JP2009109406A

JP2009109406A - イブプロフェン、チペピジン及びチアミンの同時定量方法並びに当該方法を用いた有効成分含量の担保された製剤の製造方法

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Publication number: JP2009109406A
Application number: JP2007283584A
Authority: JP
Inventors: Shusuke Suzuki; 秀典鈴木
Original assignee: Kowa Co Ltd
Current assignee: Kowa Co Ltd
Priority date: 2007-10-31
Filing date: 2007-10-31
Publication date: 2009-05-21

Abstract

【課題】液体クロマトグラフィーを用いてイブプロフェン、チアミン及びチペピジンの３成分を個々のピーク間の分離が十分で、迅速かつ高精度に分析し得る方法を提供する。
【解決手段】液体クロマトグラフィーを用いて、被検液中に含まれるイブプロフェン、チペピジン及びチアミンを同時に定量する方法であって、
（Ａ）陰イオン性界面活性剤を含む酸性水溶液と
（Ｂ）アセトニトリル
とを、（Ａ）／（Ｂ）（ｖｏｌ／ｖｏｌ）が５７／４３〜５３／４７の割合で混合して得られる混合液を移動相として用いることを特徴とする方法。
【選択図】なし

Description

本発明は、液体クロマトグラフィーを用いて、被検液中に含まれるイブプロフェン、チペピジン及びチアミンを同時にかつ迅速に定量する方法、並びに当該方法を適用して、製剤中の上記成分が任意に設定しうる含量規格を満足することを確認する工程を含む、イブプロフェン、チペピジン及びチアミンを含有する製剤を製造する方法に関する。

医薬品の製造において、医薬品の有効成分の含量が期待する治療効果や安全性等の品質確保上設定された含量規格を満足するか否かの測定は、必須の工程であり、重要である。

こうした有効成分の含量測定においては、液体クロマトグラフィーが汎用されている。しかしながら、液体クロマトグラフィーには移動相の調製の手間や分析時間が長いといった短所がある。
従って、液体クロマトグラフィーにより複数の有効成分を含有する医薬品の品質を確認する場合において、当該複数の有効成分を同時に定量することができれば、分析生産性の観点上、非常に有用である。

一方、イブプロフェン、チペピジン及びチアミンは、感冒薬等において汎用されている化合物である。
また、感冒薬配合成分をキャピラリ電気泳動法により分析する方法も知られている（特許文献１）。しかしながら、この方法は、コスト、汎用性の点で必ずしも良好ではないという問題がある。

また、安価でかつ汎用性の高い液体クロマトグラフィーを用いて、イブプロフェン、チペピジン及びチアミンを同時にかつ迅速に定量する方法はこれまでに知られていなかった。
特開２００６−２９９８１号公報

本発明の課題は、液体クロマトグラフィーを用いて、被検液中に含まれるイブプロフェン、チペピジン及びチアミンの３成分を同時にかつ迅速に定量する方法を提供することにある。
更に、本発明の課題は、当該方法を用いて、イブプロフェン、チペピジン及びチアミンの含量が任意に設定しうる含量規格を満足することが確認された製剤を製造する方法を提供することにある。

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、陰イオン性界面活性剤を含む酸性水溶液と、アセトニトリルとを特定の体積比率で混合した混合液を移動相として用いることにより、イブプロフェン、チペピジン及びチアミンの個々のピーク間の分離が十分で、迅速かつ高精度に定量することができることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、
＜１＞液体クロマトグラフィーを用いて、被検液中に含まれるイブプロフェン、チペピジン及びチアミンを同時に定量する方法であって、
（Ａ）陰イオン性界面活性剤を含む酸性水溶液と
（Ｂ）アセトニトリル
とを（Ａ）／（Ｂ）（ｖｏｌ／ｖｏｌ）が５７／４３〜５３／４７の割合で混合して得られる混合液を移動相として用いることを特徴とする方法に関する。
また、本発明は、
＜２＞イブプロフェン、チペピジン及びチアミンの含量が、所定の規格を満足する製剤の製造方法であって、上記＜１＞記載の方法によりイブプロフェン、チペピジン及びチアミンの含量が当該規格を満足することを確認する工程を含むことを特徴とする製造方法に関する。

本発明の方法によれば、液体クロマトグラフィーを用いて、被検液中に含まれるイブプロフェン、チペピジン及びチアミンを同時に定量する場合において、個々のピーク間の分離が十分であり、イブプロフェン、チペピジン及びチアミンを迅速かつ高精度に定量することができる。また、本発明の製造方法によれば、イブプロフェン、チペピジン及びチアミンの含量が担保された、品質に優れる製剤の製造方法を提供することが出来る。

本発明の方法おいて「イブプロフェン」には、イブプロフェンそのもののほか、その製薬上許容される塩（ナトリウム塩、カリウム塩等の金属塩；アルギニン塩、リジン塩等の有機酸塩等）も含まれる。具体的には、例えば、イブプロフェン、イブプロフェンナトリウム塩等が挙げられる。なお、被検液中にこれらの２種以上を同時に含んでいても良い。

本発明の方法において「チペピジン」には、チペピジンそのもののほか、その製薬上許容される塩（クエン酸塩、ヒベンズ酸塩等の有機酸塩等）も含まれる。具体的には、例えば、チペピジン、ヒベンズ酸チペピジン、クエン酸チペピジン等が挙げられる。なお、被検液中にこれらの２種以上を同時に含んでいても良い。

本発明の方法において「チアミン」には、チアミンそのもののほか、その製薬上許容される塩（塩酸塩、硝酸塩等の鉱酸塩等）も含まれる。具体的には、例えば、硝酸チアミン、塩酸チアミン等が挙げられる。なお、被検液中にこれらの２種以上を同時に含んでいても良い。

本発明の方法において、被検液中に含まれるイブプロフェン、チペピジン及びチアミンの濃度は特に限定されず、これらの成分に基づくピークが定量可能な程度に分離されていればよく、適宜被検液の希釈等により調整し得る。このうち、イブプロフェンの濃度としては、イブプロフェンのフリー体として合計で０．０２〜４５ｍｇ／ｍＬが好ましく、チアミンの濃度としては、チアミンのフリー体として合計で０．００１〜２．４ｍｇ／ｍＬが好ましく、チペピジンの濃度としては、チペピジンのフリー体として合計で０．００４〜７．５ｍｇ／ｍＬが好ましい。

本発明の方法において被検液には、上記成分以外の他の薬効成分や、製薬上許容される担体等、他の成分を含有していてもよい。

本発明の方法は、（Ａ）陰イオン性界面活性剤を含む酸性水溶液（以下、「Ａ液」と略すこともある）と（Ｂ）アセトニトリル（以下、「Ｂ液」と略すこともある）を、Ａ液とＢ液を体積比で５７／４３〜５３／４７の比率で混合し、当該混合液を液体クロマトグラフィーにおいて移動相として用いることを特徴とする。

本発明の方法において、Ａ液とＢ液の混合比（体積比：ｖｏｌ／ｖｏｌ）は、５７／４３〜５３／４７であるが、ピーク間の分離能の観点から、５６／４４〜５４／４６が好ましい。当該範囲外では、３成分のピーク間の分離が十分でなく、高精度な定量を行なうことが出来ない。

本発明の方法においてＡ液に配合される「陰イオン性界面活性剤」は、公知のものを使用することができ、具体的には、例えば、デシル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、テトラデシル硫酸ナトリウム等のアルキル硫酸エステル塩；１−ヘキサンスルホン酸ナトリウム、１−ヘプタンスルホン酸ナトリウム、１−オクタンスルホン酸ナトリウム、１−ノナンスルホン酸ナトリウム、１−デカンスルホン酸ナトリウム、１−ウンデカスルホン酸ナトリウム、１−ドデカンスルホン酸ナトリウム、１−トリデカンスルホン酸ナトリウム等のアルキルスルホン酸塩等が挙げられ、これらの１種又は２種以上を同時に使用しても良い。これらのうち、Ｃ₈−Ｃ₁₈アルキル硫酸エステル塩又はＣ₈−Ｃ₁₈アルキルスルホン酸塩が好ましい。ここで、塩としてはナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩が好ましい。このうち、本発明においては、ピーク間の分離能の観点から、ドデシル硫酸ナトリウムが好ましい。
Ａ液における陰イオン性界面活性剤の濃度は、特に限定されないが、ピーク間の分離能の観点から、Ａ液全質量に対し、合計で０．４〜０．７質量％が好ましく、合計で０．５５〜０．６５質量％含有することがより好ましい。

本発明の方法においてＡ液のｐＨは、２５℃において酸性であればよいが、ピーク間の分離能、カラム担体に対する損傷の回避の観点から、２５℃におけるｐＨが１〜４の範囲内が好ましく、２〜３の範囲内がより好ましい。このようなｐＨのＡ液としては、具体的には、例えばリン酸水溶液、塩酸溶液、酢酸溶液、ギ酸溶液、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、クエン酸緩衝液等があげられる。このうち、汎用性や操作性の観点から、リン酸水溶液が好ましい。

本発明の方法において、用いられる液体クロマトグラフィー用の装置は、特に限定されるものではなく、市販のＨＰＬＣ装置などの液体クロマトグラフィーに通常用いられる汎用装置を用いることができる。このような装置としては、例えば、島津製作所製、日立製作所製、ウォーターズ社製等のＨＰＬＣ装置が挙げられる。

本発明の方法において、用いられる液体クロマトグラフィー用のカラムとしては、逆相クロマトグラフィーカラムが好ましい。逆相クロマトグラフィーカラムは公知のものを使用でき、オクタデシルシリカゲル（以下、ＯＤＳと略すこともある）系カラムが好ましい。
ＯＤＳ系カラムとしては、特に限定されるものではないが、例えばＩｎｅｒｔｓｉｌＯＤＳ（ジーエルサイエンス株式会社製）、Ｌ−ｃｏｌｕｍｎＯＤＳ（財団法人化学物質評価研究機構製）、ＤｅｖｅｌｏｓｉｌＯＤＳＨＧ−５（野村化学株式会社製）、ＣＡＰＣＥＬＬＰＡＫＣ１８ＭＧＩＩ（株式会社資生堂製）、ＺＯＲＢＡＸＸＤＢ−Ｃ１８（横河アナリティカルシステムズ株式会社製）、ＳｙｍｍｅｔｒｙＣ１８（ウォーターズ社製）、ＮｕｃｌｅｏｓｉｌＣ１８（Ｍ．ナーゲル社製）等を挙げることができる。

本発明の方法において、液体クロマトグラフィーにおける移動相の流速は、特に限定されるものではなく、使用する装置、カラム内径等に応じて適宜選択できるが、０．５〜１．５ｍＬ／分の範囲から適宜選択するのが好ましく、０．８〜１．２ｍＬ／分の範囲から適宜選択するのがより好ましい。カラム温度は、２５〜６０℃付近の一定温度が好ましく、３０〜５０℃付近の一定温度が更に好ましく、３５〜４５℃付近の一定温度が特に好ましい。

本発明の方法において、検出器は、紫外吸光光度計あるいは多波長検出器が好ましく、その測定波長は２５０〜２７０ｎｍが好ましい。また、液体クロマトグラフィーにより得られるピークの同定及び各成分の定量は、例えば既知濃度のイブプロフェン、チペピジン及びチアミンそれぞれ単独で含む標準溶液を同様の条件で液体クロマトグラフィーに供し、得られたピークの保持時間を比較すること等によりピークに係る成分の同定が出来る。また、多波長検出器を用いた場合は、得られたピークの吸収スペクトルを確認することができるため、成分の同定を行うことが出来る。また、検量線を作成すること等により、定量することも出来る。

また、本発明は、上記した方法により、イブプロフェン、チペピジン及びチアミンの含量が所定の規格を満足することを確認する工程を含む、イブプロフェン、チペピジン及びチアミンを含有する製剤の製造方法を提供するものである。
なお、当該規格は特に限定されるものではなく、製剤におけるこれらの成分の含量等を考慮して任意に設定し得る。

本発明の製造方法により得られる製剤において、イブプロフェンとしては上記した成分を用いることが出来、また、これらの複数種を同時に配合しても良い。
イブプロフェンの配合量は、特に限定されるものではなく、適用される疾患・症状、製剤の剤形等により任意に決定し得る。例えば、感冒用の錠剤としてイブプロフェンのフリー体を用いた場合、１錠当り合計で、通常１０〜１２０ｍｇであり、５０〜８０ｍｇが好ましい。

本発明の製造方法により得られる製剤において、チペピジンとしては上記した成分を用いることが出来、また、これらの複数種を同時に配合しても良い。
チペピジンの配合量は、特に限定されるものではなく、適用される疾患・症状、製剤の剤形等により任意に決定し得る。例えば、感冒用の錠剤としてチペピジンのフリー体を用いた場合、１錠当り合計で、通常５〜５０ｍｇであり、１０〜２５ｍｇが好ましい。

本発明の製造方法により得られる製剤において、チアミンとしては上記した成分を用いることが出来、また、これらの複数種を同時に配合しても良い。
チアミンの配合量は、特に限定されるものではなく、適用される疾患・症状、製剤の剤形等により任意に決定し得る。例えば、感冒用の錠剤としてチアミンのフリー体を用いた場合、１錠当り合計で、通常１〜３０ｍｇであり、３〜１０ｍｇが好ましい。

本発明の製造方法により得られる製剤において、イブプロフェン、チペピジン及びチアミンの配合比率（質量比率）は、特に限定されないが、例えば感冒用の錠剤とした場合においては、薬理効果等の観点から、イブプロフェンの配合量をイブプロフェンのフリー体として合計で１質量部とした場合、チペピジンの配合量は、チペピジンのフリー体として合計で０．０１〜０．３質量部が好ましく、０．０５〜０．２質量部がより好ましく、チアミンの配合量は、チアミンのフリー体として合計で０．０１〜０．２質量部が好ましく、０．０２〜０．１質量部がより好ましい。

本発明の製造方法により得られる製剤には、イブプロフェン、チペピジン及びチアミンのほか、製剤を適用する疾患・症状等を考慮して他の任意の有効成分を配合することが出来る。これらの有効成分としては、例えばアスピリン、アスピリンアルミニウム、サザピリン、エテンザミド、サリチルアミド、アセトアミノフェン、イソプロピルアンチピリン等の解熱鎮痛薬；カフェイン、無水カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェイン等の中枢神経興奮薬；ブロムワレリル尿素、アリルイソプロピルアセチル尿素等の鎮静剤；マレイン酸クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、サリチル酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸カルビノキサン、メキタジン、酒石酸アリメマジン、塩酸ジフェニルピラリン、塩酸トリプロリジン等の抗ヒスタミン薬；塩化リゾチーム、ブロメライン、セラペプターゼ、セミアルカリプロティナーゼ、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸ジカリウム、グリチルリチン酸アンモニウム、グリチルレチン酸、アズレンスルホン酸ナトリウム等の抗炎症薬；塩酸メチルエフェドリン、リン酸ジヒドロコデイン、リン酸コデイン、塩酸ノスカピン、ノスカピン、臭化水素酸デキストロメトルファン、デキストロメトルファンフェノールフタリン塩、リン酸ジメモルファン、塩酸エプラジノン、塩酸メトキシフェナミン、塩酸トリメトキノール、塩酸フェニルプロパノールアミン等の鎮咳薬；塩酸Ｌ−エチルシステイン、グアヤコールスルホン酸カリウム、クレゾール酸カリウム、グアイフェネシン、塩酸ブロムヘキシン、カルボシステイン、塩酸アンブロキソール等の去痰薬；テオフィリン、アミノフィリン、ジプロフィリン等の気管支拡張薬；ベラドンナ（総）アルカロイド、ベラドンナエキス、ヨウ化イソプロパミド、臭化水素酸スコポラミン、ロートエキス、臭化ブチルスコポラミン、臭化メチルベナクチジウム、臭化チメピジウム、ピレンゼピン等の抗アセチルコリン剤；セチルピリジニウム、塩化セチルピリジニウム、ポピドンヨード、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化ベンザルコニウム、塩化デカリニウム、チモール、ヨウ素・ヨウ化カリウム、フェノール、塩酸クロルヘキシジン、クレオソート、塩化ベンゼトニウム等の殺菌消毒剤；塩酸ジブカイン、アミノ安息香酸エチル、リドカイン、塩酸リドカイン、オキセサゼイン等の局所麻酔剤；ビタミンＡ、肝油、ビタミンＢ₂、ビタミンＢ₆、ビタミンＢ₁₂、ビタミンＣ、アスコルビン酸カルシウム、ビタミンＤ、ビタミンＥ、コハク酸トコフェロールカルシウム等のビタミン剤；パントテン酸、パンテノール、パントテン酸ナトリウム、パントテン酸カルシウム、パンテチン、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、グルクロン酸、グルクロノラクトン、アミノエチルスルホン酸、ビオチン、γ−オリザノール等の代謝性成分；地竜、ケイヒ、ゴオウ、ショウキョウ、キキョウ、マオウ、カンゾウ、キョウニン、ハンゲ、シャゼンソウ、セネガ、サイコ、ブクリョウ、シンイ等の生薬およびこれら生薬の抽出物（エキス、チンキ等）等を挙げることができるが、上記のもののみに限定されるものではなく、これらの有効成分を、適宜組合わせて配合し得る。

本発明の製造方法により得られる製剤には、前記成分の他、製薬上許容される担体等の成分を適宜その使用目的により配合してもよい。例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、着色剤、矯味剤等を例示することができる。
賦形剤としては、乳糖、デンプン類、蔗糖、マンニトール、軽質無水ケイ酸、リン酸水素カルシウム、トウモロコシデンプン、キシリトール等が挙げられる。
結合剤としては、硬化油、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン、アルファー化デンプン、ポリビニルピロリドン、プルラン等が挙げられる。
崩壊剤としては、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、カルボキシメチルスターチナトリウム等が挙げられる。着色剤としては、タール色素、三二酸化鉄等が挙げられる。
矯味剤としてはl-メントール、ステビア、アスパルテーム、クエン酸、香料等が挙げられる。

本発明の製造方法により得られる製剤は、経口または非経口的に投与することができる。
非経口的に投与する製剤としては、注射剤、硬膏剤、酒精剤、エキス剤、坐剤、懸濁剤、チンキ剤、軟膏剤、パップ剤、点鼻剤、吸入剤、リニメント剤、ローション剤、エアゾール剤等の剤形を挙げることができる。
また、経口的に投与する製剤としては、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、液剤、顆粒剤、トローチ剤、ゼリー剤等の剤形を挙げることができる。なお、本発明においては、経口的に投与する製剤が好ましい。このうち、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、トローチ剤、ゼリー剤等の剤形の製剤が好ましい。

イブプロフェン、チペピジン及びチアミンを含有する製剤に上記方法を適用する場合において、本発明の製造方法により得られる製剤から被検液を調整する方法としては特に限定されず、その剤形に応じて適宜公知の抽出方法を適用できる。例えば、本発明の製剤が錠剤である場合においては、水、アセトニトリル又はその混合液を用いて錠剤が崩壊するまで振り混ぜるか、あるいは超音波処理等により、錠剤を崩壊させてもよい。

以下に実施例により本発明を具体的に詳述するが、本発明はこれらに制限されるものではない。

被検液の調整
イブプロフェン１３５０重量部、及び軽質無水ケイ酸５４重量部を容器混合機に投入して混合し、ここで得られた混合物１４０４重量部を高速攪拌造粒機に移し、これにヒベンズ酸チペピジン２２５重量部、硝酸チアミン７２重量部、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン１８０重量部、結晶セルロース９００重量部、硬化油６９重量部、カルメロース１２０重量部、ケイ酸カルシウム９０重量部を投入して混合した。これに、予めエタノール１０００重量部に溶解したヒドロキシプロピルセルロース９０重量部を加え、練合した。整粒機を用いて湿式整粒後、流動層乾燥機で乾燥して乾燥顆粒を得た。この乾燥顆粒３１５０重量部、結晶セルロース１４５重量部、ステアリン酸マグネシウム３５重量部を混合機で混合後、直径１０ｍｍ、曲率半径１６ｍｍの杵を取り付けたロータリー式打錠機で圧縮成形し、１錠３７０ｍｇの錠剤を得た。

得られた錠剤６錠に水／アセトニトリル混液（体積比：１／１）を加えて、崩壊するまで振り混ぜた後、正確に１００ｍＬとした。この液を孔径０．４５μｍ以下のメンブランフィルターを用いてろ過し、初めのろ液１０ｍＬを除き、次のろ液を正確に２ｍＬ量り、水／アセトニトリル混液（体積比：１／１）２ｍＬを正確に加え、被検液とした。

実施例１
ドデシル硫酸ナトリウムを０．６質量％含み、リン酸にて２５℃におけるｐＨを２．２に調整した水溶液（ａ液）とアセトニトリル（ｂ液）を５５／４５の体積比で混合し、これを移動相とした。

比較例１
実施例１の移動相において、ａ液とｂ液を５０／５０の体積比で混合し、比較例１の移動相とした。
比較例２
実施例１の移動相において、アセトニトリルをエタノールに代え、比較例２の移動相とした。
比較例３
実施例１の移動相において、アセトニトリルをメタノールに代え、比較例３の移動相とした。

標準溶液の調整
イブプロフェン約０．４５ｇを精密に量り、水／アセトニトリル混液（体積比：１／１）を加えて溶かし、正確に１００ｍＬとした。この液２ｍＬを正確に量り、水／アセトニトリル混液（体積比：１／１）２ｍＬを正確に加え、イブプロフェン標準溶液とした。
また、硝酸チアミン約２４ｍｇを精密に量り、水／アセトニトリル混液（体積比：１／１）を加えて溶かし、正確に１００ｍＬとした。この液２ｍＬを正確に量り、水／アセトニトリル混液（体積比：１／１）２ｍＬを正確に加え、チアミン標準溶液とした。
また、ヒベンズ酸チペピジン約７５ｍｇを精密に量り、水／アセトニトリル混液（体積比：１／１）を加えて溶かし、正確に１００ｍＬとした。この液２ｍＬを正確に量り、水／アセトニトリル混液（体積比：１／１）２ｍＬを正確に加え、チペピジン標準溶液とした。
なお、チペピジン標準溶液については、ヒベンズ酸との混合溶液となっているがチペピジンは２４０〜３００ｎｍの広い範囲で吸収を持ち、特異的な吸収のピークは示さないが、ヒベンズ酸は２８８ｎｍ付近に吸収の極大を示すため、多波長検出器が搭載された液体クロマトグラフ装置を用いることにより、測定して得られたピークの吸収スペクトルを確認することでチペピジンとヒベンズ酸のピークを判別することができる（参考：第１５改正日本薬局方）。

被検液１０μＬを、実施例１及び比較例１〜３の移動相を用いて、下記分析条件にて液体クロマトグラフィーにより分析した。なお、標準溶液１０μＬ、上記各移動相を用いて下記分析条件にて保持時間を測定することにより、被検液での測定結果のピークの同定・帰属を行なった。

（分析条件）
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２６０ｎｍ）
カラム：ＤｅｖｅｌｏｓｉｌＯＤＳＨＧ−５（野村化学株式会社製）（内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に平均粒子径５μｍのオクタデシルシリル化シリカゲルを充填したもの。）
カラム温度：４０℃付近の一定温度。
流量：約１．０ｍＬ／ｍｉｎ
〔結果〕
結果を表１に示す。

陰イオン性界面活性剤であるドデシル硫酸ナトリウムを０．６質量％含み、リン酸にてｐＨを２．２に調整した水溶液と、アセトニトリルを５５／４５の体積比で混合した実施例１の移動相を用いた場合、イブプロフェン、チペピジン及びチアミンのピーク間の分離は良好であり、かつ３０分以内に分析することができた。しかし、ドデシル硫酸ナトリウムを０．６％含み、リン酸にてｐＨを２．２に調整した溶液と、アセトニトリルの混合比を５０／５０とすると、イブプロフェンとチアミンのピークが重なり、分離しなかった（比較例１）。また、実施例１のアセトニトリルをエタノール（比較例２）あるいはメタノール（比較例３）に代えた場合、いずれの成分もピークの溶出が遅くなり、分析時間が長くなる問題が認められた。従って、本発明の分析方法は、イブプロフェン、チアミン及びチペピジンのピークを完全に分離し、かつ迅速に定量することができる方法であることが確認された。

実施例１の移動相を用いて測定して得られた液体クロマトグラムを示す図である。比較例１の移動相を用いて測定して得られた液体クロマトグラムを示す図である。比較例２の移動相を用いて測定して得られた液体クロマトグラムを示す図である。比較例３の移動相を用いて測定して得られた液体クロマトグラムを示す図である。

Claims

液体クロマトグラフィーを用いて、被検液中に含まれるイブプロフェン、チペピジン及びチアミンを同時に定量する方法であって、
（Ａ）陰イオン性界面活性剤を含む酸性水溶液と
（Ｂ）アセトニトリル
とを（Ａ）／（Ｂ）（ｖｏｌ／ｖｏｌ）が５７／４３〜５３／４７の割合で混合して得られる混合液を移動相として用いることを特徴とする方法。
イブプロフェン、チペピジン及びチアミンの含量が所定の規格を満足する製剤の製造方法であって、請求項１記載の方法によりイブプロフェン、チペピジン及びチアミンの含量が当該規格を満足することを確認する工程を含むことを特徴とする製造方法。