JP2002053495A - レジネート組成物 - Google Patents

レジネート組成物

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JP2002053495A
JP2002053495A JP2001227704A JP2001227704A JP2002053495A JP 2002053495 A JP2002053495 A JP 2002053495A JP 2001227704 A JP2001227704 A JP 2001227704A JP 2001227704 A JP2001227704 A JP 2001227704A JP 2002053495 A JP2002053495 A JP 2002053495A
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water
resin
solvent
ion exchange
exchange resin
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Lyn Hughes
リン・ヒューイズ
Simon Andrew Bellamy
サイモン・アンドリュー・ベラミー
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Rohm and Haas Co
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Abstract

(57)【要約】 【課題】環境にやさしく、安全で、低費用で、生産性の
高い活性成分のローディング法の提供。 【解決手段】ａ．水難溶性または可溶性の活性物質を、
イオン交換樹脂、および水、水混和性溶剤、および水非
混和性溶剤またはそれらの混合物からなる群から選択さ
れる溶剤とをブレンドし、活性物質／樹脂／溶剤混合物
を形成し、ｂ．該混合物を該混合物が液体状態を保持す
るような圧力および温度で、１秒から４８時間保持する
ことを含む、レジネートの製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は水に難溶性および水溶性医薬活性
物質のイオン交換樹脂上への水性ローディング法に関す
る。
【０００２】当分野ではポリマー物質と活性物質間に形
成される複合体を用いることは有用であることがよく知
られている。このような利点としては、医薬の放出速度
の変化、苦い薬剤の味のマスキング、薬剤を投与する部
位の調節、フレーバー物質の放出の調節、および不安定
な物質の安定化が挙げられる。
【０００３】活性物質／イオン交換樹脂複合体の調製を
ローディング（ｌｏａｄｉｎｇ）と称する。活性物質と
複合体形成したイオン交換樹脂はレジネート（ｒｅｓｉ
ｎａｔｅ）と称する。ローディングする方法は様々であ
るが、多くの場合、問題があるか、またはその用途が限
定されるかのいずれかである。
【０００４】活性物質をイオン交換樹脂上にローディン
グする典型的な方法は、酸性または塩基性、イオン化可
能な活性物質を水中に溶解させ、その後適当なイオン交
換樹脂と混合する方法である。米国特許第２９９０３３
２号参照。活性物質はイオン交換のメカニズムにより樹
脂中に吸収される。ローディングの程度は、拡散速度、
平衡定数、温度、および他のイオンの存在をはじめとす
るいくつかの要因に依存する。水をろ過により除去しイ
オン交換樹脂を加熱することにより乾燥する。一般則と
して、アニオン交換樹脂は酸性物質のローディングに有
用であり、カチオン交換樹脂は塩基性物質のローディン
グに有用である。
【０００５】ロードされる活性物質を溶解する必要があ
るので、活性物質のローディングメディア中への溶解度
が低い場合には非常に大量の溶液になる。これにより、
商業的規模のプロセスにおける生産性が非常に低くな
る。この問題を克服するために、溶解度を増大させ、溶
液の総体積を減少させるために水混和性有機補助溶剤、
例えばエタノールがしばしば用いられる。これらの補助
溶剤をプロセスに導入することは、これらは典型的には
回収されないので、著しくコストを増大させる。これら
は、生じる有害な廃棄物の量を増大させ、燃焼性および
毒性に関連するプロセッシングの問題をもたらす。
【０００６】活性物質のレジネートを製造するために現
在用いられている商業的プロセスにおいては、前記活性
物質を粉末化したアニオンまたはカチオンイオン交換樹
脂上にロードする。ローディングは主として水性である
系において行われ、活性物質は樹脂の官能基との反応に
より樹脂上に固定化される。ローディングのために水性
系を用いることは、生じるスラリーを脱水し、乾燥する
必要があるという欠点がある。これは現在多くの異なる
方法、例えばデカンター中で脱水し、真空乾燥器中で乾
燥する方法；および真空蒸留装置を用いてスラリーから
直接水を蒸発させる方法；および噴霧乾燥器を用いてス
ラリーから直接水を蒸発させる方法などにより達成され
る。これらの方法のそれぞれに関して問題がある。イオ
ン交換樹脂が著しい量の非常に微細な粒子（４０ミクロ
ン未満）を含み、このようなデカンターからのウェット
ケーキは依然として６０重量％より多い水を含有するの
では、デカンター操作は困難になる。噴霧乾燥器および
真空蒸留操作はすべての水を水蒸気に変換することによ
り除去するためエネルギー浪費型である。さらに、これ
らの方法は粒子凝集をもたらす。典型的な有機溶媒を用
いることによりこれらの問題を回避すると、残存する溶
媒からの毒性の問題、燃焼性からの安全性の問題、およ
び蒸気放出および廃棄物処理から環境問題が生じる。
【０００７】非水性溶媒をイオン交換反応のメディアと
して用いることが報告あされている。Ｒｏｂｅｒｔ Ｋ
ｕｎｉｎによる「Ｉｏｎ Ｅｘｃｈａｎｇｅ Ｒｅｓｉ
ｎｓ」、ｐ３１０（Ｒｏｂｅｒｔ Ｅ．Ｋｒｉｅｇｅｒ
Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．１９９０出版）参照。
しかしながら、非膨潤性溶媒について反応時間は非常に
長いと報告されている。さらに、典型的に用いられる溶
媒は、燃焼性、または有毒であるか、または効率よく除
去するのが困難であること、または再使用が困難である
こと、あるいは環境上許容できないこと、あるいはコス
トが高いために産業的規模には適していない。
【０００８】多くの医薬物質は疎水性であり、水中に溶
解しにくい。これは溶液から胃腸管系への吸収に関して
はある程度有利であるが、このような医薬の実際の生理
学的溶液中への溶解は非常に効率が悪い。これは溶解度
が低いことだけでなく、溶解速度が低いことによる。こ
の低い溶解度はそれ自身疎水性固体の低い湿潤性、水で
克服することが困難な高い結晶格子エネルギーにより引
き起こされる熱力学的障壁の結果である。この生理学的
液体中への溶解度が低いために、薬剤の生物利用性は非
常に不十分および／または不安定なものとなる。溶解度
を向上する方法はしたがって生物利用性を向上すること
ができる。
【０００９】薬剤を非常に小さな粒子サイズに粉砕する
方法（ＷＯ９９／３０６８７）および油中溶液として供
給する方法（ＥＰ０３０６２３６Ｂ１）をはじめとする
多くの解決法が開発されてきた。これらの技術はそれぞ
れ欠点がある。たとえば、低融点または感熱性のために
すべての薬剤が非常に細かい粒子に粉砕できるわけでは
ない。油中の溶解または他のマトリックス中への分散は
処方の選択を厳しく限定する。これらの欠点のない溶解
度を向上させる方法が必要とされる。
【００１０】弱いイオン性の化合物の溶解速度を向上す
るためにイオン交換樹脂を使用することが、Ｉｒｗｉｎ
により報告されている。Ｉｒｗｉｎら、Ｄｒｕｇ Ｄｅ
ｌｉｖ．ａｎｄ Ｉｎｄ．Ｐｈａｒｍ、１６（６）、８
８３（１９９０）参照。Ｉｒｗｉｎは、固体懸濁液と比
較して、粉末化した強塩基アニオン交換樹脂からのメフ
ェナム酸がはやく溶解することを観察した。Ｉｒｗｉｎ
により用いられたローディング法は当業者に公知の水性
メディアを用いていた。
【００１１】したがって、環境にやさしく、安全で、低
費用で、生産性の高い活性成分のローディング法が当分
野で必要とされている。さらに融点または感温性により
制限されないで難溶性医薬の溶解度を向上し、ほとんど
の既存の処方法に適合する方法も必要とされている。本
出願者らは驚くべきことに、水、水混和性、および水非
混和性溶媒またはその混合物を用いて、難溶性または可
溶性活性物質をイオン交換樹脂にロードする方法を見い
だした。さらに、前記混和性および非混和性溶媒を省略
し、水だけを用いる場合に必要な水の量は活性物質を完
全に溶解するのに必要な量よりも驚くほど少ない。最終
的に、本出願者らは本発明のプロセスにより製造された
難溶性薬剤のレジネートは生理学的条件下でよりはやい
薬剤溶解速度を有することを予想外にも見いだした。
【００１２】以下の用語は本明細書において以下の意味
を有する：本明細書において用いられる「溶解度」なる
用語は、米国薬局方（ＵＳ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉ
ａ）、２４、１０ページにおいて定義されている溶解度
を意味する。本発明の目的に関して、「難溶性」とは米
国薬局方定義による水中に非常にわずかに溶解するかま
たは実際的に溶解しない物質を記載するのに用いられ
る。この溶解度は、溶媒１０００部あたり溶質１部未満
を意味する。「可溶性」なる記載は、溶媒１０００部あ
たり１部よりも多い溶質の溶解度である物質を記載する
のに用いられる。
【００１３】本明細書において用いられる「水分保有能
力（ｗａｔｅｒ ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｃａｐａｃｉｔ
ｙ）」なる用語は、イオン交換樹脂がポリマー相内およ
び任意の孔中に保持できる水の最大量を記載するのに用
いられる。（ＡＳＴＭ Ｄ２１８７：粒状イオン交換樹
脂の物理的および化学的性質の標準的試験法。試験法
Ｂ：保水力）
【００１４】本明細書において用いられる「レジネー
ト」なる用語は、活性物質／イオン交換樹脂複合体を意
味する。
【００１５】本明細書において用いられる「ロードされ
た」および「ローディング」なる用語は、レジネートの
調製を意味する。ローディング量とは、樹脂中に組み入
れられてレジネートを形成する活性物質の量を意味す
る。
【００１６】さらに、イオン交換樹脂は、イオンを交換
する能力により特徴づけられる。これは、「イオン交換
容量」と表現される。カチオン交換樹脂について、用い
られる用語は「カチオン交換容量」であり、アニオン交
換樹脂について用いられる用語は「アニオン交換容量」
である。イオン交換容量は、ポリマーの質量（本明細書
においては「重量容量」と略記する）またはその体積
（しばしば「体積容量と略記する）と関連して表すこと
ができ、交換できるイオンの当量数として測定される。
重量容量についてしばしば用いられる単位は「乾燥ポリ
マー１グラムあたりの交換容量（ミリ当量）」である。
これは通常［ｍｅｑ／ｇ］と略記する。
【００１７】イオン交換樹脂は、様々な形態において製
造される。これらの形態としては、０．００１ｍｍから
２ｍｍの範囲のサイズの球状および非球状粒子が挙げら
れる。非球状粒子は、球状粒子を粉砕することにより製
造されることが多い。このようにして製造される物品
は、典型的には０．００１ｍｍから０．２ｍｍの範囲の
粒子サイズを有する。球状粒子は、当技術分野において
は「ホールビーズ（Ｗｈｏｌｅ Ｂｅａｄｓ）」と称す
ることが多い。非球状粒子は、当技術分野においては
「粉末」と称することが多い。
【００１８】本発明は、ａ．水難溶性または可溶性の活
性物質を、イオン交換樹脂、および水、水混和性溶剤、
および水非混和性溶剤またはそれらの混合物からなる群
から選択される溶剤とをブレンドし、活性物質／樹脂／
溶剤混合物を形成し、ｂ．該混合物を該混合物が液体状
態を保持するような圧力および温度で、１秒から４８時
間保持することを含む、レジネートの製造方法に関す
る。
【００１９】本発明はａ．水難溶性または可溶性の活性
物質を、イオン交換樹脂、および水、水混和性溶剤、お
よび水非混和性溶剤またはそれらの混合物からなる群か
ら選択される溶剤とをブレンドし、活性物質／樹脂／溶
剤混合物を形成し、ｂ．該混合物を該混合物が液体状態
を保持するような圧力および温度で、１秒から４８時間
保持することを含む、レジネートの製造方法に関する。
【００２０】本発明の実施において有用なイオン交換樹
脂としては、これに限定されないが、アニオン交換樹脂
およびカチオン交換樹脂が挙げられる。前記樹脂は人お
よび動物が摂取するのに適したものが好ましい。
【００２１】好ましいアニオン交換樹脂としては、これ
に限定されないが、重量容量が０．１から１５ｍｅｑ／
ｇの第四アミン官能基を有するスチレン系強塩基性アニ
オン交換樹脂、および重量容量が０．１から８．５ｍｅ
ｑ／ｇの第一、第二または第三アミン官能基を有するス
チレン系弱塩基性アニオン交換樹脂、および重量容量が
０．１から１２ｍｅｑ／ｇの第四アミン官能基を有する
アクリル系またはメタクリル系強塩基性アニオン交換樹
脂、および重量容量が０．１から１２ｍｅｑ／ｇの第
一、第二、または第三アミン官能基を有するアクリル系
またはメタクリル系弱塩基性アニオン交換樹脂、ならび
に重量容量が０．１から２４ｍｅｑ／ｇの第一、第二、
または第三アミン官能基を有するアリルおよびビニル弱
塩基性アニオン交換樹脂で、人および動物が摂取するの
に適したものが挙げられる。
【００２２】最も好ましいアニオン交換樹脂としては、
これに限定されないが、人および動物の摂取に適した、
重量容量が０．１から６ｍｅｑ／ｇの第四アミン官能基
を有するスチレン系アニオン交換樹脂、および重量容量
が０．１から１２ｍｅｑ／ｇの第三アミン官能基を有す
るアクリル系アニオン交換樹脂が挙げられる。
【００２３】好ましいカチオン交換樹脂としては、これ
に限定されないが、人および動物の摂取に適した、重量
容量が０．１から８ｍｅｑ／ｇのスルホンまたはホスホ
ン酸官能基を有するスチレン系強酸性カチオン交換樹
脂；重量容量が０．１から８．５ｍｅｑ／ｇのカルボン
酸またはフェノール性酸官能基を有するスチレン系弱酸
性カチオン交換樹脂；および重量用量が０．１から１４
ｍｅｑ／ｇのカルボン酸またはフェノール酸官能基を有
するアクリルまたはメタクリル系弱酸性カチオン交換樹
脂が挙げられる。
【００２４】最も好ましいカチオン交換樹脂としては、
これに限定されないが、人および動物の摂取に適した、
重量容量が０．１から８．５ｍｅｑ／ｇのフェノール官
能基を有するスチレン系弱酸性カチオン交換樹脂；およ
び重量容量が０．１から８ｍｅｑ／ｇのスルホン酸官能
基を有するスチレン系強酸性カチオン交換樹脂、または
重量容量が０．１から１２ｍｅｑ／ｇのカルボン酸官能
基を有するメタクリル系弱酸性カチオン交換樹脂が挙げ
られる。
【００２５】本発明において有用なイオン交換樹脂は、
０％から前記樹脂の保水力までの水分含量を有する。
【００２６】本発明において有用なイオン交換樹脂は粉
末またはホールビーズ形態である。
【００２７】本発明において有用な強酸性および弱酸性
カチオン交換樹脂は、酸形態または塩形態または部分塩
形態である。
【００２８】本発明において有用な強塩基性アニオン交
換樹脂は塩形態である。
【００２９】本発明において有用な弱塩基性アニオン交
換樹脂は、遊離塩基形態または塩形態である。
【００３０】本発明の実施において有用な水溶性または
難溶性活性物質としては、これに限定されないが、酸性
または塩基性イオン化可能な基を有する、医薬上活性な
物質、ビタミン、フレーバーおよび香料が挙げられる。
【００３１】医薬上活性な物質としては、これに限定さ
れないが、インドメタシン、サリチル酸、イブプロフェ
ン、スリンダク、ピロキシカム、ナプロキセン、チモロ
ール、ピロカルピン、アセチルコリン、ジブカイン、ト
ラジン（ｔｈｏｒａｚｉｎｅ）、プロマジン、クロルプ
ロマジン、アセプロマジン、アミノプロマジン、ペラジ
ン、プロクロルペラジン、トリフルオロペラジン、チオ
プロペラジン、レセルピン、デセルピン（ｄｅｓｅｒｐ
ｉｎｅ）、クロルプロチキセン、ティオティキセン（ｔ
ｉｏｔｉｘｅｎｅ）、ハロペリドール、モペロン（ｍｏ
ｐｅｒｏｎｅ）、トリフルオロペリドール、チミペロン
（ｔｉｍｉｐｅｒｏｎｅ）、ドロペリドール、ピモジ
ド、スルピリド、ティアプリド（ｔｉａｐｒｉｄｅ）、
ヒドロキシジン、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、
プロパノルオール（ｐｒｏｐａｎｏｌｏｌ）、メトプロ
ロール、ピンドロール、イミプラミン、アミトリプチリ
ン、ミアンセリン、フェネルジン、イプロニアジド、ア
ンフェタミン、デキサンフェタミン、フェンプロポレク
ス（ｆｅｎｐｒｏｐｏｒｅｘ）、フェンテルミン、アム
フェプラモン（ａｍｆｅｐｒａｍｏｎｅ）、ペモリン、
クロフェンシクラン（ｃｌｏｆｅｎｃｉｃｌａｎ）、シ
プロデネート（ｃｙｐｒｏｄｅｎａｔｅ）、アミノレッ
クス、マチンドール、プロガビド（ｐｒｏｇａｂｉｄ
ｅ）、コデルゴクチン（ｃｏｄｅｒｇｏｃｔｉｎｅ）、
ジヒドロエルゴクリスチン、ビンカモン（ｖｉｎｃａｍ
ｏｎｅ）、シチコリン（ｃｉｔｉｃｏｌｉｎｅ）、フィ
ゾスチグミン、ピリチノール（ｐｙｒｉｔｉｎｏｌ）、
メクロフェノキセート、ランソプラゾール（ｌａｎｓｏ
ｐｒａｚｏｌｅ）、ニフェジピン、リスペリドン（ｒｉ
ｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）、クラリスロマイシン（ｃｌａｒ
ｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、シスアプリド（ｃｉｓａｐｒ
ｉｄｅ）、ネルフィナビル（ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ）、
ミダゾラム、ロラゼパム、ニコチン、シプロフロキサシ
ン、キナプリル（ｑｕｉｎａｐｒｉｌ）、イソトレチノ
イン、バルシクロビル（ｖａｌｃｙｃｌｏｖｉｒ）、ア
シクロビル（ａｃｙｃｌｏｖｉｒ）、デラビリジン（ｄ
ｅｌａｖｉｒｄｉｎ）、ファムシクロビル（ｆａｍｃｉ
ｃｌｏｖｉｒ）、ラミブジン（ｌａｍｉｖｕｄｉｎ
ｅ）、ザルシタビン（ｚａｌｃｉｔａｂｉｎｅ）、オス
テルタミビル（ｏｓｔｅｌｔａｍｉｖｉｒ）、アバカビ
ル（ａｂａｃａｖｉｒ）、プリロセック（ｐｒｉｌｏｓ
ｅｃ）、オメプラゾール（ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ）、プ
ロザック（ｐｒｏｚａｃ）、ザンタック（ｚａｎｔａ
ｃ）、リジノプリルが挙げられる。
【００３２】好ましい水不溶性または難溶性医薬上活性
な物質としては、これに限定されないが、インドメタシ
ン、ランソプラゾール、ニフェジピン、リスペリドン、
クラリスロマイシン、シスアプリド、ネルフィナビル、
ミダゾラム、ロラゼパム、シプロフラキサシン、キナプ
リル、およびイソトレチノインが挙げられる。
【００３３】最も好ましい水不溶性または難溶性の医薬
上活性な物質はインドメタシン、ネルフィナビル、およ
びミダゾラムである。
【００３４】本発明の実施において有用なビタミン類と
しては、これに限定されないが、Ａ、Ｃ、Ｅ、およびＫ
が挙げられる。
【００３５】本発明の実施において有用なフレーバーお
よび香料としては、これに限定されないが、バニリン、
メチルサリチレート、チモール、エチルバニリンが挙げ
られる。
【００３６】本発明の実施において有用な好ましい溶媒
は、水、水混和性溶媒、水非混和性溶媒およびその混合
物からなる群から選択される。
【００３７】本発明の実施において有用な水混和性溶媒
としては、これに限定されないが、メタノール、エタノ
ール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、アセト
ン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメ
チルスルホキシド、ジメチルエーテル、および酢酸が挙
げられる。
【００３８】好ましい水混和性溶媒は、エタノール、イ
ソプロパノール、ｎ−プロパノール、およびジメチルエ
ーテルである。
【００３９】最も好ましい水混和性溶媒は、エタノール
である。
【００４０】本発明の実施において有用な水非混和性溶
媒としては、これに限定されないが、大気圧で１００℃
から−１００℃の間の沸点を有する炭化水素、ハロゲン
化炭化水素、エーテル、ケトン、およびエステルが挙げ
られる。
【００４１】好ましい水非混和性溶媒は、大気圧で３０
℃から−１００℃の間の沸点を有するフッ素化炭化水素
溶媒である。
【００４２】より好ましい水非混和性溶媒は：トリフル
オロメタン（ＣＦ３Ｈ）；フルオロメタン（ＣＨ
３Ｆ）：ジフルオロメタン（ＣＦ２Ｈ２）；１，１−ジ
フルオロエタン（ＣＦ２ＨＣＨ３）；１，１，１−トリ
フルオロエタン（ＣＦ３ＣＨ３）；１，１，１，２−テ
トラフルオロエタン（ＣＦ３ＣＦＨ２）；ペンタフルオ
ロエタン（ＣＦ３ＣＦ２Ｈ）；１，１，１，２，２−ペ
ンタフルオロプロパン（ＣＦ３ＣＦ２ＣＨ３）；１，
１，１，２，３−ペンタフルオロプロパン（ＣＦ３ＣＦ
ＨＣＦＨ２）；１，１，１，２，２，３−ヘキサフルオ
ロプロパン（ＣＦ３ＣＦ２ＣＦＨ２）；１，１，１，
２，３，３−ヘキサフルオロプロパン（ＣＦ３ＣＦＨＣ
Ｆ２Ｈ）；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプ
ロパン（ＣＦ３ＣＨ２ＣＦ３）；１，１，２，２，３，
３−ヘキサフルオロプロパン（ＣＦ２ＨＣＦ２ＣＦ
２Ｈ）；１，１，１，２，２，３，３−ヘプタフルオロ
プロパン（ＣＦ３ＣＦ２ＣＦ２Ｈ）；１，１，１，２，
３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＣＦ３ＣＦＨＣ
Ｆ３）である。
【００４３】最も好ましい水非混和性溶媒は、ＴＦＥと
も称する１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＣＦ
３ＣＦＨ２）である。この溶媒は、大気圧で沸点が−２
６．５℃であり、毒性が低く、難燃性であり、オゾンを
消耗しない。
【００４４】イオン交換樹脂と溶媒の好ましい比の範囲
は１：１〜１：１０００であり、より好ましい範囲は、
１：１．５から１：１００であり、最も好ましい範囲は
１：２から１：５である。
【００４５】好ましくは、本発明のレジネートにおける
活性物質のローディングは樹脂のイオン交換容量の５−
１００％であり、より好ましくは樹脂のイオン交換容量
の１０−９０％であり、最も好ましくは樹脂のイオン交
換容量の１５−８０％である。
【００４６】本発明を実施するために好ましい圧力範囲
は５から３５０００キロパスカルであり、より好ましい
範囲は１００から５０００キロパスカルであり、最も好
ましい範囲は３５０から７００キロパスカルである。
【００４７】本発明の実施に好ましい温度範囲は、−１
０℃〜１００℃であり、より好ましい範囲は０℃から８
０℃であり、最も好ましい範囲は５℃から３０℃であ
る。
【００４８】好ましくは、本発明のレジネートを調製す
る時間は、１秒から４８時間であり、より好ましくは５
分から４時間であり、最も好ましくは５分から３０分で
ある。
【００４９】実施例１は驚くべきことに、難溶性薬剤を
完全に溶解させるのに必要であるよりも少ない水でイオ
ン交換樹脂上に前記薬剤をロードすることができること
を示すが、ローディングプロセスは約２時間かかり、混
合物を脱水しなければならない。しかしながら、前記の
ように水非混和性溶媒または水混和性溶媒を添加するこ
とによりローディング時間は１分から２０分の間に減少
され、混合物を脱水する必要がなくなる。たとえば、本
発明の好ましい態様において、必要な水の量はイオン交
換樹脂の保水力を超えないものである。このように、混
合物中に分離した水相はない。イオン交換樹脂の保水力
まで水を吸収する性質のために、水はイオン交換樹脂中
にプロセスの開始時から存在するか、または別の成分と
して混合物に添加されるかのいずれかである。水非混和
性溶媒は、ろ過または蒸発のいずれかにより最終混合物
から除去できる。蒸発は、加熱するか、または圧力を減
少させ、溶液を室温から大気圧での前記溶媒の沸点まで
の間に維持するために熱源を提供することにより達成で
きる。特に、活性物質、適当な水和アニオンまたはカチ
オン交換樹脂、およびＴＦＥを約５２０キロパスカルの
圧力で混合して前記ＴＦＥを液体応状態に維持する。混
合物を室温で５から２０分間撹拌する。この期間中に、
活性物質は迅速にイオン交換樹脂上にロードされ、混合
物中に固体活性物質が残らず、ＴＦＥ中に溶解した活性
物質の量は非常に少ない。ＴＦＥを次に圧力を減じてＴ
ＦＥを沸騰させて除去する。ＴＦＥ蒸気は、ＴＦＥの沸
点より低い温度でコンデンサーを用いるか、またはコン
プレッサーおよびコンデンサーを用いるかのいずれかに
より回収できる。いずれの回収法も当技術分野でよく知
られている。ＴＦＥは再使用できる。ＴＥＦを用いて調
製した難溶性活性物質でロードしたイオン交換樹脂は、
Ｉｒｗｉｎら、Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ ａｎｄＩｎｄ
Ｐｈａｒｍ、１６（６）、８８３（１９９０）に記載さ
れているような従来技術を用いて調製されたものよりも
前記物質の溶解速度が向上することが見いだされた。本
発明にしたがって調製された活性物質の溶解速度は、従
来技術を用いて調製された同様の組成物と比較すると、
生理学的条件下で、非常に増加している。これを実施例
７−１１により説明する。これらの実施例において、難
溶性医薬インドメタシンをＴＦＥを用いた本発明の方
法、または従来技術を代表して水性エタノール溶液を用
いた方法のいずれかにより、弱塩基性アニオン交換樹脂
上にロードする。疑似腸液を用いて溶解試験装置中で、
乾燥する場合としない場合の両者についてサンプルを試
験した。データから、本発明の方法により調製されたレ
ジネートは従来技術を用いて調製された物質のおよそ２
倍の速度でインドメタシンを放出することが示された。
【００５０】以下の非制限的実施例で本発明の実施を説
明する。
【００５１】実施例１ 水のみのローディング ０．５ｇのインドメタシン（難溶性活性物質）、および
１．５ｇの第四アミン官能基を有し、重量容量が５．８
から６．２ｍｅｑ／ｇの間であるアクリル系アニオン交
換樹脂、たとえばＲｏｈｍ ａｎｄ Ｈａａｓ Ｃｏｍ
ｐａｎｙから入手可能なＡｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＡ６
７を完全に水和した状態で２５ｍｌバイアルに添加す
る。６ｇの水を混合物に添加し、バイアルに蓋をして、
混合物を振とうする。２時間後、インドメタシンは消滅
し、イオン交換樹脂は黄色になる。混合物から水を抜き
取り、湿潤レジネートを得る。この実験は、本発明によ
り達成される必要な反応容積は、従来技術よりも激減す
ることを示す。インドメタシンの水中への溶解度は１４
ｐｐｍであるので、この実施例において用いられる量の
インドメタシンを完全に溶解させるためにはおよそ３７
ｋｇの水が必要である。商業的規模の操作のためには、
必要な体積がこのように減少することは、従来技術より
も生産性において６０００倍の増加である。
【００５２】実施例２ ＴＦＥと乾燥樹脂 排気でき、少なくとも７５０キロパスカルで操作でき、
攪拌機を備えた容器中に、水分５％未満まで乾燥させた
１．３ｇの第四アミン官能基を有し、重量容量が５．８
から６．２ｍｅｑ／ｇの間である微粉砕されたアクリル
系アニオン交換樹脂、たとえばＲｏｈｍ ａｎｄ Ｈａ
ａｓ Ｃｏｍｐａｎｙから入手可能なＡｍｂｅｒｌｉｔ
ｅ ＩＲＡ６７を導入する。同じ容器に１ｇのインドメ
タシンを導入する。容器から空気を排気させ、添加の最
後で圧力がおよそ５２０キロパスカル、温度が２０℃で
あり、ＴＦＥが液体状態であるように、５０ｇの１，
１，１，２−テトラフルオロエタン（ＴＦＥ）を導入す
る。混合物を温度および圧力を維持しながら１２０分間
撹拌する。この期間の最後で、攪拌機を停止させ、混合
物を２、３分間静置する。依然として白色である樹脂が
ＴＦＥの表面に浮いていて、溶解していないインドメタ
シン固体が底に沈むことに注意する。これらの観察か
ら、有意なローディングが起こらなかったことがわか
る。
【００５３】実施例３ ＴＦＥ湿式ローディング 混合物に１．７ｇの水を添加する以外は、実施例２にお
いてと同様に進行させる。これはイオン交換樹脂を水和
するのに十分であるが、分離した液状水層を形成できな
い水量である。１０分間撹拌した後、攪拌機を停止さ
せ、混合物を２、３分静置する。黄色になった樹脂が表
面に浮き、容器の底に沈んだインドメタシンはなかっ
た。レジネートが混ざらないように液体サンプルとして
ＴＦＥのおよそ半分を慎重に除去する。このサンプルか
らＴＦＥを蒸発により除去する。ＴＦＥを除去した後に
有意な固体残渣は残存しなかった。これらの観察は、す
べてのインドメタシンが樹脂上にロードされたことを示
す。
【００５４】実施例４ ジクロロエタンローディング ７ｇのジクロロエタンを用いる以外は実施例１における
のと同様にする。１０分間振とうした後、樹脂が黄色に
なり、固体インドメタシンが存在しない。この観察か
ら、インドメタシンがイオン交換樹脂上にロードされた
ことがわかる。
【００５５】実施例５ ペンタンローディング ３．５ｇのペンタンをジクロロエタンの代わりに用いる
以外は実施例１におけるのと同様にする。２０分間振と
うした後、樹脂が黄色になり、固体インドメタシンが存
在しない。この観察から、インドメタシンがイオン交換
樹脂上にロードされたことがわかる。
【００５６】実施例６ ネルフィニビルおよびＡｍｂｅ
ｒｌｉｔｅ ＩＲＰ６４のレジネートの調製 １ｇのネルフィニビル、１．４ｇの水、および１．６ｇ
の乾燥し、粉砕した、カルボン酸官能基を有し、重量容
量が１０．１から１１．１ｍｅｑ／ｇの間であるメタク
リル系弱酸性カチオン交換樹脂（たとえば、Ａｍｂｅｒ
ｌｉｔｅ ＩＲＰ６４、Ｒｏｈｍ ａｎｄ Ｈａａｓ
Ｃｏｍｐａｎｙから入手可能）を用いる以外は実施例３
におけるのと同様にする。
【００５７】溶解試験サンプルは以下のようにして調製
した： 実施例７ 溶解試験のための本発明のサンプルの調製 実施例２において用いたのと同じ装置中に、３ｇの第三
アミン官能基と５．８から６．２ｍｅｑ／ｇの間の重量
容量を有するアクリル系アニオン交換樹脂、たとえばＡ
ｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＡ６７（Ｒｏｈｍ ａｎｄ Ｈ
ａａｓ Ｃｏｍｐａｎｙから入手可能、完全に水和され
た状態、ホールビーズ形態）を導入する。同じ容器に、
１ｇのインドメタシンを導入する。容器から空気を排気
し、添加の最後で圧力が約５２０キロパスカル、温度が
２０℃であり、ＴＦＥが液体状態になるように、５０ｇ
の１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＴＦＥ）を
導入する。混合物を室温で１０分間撹拌する。この期間
中に、樹脂は黄色に変化し、インドメタシンがローディ
ングしたことがわかる。排気することによりローディン
グ容器中の圧力を下げ、ＴＦＥを除去する。水で湿った
レジネート、すなわち、アニオン交換樹脂上にロードさ
れたインドメタシンが残存する。
【００５８】実施例８ 溶解試験用の本発明のサンプル
の調製 レジネートを６０℃の真空オーブン中で４時間乾燥する
以外は実施例７と同様にする。
【００５９】実施例９ 溶解試験用の従来技術のサンプ
ルの調製 １ｇのインドメタシンの２００ｍｌの５０％水性エタノ
ール中溶液を調製する。これに３ｇの第三アミン官能基
を有し、重量容量が５．８から６．２ｍｅｑ／ｇの間で
あるアクリル系アニオン交換樹脂（たとえば、Ａｍｂｅ
ｒｌｉｔｅ ＩＲＡ６７、Ｒｏｈｍ ａｎｄ Ｈａａｓ
Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐｅｎ
ｎｓｙｌｖａｎｉａから入手可能）を完全に水和した状
態、ホールビーズ形態において添加する。混合物を室温
で一夜振とうする。この期間中に、黄色溶液はほとんど
色がなくなり、樹脂が黄色になる。溶液を混合物から抜
き取り、３１８ｎｍの波長でｕｖ／ｖｉｓ分光計、たと
えば米国薬局方ＵＳＰ２４、ｐ８７４に記載されている
ようなものを用いてンドメタシンについて分析する。分
析から、０．１ｇのインドメタシンが溶液中に残存し、
樹脂上にロードされなかったことがわかる。
【００６０】実施例１０ 溶解試験用の従来技術のサン
プルの調製 レジネートを６０℃の真空オーブン中で４時間乾燥する
以外は実施例９と同様にする。実施例７から１０に関し
て溶解試験を行った。実施例７から１０のそれぞれのサ
ンプルに対して、２５ｍｇのインドメタシンを得ること
ができるレジネートを秤量する。レジネートに７５０ｍ
ｌのＳｉｍｕｌａｔｅｄ Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｆｌ
ｕｉｄ ＴＳ（精製されたパンクレアチンを含まない以
外はＵＳＰ２４により定義されたとおり）を室温で添加
する。混合物を２５０ｒｐｍで撹拌し、０，１０，２
０，４５，および１２０分にサンプルを採取する。ｕｖ
／ｖｉｓ分光測定を用いてインドメタシンについてサン
プルを分析する。得られたデータを以下の表１に示す。
【００６１】
【表１】
【００６２】理論に限定されることを意図しないが、実
施例７および８からのレジネートを顕微鏡で観察する
と、実施例９および１０と比較して、レジネート粒子中
に活性成分が異方的に分布することにより活性成分の溶
解速度が増加することがわかる。この分布は、粒子表面
上および表面付近の活性成分の濃度は粒子内の深部より
も高くなるようなものである。これにより、大量の液体
相中に溶解する場所である表面に分子が達する前に拡散
しなければならない平均距離（拡散経路）が減少する。
この拡散経路の減少の結果、活性成分の全体としての放
出がはやくなる。異方的分布はローディング法の直接的
結果であり、これにより粒子表面で非常に高い局在化し
た活性成分の濃度が生じ、粒子中への拡散は等方性分布
を得ることができるほど速くはない。
【００６３】実施例１１ 水混和性溶媒の使用 水を添加するかわりに、２．５ｇの水と２．５ｇのエタ
ノールを添加する以外は実施例１と同様である。インド
メタシンは２時間以内にロードされる。実験の最後での
上澄みは約０．００３ｇのロードされなかったインドメ
タシンを含む。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 サイモン・アンドリュー・ベラミー イギリス，アールエイチ１・６ディーディ ー，サリー，レッドヒル，アッパー・ブリ ッジ・ロード・20 Ｆターム(参考） 4C076 AA95 BB01 CC04 EE09 FF31 FF52 FF68 GG01 4C086 AA01 BC15 MA01 MA05 MA07 MA34 MA52 NA03 NA09 NA12 ZB11

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】ａ．水難溶性または可溶性の活性物質を、
    イオン交換樹脂、および水、水混和性溶剤、および水非
    混和性溶剤またはそれらの混合物からなる群から選択さ
    れる溶剤とをブレンドし、活性物質／樹脂／溶剤混合物
    を形成し、ｂ．該混合物を該混合物が液体状態を保持す
    るような圧力および温度で、１秒から４８時間保持する
    ことを含む、レジネートの製造方法。
  2. 【請求項２】 樹脂の溶剤に対する比率が、１：１から
    １：１０００である、請求項１記載の製造方法。
  3. 【請求項３】 樹脂の溶剤に対する比率が、１：１．５
    から１：１００である、請求項２記載の製造方法。
  4. 【請求項４】 樹脂の溶剤に対する比率が、１：２から
    １：５である、請求項３記載の製造方法。
  5. 【請求項５】 活性物質が樹脂のイオン交換容量の５−
    １００％でロードされる、請求項３記載の製造方法。
  6. 【請求項６】 活性物質が樹脂のイオン交換容量の１０
    −９０％でロードされる、請求項３記載の製造方法。
  7. 【請求項７】 活性物質が樹脂のイオン交換容量の１５
    −８０％でロードされる、請求項３記載の製造方法。
  8. 【請求項８】 水非混和性溶剤が炭化水素、ハロゲン化
    炭化水素、エーテル、ケトン、もしくはエステル、また
    はそれらの混合物であり、大気圧において１００℃から
    −１００℃の沸点を有する、請求項１記載の製造方法。
  9. 【請求項９】 水非混和性溶剤がフッ素化炭化水素であ
    り、大気圧において３０℃から−１００℃の沸点を有す
    る、請求項８記載の製造方法。
  10. 【請求項１０】 水非混和性溶剤が１，１，１，２−テ
    トラフルオロエタンである、請求項９記載の製造方法。
  11. 【請求項１１】 イオン交換樹脂がアニオン交換樹脂ま
    たはカチオン交換樹脂である、請求項１記載の製造方
    法。
  12. 【請求項１２】 イオン交換樹脂がカチオン交換樹脂で
    ある、請求項１１記載の製造方法。
  13. 【請求項１３】 イオン交換樹脂がアニオン交換樹脂で
    ある、請求項１１記載の製造方法。
  14. 【請求項１４】 水混和性溶媒が、エタノール、イソプ
    ロパノール、ｎ−プロパノールおよびジメチルエーテル
    からなる群から選択される、請求項１記載の製造方法。
  15. 【請求項１５】 請求項１記載の製造方法により製造さ
    れたレジネートの有効量を投与することを含む、難溶性
    の薬剤の投与方法。
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