれる水不溶性であるが親水性及び膨潤性の材料とすることができる。有機媒体に分散されるように意図された医薬組成物では、分散剤は、溶媒可溶性ポリマー、親油性界面活性剤、リン脂質、脂肪酸、例えばポリビニルピロリドン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ステアレート酸、オレイン酸、若しくはそれらの組合せからなる群から選択される溶媒可溶性材料とすることができる。

(1)イオン交換樹脂
これらの調製物での使用に適したイオン交換樹脂は、水不溶性であり、イオン性又はpHの適切な条件下でイオン化可能である官能基を含む好ましくは薬理学的に不活性な有機及び/又は無機マトリックスを含む。有機マトリックスは、合成(例えば、アクリル酸、メタクリル酸、スルホン化スチレン、スルホン化ジビニルベンゼンのポリマー又はコポリマー)、又は部分合成(例えば、改質セルロース及びデキストラン)有機マトリックスとすることができる。無機マトリックスとしては、イオン性基の付加によって改質されたシリカゲルを挙げることができる。共有結合イオン性基は、強酸性基(例えば、スルホン酸、リン酸)、弱酸性基(例えば、カルボン酸)、強塩基性基(例えば、第一級アミン)、弱塩基性基(例えば、第四級アンモニウム)、又は酸性基と塩基性基の組合せとすることができる。一般に、イオン交換クロマトグラフィーでの使用及び水の脱イオン化のような用途に適したタイプのイオン交換体は、本開示での使用に適している。そのようなイオン交換体は、H. F. Waltonによって、Chromatography (E. Hoffmann)の「Principles of Ion Exchange」(312～343頁)及び「Techniques and Applications of Ion-Exchange Chromatography」(344～361頁)、van Nostrand Reinhold Company社、New York (1975)に記載されている。本発明において使用されうるイオン交換樹脂は、約6ミリ当量(meq)以下/グラム(例えば、約5.5meq/グラム、約5meq/グラム、約4.5meq/グラム、約4meq/グラム、約3.5meq/グラム、約3meq/グラム)の交換容量を有する。

規則又は不規則形状及び最大約1,000ミクロンの直径を有する市販のイオン交換樹脂は、液体剤形においてざらざらしている。したがって、本開示の一態様によれば、イオン交換樹脂粒子をサイズ低減プロセス(例えば、ミリング、均質化)にかけて、粒径50μm以下の微粒子化樹脂粒子を得ることができる。

いくつかの実施形態において、樹脂粒子の少なくとも約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%又は90%は、その最大寸法が約0.5μm～約50μm、例えばその最大寸法が約1μm～約40μm、約1μm～約30μm、約1μm～約20μm、又は約1μm～約10μmとすることができる。いくつかの実施形態において、樹脂粒子の少なくとも約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%又は90%は、その最大寸法が約5μm～約50μm、例えばその最大寸法が約5μm～約40μm、約5μm～約30μm、約5μm～約20μm、又は約5μm～約10μmとすることができる。いくつかの実施形態において、樹脂粒子の少なくとも約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%又は90%は、その最大寸法が約10μm～約50μm、例えば、約10μm～約40μm、約10μm～約30μm、又は約10μm～約20μmとすることができる。

いくつかの実施形態において、樹脂粒子は、約50μm未満の最大寸法(例えば、直径)を有することができる。いくつかの実施形態において、樹脂粒子は、約40μm未満の最大寸法(largest pediatric)を有する。いくつかの実施形態において、樹脂粒子は、約30μm未満の最大寸法を有する。いくつかの実施形態において、樹脂粒子は、約20μm未満の最大寸法を有する。いくつかの実施形態において、樹脂粒子は、約10μm未満の最大寸法を有する。

いくつかの実施形態において、樹脂粒子は、約0.5μm～約50μmの平均直径を有することができる。いくつかの実施形態において、樹脂粒子は、約1μm～約40μmの平均直径を有することができる。いくつかの実施形態において、樹脂粒子は、約1μm～約30μmの平均直径を有することができる。いくつかの実施形態において、樹脂粒子は、約1μm～約20μmの平均直径を有することができる。いくつかの実施形態において、樹脂粒子は、約1μm～約10μmの平均直径を有することができる。いくつかの実施形態において、樹脂粒子は、約5μm～約50μmの平均直径を有することができる。いくつかの実施形態において、樹脂粒子は、約5μm～約40μmの平均直径を有することができる。いくつかの実施形態において、樹脂粒子は、約5μm～約30μmの平均直径を有することができる。いくつかの実施形態において、樹脂粒子は、約5μm～約20μmの平均直径を有することができる。いくつかの実施形態において、樹脂粒子は、約5μm～約10μmの平均直径を有することができる。いくつかの実施形態において、樹脂粒子は、約10μm～約50μmの平均直径を有することができる。いくつかの実施形態において、樹脂粒子は、約10μm～約40μmの平均直径を有することができる。いくつかの実施形態において、樹脂粒子は、約10μm～約30μmの平均直径を有することができる。いくつかの実施形態において、樹脂粒子は、約10μm～約20μmの平均直径を有することができる。

樹脂粒子の各粒子が同様の特性を有するようにサイズ、形状、及び/又は組成の点で比較的均一である樹脂粒子の集団を使用することが望ましいことがある。例えば、粒子の少なくとも80%、少なくとも90%、又は少なくとも95%は、平均直径又は最大寸法の5%、10%、又は20%以内に入る直径又は最大寸法を有することができる。

いくつかの実施形態において、樹脂粒子の集団は、サイズ、形状、及び/又は組成に関して不均一でありうる。規則形状樹脂粒子と不規則形状樹脂粒子は両方とも、本発明に使用することができる。規則形状粒子は、幾何学的形状、例えば球形、楕円形、円柱形等に実質的に一致する粒子であり、Dow XYS-40010.00及びDow XYS-40013.00(Dow Chemical Company社)で例示される。不規則形状粒子はすべて、規則形状であるとみなされない粒子、例えば無定形な形状の粒子や表面チャネル又は歪みのために表面積が増加した粒子である。このタイプの不規則形状イオン交換樹脂は、Amberlite IRP-69、Amberlite IRP-64、DUOLITE AP143/1083 (Rohm and Haas社)で例示される。

好適なイオン交換樹脂としては、アニオン交換樹脂、例えば当技術分野で記載され、市販されているアニオン交換樹脂が挙げられる。これらの樹脂は、例えばニコチン酸、メフェナム酸、インドメタシン、ジクロフェナク、レパグリニド、ケトプロフェン、イブプロフェン、バルプロ酸、ランソプラゾール、アンブロキソール、オメプラゾール、アセトアミノフェン、トピラマート、及びカルバマゼピン、ペントバルビタール、ワルファリン、トリアムテレン、及びプレドニゾロンを含めて酸性薬物、並びにそれらのプロドラッグ、塩、異性体、多形体、及び溶媒和物、並びに本明細書で特定されている及び/又は当技術分野において公知である他の薬物との使用に特によく適している。

アニオン交換樹脂の例は、ポリスチレンマトリックス及び第四級アンモニウム官能基を有する強塩基1型アニオン交換樹脂粉末であるコレスチラミン樹脂である。交換可能なアニオンは、一般的に、事実上どのアニオン種とも交換されうる又は置換されうるクロリドである。市販のコレスチラミン樹脂は、PUROLITE(商標) A430MR樹脂である。その製造業者によって説明されているように、この樹脂は、150μm未満の平均粒径範囲が、4～6の範囲のpH、及び1.8～2.2eq/乾燥1グラムの交換容量を有する。別の医薬グレードのコレスチラミン樹脂は、DUOLITE(商標) AP143/1094として入手可能であり、製造業者によって、95%の範囲の粒径が100ミクロン未満であり、40%の範囲の粒径が50ミクロン未満であると説明されている。上記及びその他の樹脂の供給業者からの商業用の文献は、参照により本明細書に組み込まれる(PUROLITE A-430 MR; DOW Cholestryramine USP、Form No. 177-01877-204、Dow Chemical Company社;DUOLITE AP143/1083、Rohm and Haas Company社、IE-566EDS)。本発明で有用な塩基性である樹脂の別の例としては、アニオン交換樹脂、例えばDuolite AP143/1093(コレスチラミン樹脂)が挙げられる。Duolite AP143/1093は、1.8～2.2meq/gのグリココール酸ナトリウム交換容量を有し、95%以上の粒径範囲が100ミクロン未満であり、40%以上の粒径範囲が50ミクロン未満である。

カチオン交換樹脂(例えば、AMBERLITE IRP-69)は、例えばアシクログアノシン、チニダゾール、デフェリプロン、シメチジン、オキシコドン、レマセミド、ニコチン、モルヒネ、グアンファシン、ヒドロコドン、リバスチグミン、デキストロメトルファン、プロパノロール、ベタキソロール、4-アミノピリジン、クロルフェニラミン、パロキセチン、デュロキセチンHCl、アトモキセチンHCl、リスペリドン、アトバコン、オセルタミビル、エスモロール、ナロキソン、フェニルプロパノールアミン、ゲミフロキサシン、オキシモルホン、ヒドロモルホン、ナルブフィン、及びO-デスメチルベンラファキシン、並びにそれらのプロドラッグ、塩、異性体、多形体、及び溶媒和物、並びに本明細書で特定されている及び/又は当技術分野において公知である他の薬物を含めて、カチオン官能基を有する薬物及び他の分子との使用によく適している。カチオン交換樹脂は、これらの塩基性薬物若しくは本明細書で特定されている他の薬物の使用のために容易に選択され、かつ/又は当業者に公知のものである。

本発明において有用な代表的酸性樹脂としては、Rohm and Haas社/Dow社から得られる、医薬グレードの強酸性カチオン交換樹脂、例えばAMBERLITE IRP-69(ポリスチレンスルホン酸ナトリウム)、及び弱酸性カチオン交換樹脂Amberlite IRP-64(ポリメタクリル酸)が挙げられる。Amberlite IRP-69は、約110～135mg/カリウム1gのイオン交換容量、及び10.0～25.0%が75ミクロンより大きく、1.0%以下が150ミクロンより大きい粒径範囲を有する。Amberlite IRP-64は、約10.0meq/gのイオン交換容量、及び≦1.0%が150ミクロンより大きく、15.0～30.0%が75ミクロンより大きく、≦70.0%が50ミクロンより小さい粒径範囲を有する。その交換容量は、普通約3～4meq/乾燥樹脂1gの範囲内である。

選択されたイオン交換樹脂は、製造業者又は購入者によって更に処置されて、組成物の医薬使用又は改善された性能のための安全性を最大にすることができる。樹脂中に存在する不純物は、よく見られるキレート剤、抗酸化剤、保存料、例えばエデト酸二ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム等の使用によって、調製のいずれかの段階で複合体形成化の前又は複合体形成化の最中若しくはその後にそれらを取り込むことによって除去又は中和することができる。これらの不純物は結合しているキレート剤と共に除去した後に、イオン交換樹脂を放出遅延剤及び拡散バリアコーティングで更に処置することができる。

いくつかの実施形態において、樹脂粒子は、アニオン性イオン交換樹脂粒子又はカチオン性イオン交換樹脂粒子である。樹脂粒子は、架橋スルホン化ポリスチレンイオン交換樹脂(例えば、Amberlite IRP-69)、架橋メタクリル酸とジビニルベンゼンのコポリマーイオン交換樹脂(例えば、Amberlite IRP-64)、ジエチレントリアミンと1-クロロ-2,3-エポキシプロパンの架橋コポリマーイオン交換樹脂(例えば、コレスチポール塩酸塩)、又は第四級アンモニウム官能基を有するスチレンとジビニルベンゼンの架橋コポリマーイオン交換樹脂(例えば、Duolite AP143/1093)とすることができる。いくつかの実施形態において、樹脂粒子は、Amberlite IRP-69、Amberlite IRP-64、コレスチポール塩酸塩、又はDuolite AP143/1093である。

いくつかの実施形態において、樹脂粒子は、乾燥樹脂1グラム当たり6ミリ当量(meq/g)未満(例えば、5ミリ当量未満、4ミリ当量未満、3ミリ当量未満、2ミリ当量未満)のイオン交換容量を有する。

(2)治療剤
イオン交換樹脂に負荷される治療剤(又は薬物)の量は、樹脂-治療剤複合体の約0.00001質量%～約90質量%の範囲とすることができる。いくつかの実施形態において、イオン交換樹脂に負荷された治療剤の量は、樹脂-治療剤複合体の少なくとも0.00001質量%、及び約0.00001質量%～約80質量%の範囲である。いくつかの実施形態において、イオン交換樹脂に負荷された治療剤の量は、樹脂-治療剤複合体の約0.00001質量%～約70質量%である。いくつかの実施形態において、イオン交換樹脂に負荷された治療剤の量は、樹脂-治療剤複合体の約0.00001質量%～約60質量%である。いくつかの実施形態において、イオン交換樹脂に負荷された治療剤の量は、樹脂-治療剤複合体の約0.00001質量%～約50質量%である。いくつかの実施形態において、イオン交換樹脂に負荷された治療剤の量は、樹脂-治療剤複合体の約0.00001質量%～約40質量%である。

いくつかの実施形態において、治療剤の樹脂粒子に対する質量比は、水分フリーで遊離酸又は塩基に基づいて算出して0.0000001:1～3:1の範囲である。いくつかの実施形態において、治療剤の樹脂粒子に対する質量比は、0.000001:1～1:1の範囲である。いくつかの実施形態において、治療剤の樹脂粒子に対する質量比は、0.00001:1～1:1の範囲である。いくつかの実施形態において、治療剤の樹脂粒子に対する質量比は、0.0001:1～1:1の範囲である。いくつかの実施形態において、治療剤の樹脂粒子に対する質量比は、0.001:1～1:1の範囲である。

化学的性質の点からこれらの調製物での使用に適している治療剤は、酸性、塩基性、両性、又は双性イオン分子である。そのような治療剤としては、低分子、並びに例えばタンパク質又はその断片(例えば、ペプチド、ポリペプチド等)、酵素、抗体又は抗体断片等化学部分及び生物製剤を含めて、選択されたより大きい分子も挙げられる。

治療剤は、荷電複合体形成剤、例えばイオン交換樹脂に容易に結合する基、例えばアミノ基を分子に包めることに基づいて選択される。酸性又は塩基性官能基、例えばアミン、イミン、イミダゾリル、グアニジン、ピペリジニル、ピリジニル、第四級アンモニウム、若しくは他の塩基性基、又はカルボン酸、リン酸、フェノール、硫酸、スルホン酸若しくは他の酸性基を有するいずれの治療剤を、反対の電荷の樹脂に結合させることができる。代表的な治療剤については、例えばVan Lengerichによる国際公開第98/18610号;Liらへの米国特許第6,512,950号及びKelleherらへの米国特許第4,996,047号に記載されている。

酸性又は塩基性官能基を有し、したがって結合樹脂と複合体を形成することができる治療剤の例としては、アセチルサリチル酸、アレンドロン酸、アロセトロン、アマンタジン、アムロピジン(Amlopidine)、アナグレリド、アルガトロバン、アトモキセチン、アトロバスタチン(Atrovastatin)、アジスロマイシンデハイドレート(Azithromycin dehydrate)、バルサラジド、ブロモクリプタン(Bromocriptan)、ブプロピオン、カンデサルタン、カルボプラチン、セフトリアキソン、クラブロン酸(Clavulonic acid)、クリンダマイシン、シメタジン(Cimetadine)、デヒドロコール(酸)、デクスメチルフェニデート、ジクロフェナク、ジサイクロミン、ジフルニサル、ジルチアゼム、ドネペジル、ドキソルビシン、ドキセピン、エピルビシン、エトドール酸、エタクリン酸、フェノプロフェン、フルオキセチン、フロセミド、グアンファシン、ゲムフィブロジル、ヒドロキシジン、イブプロフェン、イミプラミン、レボチロキシン、リオチロニン、マプロリトリン(Maprolitline)、メクリジン、メサドン、メチルフェニデート、ミノサイクリン、ミトキサントン(Mitoxantone)、モキシフロキサシン、ミコフェノール酸、ナプロキセン、ニフルム酸、オフロキサシン、オンダンセトロン、オセルタミビル、パントプラゾール、パロキセチン、ペルゴリド、プラミペキソール、フェニトイン、プラバスタイン(Pravastain)、プロベネシド、ラベプラゾール、リセドロン酸、レチノイン酸、ロピニロール、セレギリン、スリンダク、タムスロシン、テルミセルタン(Telmisertan)、テルビナフィン、テオフィリン、チルドロン酸、チンザパリン、チカルシリン、バルプロ酸、サリチル酸、セベラマー、ジプラシドン、ゾレドロン酸、アセトフェナジン、アルブテロール、アルモトリプタン、アミトリプチリン、アンフェタミン、アトラクリウム、ベクロメタゾン、ベンズトロピン、ビペリデン、ボセンタン、ブロモジフェンヒドラミン、ブロムフェニラミン、カルビノキサミン、カフェイン、カペシタビン、カルベルゴリン(Carbergoline)、セチリジン、クロシリジン(Chlocylizine)、クロルフェニラミン、クロルフェノキサミン、クロルプロマジン、シタロプラム、クラブン酸カリウム(Clavunate potassium)、シプロフロキサシン、クレマスチン、クロミフェン、クロニジン、クロピドグレル、コデイン、シクリジン、シクロベンザプリン、シプロヘプタジン、デラビルジン、ジエチルプロピオン、ジバルプロエクス、デシプラミン、デクスメチルフェニデート、デクスブロムフェニラミン、デキスクロルフェニラミン(Dexchlopheniramine)、デクスクロル(Dexchlor)、デキストロアンフェタミン、デキセドリン、デキストロメトルファン、メチル硫酸ジフェマニル、ジフェンヒドラミン、ドラセトロン、ドキシルアミン、エノキサパリン、エルゴタミン、エルテペネム(Ertepenem)、エプロサルタン、エスシタロプラム、エソメプラゾール、フェノルドパム、フェンタニル、フェキソフェナジン、フルバスタチン、フルフェナジン、フルチカゾン、ホシノプリル、フロバトリプタン、ガバペンチン、ガラタミン(Galatamine)、ガチフロキサシン、ゲムシタビン、ハロペリドール、ヒアルロンデート(Hyalurondate)、ヒドロコドン、ヒドロキシクロロキン、ヒオスシアミン、イマチニブ、イミペネム、イパトロピン(Ipatropin)、リシノプリル、ロイプロリド、レボプロポキシフェン、ロサルタン、メサラミン、メペンゾレート、メペリジン、メフェンテルミン、メサリミン(Mesalimine)、メソリダジン、メタプロテラノール(Metaproteranol)、メトホルミン、メトジアラジン、メトスコポラミン、メチセルギド、メトプロロール、メトロニダゾール、ミベフラジル、モンテルカスト、モルヒネ、モメタゾン、ナラトリプタン、ネルフィナビル、ノルトリプチレン(Nortriptylene)、ノスカピン、ニリンドリン、オルフェナドリン、オセルタミビル、オキシブチニン、パパベリン、ペンタゾシン、フェンジメトラジン、フェンテルミン、ピオグリタゾン、ピロカルピン、プロクロロペラジン(Prochloroperazine)、ピリラミン、クエタピン(Quetapine)、ラニチジン、リバスチグミン、ロシグリタゾン、サルメトロール(Salmetrol)、セルタリン(Sertaline)、ソタロール、スマトリプタン、タゾバクタム、タクロリムス、タモキシフェン、チクロピジン、トピラマート、トルテロジン、トリプトレリン、トリプレンナミン(Triplennamine)、トリプロリジン、トラマドール、トロボフロキサシン(Trovofloxacin)、ウルソジオール、プロマジン、プロポキシフェン、プロパノロール、プソイドエフェドリン、ピリラミン、キニジン、オキシベートナトリウム、セルモレリン、タクロリムス、テガセロイド(Tegaseroid)、テリパラチド、トルテロジン、トリプトレリンパモエート、スコプロラミン(Scoplolamine)、ベンラファキシン、ザミビル(Zamivir)、アミノカプロン酸、アミノサリチル酸、ヒドロモルホン、イソスプリン(Isosuprine)、レボルファノール、メルハラン(Melhalan)、ナリジクス酸、及びパラ-アミノサリチル酸が挙げられるが、これらに限定されない。

いくつかの実施形態において、治療剤は、カルボキシル基を含む治療剤を含めて、酸性である。いくつかの実施形態において、治療剤は、デヒドロコール酸、ジフルニサル、エタクリン酸、フェノプロフェン、フロセミド、ゲムフィブロジル、イブプロフェン、ナプロキセン、フェニトイン、プロベネシド、スリンダク、テオフィリン、サリチル酸、及びアセチルサリチル酸の1つとすることができる。

いくつかの実施形態において、治療剤は、アミン基を含む治療剤を含めて、塩基性である。いくつかの実施形態において、治療剤は、アセトフェナジン、アミトリプチリン、アンフェタミン、ベンズトロピン、ビペリデン、ブロモジフェンヒドラミン、ブロムフェニラミン、カルビノキサミン、クロルシクリジン、クロルフェニラミン、クロルフェノキサミン、クロルプロマジン、クレマスチン、クロミフェン、クロニジン、コデイン、シクリジン、シクロベンザプリン、シプロヘプタジン、デシプラミン、デクスブロムフェニラミン、デキスクロルフェニラミン、デキストロアンフェタミン、デキストロメトルファン、ジサイクロミン、ジフェマニル、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、ドキシルアミン、エルゴタミン、フルフェナジン、ハロペリドール、ヒドロコドン、ヒドロキシクロロキン、ヒドロキシジン、ヒオスシアミン、イミプラミン、レボプロポキシフェン、マプロチリン、メクリジン、メペンゾレート、メペリジン、メフェンテルミン、メソリダジン、メサドン、メトジラジン、メトスコポラミン、メチセルギド、メトプロロール、ノルトリプチリン、ノスカピン、ニリンドリン、オルフェナドリン、パパベリン、ペンタゾシン、フェンジメトラジン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ピリラミン、トリペレナミン、トリプロリジン、プロマジン、プロポキシフェン、プロパノロール、プソイドエフェドリン、ピリラミン、キニジン、スコポラミン、デキストロメトルファン、クロルフェニラミン、及びコデインの1つとすることができる。

いくつかの実施形態において、治療剤は両性である。いくつかの実施形態において、治療剤は、アミノカプロン酸、アミノサリチル酸、ヒドロモルホン、イソクスプリン、レボルファノール、メルファラン、モルヒネ、ナリジクス酸、及びパラ-アミノサリチル酸の1つとすることができる。

いくつかの実施形態において、治療剤は、蘇生剤;鎮痛剤;麻酔剤;抗喘息剤;抗関節炎剤;抗がん剤;抗コリン剤;抗痙攣剤;抗うつ剤、抗糖尿病剤;止瀉剤;制吐剤;駆虫剤;抗ヒスタミン薬;抗高脂血症剤;抗高血圧剤;抗感染剤;抗炎症剤;抗片頭痛剤;抗新生物剤;抗パーキンソン症候群活性剤;鎮痒剤;抗精神病剤;解熱剤;鎮痙剤;抗結核剤;抗潰瘍剤;抗ウイルス剤;抗不安剤;食欲抑制薬(食欲減退剤);注意欠陥障害及び注意欠陥多動障害活性剤;カルシウムチャネル遮断薬及び抗狭心症剤を含めて心血管作動剤;中枢神経系(CNS)作用剤;β遮断薬及び抗不整脈剤;中枢神経系刺激薬;利尿薬;遺伝子材料;ホルモノリティクス;催眠薬;血糖降下剤;免疫抑制剤;筋弛緩薬;麻薬拮抗薬;ニコチン;栄養剤;副交感神経遮断薬;ペプチド活性剤;精神刺激薬;鎮静薬;催唾薬、ステロイド;禁煙剤;交感神経模倣薬;精神安定薬;血管拡張薬;β-アゴニスト;子宮収縮抑制剤;並びにそれらの組合せからなる群から選択される。

更に、以上に特定された治療剤の薬学的に活性な代謝物又は薬学的に許容されるプロドラッグ、塩、異性体、多形体、及び溶媒和物も、本発明において有用である。更に、具体的に列挙された塩の遊離塩基は、他の薬学的に許容される塩で置換され、又は遊離塩基若しくはプロドラッグの形態として使用されうる。

B. 剤形
開示された医薬組成物は、さまざまな剤形、例えば懸濁物(例えば、液体懸濁物)、懸濁物用の乾燥粉末、経口崩壊錠、3mm以下の最長寸法を有するミニ錠又は経口崩壊ミニ錠、チュアブル錠、経口ゼリー、及び経口グミに製剤化されうる。

更に別の実施形態において、製剤は、1種より多い治療剤を含むことができる。例えば、製剤は、第1の樹脂-治療剤複合体を、同じ樹脂-治療剤複合体又は第2の樹脂-治療剤複合体中に存在することができる別の治療剤と組み合わせて含むことができる。更に別の実施例において、製剤は、樹脂-治療剤複合体を、樹脂-治療剤複合体中に存在しない1種又は複数の治療剤と組み合わせて含むことができる。

樹脂-治療剤複合体は、例えば経口、局所、経皮、舌下、直腸、経頬、又は経膣を含めていずれか好適な経路による送達のために製剤化されうる。好ましくは、複合体は、経口送達のために製剤化される。

開示された微粒子化樹脂-治療剤複合体を含む医薬組成物は、将来的な使用のために貯蔵することができ、又は通常の薬学的に許容される担体と迅速に製剤化して、経口、経鼻胃管、若しくは他の手段を介した送達用の完成した摂取可能な組成物を調製することができる。本発明による組成物は、例えば、液体製剤、例えば懸濁物、懸濁物用の乾燥粉末、又は他の固形製剤、例えばカプセル、錠剤、カプレット、舌下錠、粉末、ウエファー、ストリップ、液体ゲルを含めてゲル等の形態であることができる。一実施形態において、錠剤は、経口崩壊錠又は経口崩壊ミニ錠として製剤化される。そのような経口溶解錠は、口中で約60秒未満で崩壊することができる。

医薬組成物は、通常の薬学的に許容される担体又は賦形剤及び十分に確立した技法を使用して製剤化されうる。そのような通常の担体又は賦形剤としては、特定の医薬組成物を調製するために希釈剤、結合剤及び接着剤(すなわち、セルロース誘導体及びアクリル酸誘導体)、滑沢剤(すなわち、ステアリン酸マグネシウム又はカルシウム、又は植物油、ポリエチレングリコール、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンモノステアレート)、粘稠化剤、可溶化剤、保水剤、崩壊剤、着色剤、着香料、安定剤、甘味料、並びに各種の材料、例えば緩衝液や吸着剤が挙げられるが、これらに限定されない。安定剤としては、当業者に容易に明らかである成分の中でもとりわけ保存料及び抗酸化剤を挙げることができる。

好適な粘稠化剤としては、例えばトラガカント;キサンタンガム;ベントナイト;デンプン;アカシア及びセルロースの低級アルキルエーテル(セルロースエーテルのヒドロキシ及びカルボキシ誘導体を含む)が挙げられる。セルロースの例としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶セルロース(MCC)、及びカルボキシルメチルセルロースナトリウムを含むMCCが挙げられる。一実施形態において、トラガカントは、組成物の約0.1～約1.0%(質量/体積(w/v))、より好ましくは組成物の約0.5%(w/v)の量で使用され、取り込まれる。キサンタンガムは、約0.025～約0.5%(w/v)、好ましくは約0.25%(w/v)の量で使用される。

凝集剤、例えば硫酸アルミニウム、カーボポール、酸性リン酸カリウム、ビーガム、ベントナイト等。標準的なテキストに記載されている湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、Spans、Tweens等も、本発明の組成物において使用して、任意の疎水性成分の分散を促進することができる。組成物中の湿潤剤の濃度は、実現可能な最低濃度の湿潤剤を含む組成物内で成分の最適分散を達成するように選択されるべきである。過剰濃度の湿潤剤によって、組成物はシロップ懸濁物として凝集しうると理解されるべきである。当業者は、最適分散を達成し、ケーキングを回避するのに適した湿潤剤及び濃度を決定する好適な経験的方法によく精通している。当業者は、最適分散を達成し、凝集を回避するのに適した湿潤剤及び濃度を決定する好適な経験的方法によく精通している。好適な湿潤剤は、米国薬局方29に列挙されている。

薬物レジネート組成物は、液体により大きな粘度及び安定性を与えるために保水剤も含む。本発明の製剤において有用である好適な保水剤としては、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール及びそれらの混合物が挙げられ、好ましくはポリエチレングリコールが、組成物の約5%～約20%(w/v)の量、好ましくは組成物の約5%～約15%(w/v)の量、最も好ましくは組成物の約8%(w/v)の量で使用され、取り込まれる。

経口液体組成物は、1種又は複数の界面活性剤を全製剤の最大約5.0%(w/v)、好ましくは約0.02%～約3.0%(w/v)の量で含むこともできる。本発明の完成した医薬組成物の調製において有用である界面活性剤は、一般的に、好適な均質組成物のために水系中の成分の安定化及び分散の助けとなる有機材料である。好ましくは、好まれる界面活性剤は、非イオン界面活性剤、例えばポリ(オキシエチレン)ソルビタンモノオレエート及びソルビタンモノオレエートである。これらは、商業上TWEENS及びSPANSと呼ばれ、多種多様な構造及び分子量で生成される。いくつかの界面活性剤のいずれか1つを使用することができるが、好ましくはポリソルベートコポリマー(ソルビタン-モノ-9-オクタデセノエート-ポリ(オキシ-1,2-エタンジオール))を含む群からの化合物が使用される。この化合物は、いずれの香料及び甘味料も均質に溶解及び分散した溶液として維持する付加機能でもある。好適なポリソルベートとしては、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート80、及びそれらの混合物が挙げられる。最も好ましくは、ポリソルベート80が使用される。界面活性剤成分は、全組成物の約0.01%～約2.0%(w/v)を占め、好ましくは組成物の総質量の約0.1%(w/v)を占める。

ポリソルベートと組み合わせて有用な第2の乳化剤/界面活性剤が使用されることがあり、好ましくはポロキサマー、例えばポロキサマー407である。ポロキサマー407は、約22のHLB(親水性/親油性バランス)を有し、販売名Pluronic-F127(BASF-NJ)で販売されている。2種の界面活性剤は、実質的に等量で使用することができる。例えば、ポロキサマー407及びポリソルベート80はそれぞれ、製剤の総質量の約0.02%～約4.0%(w/v)くらいのレベルで一緒に使用されうる。

水性懸濁物は、薬物-イオン交換樹脂組成物を好適な水性ビヒクルに分散し、好適な粘度向上剤(例えば、セルロース誘導体、キサンタンガム等)を任意選択で添加することによって得られうる。非水性懸濁物は、上記の組成物を好適な非水性ベースのビヒクルに分散し、好適な粘度向上剤(例えば、硬化食用脂肪、ステアリン酸アルミニウム等)を任意選択で添加することによって得られうる。好適な非水性ビヒクルとしては、例えばアーモンド油、落花生油、ダイズ油又は分留植物油、例えば分留ヤシ油が挙げられる。

医薬組成物は、保存料を用いて製剤化してもよい。有用な保存料としては、安息香酸ナトリウム、安息香酸、ソルビン酸カリウム、エデト酸塩(エチレンジアミン四酢酸又はEDTAの塩としても知られている、例えばEDTA二ナトリウム)、パラベン(例えば、ヒドロキシ安息香酸メチル、エチル、プロピル又はブチル等)、及びソルビン酸が挙げられるが、これらに限定されない。有用な保存料には、キレート剤が含まれ、それらの一部は、以上に列挙されたもの、並びに他のキレート剤、例えばニトリロ三酢酸(NTA);エチレンジアミンテトル酢酸(EDTA)、ヒドロキシエチルエチレンジアミン三酢酸(HEDTA)、ジエチレントリアミン五酢酸(DPTA)、1,2-ジアミノプロパン四酢酸(1,2-PDTA);1,3-ジアミノプロパン四酢酸(1,3-PDTA);2,2-エチレンジオキシビス[エチルイミノジ(酢酸)](EGTA);1,10-ビス(2-ピリジルメチル)-1,4,7,10-テトラアザデカン(BPTETA);エチレンジアミン(EDAMINE);トランス-1,2-ジアミノシクロヘキサン-N,N,N′,N′-四酢酸(CDTA);エチレンジアミン-N,N′-ジアセテート(EDDA);フェナジンメトスルフェート(PMS);2,6-ジクロロ-インドフェノール(DCPIP);ビス(カルボキシメチル)ジアザ-18-クラウン-6(CROWN);ポルフィン;クロロフィル;ジメルカプロール(2,3-ジメルカプト-1-プロパノール);クエン酸;酒石酸;フマル酸;リンゴ酸;及びそれらの塩である。以上に列挙された保存料は例示的なものであるが、各保存料は、保存料の相溶性及び効能を保証するために各製剤において評価されなければならない。医薬製剤における保存料の効能を評価する方法は、当業者に公知である。保存料の追加の例は、メチル、エチル、プロピル、及びブチルパラベンを含めてパラベン保存料である。メチル及びプロピルパラベンが最も好ましい。好ましくは、メチルパラベンとプロピルパラベンが、製剤中に約2.5:1～約16:1、好ましくは9:1のメチルパラベンのプロピルパラベンに対する比で共に存在する。

補助甘味料が利用されている場合、製剤は、天然甘味料と人工甘味料の両方を含めて、当技術分野において周知である甘味料を含むことができる。したがって、追加の甘味料は、以下の非限定的なリストから選択されうる:水溶性甘味剤、例えば単糖、二糖、及び多糖、例えばキシロース、リボース、グルコース、マンノース、ガラクトース、フルクトース、高フルクトースコーンシロップ、デキストロース、スクロース、糖、マルトース、部分加水分解デンプン、又はコーンシロップ固形物及び糖アルコール、例えばソルビトール、キシリトール、マンニトール、及びそれらの混合物;一般に、甘味料の量は、特定の液体製剤のために選択された甘味料の所望の量によって変化する。この量は通常、容易に抽出可能な甘味料を使用するとき、最終液体組成物の0.001%～約90%(質量/体積)である。上記の水溶性甘味料は、好ましくは最終液体組成物の約5%～約70%(質量/体積)、最も好ましくは約10%～約50%(質量/体積)の量で使用される。対照的に、人工甘味料[例えば、スクラロース、アセスルファムK、及びジペプチドベースの甘味料]は、最終液体組成物の約0.005%～約5.0%、最も好ましくは約0.01%～約2.5%(質量/体積)の量で使用される。これらの量は、通常、香料油から達成された香料レベルから独立した所望の甘味レベルを達成するのに必要である。

好適な着香料としては、天然香料と人工香料の両方が挙げられ、ミント、例えばペパーミント、メントール、人工バニラ、シナモン、さまざまな果実香料、個別精油と混合精油の両方(すなわち、チモール、ユーカリプトール、メントール、及びサリチル酸メチル)等が企図される。使用される着香料の量は、通常、所望の香料のタイプ、個々の香料、及び強さのような因子の制約の下における嗜好性の問題である。したがって、量は、最終生成物において望まれる結果を得るために変えることができる。そのような変化は、過度の実験を必要とすることなく当業者の能力の範囲内である。着香料は、一般的に、個々の香料に応じて変わる量で利用され、例えば最終組成物質量の約0.01～約3%(質量/体積)の量の範囲に及ぶことができる。

本発明において有用な着色料としては、最大約1%(質量/体積)、及び好ましくは最大約0.6%(質量/体積)の量で取り込まれうる顔料、例えば二酸化チタンが挙げられる。また、着色料としては、食品、薬物、及び化粧用途に適しており、D&C及びF.D.&C.色素と呼ばれる色素等を挙げることができる。上記の使用範囲に許容される材料は、好ましくは水溶性である。説明に役立つ例としては、5,5′-インジゴチンジスルホン酸の二ナトリウム塩である、F.D.&C. Blue No. 2と呼ばれるインジゴイド色素が挙げられる。同様に、F.D.&C. Green No. 1と呼ばれる色素は、トリフェニルメタン色素を含み、4-[4-N-エチルp-スルホベンジルアミノ)ジフェニルメチレン]-[1-(N-エチル-N-p-スルホニウムベンジル)-2,5-シクロヘキサジエンイミン]の一ナトリウム塩である。すべてのF.D.&C.及びD.&C.、並びにそれらの対応する化学構造の完全な列挙は、Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology、5巻、857～884頁に見ることができ、その本文は、したがって参照により本明細書に組み込まれる。

使用可能な好適な油及び脂肪としては、部分水素化された植物又は動物脂肪、例えばヤシ油、パーム核油、牛脂、ラード等が挙げられるであろう。これらの成分は、一般的に最終生成物の最大約7.0質量%、好ましくは最大約3.5質量%の量で利用される。

抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、亜硫酸ナトリウム、重硫酸ナトリウム、ノルジヒドログアレチック酸(NDGA)、没食子酸エチル、プロピル及びオクチル等は好適な割合で個別に又はそれらの混合物として、必要な場合にいつでも使用されうる。

また、微粒子化樹脂-治療剤複合体を含む生成物は、本開示の範囲内である。いくつかの実施形態において、生成物は、投与の用意ができている形のパック、例えばブリスターパック、ボトル、シリンジ、ホイルパック、パウチ、又は他の好適な容器とすることができる。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、濃縮された形でパックとし、任意選択で、投与するための最終溶液を作製するために必要とされる希釈剤を含む。いくつかの実施形態において、生成物は、本発明において有用な化合物を固体の形態で含み、任意選択で、別個の容器を樹脂-治療剤複合体に好適な懸濁物ベース又は他の担体と含む。

いくつかの実施形態において、上記のパック/キットは、他の構成要素、例えば用量計量装置/デバイス、生成物の希釈、混合及び/又は投与の指示書、他の容器、経鼻胃管等を含む。他のパック/キット構成要素は、当業者に容易に明らかである。例えば、スクイーズボトルのさまざまな液体計量デバイスが記載されている(米国特許第6,997,358号、1960年出願の米国特許第3,146,919号、1968年出願の米国特許第3,567,079号、及び1986年出願の英国特許第2201395号)。複数の組成物を分注するデバイスが、米国特許第6,997,219号に記載されている。

製剤は、それを必要とするいかなる患者にも投与されうる。好ましい患者はヒトであるが、動物、特に家畜、例えばイヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、及びニワトリも、製剤で処置されうる。活性成分の投与される量は、症状を軽減する又は状態を処置するそのような処置を必要とする患者に所望の用量をもたらす量に基づいて選択される。

II. 調製方法
開示された樹脂-治療剤複合体は、まずイオン交換樹脂を微粒子化サイズに縮小させた後、１つ又は複数の薬物と結合することによって生成することができる。それは、まず樹脂を１つ又は複数の薬物と結合させ、次いで適切な微粒子化サイズに縮小させることによっても生成することができる。

一態様において、本開示は、経口投与用の医薬組成物を調製する方法も提供する。方法は、(1)50μmより大きい粒径を有するイオン交換樹脂粒子を含む懸濁物をサイズ低減プロセスに1回又は複数回かけて、50μm以下の粒径を有する微粒子化イオン交換樹脂粒子を得ることによって、イオン交換樹脂粒子を微粒子化する工程と、(2)得られた微粒子化イオン交換樹脂粒子を少なくとも1種の治療剤と接触させて、樹脂-治療剤複合体を形成する工程と、(3)薬学的に許容される担体と混和して、液体又は固体経口剤形に製剤化されるとき、樹脂-治療剤複合体の均一な分散を起こすことができ、凝集物の形態である樹脂粒子が10質量%未満(例えば、8質量%未満、6質量%未満、5質量%未満、4質量%未満、3質量%未満、2質量%未満、1質量%未満、0.5質量%未満)である医薬組成物を形成する工程とを含む。

別の態様において、方法は、(1)50μmより大きい粒径を有するイオン交換樹脂粒子を少なくとも1種の治療剤と接触させて、樹脂-治療剤複合体を形成する工程と、(2)樹脂-治療剤複合体をサイズ低減プロセスに1回又は複数回かけて、50μm以下の粒径を有する微粒子化樹脂-治療剤複合体を得ることによって、樹脂-治療剤複合体を微粒子化する工程と、(3)薬学的に許容される担体と混和して、樹脂-治療剤複合体の均一な分散をもたらし、凝集物の形態である樹脂粒子が10質量%未満(例えば、8質量%未満、6質量%未満、5質量%未満、4質量%未満、3質量%未満、2質量%未満、1質量%未満、0.5質量%未満)である液体又は固体経口剤形に製剤化することができる医薬組成物を得る工程とを含む。

イオン交換樹脂又は樹脂-治療剤複合体のサイズ低減について当技術分野において公知の方法が多数ある。ミリングは、サイズ低減の最も一般的な方法である。ミリングは、その乾燥状態で実施することができ(乾式ミリング)、又は液体媒体に懸濁することができる(湿式ミリング)。いくつかの典型的なミリング方法については、以下に更に詳細に記載されている。

ジェットミリングは、機械的構成要素を使用しないが、代わりに加圧ガスを使用して、高粒子速度及び粒子間の高エネルギー衝撃を生み出す乾式ミリング方法である。この微粒子化方法では、高速圧縮空気流がチャンバーに注入され、速度制御された供給装置によって出発原料が供給される。粒子は空気流に入ると、加速され、粒子同士及びミリングチャンバーの壁と高速で衝突することになる。衝撃と摩擦の組合せによって粒径低減がもたらされる。衝撃は、高速移動する粒子間の衝突及びミリングチャンバーの壁への衝突から起こる。粒子が互いに対して高速移動し、粒子を解体するおそれがあるせん断力が生じるとき、粒子の表面で摩擦が生じる。分級器がミリングシステムに、十分に細かい粒子又は予め定義されたカットオフサイズ未満の寸法を獲得した粒子のみが排出空気流に同伴され、ミリングチャンバーから除去されるように統合されうる。ジェットミルチャンバーを出た後、プロセス気体がサイクロンフィルターで固体粒子から分離される。

メディアミリングは、ボールミルの現代バージョンと考えることができる。それは、水性又は非水性液体媒体中の薬物粒子の十分に濃縮された分散体を伝統的なボールミリング操作にかける古典的な湿式ミリング技法である。液体媒体は、ミリングされた薬物粒子の容器の壁及び/又はミリングボールの表面への接着及びその後の圧縮を妨げ、それは、薬物がその乾燥状態でミリングされるときよくあることである。これによって、粒子の収率が改善される。液体は、静電的及び疎水的相互作用のようなさまざまな物理化学的相互作用により、追加の目的、例えば新たに形成された粒子表面の潤滑及びコーティングにも役立つことができる。

メディアミリングでは、懸濁樹脂/レジネート粒子の機械的摩砕及び圧入は、さまざまな材料、例えばガラス(イットリウム安定化)、酸化ジルコニウム、セラミックス又は高度架橋ポリスチレン樹脂から構築されたミリングメディアと呼ばれることが多い粉砕ボールによってもたらされる。パールボール及びビーズも同様によく使用され、その場合、技法はそれぞれパールミリング及びビーズミリングと呼ばれる。容器全体が作動中に回転又は振動/震動するボールミリングとは違って、メディアミリングでは、容器は静止したままである。ボールの動きは、容器内で20,000rpm以上の高速で回転する中心軸に搭載されている数枚のディスクによって代表されることが多い撹拌又はかき混ぜデバイスによって惹起される。メディアミリングは、薬物懸濁物がポンプでミリングチャンバーに送り出されて、懸濁材料のサイズ低減が行われる連続プロセスである。ミリングされた粒子は、ミリングチャンバーから出ていく前に、懸濁されミリングされた粒子をミリングメディアから分離するのに役立つスクリーンを通り抜ける。

マイクロフルイダイザーミリングでは、湿式機械ミリングを使用して、微粒子化粒子を得る。レジネート又は樹脂は、液体媒体に懸濁され、高固体含量を保持するリザーバーに投入される。高圧ポンプは、最大40,000psi(2578バール)の力を発生させて、生成物流を独自のインターラクションチャンバー内の精密工学マイクロチャネルに押し込む。チャンバーの内側に入ると、生成物は、一貫して、強い衝撃力及びせん断力に曝露される。この反復可能なプロセスによって、均一分布の小さい粒子になる。

ミリングによって生成されたマイクロ又はナノ粒子は、大きい表面/界面面積、増加した自由エネルギー、及び低下した熱力学的安定性を有する。これらの因子は、粒子凝集を促進する。ミリング時に生成された機械化学的に活性化された粒子表面及び無定形な領域も、粒子の表面自由エネルギーを増加させ、凝集を容易にする。したがって、ミリングするとき、レゾネート/樹脂をいくつかの助剤と一緒に共ミリングして、凝集を促進する条件を最小限に抑える。これらの助剤は、ミリングされた生成物において薬物の担体及び/又は安定剤として機能する不活性な無毒性医薬賦形剤である。典型的に、使用される賦形剤は親水性であり、例としてゼラチン、親水性ポリマー、例えばポリビニルピロリドン、セルロースエーテル、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール又はポロキサマー;界面活性剤等がある。

微粒子化樹脂/レジネートは、高圧又はピストン-ギャップ均質化技法を使用することによっても生成されうる。レジネート/樹脂は、担体、滑沢剤、及び懸濁化剤を果たす媒体溶液に懸濁される。レジネート/樹脂のサイズ低減は、ピストンの助けによって、樹脂/レジネート懸濁物を高速及び高圧で非常に小さいオリフィスを通して繰り返し循環させることによって達成される。オリフィスの寸法は、サイズ低減要件、更には懸濁物の粘度及び加えられた圧力に応じて調整されうる。懸濁物が高流速でギャップを通して押されるとき、液体に加えられる静圧は、液体の一般的な温度における蒸気圧未満になる(Bernoulliの方程式)。その結果、液体がギャップから出て、常圧に戻るとき、液体は沸騰し、気泡が形成され、崩壊する。気泡の形成及び崩壊から生じる強力なキャビテーション力はせん断効果と相俟って、材料の低減をもたらす。レジネート/樹脂の細分の程度は、加えられた圧力、及びレジネート懸濁物がプロセス時にかけられたパス又は均質化サイクルの回数に依存する。

薬学的に活性な作用剤をイオン交換樹脂粒子に吸着させて、薬学的に活性な作用剤/樹脂複合体を形成することは、米国特許第2,990,332号及び同第4,221,778号に示されるように周知の技法である。一般に、薬学的に活性な作用剤を、樹脂の水性懸濁物とある一定期間混合する。薬学的に活性な作用剤の樹脂への吸着は、反応媒体のpHの変化を測定すること又は薬学的に活性な作用剤の濃度の変化を測定することによって検出されうる。

薬学的に活性な作用剤の樹脂への結合は、4つの一般反応に従って成し遂げることができる。塩基性の薬学的に活性な作用剤の場合に、これらは、(a)樹脂(Na型)＋薬学的に活性な作用剤(塩型);(b)樹脂(Na型)＋薬学的に活性な作用剤(遊離塩基として);(c)樹脂(H型)＋薬学的に活性な作用剤(塩型);及び(d)樹脂(H型)＋薬学的に活性な作用剤(遊離塩基として)である。(d)を除くこれらの反応のすべては、樹脂上の結合部位をカチオン性の薬学的に活性な作用剤と競合することによって、カチオン性副生物を有し、平衡状態で結合している薬学的に活性な作用剤の量を低減する。塩基性の薬学的に活性な作用剤では、薬学的に活性な作用剤の樹脂への化学量論的結合は、反応(d)を通してのみ成し遂げられる。

類似した4つの結合反応は、酸性の薬学的に活性な作用剤のアニオン交換樹脂への結合のために実施されうる。これらは、(a)樹脂(Cl型)＋薬学的に活性な作用剤(塩型);(b)樹脂(Cl型)＋薬学的に活性な作用剤(遊離酸として);(c)樹脂(OH型)＋薬学的に活性な作用剤(塩型);及び(d)樹脂(OH型)＋薬学的に活性な作用剤(遊離酸として)である。(d)を除くこれらの反応のすべては、イオン性副生物を有し、反応が行われるとき生成されたアニオンは、樹脂上の結合部位をアニオン性の薬学的に活性な作用剤と競合し、その結果として、薬学的に活性な作用剤が平衡状態で結合しているレベルが低減する。酸性の薬学的に活性な作用剤では、薬学的に活性な作用剤の樹脂への化学量論的結合は、反応(d)を通してのみ成し遂げられる。

複合体を調製するには、バッチ平衡が、薬物を微細化イオン交換樹脂粉末に負荷させるとき好ましい実施である。その細かい粒径のために、微粒子化イオン交換樹脂はイオン交換樹脂で使用される通常のカラム操作の役に立たない。全イオン交換容量は、理想的な実験室条件下で測定した、カチオン又はアニオンを交換するための最大達成可能容量を表す。薬物をイオン交換樹脂に負荷させるときに認識される容量は、イオン交換樹脂の薬物に対する固有の選択性、負荷溶液中の薬物の濃度及び負荷溶液中にも存在する競合イオンの濃度のような因子の影響を受ける。負荷率は、薬物の活性及びその分子の大きさ、並びに負荷時にポリマー相を膨潤させる程度によって影響される。

薬物をイオン交換樹脂に負荷させるためにバッチ又は平衡プロセスを利用するとき、できるだけ多くの貴重な物質をイオン交換樹脂に負荷させるのが望ましいことがある。薬物の負荷溶液からの完全な移動は、単一の平衡段階では起こりそうにない。したがって、イオン交換樹脂への所望の負荷を達成するために1回より多い平衡が必要とされうる。2つ以上の負荷段階を使用し、段階間で樹脂を液相から分離することが、最終段階の液相からの薬物の損失が起こるものの、薬物のイオン交換樹脂への最大負荷を達成する手段である。

樹脂に負荷させることができる薬物の量は、典型的に薬物-イオン交換樹脂粒子の約1質量%～約90質量%に及ぶ。当業者は限られた実験で任意の薬物樹脂複合体の最適負荷を決定することができる。一実施形態において、薬物-イオン交換樹脂粒子の約0.00001質量%～約80質量%、約0.0001質量%～約70質量%、約0.001質量%～約60質量%、約0.01質量%～約50質量%、又は約0.1質量%～約40質量%の負荷が使用されうる。

本発明のための樹脂-治療剤複合体を調製するために、イオン交換樹脂粒子及び治療剤を、水分フリーで遊離酸又は塩基に基づいて算出して0.000000:1～3:1の範囲の治療剤の樹脂粒子に対する質量比で混合することができる。いくつかの実施形態において、治療剤の樹脂粒子に対する質量比は、0.00000:1～1:1の範囲である。いくつかの実施形態において、治療剤の樹脂粒子に対する質量比は、0.0000:1～0.8:1の範囲である。いくつかの実施形態において、治療剤の樹脂粒子に対する質量比は、0.000:1～0.6:1の範囲である。いくつかの実施形態において、治療剤の樹脂粒子に対する質量比は、0.001:1～0.4:1の範囲である。

こうして形成された樹脂-治療薬複合体を濾過により回収し、適切な溶媒で洗浄して、いかなる非結合薬物又は副生物も除去することができる。複合体は、トレイ、流動層乾燥機、又は他の好適な乾燥機中、室温又は高温で風乾されうる。いくつかの実施形態において、複合体形成化プロセス直後の懸濁物の形態、又は回収され、乾燥された中間体粉末である、形成されたレジネートは、他のよく見られる薬物剤形に更に処理されうる。

一実施形態において、薬学的に活性な作用剤と樹脂の比は、高吸着百分率(>90%)を達成するのに十分なほど低くあるべきであり、したがって、遊離の薬物の不快な味を回避するために、いずれの非吸着活性物の洗浄及び除去も必要でない。これによって、微粒子化レジネートを回収及び乾燥するプロセス工程を回避して、製造時間及びコストを削減する。

別の実施形態において、高吸着百分率を達成することができないとき、微粒子化レジネートを回収し、水又は有機溶媒で洗浄して、非吸着の薬学的に活性な作用剤を除去する。次いで、洗浄されたレジネートを回収する。回収は、濾過、次に室温若しくは高温でトレイ乾燥すること又は追加の添加物を加えて若しくは加えずスプレー乾燥することによって達成されうる。洗浄されたレジネートは、凍結乾燥法によっても回収されうる。

いくつかの実施形態において、樹脂及び治療剤の複合体形成化が完了した後、樹脂-治療剤複合体を回収し、乾燥すると、樹脂-治療剤複合体の乾燥粉末ブレンドが得られる。得られた樹脂-治療剤複合体の乾燥粉末ブレンドを液相(例えば、水、有機溶媒)に再懸濁及び再分散して、液体懸濁物を調製することができる。いくつかの実施形態において、回収及び乾燥プロセスの前に、1種又は複数の分散剤が樹脂及び治療剤の混合物に添加されうる。分散剤の添加により、回収及び乾燥プロセス時及び樹脂-治療薬複合体の乾燥パワーブレンドの再懸濁プロセス時における樹脂又は樹脂-治療剤複合体の凝集が低減される。

微粒子化レジネートは、他のいずれの添加物も加えることなく回収及び乾燥すると、プロセスにおいてより大きい粒径凝集体を形成することができる。これらの凝集体は、容易に分散して最初の微粒子化レジネートに戻ることはできないことが多い。これらのより大きい粒径凝集体は、最終薬物剤形においてざらざら感を引き起こすおそれがあり、除去されるべきである。分散用助剤は、これらの凝集体が液体媒体に再懸濁されるとき、又は他のよく見られる薬物剤形に更に処理されるとき凝集体を解体する助けとなる材料である。それらは、単独で又は組み合わせて使用されうる。それらは、微粒子化レジネートを懸濁する溶液に添加され、微粒子化レジネートと一緒に乾燥される。

いくつかの実施形態において、上記の方法は、微粒子化する工程の前又は後に、分散剤を添加する工程を更に含み、それによって、医薬組成物を液体媒体に再分散すると、樹脂-治療剤複合体の均一な分散が起こり、凝集物の形態である樹脂粒子が10質量%未満(例えば、8質量%未満、6質量%未満、5質量%未満、4質量%未満、3質量%未満、2質量%未満、1質量%未満、0.5質量%未満)である。

いくつかの実施形態において、分散剤は、(1)水溶性ポリマー、親水性界面活性剤、糖、例えばゼラチン、アラビアゴム、アガロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、マンニトール、ラクトース、スクロース、ラウリル硫酸ナトリウム、ポロキサマー、若しくはそれらの組合せからなる群から選択される水溶性物質、又は(2)溶媒可溶性ポリマー、親油性界面活性剤、リン脂質、脂肪酸、例えばポリビニルピロリドン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ステアレート酸、オレイン酸、若しくはそれらの組合せからなる群から選択される溶媒可溶性材料である。

分散用助剤を含む及び含まない樹脂-治療剤複合体は、好適な賦形剤(結合剤、充填剤、崩壊剤、流動化剤、滑沢剤、コーティング、着色料、香料等)と一緒に、好適な製造プロセス(ブレンディング、造粒、圧縮、コーティング、ウルスターコーティング、押出-球状化等)を使用して、当技術分野において公知のさまざまなタイプの錠剤剤形、例えば即放性錠剤、徐放性錠剤、チュアブル錠、ODT錠、ミニ錠、及び経口崩壊ミニ錠に更に処理されうる。

例えば、樹脂-治療剤複合体は、好適な賦形剤と一緒に、好適な製造プロセスを使用して、当技術分野において公知の経口フィルム/ストリップ剤形、例えば経口可溶性フィルム、ODTフィルムに更に処理されうる。樹脂-治療剤複合体は、好適な賦形剤と一緒に、好適な製造プロセスを使用して、当技術分野において公知のさまざまなタイプの経口液体剤形、例えば経口懸濁物、経口懸濁物のための再構成粉末にも更に処理されうる。

組成物は、公知の担体又は賦形剤を使用し、十分に確立した技法を使用して製剤化されうる。そのような通常の担体又は賦形剤としては、希釈剤(すなわち、ラクトース、マンニトール、リン酸二カルシウム、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)等)、造粒剤(水、エタノール、イソプロパノール等)、結合剤及び接着剤(すなわち、デンプンのり、ガム、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、HPMC及びアクリル酸誘導体)、崩壊剤(デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロース、クロスポビドン等)、滑沢剤(すなわち、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、植物油、ポリエチレングリコール、タルク、酢酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンモノステアレート)、可溶化剤及び保水剤(Tweens、Spans、プロピレングリコール、グリセロール等)、緩衝液(アセテート、シトレート、ホスフェート、Tris等)及び吸着剤(コロイダルシリカ[Aerosil]、リン酸二カルシウム、酸化マグネシウム、炭酸カルシウム等)が挙げられるが、これらに限定されない。着色料、香料、保存料、すなわちメチル、エチル及びプロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム、甘味料、すなわちアスパルテーム、サッカリン及びその塩等、及び粘度向上物、すなわちセルロース、ガム、カーボポール等、及び上述の賦形剤を使用して、特定の薬用組成物を調製する。

乾燥製剤からの再構成懸濁物は、薬物/樹脂組成物を好適な水性ビヒクルに分散し、好適な粘度向上剤(例えば、セルロース誘導体、グアーガム、キサンタンガム等)を任意選択で添加することによって得られうる。非水性懸濁物は、薬物/樹脂組成物を好適な非水性ベースのビヒクルに分散し、好適な粘度向上剤(例えば、硬化食用脂肪、ステアリン酸アルミニウム等)を任意選択で添加することによって得られうる。好適な非水性ビヒクルとしては、例えばアーモンド油、落花生油、ダイズ油又は分留植物油、例えば分留ヤシ油が挙げられる。薬物レジネートは、心地よい着香の懸濁物である、水性基剤中の調合組成物としても供給されうる。

III. 定義
本開示による組成物及び方法の詳細な説明を理解する助けとなるように、いくつかの表現の定義を記載して、本開示のさまざまな態様の明白な開示を促進する。別段の定義がない限り、本明細書で使用されているすべての科学技術用語は、本開示が属する技術分野における通常の知識を有する当業者によって通常理解されているのと同じ意味を有する。

用語「樹脂-治療薬複合体」、「薬物レジネート」、「薬物-樹脂複合体」、「薬物-樹脂コンジュゲート」は、本開示において同義に使用される。

「低下する」、「低減された」、「低減」、「低下する」、又は「抑制する」という用語は、すべて本明細書では一般的に統計学的に有意な量の低下を意味するように使用される。しかし、疑義を避けるために、「低減された」、「低減」又は「低下する」又は「抑制する」は、参照レベルと比較して少なくとも10%の低下、例えば少なくとも約20%、又は少なくとも約30%、又は少なくとも約40%、又は少なくとも約50%、又は少なくとも約60%、又は少なくとも約70%、又は少なくとも約80%、又は少なくとも約90%、又は100%を含めて最大100%の低下(例えば、参照試料と比較して非存在レベル)、或いは参照レベルと比較して10～100%の任意の低下を意味する。

用語「増加した」、「増加する」又は「向上する」又は「活性化する」は、すべて本明細書では一般的に静的に有意な量の増加を意味するように使用される;疑義を避けるために、用語「増加した」、「増加する」又は「向上する」又は「活性化する」は、参照レベルと比較して少なくとも10%の増加、例えば少なくとも約20%、若しくは少なくとも約30%、若しくは少なくとも約40%、若しくは少なくとも約50%、若しくは少なくとも約60%、若しくは少なくとも約70%、若しくは少なくとも約80%、若しくは少なくとも約90%の増加、若しくは100%を含めて最大100%の増加、又は参照レベルと比較して10～100%の任意の増加、或いは少なくとも約2倍、若しくは少なくとも約3倍、若しくは少なくとも約4倍、若しくは少なくとも約5倍、若しくは少なくとも約10倍の増加、又は参照レベルと比較して2倍～10倍若しくはそれ以上の任意の増加を意味する。

用語「作用剤」は、本明細書では、化合物、化合物の混合物、生物学的高分子(例えば、核酸、抗体、タンパク質又はその一部分、例えばペプチド)、或いは生物材料、例えば細菌、植物、真菌、又は動物(特に哺乳類)細胞若しくは組織から作製された抽出物を示すために使用される。そのような作用剤は、その活性により、対象において局所的又は全身的に作用する生物学的、生理学的、又は薬理学的に活性な物質である「治療剤」として適したものとなる。

用語「治療剤」、「治療可能な作用剤」、又は「投与薬剤」は、同義に使用され、投与すると対象に何らかの薬効を与える分子又は化合物を指す。薬効としては、診断的決定の可能性;疾患、症状、障害、又は病態の改善;疾患、症状、障害又は状態の発症の低減又は予防;及び一般的に疾患、症状、障害又は病態の中和が挙げられる。

本明細書では、用語「医薬グレード」は、薬物中のいくつかの指定された生物活性及び/又は不活性の成分は、いくつかの指定された絶対及び/又は相対濃度、純度及び/又は毒性限界値内でなければならないこと、並びに/或いは成分は、所与の生物活性アッセイによって測定していくつかの活性レベルを示さなければならないことを意味する。更に、「医薬グレード化合物」としては、任意の活性又は不活性薬物、生物学的物質又は試薬が挙げられ、それらの化学的純度標準が、認められている国家又は地域の薬局方(例えば、米国薬局方(USP)、英国薬局方(BP)、国民医薬品集(NF)、ヨーロッパ薬局方(EP)、日本薬局方(JP)等)によって十分に確立されている。医薬グレードは、局所、点眼、非経口、鼻、気道、粘膜、腟内、直腸、静脈内等を含めて、手段による投与の適合性を更に取り込む。

「組合せ」治療は、本明細書では文脈から別段に明白でない限り、2種以上の治療剤をコーディネートした形で投与することを包含することになっており、同時投与が含まれるが、これに限定されない。具体的に、組合せ治療は、共投与(例えば、共製剤の投与又は別個の治療組成物の同時投与)も連続又は逐次投与も包含する。ただし、ある治療剤の投与は、何らかの形で別の治療剤の投与を条件としている。例えば、ある治療剤は、異なる治療剤が投与され、所定の期間作用することができた後にのみ投与されうる。例えば、Kohrtら、(2011)、Blood、117:2423を参照のこと。

ここで、本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用されるように、単数形「a」、「an」及び「the」は、文脈上からそうでないことがはっきりしていない限り、複数の指示物を含むことが認められる。

用語「含む(including)」、「含む(comprising)」、「含む(containing)」、又は「有する(having)」及びそれらの変形は、別段の注記がない限り、その後に列挙された事項、及びそれらの均等物、並びに追加の主題事項を包含することになっている。

語句「一実施形態において」、「さまざまな実施形態において」、「いくつかの実施形態において」等は、繰り返して使用される。そのような語句は、必ずしも同じ実施形態を指すわけではないが、文脈上からそうでないことが指示されていない限り、同じ実施形態を指すことができる。

用語「及び/又は」又は「/」は、事項のいずれか1つ、事項の任意の組合せ、又はこの用語と関連している事項のすべてを意味する。

「実質的に」という単語は、「完全に」を除外しない。例えば、Yを「実質的に含まない」組成物は、Yを完全に含まないこともできる。必要に応じて、単語「実質的に」を、本発明の定義から削除することができる。

本明細書では、1つ又は複数の注目すべき値に適用される用語「約(approximately)」又は「約(about)」は、記載された参照値と同様の値を指す。いくつかの実施形態において、用語「約(approximately)」若しくは「約(about)」は、別段の記載がない限り、又は文脈からそうでないことが明らかでない限り(そのような数が可能な値の100%を超える場合を除く)、記載された参照値の(より大きい又はより小さい)いずれの方向においても25%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、又はそれ以下の範囲内に入るさまざまな値を指す。本明細書では別段の指示がない限り、用語「約(about)」は、個々の成分、組成物、又は実施形態の機能性の点から等価である、記載された範囲に近似した値、例えば質量%を含むように意図される。

本明細書では、用語「それぞれ」は、事項の集合に関して使用されるとき、集合中の個々の事項を特定するように意図されるが、必ずしも集合中のあらゆる事項を指すわけではない。明示的な開示又は文脈上からそうでないことがはっきりしている場合に、例外は起こりうる。

本明細書に記載されているいずれか及びすべての例、又は例示的な言葉(例えば、「例えば」)の使用は、本発明をよりよく説明するよう意図するものにすぎず、別段の主張のない限り、本発明の範囲を限定しない。本明細書の言葉は、特許請求されていない何らかの要素を本発明の実施に必須であると示すものと解釈されるべきでない。

本明細書に記載されるすべての方法は、本明細書に別段の指示のない限り、又は別段に文脈によってはっきりと否定されない限り、好適ないずれの順序でも行われる。記載の方法のいずれに関しても、方法の工程は、同時に又は逐次に行われうる。方法の工程が逐次行われるとき、工程は、別段の注記のない限り、いずれの順序でも行われうる。

方法が工程の組合せを含む場合、いずれの組合せ又は工程の部分組合せも、本明細書に別段の注記のない限り、本開示の範囲内に包含される。

本明細書に引用されたそれぞれの刊行物、特許出願、特許、及び他の参考文献は、その全体として参照により本開示と矛盾しない程度まで組み込まれる。本明細書に開示された刊行物は、本発明の出願日より前の開示のために記載されているにすぎない。本発明が、先発明のおかげでそのような刊行物に先行する資格がないことを認めたものと解釈されるべきことは本明細書にはない。更に、記載された刊行物の日付は、実際の刊行日とは異なることがあり、個別に確認される必要がありうる。

本明細書に記載される実施例及び実施形態は例示の目的にすぎないこと、それらを考慮したさまざまな修正又は変更が当業者に示唆され、本出願の趣旨及び範囲内並びに添付の特許請求の範囲内に含まれるべきであることが理解されよう。

IV. 実施例
実施例1: カルボン酸基を有し、100%<50μm又は好ましくは<30μmの粒径を有する微粒子化カチオン交換樹脂の調製。
32gのAmberlite IRP 64(カルボン酸基を有する)を800mlの精製水に添加した。マイクロフルイダイザー(Microfluidics社モデルM-110P)を以下のパラメーターで使用して、懸濁物を処理した。
圧力:25,000psi
チャンバーオリフィス直径:直列接続で200μm及び87μm
サイクリング時間:150分

氷浴を使用して、最大ループ温度を<18℃に維持した。

得られた懸濁物を顕微鏡下で観察した。形態及び粒径を写真1に示す。任意の寸法のサイズが50μmより大きい粒子はない。

Malvern Mastersizer 3000粒径分析計を使用して、微粒子化の前後のAmberlite IRP64樹脂の粒径分布を測定した。結果を以下の表にまとめる。

実施例2: スルホン酸基を有し、100%<50μm又は好ましくは<30μmの粒径を有する微粒子化カチオン交換樹脂の調製。
32gのAmberlite IRP 69(スルホン酸基を有する)を800mlの精製水に添加した。マイクロフルイダイザー(Microfluidics社モデルM-110P)を以下のパラメーターで使用して、懸濁物を処理した。
圧力:25,000psi
チャンバーオリフィス直径:直列接続で200μm及び87μm
サイクリング時間:120分

氷浴を使用して、最大ループ温度を<20℃に維持した。

得られた懸濁物を顕微鏡下で観察した。形態及び粒径を写真2に示す。任意の寸法のサイズが50μmより大きい粒子はない。

Malvern Mastersizer 3000粒径分析計を使用して、微粒子化の前後のAmberlite IRP64樹脂の粒径分布を測定した。結果を以下の表にまとめる。

実施例3: コレスチラミン基を有し、100%<50μm又は好ましくは<30μmの粒径を有する微粒子化アニオン交換樹脂の調製
2gのDuolite AP143(コレスチラミン基を有する)を200mlの精製水に添加した。マイクロフルイダイザー(Microfluidics社モデルM-110P)を以下のパラメーターで使用して、懸濁物を処理した。
圧力:20,000psi
チャンバーオリフィス直径:直列接続で200μm及び87μm
サイクリング時間:60分

氷浴を使用して、最大ループ温度を<20℃に維持した。

得られた懸濁物を顕微鏡下で観察した。形態及び粒径を写真3に示す。任意の寸法のサイズが50μmより大きい粒子はない。Malvern Mastersizer 3000粒径分析計を使用して、微粒子化の前後のDuolite AP143樹脂の粒径分布を測定した。結果を以下の表にまとめる。

実施例4: 100%<50μm又は好ましくは<30μmの粒径を有する微粒子化樹脂を使用した、凍結乾燥微粒子化樹脂-治療剤複合体の調製
以下のイオン交換樹脂及び活性物組成並びに手順を使用して、微粒子化樹脂-治療剤複合体を調製した。

試料調製手順:
実施例1及び2に開示された手順に従って、微粒子化イオン交換樹脂(Amberlite IRP64及びIRP 69)を調製した。精製水中、微粒子化イオン交換樹脂と活性物で複合体を形成した。イオン交換樹脂-活性物の懸濁物のpHを必要に応じて調整して、複合体形成効率を改善した。液体窒素を使用して、イオン交換樹脂-活性物の懸濁物を凍結し、次いでLabconco凍結乾燥器(FreeZone 2.5)を使用し、真空圧0.22～0.28mbar及び温度-49℃で18～20時間操作して、凍結乾燥した。

実施例5: 100%<50μm又は好ましくは<30μmの粒径を有する微粒子化樹脂を使用した、分散助剤を含む微粒子化樹脂-治療剤複合体の凍結乾燥組成物の調製
以下の単位組成及び調製手順に従って、分散助剤を含む微粒子化樹脂-治療剤複合体を調製した。

試料調製:
実施例1～2に開示された手順に従って、微粒子化イオン交換樹脂(Amberlite IRP64及びIRP 69)を調製した。精製水中、撹拌下に微粒子化イオン交換樹脂と活性物で複合体を形成して、微粒子化イオン交換樹脂-活性物の複合体を得た。イオン交換樹脂-活性物の懸濁物のpHを必要に応じて調整して、複合体形成効率を改善した。複合体形成工程の終わりに、アルギン酸ナトリウム、マンニトール、及びポロキサマー188を、撹拌下にイオン交換樹脂-活性物の懸濁物に添加する。アルギン酸ナトリウム、マンニトール、及びポロキサマー188が溶解するまで、混合を続ける。溶液を凍結乾燥用ガラス製品に移し、液体窒素を使用して溶液を凍結する。Labconco凍結乾燥器(FreeZone 2.5)を使用し、真空圧0.11～0.28mbar及び-48～-50℃で18～20時間操作して、得られた凍結混合物を凍結乾燥する。

実施例6: 市販の非微粒子化樹脂を使用した、分散助剤を含む非微粒子化樹脂-治療剤複合体の凍結乾燥組成物の調製
A. 非微粒子化樹脂-治療剤複合体の調製
以下のイオン交換樹脂及び活性物組成並びに手順を使用して、非微粒子化樹脂-治療剤複合体を調製する。

試料調製手順:
容器に、100mLの精製水を添加する。4gの市販のイオン交換樹脂(Amberlite IRP64又はIRP 69)を秤量し、水に懸濁する。活性物を秤量し、撹拌下に樹脂懸濁物に添加する。イオン交換樹脂-活性物の懸濁物のpHを必要に応じて調整して、複合体形成効率を改善した。UVを使用して、水中で遊離の活性物を測定することによって、複合体形成の終点を決定した。複合体形成効率を算出し、以下の表にまとめた。

B. 凍結乾燥法を使用した、非微粒子化樹脂-治療剤複合体及び分散助剤を含む乾燥組成物の調製
分散助剤、すなわちポロキサマー188、アルギン酸ナトリウム、及びマンニトールを以下の組成に従って秤量し、この実施例の工程Aから得られた懸濁物に添加した。混合物を分散助剤が溶解するまで撹拌した。

Labconco凍結乾燥器(FreeZone 2.5)を使用し、真空圧0.11～0.21mbar及び-49～-50℃で18時間操作して、得られた混合物を凍結乾燥した。

実施例7: 100%<50μm又は好ましくは<30μmの粒径を有する微粒子化樹脂を使用した、微粒子化樹脂-治療剤複合体の炉乾燥組成物の調製(分散助剤不含)
凍結乾燥工程の前に、実施例4の開示と同じイオン交換樹脂及び活性物組成及び手順を使用して、微粒子化樹脂-治療剤複合体の懸濁物を調製した。これらの懸濁物(50mL)の一部分を濾過し、回収された粒子を50℃の炉中で20時間乾燥した。以下の4種の試料を得た。

実施例8: 100%<50μm又は好ましくは<30μmの粒径を有する微粒子化樹脂を使用した、分散助剤を含む微粒子化樹脂-治療剤複合体の炉乾燥組成物の調製
これらの試料の調製において、実施例5の開示と同じ配合物組成及び手順に従って調製された乾燥粉末を使用した。それぞれの乾燥粉末を容器に入れた。精製水を使用して、混合下に乾燥粉末を造粒して、湿潤顆粒を形成した。顆粒を50℃の炉中で3時間乾燥した。乾燥顆粒を30メッシュのステンレス鋼スクリーンに通して、最終顆粒を形成した。以下の4種の試料を得た。

実施例9: 100%<50μm又は好ましくは<30μmの粒径を有する微粒子化樹脂を使用した、分散助剤を含む微粒子化樹脂-治療剤複合体の凍結乾燥組成物のよく見られる食品飲料、例えば水、乳、豆乳、及び乳児用配合物等における分散性(すなわち、凝集体の消失)を示す
この研究から、微粒子化樹脂を使用した、分散助剤を含む微粒子化樹脂-治療剤複合体の凍結乾燥組成物は、よく見られる食品飲料、例えば水、乳、豆乳、及び乳児用配合物に、凝集体なしに容易に分散することができ、分散された微粒子化樹脂-治療剤複合体は、元の粒径の100%<50μm又は好ましくは<30μmに戻り、したがってよく見られる食品飲料の口当たりは、ざらざら感の悪影響を受けないことが明らかになった。この研究で使用された凍結乾燥組成物(又は乾燥懸濁物)は、実施例5で調製した。乾燥懸濁物の粉末の一定分量を容器に添加した。容器に、水、乳、豆乳又は乳児用配合物を5ml添加して、乾燥粉末を分散させた。粉末の分散が視覚的に認められた。30～60秒後、分散体の試料を顕微鏡下で観察した。顕微鏡写真を撮った。

この評価の結果を以下の表にまとめる。

データから、微粒子化樹脂-治療活性物複合体を含む乾燥懸濁物は、水、及び乳児用配合物を含めて他のよく見られる食品飲料と相溶性があることが明らかになった。微粒子化樹脂-治療活性物複合体を含むこれらの乾燥懸濁物は、急速に分散し、乾燥状態からこれらの食品飲料において100%<50μm又は好ましくは<30μmの、微粒子化された最初の複合体粒径に戻ることもできる。

実施例10: 実施例4～8で調製された、分散用助剤を含む微粒子化イオン交換樹脂-活性物複合体を含む乾燥組成物から構成された懸濁物の口当たりの利点を示す。
実施例4～8で調製された微粒子化イオン交換樹脂-活性物複合体を含む乾燥組成物を、味及び口当たりについて以下の手順を使用して評価した。味及び口当たりの評価を2名のパネルによって実施した。それぞれの懸濁物の場合と同じ量の活性物を含む活性物溶液が、純粋な活性物の味の参照としてまた比較のために調製される。

乾燥懸濁物の粉末の一定分量を容器に添加した。USP精製水5mlを容器に添加して、粉末を懸濁物に構成する。粉末が十分湿潤し、分散されると、スポイトを使用して、懸濁物試料約1mlを抜き取った。懸濁物試料を舌に滴下し、直ちに口を閉じて、嚥下することなく味及び口当たりを評価する。試料を吐き出し、口を精製水ですすいだ後に、次の試料を評価する。

結果を以下の表にまとめる。

略語:
R64: Amberlite IRP64イオン交換樹脂(非微粒子化)
R69: Amberlite IRP69イオン交換樹脂(非微粒子化)
MR64: 微粒子化Amberlite IRP64イオン交換樹脂
MR69: 微粒子化Amberlite IRP69イオン交換樹脂
DA: 分散助剤(アルギン酸ナトリウム及びポロキサマー188)
FD: 凍結乾燥
OD: 炉乾燥

この評価の成果は、非微粒子化樹脂-活性物複合体を含む懸濁物が、分散用助剤が添加された場合でさえ、常にさまざまな程度のざらざら感の口当たりを示す(活性物/R64又はR69/DA/FDの場合)ことを示す。対照的に、微粒子化樹脂-活性物複合体を含む懸濁物は一般に、構成時に凝集体がほとんどなく、乾燥懸濁物が十分に分散されうる場合に、そのようなざらざら感のない口当たりを示す。分散助剤は、ざらざら感のない口当たりを保証するのに必要である。分散助剤を含まない懸濁物は、炉乾燥されると、十分に分散することはできない。なぜなら、微粒子化樹脂-活性物複合体の場合でさえ、樹脂-活性物複合体の凝集体を創出するいずれの乾燥プロセス(例えば、炉乾燥)も、ざらざらした口当たりを引き起こす大粒子を生成するからである。本発明は、分散助剤を含む微粒子化樹脂-活性物複合体を含む懸濁物が大粒子凝集体を生成せず、したがって凍結乾燥した乾燥懸濁物粉末においても炉乾燥した乾燥懸濁物粉末においても、ざらざら感のほとんどない～全くない口当たりになることを示す。

実施例11: 経口崩壊錠及びミニ錠を圧縮するための、100%<50μm又は好ましくは<30μmの粒径を有する微粒子化樹脂を使用して調製された微粒子化Amberlite IRP64樹脂-グアンファシン複合体を含む圧縮ブレンドの調製。
A. 微粒子化Amberlite IRP64イオン交換樹脂の調製
実施例1の開示と同様の手順に従って、微粒子化Amberlite IRP64イオン交換樹脂を調製した。Amberlite IRP64イオン交換樹脂を精製水に懸濁した。マイクロフルイダイザー(Microfluidics社モデルM-110P)を以下のパラメーターで使用して、この懸濁物を処理した。
圧力:25,000psi
チャンバーオリフィス直径:直列接続で200μm及び87μm
サイクリング時間:150分

氷浴を使用して、最大ループ温度を<18℃に維持した。

B. 微粒子化Amberlite IRP64樹脂-グアンファシン複合体の調製
微粒子化Amberlite IRP64樹脂-グアンファシン複合体を調製するのに、以下の手順を使用した。

1. 微粒子化Amberlite IRP64樹脂-グアンファシン複合体を調製するのに、以下の手順を使用した。

1. 適切なサイズの容器に、2000mLの精製水を投入する。
2. 撹拌下に、約4gのグアンファシンHCLを精製水に添加する。
3. 200gのAmberlite IRP64を秤量し、溶液に添加する。10N NaOH溶液を使用して、混合物のpHを6.1に調整する。
4. 49.7gのグアンファシンHCLが混合物に添加されるまで、工程2及び3を繰り返す。
5. 混合物のpHをpH 7.0に最終調整する。水中の遊離グアンファシンHCLを測定し、0.245gであることがわかった。複合体形成効率を99.5%と算出した。
6. 得られた非微粒子化Amberlite IRP64樹脂-グアンファシン複合体粒子を濾過により回収し、40℃の炉中で乾燥減量が一定になるまで乾燥した。モイスチャーバランスを使用して、乾燥減量を測定し、14.3%であるとわかった。

C. 微粒子化Amberlite IRP64樹脂-グアンファシン複合体を含む圧縮ブレンドの調製
以下の組成及び手順を使用して、圧縮ブレンドを調製した。

ブレンド配合物組成

手順:
1. ブレンド配合物組成に従って各成分を秤量する。
2. 微粒子化Amberlite IRP64樹脂-グアンファシン複合体を精製水に懸濁し、混合して、すべての粒子を分散させ、凝集体が存在しないことを確認する。
3. 高せん断造粒機(Key International KG5)にPROSOLV EASTtab及びマンニトールを投入し、チョッパーを用いず300rpmのパドル速度で5分間混合する。
4. 工程2からの微粒子化Amberlite IRP64樹脂-グアンファシン複合体の懸濁物を1分かけて添加することによって、工程3における粉末混合物を造粒し、チョッパーを用いず300rpmのパドル速度で混合を合計4分間継続する。
5. 混合物を放出し、50℃の炉中で乾燥減量が2.0%であるまで乾燥する。
6. #610のスクリーンを装着したQuadro Comil(モデル193)を2258rpmの回転子速度で使用して、乾燥した顆粒をミリングして、自由流動性粉末を得る。

実施例12: 市販のイオン交換樹脂を使用して調製された非微粒子化Amberlite IRP64樹脂-グアンファシン複合体を含む圧縮ブレンドの調製
A. 非微粒子化Amberlite IRP64樹脂-グアンファシン複合体の調製
非微粒子化Amberlite IRP64樹脂-グアンファシン複合体を調製するのに、以下の手順を使用した。

1. 適切なサイズの容器に、2000mLの精製水を投入する。
2. 撹拌下に、約4gのグアンファシンHCLを精製水に添加する。
3. 200gのAmberlite IRP64を秤量し、溶液に添加する。10N NaOH溶液を使用して、混合物のpHを6.1に調整する。
4. 49.7gのグアンファシンHCLが混合物に添加されるまで、工程2及び3を繰り返す。
5. 混合物のpHをpH 7.0に最終調整する。水中の遊離グアンファシンHCLを測定し、0.48gであることがわかった。複合体形成効率を99.03%と算出した。
6. 得られた微粒子化Amberlite IRP64樹脂-グアンファシン複合体粒子を濾過により回収し、40℃の炉中で乾燥減量が一定になるまで乾燥した。モイスチャーバランスを使用して、乾燥減量を測定し、15%であるとわかった。

B. 非微粒子化Amberlite IRP64樹脂-グアンファシン複合体を含む圧縮ブレンドの調製
以下の配合物組成を使用して、圧縮ブレンドを調製した。

この実施例において使用された手順は、顆粒を乾燥減量2.4%まで乾燥した点以外、実施例11の工程Cに記載されている手順と同一である。自由流動性粉末ブレンドが得られた。

実施例13: 活性グアンファシンHCl活性物のみを含む圧縮ブレンドの調製(イオン交換樹脂不含)
活性グアンファシンHClを含む圧縮ブレンドを、以下の配合物組成に従って調製した。

この実施例において使用された手順は、顆粒を乾燥減量2.3%まで乾燥した点以外、実施例11の工程Cに記載されている手順と同一である。自由流動性粉末ブレンドが得られた。

実施例14: グアンファシン、非微粒子化樹脂-グアンファシン複合体、及び微粒子化樹脂-グアンファシン複合体を含む経口崩壊錠(ODT)の調製。
以下の打錠機及び穿孔器を使用して、グアンファシンHCl活性物、非微粒子化樹脂-グアンファシン複合体、及び微粒子化樹脂-グアンファシン複合体を含む経口崩壊錠(ODT)を、それぞれ実施例11、12、13において調製された圧縮ブレンドによって調製した。
打錠機:10個のステーションを有するGlobePharma Model MP-2B10
穿孔器:直径7.94mm、丸形、B型

錠剤特性(n=10)を以下にまとめる。

実施例15: グアンファシンHCL、非微粒子化樹脂-グアンファシン複合体、及び微粒子化樹脂-グアンファシン複合体を含む経口崩壊ミニ錠の調製。
以下の打錠機及び穿孔器を使用して、グアンファシンHCl活性剤、非微粒子化樹脂-グアンファシン複合体、及び微粒子化樹脂-グアンファシン複合体を含むミニ錠を、それぞれ実施例11、12、13で調製された圧縮ブレンドによって調製した。
打錠機:10個のステーションを有するGlobePharma Model MP-2B10
穿孔器:直径2mmのピン、丸形、1穿孔器当たり14個のチップ、B型

錠剤特性(n=10)を以下にまとめる。

実施例16: 経口崩壊錠(ODT)における活性の均一性に対する微粒子化樹脂-治療剤複合体の利点を示す
純粋な活性グアンファシンHCl、非微粒子化イオン交換樹脂-グアンファシン複合体、及び微粒子化イオン交換樹脂-グアンファシン複合体を含む、実施例14において調製されたODT錠を、薬物含量均一性について試験した。10種の錠剤について、薬物含量を決定し、平均及び相対標準偏差(RSD%)を算出し、比較した。結果を以下の表にまとめる。

グアンファシンHCl活性物のみを含むODT錠の薬物含量(イオン交換樹脂不含)

非微粒子化樹脂-グアンファシン複合体を含むODT錠の薬物含量

微粒子化樹脂-グアンファシン複合体を含むODT錠の薬物含量

データは、これらのバッチの錠剤質量をうまく制御して、薬物含量均一性に対するそれらの効果を最小限に抑えることを示している。結果は、溶解したグアンファシン溶液を使用して造粒することによって、これらのODT錠の薬物含量における最良の均一性がもたらされ、1.05%のRSDが得られたことを示した。これらのODT錠の薬物含量における最悪の均一性は、非微粒子化樹脂-活性物複合体を使用することによってもたらされ、4.99%のRSDが得られた。微粒子化樹脂-活性物複合体を使用することによってもたらされた薬物含量における均一性は、非微粒子化樹脂-活性物複合体によって生成された錠剤より、グアンファシン溶液造粒によって生成された錠剤に近く、はるかによいRSD(1.68%)をもたらした。グアンファシン溶液造粒によって生成された錠剤が最良の薬物含量均一性を与えたとしても、これらの錠剤は、グアンファシンの強い苦味を有する。微粒子化樹脂-活性物複合体を使用して生成された錠剤のみが、良好な薬物含量均一性並びに最良の味及び口当たりをもたらす。

実施例17: ミニ錠における活性の均一性に対する樹脂-治療剤複合体の利点を示す
純粋な活性グアンファシンHCl、非微粒子化イオン交換樹脂-グアンファシン複合体、及び微粒子化イオン交換樹脂-グアンファシン複合体を含む、実施例15において調製されたミニ錠を、薬物含量均一性について試験した。10種の錠剤について、薬物含量を決定し、平均及び相対標準偏差(RSD%)を算出し、比較した。結果を以下の表にまとめる。

グアンファシンHCl活性物のみを含むミニ錠の薬物含量(イオン交換樹脂不含)

非微粒子化樹脂-グアンファシン複合体を含むミニ錠の薬物含量

微粒子化樹脂-グアンファシン複合体を含むミニ錠の薬物含量

データは、これらのバッチの錠剤質量をうまく制御して、薬物含量均一性に対するそれらの効果を最小限に抑えることを示している。結果は、微粒子化樹脂-グアンファシン複合体を使用することによって生成されたミニ錠が、グアンファシンHCl溶液を使用して造粒することによって生成されたミニ錠と同様の薬物含量均一性を有することを示した。微粒子化樹脂-グアンファシン複合体を使用することによって生成されたミニ錠は、グアンファシンの苦味を隠し、微粒子化複合体粒子の口当たりをよりよくするという追加の利点を有する。対照的に、非微粒子化樹脂-グアンファシン複合体を使用することによって生成されたミニ錠は、薬物含量均一性においてより大きい差を示した。結果は、興味深い医薬剤形、例えば患者、例えば若年の小児の特殊な必要性を満たすミニ錠において含量均一性を改善する際の微粒子化樹脂-グアンファシン複合体の利点を示した。

Claims (55)

1. 経口投与用の医薬組成物であって、
   50μm未満の粒径を有する微粒子化イオン交換樹脂粒子、及び
   イオン相互作用により前記微粒子化樹脂粒子に遊離可能に結合して、樹脂-治療剤複合体を形成する、少なくとも1種の治療剤
   を含み、
   前記樹脂-治療剤複合体は、50μm未満の粒径を有し、
   前記医薬組成物は、液体剤形又は固体剤形である剤形として製剤化され、前記液体剤形は、前記樹脂粒子の1質量%未満が凝集物の形態である、前記樹脂-治療剤複合体の均一な分散を有し、前記固体剤形は、液体媒体に再分散/構成されると、前記微粒子化樹脂粒子の1質量%未満が凝集物の形態である、前記樹脂-治療剤複合体の均一な分散をもたらし、
   それによって、前記治療剤の味が実質的にマスキングされ、前記剤形は、50μmより大きい粒径を有する樹脂粒子を含む剤形と比べて低減されたざらざらした口当たりを有する、医薬組成物。
2. 固体投与においては、分散剤を更に含み、それによって、前記医薬組成物が液体媒体に再分散されると、前記樹脂-治療剤複合体の均一な分散がもたらされ、前記樹脂粒子の1質量%未満が凝集物の形態である、請求項1に記載の医薬組成物。
3. 前記分散剤が、
   水溶性ポリマー、親水性界面活性剤、糖、例えばゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アガロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、マンニトール、ラクトース、スクロース、ラウリル硫酸ナトリウム、ポロキサマー、若しくはそれらの組合せからなる群から選択される水溶性物質、又は
   溶媒可溶性ポリマー、親油性界面活性剤、リン脂質、脂肪酸、例えばポリビニルピロリドン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ステアレート酸、オレイン酸、若しくはそれらの組合せからなる群から選択される溶媒可溶性材料
   である、請求項2に記載の医薬組成物。
4. 前記剤形が、懸濁物、懸濁物用の乾燥粉末、経口崩壊錠、3mm以下の最長寸法を有するミニ錠、チュアブル錠、バッカル錠、経口フィルム、経口ゼリー、及び経口グミからなる群から選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
5. 前記剤形が、
   (a) 約0.4%(w/w)～約50%(w/w)の前記治療剤、
   (b) 約0.4%(w/w)～約84.6%(w/w)の微粒子化イオン交換粒子、
   (c) 約0%(w/w)～約60%(w/w)の分散助剤又は分散剤、
   (d) 約0%(w/w)～約40%(w/w)の懸濁化剤又は粘稠化剤、
   (e) 約0%(w/w)～約20%(w/w)の、着香剤、保存料、pH調整剤、消泡剤、着色剤、抗酸化剤及びそれらの組合せからなる群から選択される追加の作用剤、並びに
   (f) 約15%(w/w)～約80%(w/w)の精製水
   を含む液体懸濁物である、請求項4に記載の医薬組成物。
6. 前記樹脂-治療剤複合体の粒径が、約0.5μm～約40μmである、請求項1から5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
7. 前記樹脂-治療剤複合体の粒径が、約1μm～約30μmである、請求項1から6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
8. 前記樹脂-治療剤複合体の粒径が、約1μm～約20μmである、請求項1から7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
9. 前記治療剤の前記樹脂粒子に対する質量比が、水分フリーベースで算出して5:1～1:100の範囲である、請求項1から8のいずれか一項に記載の医薬組成物。
10. 前記治療剤の前記樹脂粒子に対する質量比が、2:1～1:20の範囲である、請求項9に記載の医薬組成物。
11. 前記樹脂粒子が、アニオン性イオン交換樹脂粒子である、請求項1から10のいずれか一項に記載の医薬組成物。
12. 前記樹脂粒子が、カチオン性イオン交換樹脂粒子である、請求項1から10のいずれか一項に記載の医薬組成物。
13. 前記樹脂粒子が、乾燥樹脂1グラム当たり6ミリ当量(meq/g)未満のイオン交換容量を有する、請求項1から12のいずれか一項に記載の医薬組成物。
14. 前記樹脂粒子が、架橋スルホン化ポリスチレンイオン交換樹脂、架橋メタクリル酸とジビニルベンゼンのコポリマーイオン交換樹脂、ジエチレントリアミンと1-クロロ-2,3-エポキシプロパンの架橋コポリマーイオン交換樹脂、又は第四級アンモニウム官能基を有するスチレンとジビニルベンゼンの架橋コポリマーイオン交換樹脂である、請求項1から10のいずれか一項に記載の医薬組成物。
15. 前記樹脂粒子が、Amberlite IRP-69、Amberlite IRP-64、コレスチポール塩酸塩、又はDuolite AP143/1093である、請求項1から10のいずれか一項に記載の医薬組成物。
16. 前記医薬組成物が、約1質量%～約100質量%の薬物-樹脂粒子を含む、請求項1から15のいずれか一項に記載の医薬組成物。
17. 前記治療剤が、酸性である、請求項1から16のいずれか一項に記載の医薬組成物。
18. 前記治療剤が、カルボキシル基を含む、請求項17に記載の医薬組成物。
19. 前記治療剤が、デヒドロコール酸、ジフルニサル、エタクリン酸、フェノプロフェン、フロセミド、ゲムフィブロジル、イブプロフェン、ナプロキセン、フェニトイン、プロベネシド、スリンダク、テオフィリン、サリチル酸、及びアセチルサリチル酸からなる群から選択される、請求項17に記載の医薬組成物。
20. 前記治療剤が、塩基性である、請求項1から19のいずれか一項に記載の医薬組成物。
21. 前記治療剤が、アミン基を含む、請求項20に記載の医薬組成物。
22. 前記治療剤が、アセトフェナジン、アミトリプチリン、アンフェタミン、ベンズトロピン、ビペリデン、ブロモジフェンヒドラミン、ブロムフェニラミン、カルビノキサミン、クロルシクリジン、クロルフェニラミン、クロルフェノキサミン、クロルプロマジン、クレマスチン、クロミフェン、クロニジン、コデイン、シクリジン、シクロベンザプリン、シプロヘプタジン、デシプラミン、デクスブロムフェニラミン、デキスクロルフェニラミン、デキストロアンフェタミン、デキストロメトルファン、ジサイクロミン、ジフェマニル、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、ドキシルアミン、エルゴタミン、フルフェナジン、ハロペリドール、ヒドロコドン、ヒドロキシクロロキン、ヒドロキシジン、ヒオスシアミン、イミプラミン、レボプロポキシフェン、マプロチリン、メクリジン、メペンゾレート、メペリジン、メフェンテルミン、メソリダジン、メサドン、メトジラジン、メトスコポラミン、メチセルギド、メトプロロール、ノルトリプチリン、ノスカピン、ニリンドリン、オルフェナドリン、パパベリン、ペンタゾシン、フェンジメトラジン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ピリラミン、トリペレナミン、トリプロリジン、プロマジン、プロポキシフェン、プロパノロール、プソイドエフェドリン、ピリラミン、キニジン、スコポラミン、デキストロメトルファン、クロルフェニラミン、及びコデインからなる群から選択される、請求項20に記載の医薬組成物。
23. 前記治療剤が、両性である、請求項1から16のいずれか一項に記載の医薬組成物。
24. 前記治療剤が、アミノカプロン酸、アミノサリチル酸、ヒドロモルホン、イソクスプリン、レボルファノール、メルファラン、モルヒネ、ナリジクス酸、及びパラ-アミノサリチル酸からなる群から選択される、請求項23に記載の医薬組成物。
25. 前記治療剤が、蘇生剤;鎮痛剤;麻酔剤;抗喘息剤;抗関節炎剤;抗がん剤;抗コリン剤;抗痙攣剤;抗うつ剤、抗糖尿病剤;止瀉剤;制吐剤;駆虫剤;抗ヒスタミン薬;抗高脂血症剤;抗高血圧剤;抗感染剤;抗炎症剤;抗片頭痛剤;抗新生物剤;抗パーキンソン症候群活性剤;鎮痒剤;抗精神病剤;解熱剤;鎮痙剤;抗結核剤;抗潰瘍剤;抗ウイルス剤;抗不安剤;食欲抑制薬(食欲減退剤);注意欠陥障害及び注意欠陥多動障害活性剤;カルシウムチャネル遮断薬及び抗狭心症剤を含む心血管作動剤;中枢神経系(CNS)作用剤;β遮断薬及び抗不整脈剤;中枢神経系刺激薬;利尿薬;遺伝子材料;ホルモノリティクス;催眠薬;血糖降下剤;免疫抑制剤;筋弛緩薬;麻薬拮抗薬;ニコチン;栄養剤;副交感神経遮断薬;ペプチド活性剤;精神刺激薬;鎮静薬;催唾薬、ステロイド;禁煙剤;交感神経模倣薬;精神安定薬;血管拡張薬;β-アゴニスト;子宮収縮抑制剤;並びにそれらの組合せからなる群から選択される、請求項1から16のいずれか一項に記載の医薬組成物。
26. 前記治療剤が、抗がん剤若しくは抗腫瘍剤、抗ウイルス薬、又は抗細菌剤である、請求項1から16のいずれか一項に記載の医薬組成物。
27. 経口投与用の医薬組成物を調製する方法であって、
    50μmより大きい粒径を有するイオン交換樹脂粒子を含む懸濁物をサイズ低減プロセスに1回又は複数回かけて、50μm以下の粒径を有する微粒子化イオン交換樹脂粒子を得ることによって、イオン交換樹脂粒子を微粒子化する工程、
    得られた微粒子化イオン交換樹脂粒子を少なくとも1種の治療剤と接触させて、樹脂-治療剤複合体を形成する工程、及び
    薬学的に許容される担体と混和して、前記樹脂粒子の1質量%未満が凝集物の形態である、前記樹脂-治療剤複合体の均一な分散を有する液体剤形、又は液体媒体に再分散/構成されると、前記微粒子化樹脂粒子の1質量%未満が凝集物の形態である、前記樹脂-治療剤複合体の均一な分散をもたらす、固体剤形を形成する工程
    を含む、方法。
28. 経口投与用の医薬組成物を調製する方法であって、
    50μmより大きい粒径を有するイオン交換樹脂粒子を少なくとも1種の治療剤と接触させて、樹脂-治療剤複合体を形成する工程、
    前記樹脂-治療剤複合体をサイズ低減プロセスに1回又は複数回かけて、50μm以下の粒径を有する微粒子化樹脂-治療剤複合体を得ることによって、前記樹脂-治療剤複合体を微粒子化する工程、及び
    薬学的に許容される担体と混和して、前記樹脂粒子の1質量%未満が凝集物の形態である、前記樹脂-治療剤複合体の均一な分散を有する液体剤形、又は液体媒体に再分散/構成されると、前記微粒子化樹脂粒子の1質量%未満が凝集物の形態である、前記樹脂-治療剤複合体の均一な分散をもたらす固体剤形を得る工程
    を含む、方法。
29. 前記サイズ低減プロセスが、ジェットミリング、メディアミリング、マイクロフルイダイザーミリング、又は高圧均質化である、請求項27又は28に記載の方法。
30. 前記イオン交換樹脂粒子及び前記治療剤が、水分フリーベースで算出して5:1～1:100の範囲の前記治療剤の前記樹脂粒子に対する質量比で用意される、請求項27又は28に記載の方法。
31. 前記治療剤の前記樹脂粒子に対する質量比が、2:1～1:20の範囲である、請求項30に記載の方法。
32. 微粒子化する工程の前又は後に分散剤を添加する工程を更に含み、それによって、前記医薬組成物が液体媒体に再分散されると、前記樹脂-治療剤複合体の均一な分散がもたらされ、前記樹脂粒子の1質量%未満が凝集物の形態である、請求項27又は28に記載の方法。
33. 前記分散剤が、
    水溶性ポリマー、親水性界面活性剤、糖、例えばゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アガロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、マンニトール、ラクトース、スクロース、ラウリル硫酸ナトリウム、ポロキサマー、Tween、若しくはそれらの組合せからなる群から選択される水溶性物質、又は
    溶媒可溶性ポリマー、親油性界面活性剤、リン脂質、脂肪酸、例えばポリビニルピロリドン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ステアレート酸、オレイン酸、Span、若しくはそれらの組合せからなる群から選択される溶媒可溶性材料
    である、請求項32に記載の方法。
34. 前記医薬組成物を、懸濁物、経口崩壊錠、3mm以下の最長寸法を有するミニ錠、チュアブル錠、経口ゼリー、及び経口グミからなる群から選択される剤形として製剤化する工程を含む、請求項27から33のいずれか一項に記載の方法。
35. 前記剤形が、
    (a) 約0.4%(w/w)～約50%(w/w)の前記治療剤、
    (b) 約0.4%(w/w)～約84.6%(w/w)の微粒子化イオン交換粒子、
    (c) 約0%(w/w)～約60%(w/w)の分散助剤又は分散剤、
    (d) 約0%(w/w)～約40%(w/w)の懸濁化剤又は粘稠化剤、
    (e) 約0%(w/w)～約20%(w/w)の、着香剤、保存料、pH調整剤、消泡剤、着色剤、抗酸化剤及びそれらの組合せからなる群から選択される追加の作用剤、並びに
    (f) 約15%(w/w)～約80%(w/w)の精製水
    を含む液体懸濁物である、請求項34に記載の方法。
36. 前記剤形が、
    (a) 約0.4%(w/w)～約20%(w/w)の前記治療剤、
    (b) 約20%(w/w)～約99.6%(w/w)の微粒子化イオン交換粒子、
    (c) 約0%(w/w)～約60%(w/w)の分散助剤又は分散剤、
    (d) 約0%(w/w)～約40%(w/w)の粘稠化剤、並びに
    (e) 約0%(w/w)～約20%(w/w)の、着香剤、保存料、pH調整剤、消泡剤、着色剤、抗酸化剤及びそれらの組合せからなる群から選択される追加の作用剤
    を含む懸濁物用の乾燥粉末である、請求項34に記載の方法。
37. 前記樹脂-治療剤複合体の粒径が、約1μm～約40μmである、請求項27から35のいずれか一項に記載の方法。
38. 前記樹脂-治療剤複合体の粒径が、約1μm～約30μmである、請求項37に記載の方法。
39. 前記樹脂-治療剤複合体の粒径が、約1μm～約20μmである、請求項37に記載の方法。
40. 前記樹脂粒子が、アニオン性イオン交換樹脂粒子である、請求項27から39のいずれか一項に記載の方法。
41. 前記樹脂粒子が、カチオン性イオン交換樹脂粒子である、請求項27から39のいずれか一項に記載の方法。
42. 前記樹脂粒子が、乾燥樹脂1グラム当たり6ミリ当量(meq/g)未満のイオン交換容量を有する、請求項27から41のいずれか一項に記載の方法。
43. 前記樹脂粒子が、架橋スルホン化ポリスチレンイオン交換樹脂、架橋メタクリル酸とジビニルベンゼンのコポリマーイオン交換樹脂、ジエチレントリアミンと1-クロロ-2,3-エポキシプロパンの架橋コポリマーイオン交換樹脂、又は第四級アンモニウム官能基を有するスチレンとジビニルベンゼンの架橋コポリマーイオン交換樹脂である、請求項27から39のいずれか一項に記載の医薬組成物。
44. 前記樹脂粒子が、Amberlite IRP-69、Amberlite IRP-64、コレスチポール塩酸塩、又はDuolite AP143/1093である、請求項27から39のいずれか一項に記載の医薬組成物。
45. 前記医薬組成物が、約1質量%～約50質量%の薬物-樹脂粒子を含む、請求項27から44のいずれか一項に記載の方法。
46. 前記治療剤が、酸性である、請求項27から45のいずれか一項に記載の方法。
47. 前記治療剤が、カルボキシル基を含む、請求項46に記載の方法。
48. 前記治療剤が、デヒドロコール酸、ジフルニサル、エタクリン酸、フェノプロフェン、フロセミド、ゲムフィブロジル、イブプロフェン、ナプロキセン、フェニトイン、プロベネシド、スリンダク、テオフィリン、サリチル酸、及びアセチルサリチル酸からなる群から選択される、請求項47に記載の方法。
49. 前記治療剤が、塩基性である、請求項27から46のいずれか一項に記載の方法。
50. 前記治療剤が、アミン基を含む、請求項49に記載の方法。
51. 前記治療剤が、アセトフェナジン、アミトリプチリン、アンフェタミン、ベンズトロピン、ビペリデン、ブロモジフェンヒドラミン、ブロムフェニラミン、カルビノキサミン、クロルシクリジン、クロルフェニラミン、クロルフェノキサミン、クロルプロマジン、クレマスチン、クロミフェン、クロニジン、コデイン、シクリジン、シクロベンザプリン、シプロヘプタジン、デシプラミン、デクスブロムフェニラミン、デキスクロルフェニラミン、デキストロアンフェタミン、デキストロメトルファン、ジサイクロミン、ジフェマニル、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、ドキシルアミン、エルゴタミン、フルフェナジン、ハロペリドール、ヒドロコドン、ヒドロキシクロロキン、ヒドロキシジン、ヒオスシアミン、イミプラミン、レボプロポキシフェン、マプロチリン、メクリジン、メペンゾレート、メペリジン、メフェンテルミン、メソリダジン、メサドン、メトジラジン、メトスコポラミン、メチセルギド、メトプロロール、ノルトリプチリン、ノスカピン、ニリンドリン、オルフェナドリン、パパベリン、ペンタゾシン、フェンジメトラジン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ピリラミン、トリペレナミン、トリプロリジン、プロマジン、プロポキシフェン、プロプラノロール、プソイドエフェドリン、ピリラミン、キニジン、スコポラミン、デキストロメトルファン、クロルフェニラミン、及びコデインからなる群から選択される、請求項50に記載の方法。
52. 前記治療剤が、両性である、請求項27から46のいずれか一項に記載の方法。
53. 前記治療剤が、アミノカプロン酸、アミノサリチル酸、ヒドロモルホン、イソクスプリン、レボルファノール、メルファラン、モルヒネ、ナリジクス酸、及びパラ-アミノサリチル酸からなる群から選択される、請求項52に記載の方法。
54. 前記治療剤が、蘇生剤;鎮痛剤;麻酔剤;抗喘息剤;抗関節炎剤;抗がん剤;抗コリン剤;抗痙攣剤;抗うつ剤、抗糖尿病剤;止瀉剤;制吐剤;駆虫剤;抗ヒスタミン薬;抗高脂血症剤;抗高血圧剤;抗感染剤;抗炎症剤;抗片頭痛剤;抗新生物剤;抗パーキンソン症候群活性剤;鎮痒剤;抗精神病剤;解熱剤;鎮痙剤;抗結核剤;抗潰瘍剤;抗ウイルス剤;抗不安剤;食欲抑制薬(食欲減退剤);注意欠陥障害及び注意欠陥多動障害活性剤;カルシウムチャネル遮断薬及び抗狭心症剤を含む心血管作動剤;中枢神経系(CNS)作用剤;β遮断薬及び抗不整脈剤;中枢神経系刺激薬;利尿薬;遺伝子材料;ホルモノリティクス;催眠薬;血糖降下剤;免疫抑制剤;筋弛緩薬;麻薬拮抗薬;ニコチン;栄養剤;副交感神経遮断薬;ペプチド活性剤;精神刺激薬;鎮静薬;催唾薬、ステロイド;禁煙剤;交感神経模倣薬;精神安定薬;血管拡張薬;β-アゴニスト;子宮収縮抑制剤;並びにそれらの組合せからなる群から選択される、請求項27から46のいずれか一項に記載の方法。
55. 前記治療剤が、抗がん剤若しくは抗腫瘍剤、抗ウイルス薬、又は抗細菌剤である、請求項27から46のいずれか一項に記載の方法。

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