JP4535613B2 - 経口モルヒネ多粒子状製剤 - Google Patents
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Description
技術分野
本発明は1日1回投与に適し、血漿モルヒネレベルの変動に起因してモルヒネによって惹起される副作用の危険性を最少にする経口モルヒネ製剤に関する。
【0002】
背景技術
モルヒネはモルヒネ硫酸塩又はその水和物の形態で療法に典型的に用いられる。
モルヒネ硫酸塩は受容体μ、δ及びκに対して特異的な親和性を有するオピオイド化合物である。治療的価値を有する主要な作用は鎮痛と鎮静である。鎮痛作用の正確な機構は不明である。特異的オピオイド受容体は脳及び脊髄に位置決めされており、鎮痛効果の発現に関与するように思われる。
【0003】
一定量のモルヒネの経口投与後に、最終的な吸収量は製剤に関係なく本質的に同じである。モルヒネは前全身的消失(presystemic elimination)(腸壁と肝臓における代謝)を受けるので、投与量の40%のみが全身循環に達するに過ぎない。実際に総てのモルヒネがグルクロニド代謝産物;モルヒネ−3−グルクロニド(最高濃度で存在するが、不活性)及びモルヒネ−6−グルクロニドに転化される。動物実験からの多量の証拠は、モルヒネ−6−グルクロニドがモルヒネの鎮痛効果に寄与すると思われる、強力なμ−オピオイド・アゴニストである。
【0004】
モルヒネは顕著な肝臓初回通過代謝を受けて、モルヒネ−6−グルクロニドを形成する。モルヒネの投与量の約90%が主としてこのコンジュゲートとして又はモルヒネ−3−グルクロニドとして尿中に排泄され、残部は胆汁中に排泄される。
【0005】
モルヒネ硫酸塩は一般に、特に待期的なケア、手術及び心筋梗塞における中程度〜重度な痛覚を緩和するために適応される。モルヒネ硫酸塩は数日間以上の期間にわたる強力なオピオイド鎮痛薬による反復投与を必要とする患者に用いるように意図される。
【0006】
種々な緩慢/持続放出性モルヒネ製剤が開発され、文献に述べられている。
長時間放出性経口モルヒネ硫酸塩製剤は、モルヒネ関連副作用の可能性を低減することの他に、即時放出形に比較して等しいから優れたまでの鎮痛を与えるので、臨床的に重要であると考えられる。モルヒネ硫酸塩は現在、単位投与量につき10mg、30mg、60mg、100mg及び200mg活性としてMS Contin(登録商標)錠剤(Napp)のような1日2回投与形として入手可能である。痛覚専門家は、ブレークスルー(break-through)痛覚を回避するために、1日1回長時間放出性製剤の必要性を指摘している。現在入手可能な1日1回モルヒネ製品は商標MST Continus Long及びKapanolで販売されている製品である。
【0007】
長時間にわたるモルヒネの持続放出を達成することの他に、実際の治療効力に関して、持続放出性モルヒネ製剤は血漿モルヒネレベルの最小の変動と共に、少なくとも24時間にわたるモルヒネの治療有効血漿レベルを達成すべきである。
【0008】
モルヒネ関連副作用はモルヒネ療法の特徴である。これらの副作用は吐き気とおう吐、便秘、鎮静、錯乱及び食欲減退を包含する。改変放出性モルヒネ製剤の使用は、それらの便利さとそれらが連続的鎮痛を与える能力とを別として、モルヒネ関連副作用の発生率と重症度とを軽減することもできる(Gourlay,G.K.等、Pain(1997)69、295〜302)。
【0009】
米国特許第5,478,577号は、固体制御放出性経口投与形での例えばモルヒネのようなオピオイド鎮痛薬を用いて、約24時間の時間にわたってヒトに有効な痛覚管理を与える方法を述べて、特許請求している。この投与形は投与後に、そのピーク血漿レベルが約2時間から約8時間までに生じるような、オピオイド血漿濃度の迅速な初期上昇速度を与え、反復投与後にさえもオピオイドレベルの大きな山谷(peak to trough)変動を生じる。このような大きな山谷変動は、付随するモルヒネ関連副作用を最大化すると予想される。
【0010】
明らかな欠点であり、例えば癌患者のような、長期間痛覚を経験した人々の苦しみを高めるモルヒネ関連副作用を最小にするために、必要であることは投与期間にわたって最小の山谷変動、即ち実質的に平坦な血漿プロフィルを示す製剤である。
【0011】
治療的に有効なモルヒネ持続放出性製剤の他の必要条件は、投与期間にわたってモルヒネの高い血漿濃度を維持することである。
上記米国特許第5,478,577号の場合には、ピーク血漿レベルは投与後約2時間から約8時間までに生じる。
【0012】
EP631,781は、in vitroで投与後約2時間から約6時間までにピーク血漿レベルが生じる、長時間制御放出するモルヒネ製剤を述べている。
同様に、EP636,370は、投与後比較的早期に、即ち、投与後1.0〜6時間にin vivoピーク血漿レベルを生じ、4〜12時間のモルヒネのW50(50%Cmaxにおける血漿プロフィルの幅、即ち、血漿濃度がピーク濃度の50%以上である期間)を与えるとして述べられているモルヒネ含有持続放出性製剤を開示している。
【0013】
EP609,961は、有効成分としてモルヒネを含有し、最大血漿レベルの少なくとも75%である定常状態(t>0.75Cmax)の有効成分血中レベルを約3.5時間以上にわたって維持することができ、有効成分がその最大濃度に達する時間(tmax)が4.5時間以上である持続放出性組成物を開示している。
【0014】
WO94/22431は、製剤の1回量投与後少なくとも12時間中に最大血清濃度の少なくとも50%のモルヒネの平均血清濃度に達する経口モルヒネ製剤を開示している。
【0015】
発明の開示
本発明は、患者に1日1回投与する経口モルヒネ多粒子状製剤であって、それぞれが水溶性モルヒネと浸透剤とを含有するコアを有する持続放出性粒子を含み、患者において少なくとも24時間にわたってモルヒネの治療有効血漿レベルを得るために充分な量のメタクリル酸アンモニウムコポリマーから成る速度制御ポリマー被膜で該コアが被覆されている前記製剤を提供する。
【0016】
以下で実証するように、本発明による製剤は実質的に平坦な血漿プロフィルと共に、少なくとも24時間にわたってモルヒネの治療有効血漿レベルに達する。したがって、投与期間にわたってモルヒネの血漿レベルの最小変動を示す、本発明による製剤はモルヒネ関連副作用の発現を最小にし、したがって、現在入手可能な及び/又は上記先行文献に述べられている持続放出性製剤よりも効力の大きいモルヒネ療法を保証するために役立つ筈である。
【0017】
さらに、実質的に平坦なモルヒネ血漿バイオプロフィルのために、特定の患者の必要性に合わせて本発明による製剤を滴定することは、上記先行技術に述べられた製剤よりも安全でかつ容易である。
【0018】
本発明による製剤は、また、1回量投与及び定常状態条件下で、即時放出性経口溶液(Q4hx6)、1日2回製剤及び他の1日1回製剤に生物学的等価(bioequivarent)である。本発明による製剤の実際に平坦な血漿バイオプロフィルと組み合わせた生物学的等価性は、製剤をブレークスルー痛覚の予防に有効であるようにする。
【0019】
1実施態様によると、持続放出性粒子の一部又は総ては速度制御性ポリマー被膜上に塗布された即時放出性コーティングをさらに含み、該即時放出性コーティングが水溶性モルヒネと任意に浸透剤とを含む。
【0020】
本発明による製剤を調剤するときに、患者はかれらの薬物の一部としてモルヒネを摂取することによって既にしばしば進行中の痛覚管理療法を受けていることになるが、モルヒネの即時放出がこのような患者によって必要とされる場合がある。しかし、本発明による製剤は例えば術後痛覚のような、他の状況における痛覚の管理に用いるためにも適切であり、この場合にはモルヒネ関連副作用を制御することも重要である。したがって、本発明による製剤は平坦な血漿プロフィルと迅速な作用開始の両方を特徴とする。このような迅速な作用開始は、製剤に即時放出性モルヒネ成分を含めることによって達成される。
【0021】
他の態様では、製剤は、各々が水溶性モルヒネと任意に浸透剤とを含有するコアを含む即時放出性粒子から成る一部を含有することができる。
即時放出性粒子は即時放出性ペレット又は顆粒を含むことができる。
【0022】
本発明による製剤は、異なるin vitro溶解プロフィルを有する持続放出性粒子の少なくとも2群をも含むことができる。
好ましくは、製剤が1回量投与後にモルヒネの血漿レベルがピーク血漿濃度の50%に等しいか又は50%より大きい期間が20時間以上である、より好ましくは24時間以上である、特に30時間以上になるように、モルヒネをin vivo放出する。
【0023】
さらに、好ましくは、製剤が1回量投与後に、モルヒネの血漿レベルがピーク血漿濃度の75%に等しいか又は75%より大きい期間が6時間以上である、より好ましくは12時間以上である、最も好ましくは18時間以上であるように、モルヒネをin vivo放出する。
【0024】
さらに、好ましくは、製剤は全24時間の投与期間にわたるモルヒネの血漿レベルがピーク血漿濃度の50%に等しいか又は50%より大きくなるように、定常状態においてモルヒネをin vivo放出する。
【0025】
さらになお、好ましくは、製剤は24時間の投与期間にわたるモルヒネの血漿レベルがピーク血漿濃度の75%に等しいか又は75%より大きい期間が12時間以上であるように、定常状態においてモルヒネをin vivo放出する。
【0026】
さらに好ましくは、本発明による製剤は、水溶性モルヒネの約3〜25%が1時間後に放出され;約5〜35%が4時間後に放出され;約25〜65%が9時間後に放出され;約35〜75%が12時間後に放出され;少なくとも70%が24時間後に放出されるような、水性媒質中での溶解プロフィルを生じる。
【0027】
他の実施態様では、該製剤は、水溶性モルヒネの約10〜15%が1時間後に放出され;約15〜30%が4時間後に放出され;約35〜50%が9時間後に放出され;約45〜65%が12時間後に放出され;少なくとも80%が24時間後に放出されるような、水性媒質中での溶解プロフィルを生じる。
【0028】
さらに、好ましい実施態様では、製剤の80%より多くが持続放出性粒子から構成される。
【0029】
好ましい実施態様では、速度制御ポリマー被膜が、米国薬局方/国民医薬品集に述べられているような、アンモニオメタクリレート・コポリマーA型とアンモニオメタクリレート・コポリマーB型とを15:85〜1:99の比率で、特に約5:95の比率で含有する。
【0030】
このようなコポリマーはRohm,GmbH(Darmstadt,ドイツ)によって製造され、販売されている。
最も好ましくは、速度制御ポリマー被膜はEudragit RL:Eudragit RSの5:95混合物、特にEudragit RL 12.5:Eudragit RS 12.5を含有する。
【0031】
本発明による浸透剤は、速度制御ポリマー被膜又は胃腸管(GIT)の組織を通る水溶性モルヒネの通過を強化する製薬的に受容される物質を意味する。特定の理論機構に限定されるわけではないが、浸透剤は局部pH及び/又は化学的に可能な環境をもたらすことによって、水溶性モルヒネの吸収を強化することができる。
【0032】
好ましくは、浸透剤は有機酸、製薬的に受容される塩、GIT吸収強化剤又はこれらの組み合わせである。適当な浸透剤は非限定的にアジピン酸、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、乳酸、クエン酸一カリウム、酒石酸水素カリウム(potassium acid tartrate)、フマル酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、硫酸水素ナトリウム、メタ硫酸水素ナトリウム又はこれらの組み合わせを包含する。
【0033】
さらに、好ましくは、浸透剤はフマル酸、アジピン酸、アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、リンゴ酸及びコハク酸から選択された有機酸であり、特にフマル酸である。
好ましくは、水溶性モルヒネと浸透剤とはコア中に2.5:1〜1:2.5の比率、特に約1:1の比率で存在する。
【0034】
好ましくは、水溶性モルヒネはモルヒネ硫酸塩又はその水和物、特に五水和物である。
モルヒネ硫酸塩五水和物は典型的に約9〜12%の結合水を含有する。この水の一部は典型的にルーチンの処理中に乾燥する。しかし、水和の水の損失は溶解プロフィルに、したがって製剤の効力に影響を与える可能性がある。それゆえ、モルヒネ硫酸塩五水和物を用いる場合に本発明による多粒子状製剤の製造に含まれる乾燥プロセス中の水和水の損失を防ぐことが有利であることを、本発明者らは発見している。
【0035】
製剤中のモルヒネ硫酸塩の水分レベルに基いて約3〜4重量%の含水量が有利であることが判明している。しかし、製剤中の他の賦形剤が水分を吸収する可能性があるので、製剤にとって約3〜6重量%の範囲の含水量が必要であると考えられる。速度制御ポリマー被膜で被覆する前に、持続放出性粒子のコアを周囲条件において平衡させるか、又は例えば40〜50℃及び約30〜60%相対湿度のような湿った条件において10〜20時間乾燥させることが、約3〜6重量%の範囲の含水量を得るために好ましい。
【0036】
さらになお、速度制御ポリマー被膜の塗布後に持続放出性粒子を約40〜50℃の温度及び約30〜60%の相対湿度において乾燥させるか、又は周囲条件において平衡させることが好ましい。
好ましくは、製剤は10〜200mgのモルヒネ硫酸塩又は匹敵する量の水溶性モルヒネを含有する。
【0037】
好ましい実施態様では、製剤を例えば硬質又は軟質ゼラチンカプセル中にカプセル封入する。
本明細書では塗装ビーズ(applied bead)又はIRビーズと呼ぶコアは、モルヒネ活性剤と、浸透剤と、望ましい場合には、例えば結合剤、界面活性剤及び滑沢剤のような製薬的に受容される賦形剤(単数又は複数種類)とを不活性コア上に付着させることによって形成することができる。不活性コアは好ましくは、0.2〜1.4mm、特に0.3〜0.8mm、とりわけ0.5〜0.6mmの平均直径を有する糖/澱粉のノンパレイユ核である。
【0038】
モルヒネ活性剤と、浸透剤と、望ましい場合には、製薬的に受容される賦形剤(単数又は複数種類)とをブレンドして、均質な粉末を形成する、本明細書ではこれを活性ブレンドと呼ぶ。次に、このブレンドを塗布溶液を用いて不活性コア上に塗布することができる。
【0039】
該ブレンドを任意に、微粉砕(milling)装置を用いて、適当なメッシュスクリーンに通過させる。慣用的なコーティングパンにおいて塗布する場合には、塗布溶液と粉末との交互層を中心の不活性コアに塗布して、コアの多層配置を構成する。自動的な塗布系の場合には、塗布溶液と粉末とを慣用的な方法で同時に塗布する。慣用的な自動塗布系は例えばCF造粒機又は他の適当な流動床に基く系を包含する。
【0040】
塗布溶液は適当な溶媒又は溶媒混合物中に溶解又は懸濁した1種類以上の結合剤を含む。適当な結合剤はポリビニルピロリドン、澱粉及びゼラチンを包含する。好ましい結合剤はポリビニルピロリドンである。好ましくは、中心不活性コアの5〜50部が均質粉末に関して用いられる。
完成したコアは好ましくは0.4〜1.8mmの範囲内、特に0.7〜1.5mmの範囲内の平均直径を有する。
【0041】
製薬的に受容される賦形剤に水溶性モルヒネを均質に混合して、活性ブレンドを形成することができる。これらの材料は滑沢剤及び界面活性剤として作用することが知られている成分を包含することができる。代表的な賦形剤は:微結晶セルロース(例えば、商標AVICELで販売されるもの);コロイド状二酸化ケイ素(例えば、商標AEROSILで販売されるもの);ラクトース;タルク:澱粉;ソルビトール;ラウリル硫酸ナトリウム;及びシクロデキストリンを包含する。これらは単独でも、相互に組み合わせても用いることができる。特に好ましい賦形剤はタルクとラウリル硫酸ナトリウムである。
【0042】
持続放出性粒子は、塗装粒子を例えば商標EUDRAGITで販売されるもののようなアンモニオメタクリレート・コポリマー類から成る速度制御ポリマー被膜で被覆することによって形成される。
【0043】
EUDRAGITポリマーはアクリレート及び/又はメタクリレートに基くポリマーラッカー物質である。商標EUDRAGIT RLとEUDRAGIT RSで販売されるポリマー物質は、低含量の第4級アンモニウム基を有する、アクリル酸及びメタクリル酸のエステルのコポリマーを含むアクリル樹脂であり、これらの製品の詳細な物理−化学的データが記載されているMessers.Rohm Pharma GmbH(1984)のパンフレット“EUDRAGIT”に述べられている。アンモニウム基は塩として存在して、ラッカー塗膜の
透過性を生じる。EUDRAGIT RLとEUDRAGIT RSとは、それぞれpHに関係なく、自由透過性(RL)又は弱透過性(RS)である。
【0044】
以下で述べるようにコアをポリマー溶液又は懸濁液の複数の被膜で被覆することによって、速度制御ポリマー被膜を構成することができる。ポリマー溶液又は懸濁液は、任意に滑沢剤の存在下で、適当な水性溶媒又は有機溶媒又は溶媒混合物中にそれぞれ溶解又は懸濁したポリマー(単数又は複数種類)を含有する。適当な滑沢剤はタルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸ナトリウムである。特に好ましい滑沢剤はタルクである。
【0045】
ポリマー溶液又は懸濁液は任意に可塑剤を包含することができる。適当な可塑剤はポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセロール、トリアセチン、ジメチルフタレート、ジエチルフタレート、ジブチルフタレート、ジブチルセバケート、トリエチルシトレート、トリブチルシトレート、トリエチルアセチルシトレート、ひまし油及び種々な割合のアセチル化モノグリセリドを包含する。
【0046】
適当な有機溶媒はイソプロピルアルコール又はアセトン又はこれらの混合物を包含する。
ポリマー溶液又は懸濁液を活性コア上に、前述したような慣用的なコーティングパンにおいて、或いは及び好ましくは、例えばCF造粒機のような自動化系、例えばFREUND CF造粒機、GLATT流動床プロセッサー、AEROMATIC、改良ACCELA−COTA又は任意の他の適当な自動ビーズコーティング装置を用いて塗布することができる(FREUND、GLATT、AEROMATIC及びACCELA−COTAは総て商標である)。
【0047】
好ましくは、コア1kgにつき塗布1回につき2〜75mlのポリマー溶液/懸濁液が塗布される。自動化系では、コアに塗布されるポリマー溶液/懸濁液の総量は、ポリマー溶液/懸濁液が連続的に塗布されること以外は、慣用的なコーティングパンで塗布される総量と同じである。コーティングパンを用いる場合は、速度制御ポリマー被膜を一定の目標ポリマーコーティング重量まで塗布することが好ましい。
【0048】
本発明による経口モルヒネ多粒子状製剤の製造方法は、目標の溶解速度を得るように薬物負荷コアを速度制御ポリマーで被覆することに基く。これらのビーズからの薬物放出は、ポリマーが膨張し、透過性になり、したがってGITにおける制御放出を可能にするので、制御された拡散である。効果的な製造プロセスに適応するように、適当な溶解プロフィルを得るためには、次の実施例から明らかになるように、次の重要なパラメータが考慮を要する:
(a)薬物溶解度
(b)薬物と賦形剤の粒度
(c)薬物:浸透剤の比率
(d)薬物:被覆ビーズの表面積比率
(e)ビーズのサイズ
(f)コーティングポリマー
(g)塗装ビーズ結合ポリマー
(h)加工条件。
【0049】
発明を実施するための形態
実施例1
モルヒネ硫酸塩60mgカプセル
SRビーズとIRビーズとのブレンドを含有し、下記組成を有するモルヒネ硫酸塩カプセルを次のように製造した:
【0050】
【表1】
【0051】
塗装ビーズ(IRビーズ)
モルヒネ硫酸塩(49.38重量%)、フマル酸(49.38重量%)、タルク(0.988重量%)及びラウリル硫酸ナトリウム(0.25%)(ひとまとめに、活性ブレンド)をタンブルブレンダー中でブレンドし、粉砕した。このブレンドを適当な流動床系において、例えばポビドンのような適当な結合剤を用いて、例えばイソプロピルアルコールのような、適当な有機溶液又は水溶液からノンパレイユ核上に塗布した。得られた即時放出性ビーズを55℃において20時間乾燥させて、3〜6%の含水量を得た。次に、乾燥したビーズを篩い分けして、適当な画分をさらに加工するために保留させた。
活性ブレンド75.3%とポビドン溶液(固形分)6.1%とノンパレイユ核18.6%とから、塗装ビーズが形成された。
【0052】
持続放出性ビーズ(SRビーズ)
被覆前に、上記からの塗装ビーズ(即時放出性)を乾燥トレー上で周囲条件に曝露させて、塗装ビーズの含水量を平衡化させた。
塗装ビーズ(IR)を被覆するために、イソプロピルアルコール/アセトン中に溶解したEudragit RS(95重量%)及びEudragit RL(5重量%)の6.25%溶液を含む被覆溶液を塗装ビーズの流動床上にスプレーした。凝集を阻止するためにタルクも同時にオーガー式供給装置から加えた。得られた生成物は、塗装ビーズ1gにつき30.1mgのポリマー被膜を有する速度制御性ポリマー被膜を被覆されたコア(塗装ビーズ)から成るものであった。
【0053】
被覆ビーズを35℃において20時間オーブン乾燥して残留溶媒を除去し、次に被覆ビーズを乾燥トレー上で周囲条件において96時間曝露させて、水分平衡させた。
したがって、SRビーズに用いる材料は塗装ビーズ:81.8%;Eudragit RS/RLコーティング溶液(固形分):2.5%;及びタルク:15.7%であった。
【0054】
カプセル封入(90%SRビーズ/10%IRビーズ)
モルヒネ硫酸塩塗装ビーズ(力価(potency)によって10重量%)と上記からのポリマー被覆ビーズ(力価によって90重量%)とをタンブルブレンダーを用いて一緒にブレンドした。上記からのブレンドしたビーズを、60mg/カプセルの目標力価(strength)を得るように、ゼラチンカプセルに充填した。
【0055】
実施例2
モルヒネ硫酸塩60mgカプセル
SRビーズとIRビーズとの2群のブレンドを含有し、下記組成を有するモルヒネ硫酸塩カプセルを次のように製造した:
【0056】
【表2】
【0057】
塗装ビーズ(IRビーズ)
塗装ビーズは実施例1の塗装ビーズに関する方法と同じ方法で製造した。
持続放出性ビーズ(SRビーズ)
2種類のSR成分を製造した。SR成分1は実施例1に用いたものであり、これをカプセル中に力価によって45%で組み入れた。第2SR成分は第1SR成分の製造に用いた方法と同様な方法を用いて製造した。但し、下記相違が存在する:
【0058】
1.ポリマーコーティング溶液は10%可塑剤(ジエチルフタレート)を含有した、
溶液組成(固体基準):
Eudragit RS 86.36%
Eudragit RL 4.55%
ジエチルフタレート 9.09%;及び
2.被覆ビーズを55℃において20時間オーブン乾燥して残留溶媒を除去し、
次に被覆ビーズを乾燥トレー上で周囲条件において96時間曝露させて、水分
平衡させた。
【0059】
第2SRポリマーコーティングを塗装ビーズ1gにつき30.1mgのポリマー被膜の目標重量まで塗布した。
したがって、第2SR成分ビーズに用いた材料は塗装ビーズ:81.6%;可塑化Eudragit RS/RLコーティング溶液(固形分):2.7%;及びタルク:15.7%であった。
【0060】
カプセル封入(45%第1SR成分;45%第2SR成分;及び10%IR)
モルヒネ硫酸塩塗装ビーズ(力価によって10重量%)と、第1SR成分ビーズ(力価によって45重量%)と、第2SR成分ビーズ(力価によって45重量%)とを、実施例1に記載したように、ブレンドして、60mg/カプセルの目標力価を得るように、ゼラチンカプセルに充填した。
【0061】
実施例3
モルヒネ硫酸塩60mgカプセル
SRビーズとIRビーズとの2群のブレンドを含有し、下記組成を有するモルヒネ硫酸塩カプセルを次のように製造した:
【0062】
【表3】
【0063】
塗装ビーズ(IRビーズ)
塗装ビーズは実施例1の塗装ビーズに関する方法と同じ方法で製造した。
持続放出性ビーズ(SRビーズ)
2種類の持続放出性成分を製造した。SR成分1(力価によって製剤の65%)は実施例1に用いたSRビーズと同じであった。SR成分2(力価によって製剤の25%)は、製造に用いる材料と材料の量とに関して実施例1で用いたSRビーズと同じであった。但し、次の加工の変化が行なわれた。
【0064】
1.塗装ビーズを被覆前に55℃においてさらに20時間乾燥させた;及び
2.SR成分2のビーズを被覆後に55℃において20時間乾燥させた後に、周囲条件において96時間乾燥させた。
【0065】
カプセル封入(65%第1SR成分;25%第2SR成分;及び10%IR)
モルヒネ硫酸塩塗装ビーズ(力価によって10重量%)と、第1SR成分ビーズ(力価によって65重量%)と、第2SR成分ビーズ(力価によって25重量%)とを、実施例1に記載したように、ブレンドして、60mg/カプセルの目標力価を得るように、ゼラチンカプセルに充填した。
水性媒質中の実施例1〜3の製剤に関する平均溶解データを表1に示し、図1にグラフによって表す。
【0066】
【表4】
【0067】
実施例4
モルヒネ硫酸塩60mgカプセル
モルヒネ硫酸塩カプセルを次のように製造した:
塗装ビーズ(IRビーズ)
モルヒネ硫酸塩と、フマル酸と、タルクと、ラウリル硫酸ナトリウムとの混合物をノンパレイユ核に、結合剤としてイソプロピルアルコール中ポリビニルピロリドン(PVP)溶液を用いて、CF造粒機において塗布した。次に、これらのビーズをオーブン乾燥した。塗装ビーズの製造に関する加工の詳細を表2に記載する。
【0068】
持続放出性ビーズ(SRビーズ)
上記からの塗装ビーズをCF造粒機において、コーティング溶液としてイソプロピルアルコール中のEudragit RS:Eudragit RLの95:5混合物の6.25重量%溶液を用いて、ポリマー被膜の標的重量の50%、75%及び100%まで塗布した。各塗布後に、被覆ビーズをオーブン乾燥した。塗布に関する加工の詳細を表3に示し、表4は目標重量の50%、75%及び100%被覆ビーズの溶解プロフィルを示す。
【0069】
【表5】
【0070】
【表6】
【0071】
カプセル封入
適当な量の100%ポリマー被膜目標重量持続放出性ビーズと塗装ビーズとを用いて、9:1の比率で硬質ゼラチンカプセルに手で充填して、60mg/カプセルの単位投与量を得た。次の溶解パターンが得られた:
溶解(時) ( 水) 放出%
1 15.4
3 31.9
6 59.1
12 93.9
24 100.4
【0072】
【表7】
【0073】
本発明の製剤の生体内利用能に対する食物の影響を研究するために、上記カプセル封入100%ポリマー被膜目標重量SRビーズ/塗装ビーズ製剤と同様な60mgモルヒネ硫酸塩製剤を1回投与量として60.0kg〜94kgの体重を有する12人の男性対象(18歳〜37歳)に満腹状態と絶食状態の両方において投与した。処置の間には7日間のウォッシュアウト期間が存在した。各処置期間に、対象は投与の前に一晩、少なくとも10時間の期間にわたってと、絶食状態の場合には、薬物投与後4時間にわたって絶食させられた。満腹状態で薬物を服用した対象は、投与の30分間前に標準高脂肪(standard high fat)の朝食を摂取し、朝食を投薬の5分間以内に終了した。次の時間:投薬後0時間(投薬前)、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12、14、16、18、20、24、30及び36時間目に7mlの静脈血液標本を採取した。モルヒネとその代謝産物(3−グルクロニド及び6−グルクロニド)との血漿濃度を液体クロマトグラフィーによって測定した。明白な食物の影響は観察されず、満腹処置/絶食処置の比率はAUC(0〜36)に関しては0.95、AUC(inf)に関しては0.90及び親化合物のCmaxに関しては1.04であった。
【0074】
実施例5
モルヒネ硫酸塩60mgカプセル
モルヒネ硫酸塩カプセルを次のように製造した:
塗装ビーズ(IRビーズ)
実施例4の処置後に、下記成分から塗装ビーズを製造した。
【表8】
【0075】
持続放出性ビーズ(SRビーズ)
上記塗装ビーズと実施例4の方法とを用いて、2バッチの持続放出性ビーズを製造した。両方のバッチはEudragit RS:Eudragit RLを90:10の比率で含有するポリマーコーティング溶液を用いた。バッチ1は塗装ビーズ1gにつき42mgのレベルまで塗布し、バッチ2は塗装ビーズ1gにつき52.5mgのレベルまで塗布した。
【0076】
カプセル封入
適当な量のバッチ1及びバッチ2ビーズを用いて、硬質ゼラチンカプセルに充填して、60mg/カプセルの単位投与量を得た。バッチ1製剤とバッチ2製剤の次のin vitro溶解プロフィルが得られた:
溶解(時) ( 水) バッチ1 放出% バッチ2 放出%
1 9.3 3.5
3 29.9 17.6
6 56.5 42.3
12 82.9 74.7
24 95.4 99.1
【0077】
或いは、これらのSRビーズ群の各々に塗装ビーズ及び/又は、異なるin vitro溶解プロフィルを有する、少なくとも1種類の他のSRビーズ群をブレンドし、ゼラチンカプセルに充填して、10mg〜200mg活性を有する投与形を形成することができる。
【0078】
実施例6
モルヒネ硫酸塩60mgカプセル
3種類の異なるモルヒネ硫酸塩カプセル(60mg)を次のように製造する:製剤A
製剤Aは60mgカプセル単位投与量力価のみの持続放出性ビーズを含有する。
引用値を比例的に調節することによって、他の総ての力価を算出することができる。処方範囲mg/gも列挙する。
【0079】
【表9】
【0080】
製剤B
製剤B(60mgカプセル単位投与量力価)は力価によって90%持続放出性ビーズと10%即時放出性ビーズとのブレンドを含有する。他の総ての力価は引用値に比例する。
【0081】
【表10】
【0082】
製剤C
製剤C(60mgカプセル単位投与量力価)は持続放出性ビーズとしての90%の活性剤と、持続放出性ビーズ上に塗布した即時放出性部分としての10%の活性剤とを含む。
【0083】
【表11】
【0084】
塗装ビーズ(IRビーズ)
モルヒネ硫酸塩(49.383重量%)と、フマル酸(49.383重量%)と、タルク(0.988重量%)と、ラウリル硫酸ナトリウム(0.25重量%)とのブレンドは、ハンマー作用ミルによって粉砕可能であるか又は不可能であるかのいずれにしても、球状糖(0.5〜0.6mm)上に結合剤としてポビドン溶液(イソプロピルアルコール中w/w)を用いて塗布することができる。このプロセスは流動化塗布装置を用いて行なわれる。得られたIRビーズを40〜50℃/30〜60%相対湿度(RH)において10〜20時間オーブン乾燥して、残留溶媒(イソプロピルアルコール)を除去し、約3〜6%の含水量を得た。
【0085】
乾燥したビーズは0.7mmスクリーンと1.5mmスクリーンとを用いて篩い分けすることができ、0.7mm〜1.5mmの範囲内の部分をさらに加工するために保留することができる。
【0086】
塗装ビーズは下記を含む:
活性ビーズ(上記と同じ) 75.39%
ポビドン溶液*(固形分) 6%
ノンパレイユ核(0.5〜0〜0.6mm) 18.6%
* 4.5%〜9.6%の範囲がポビドン使用を可能にする。
【0087】
持続放出性ビーズ(SRビーズ)
好ましくは95:5の重量比率でのEudragit RS/Eudragit RLと、例えばイソプロピルアルコール/アセトンのような適当な溶媒とから成るポリマー溶液、例えば6.25重量%溶液をIRビーズの流動床上にスプレーする。タルクも同時に加えて、凝集を阻止し、したがって塗布プロセスを容易にする。塗装IRビーズに材料を次のように塗布する:
コーティング溶液: IRビーズ1kgにつき3g/分
タルク: IRビーズ1kgにつき1.2g/分
【0088】
ポリマー塗布とその後の40〜50℃/30〜60%RHにおける10〜20時間の乾燥とは、目標の溶解速度が得られるまで行なわれる。
12.5mg/gIRビーズ〜37.5mg/gIRビーズの範囲内のポリマー塗布が目標溶解速度の達成を可能にする。製剤は製剤A SRビーズに関して述べたことに応ずる。
【0089】
カプセル封入
製剤A:SRビーズのブレンド又は1群のSRビーズのみを目標の中身重量を得るまでカプセル封入する。カプセルの組成は製剤A−SRビーズのみに関して述べた通りである。
製剤B:例えば、活性(力価)によって8:2から20:1までのSR:IRビーズ比率、特に9:1の比率でのSRビーズとIRビーズとのブレンドを目標の中身重量を得るまでカプセル封入する。カプセルの組成は製剤Bに関して述べた通りである。
【0090】
製剤C:SRビーズにさらに、例えば持続放出性ビーズ上にIR部分として10%の活性を塗布するように、IR部分を塗布することができる。この塗布工程は、用いる場合には、精製水及び/又はイソプロピルアルコール及び/又はアセトンを用いた溶液又は懸濁液として、必要量のモルヒネ硫酸塩塗布ブレンド(塗装ビーズに関して記載した通り)を塗布することによって行なわれる。この塗布プロセス後に、40〜50℃/30〜60%RHにおける10〜20時間のオーブン乾燥が行なわれる。得られたカプセルの組成は製剤Cに関して詳述した通りである。
【0091】
溶解規定
上記オプションのいずれか1つを用いて製造した製品は次のようなin vitro溶解規定に従う。
【表12】
【0092】
実施例7
実施例1、2及び3の生成物の相対的生体内利用能を基準生成物と比較するために健康な被験者において実施した1回投与量試験
この試験は、4種類のモルヒネ製剤の薬物動態的性質を調べ、GI管の下部におけるこれらの製剤からのモルヒネ吸収の可能性を調べるように設計した。結果は、in vitroで実証された放出ランク順位がin vivoでも反映されることを示した。実施例1と2の生成物は36時間にわたるモルヒネの持続放出を示し、したがって、下部GI管からのモルヒネ吸収を確証した。基準に比べて、より緩慢な(slower)生成物からのモルヒネ相対的利用能は>100%であった。
【0093】
この試験に用いた基準生成物は実施例4のカプセル封入100%ポリマー被膜目標重量SRビーズ/塗装ビーズ製剤と同様であった。この基準生成物の平均溶解データを表5に記載し、図1にグラフによって示す。
【表13】
【0094】
したがって、表5と表1との比較は、基準生成物が実施例1、2及び3の生成物のいずれよりも迅速な溶解速度を有したことを示す。
この試験は、in vitroで緩慢な放出速度を有する生成物がin vivoにおいても、吸収がGI管のさらに下方で生じて、長時間放出を示すのかどうかを調べた。この試験は、表1に示すように基準に比べて緩慢なin vitro溶解プロフィルを有する実施例1、2及び3の生成物のin vivo放出プロフィルを調べるように設計された。
【0095】
この試験は、15人の対象におけるオープンラベル(open label)、1回投与量、5回処置、5期間、平衡無作為化クロスオーバー試験として設計した。12人の健康な男性被験者が5回処置期間の総てを完了した、以下に示す結果はこれらの12人の対象の平均値である。
【0096】
4生成物の平均薬物動態パラメータを表6に示す。緩慢な生成物からのモルヒネの血漿レベルはサンプリング期間(36時間)にわたって持続したので、多くの対象に関する見掛けの消失速度定数を正確に算出することはできなかった。
したがって、基準と実施例1生成物とのAUC(inf)は9人の対象の平均値であり、実施例3の生成物の場合には、AUC(inf)の値は10人の対象の平均値であった。実施例2の生成物のAUC(inf)は、明確な消失相がはっきり現れなかったので、対象の大部分に関して測定不能であった。したがって、この実施例の製剤は実施例1の生成物に比べて低くないとしても匹敵する見掛けのkelを有するように思われるので、実施例1生成物からの平均kelを用いて実施例2の生成物のAUC(inf)を算出した。
【0097】
4製剤総てからのモルヒネの平均血漿濃度対時間プロフィルを図2に示す。
in vitroで観察されたランク順序はin vivo血漿プロフィルとin vivo放出プロフィルにおいても実証される。実施例1と2の生成物は36時間にわたるモルヒネの持続放出を実証した。実施例3の生成物は基準と同様な初期放出プロフィルを有するが、モルヒネのレベルは基準と比べて、16時間後により大きく持続性であった。
【0098】
【表14】
【0099】
in vitro溶解プロフィルは4生成物総ての間に有意差を示した。これとは対照的に、in vivoにおいて、基準と実施例3生成物(迅速)との間には、また実施例2生成物(中程度)と実施例1(緩慢)との間にも殆ど差はなかった。
【0100】
基準と比較した相対的生体内利用能は、迅速(実施例3)、中程度(実施例1)及び緩慢(実施例2)生成物に関して、それぞれ、116%、111%及び157%であった。このことは、長時間血漿プロフィルを有する緩慢生成物が高い生体内利用能を有することを実証した。
【0101】
AUCによって測定したモルヒネの総合全身曝露は、緩慢生成物に関して最高であり、このことは下部GI管において緩慢生成物(実施例2)からのモルヒネの連続吸収が存在することを確証した。
【0102】
データは、GI管のさらに下方で、恐らく結腸においてモルヒネ吸収が生じることを確証した。
【0103】
実施例8
実施例1〜3の生成物に関する1回量投与後の平均T50と平均T75との測定
平均T50と平均T75とのデータは、実施例1〜3の生成物の1回量投与後のモルヒネの平均血漿濃度対時間プロフィル(図2)から得られた。結果は表7に示す、表7はこれらの生成物が1回量投与後に、モルヒネの血漿レベルがピーク血漿濃度の50%以上又は75%以上である期間がそれぞれ20時間より長い又は6時間より長いように、モルヒネをin vivo放出することを示す。実施例1と2の生成物は例外的に30時間より長いT50と、24時間のT75とを示す。
【0104】
【表15】
【0105】
実施例9
実施例1と2の1日1回モルヒネ硫酸塩製剤と4時間間隔で1日6回投与した基準10mg経口溶液との定常状態における相対的生体内利用能を比較するための健康な被験者における試験
実施例7の生体内試験(biostudy)は、異なるin vitro溶解プロフィルを有する4種類のモルヒネ硫酸塩製剤のin vivoプロフィルを、1回量投与後に比較した。この試験からの結果は、特に中程度(実施例1)及び緩慢(実施例2)溶解プロフィルを有する生成物に関して、36時間にわたるモルヒネの持続レベルを示し、下部GI管におけるモルヒネ吸収を確証した。この試験の目的は、これらの2種類(中程度生成物と緩慢生成物)の60mgモルヒネ硫酸塩製剤の定常状態薬物動態を調べて、これらを基準IR溶液(10mg、1日6回投与)、即ち、Boehringer Ingelheimによって商標ORAMORPHで販売されるモルヒネ溶液と比較することであった。
【0106】
12人の対象がこの3種類の処置、3回の期間、無作為化クロスオーバー試験に参加した。対象7は処置期間1と2を完了した後に脱落した。
処置
A: 実施例1で製造したような60mgモルヒネ硫酸塩カプセル、1日1回x
5日間
B: 実施例2で製造したような60mgモルヒネ硫酸塩カプセル、1日1回x
5日間
C: 10mg基準経口溶液、1日6回x5日間投与
【0107】
結果は、実施例1と2の製剤の各々が定常状態において基準(Q4hx6)に、AUCssによって測定したモルヒネ利用能(availability)の程度に関して生物学的等価(bioequivalent)であることを示した。両方の試験製剤のCmaxssは、持続放出性製剤に関して予想されるように、基準よりも低い傾向があった。
【0108】
平均血漿濃度対時間データを図3に示す。これらのデータを表8にも要約する。実施例1と2の製剤を基準(Q4hx6)に比較した、CmaxssとAUCssとに関する90%信頼区間を含めたlog10変換データを表9に示す。
【0109】
実施例1と2の製剤の各々からのモルヒネの平均プロフィルは、定常状態におけるモルヒネの持続放出と、基準に関して得られた値よりも低い平均Cmaxとを実証した。実施例1の製剤は基準に比べて有意に低いTminを有したが、実施例2の製剤は基準よりも有意に高いCminを示した。
【0110】
【表16】
【0111】
【表17】
【0112】
AUCssとCmaxssデータのlog10変換後に、実施例1と2の製剤の各々は基準にAUCss比較に関して生物学的等価であることが判明した(90%信頼区間に関しては表9を参照)。
全体として、結果は、実施例1と2の製剤の各々が24時間にわたるモルヒネの持続放出性プロフィルを有し、AUCssに関して基準と生物学的等価であることを示した。
【0113】
実施例10
実施例1と2の生成物に関する定常状態投与後の平均T50及び平均T75の測定
実施例1と2の生成物の定常状態投与後のモルヒネの平均血漿濃度対時間プロフィル(図3)から平均T50及び平均T75データが得られた。結果は表10に記載する、表10は、これらの生成物が定常状態投与後に、モルヒネの血漿レベルが全24時間投与期間にわたってピーク血漿濃度の50%以上であるように、モルヒネをin vivo放出することを示す。さらに、実施例1と2の生成物は12時間以上であるT75を示す。結果は表10に示す。
【0114】
【表18】
【0115】
実施例11
実施例1と2製剤と、商業的に入手可能な1日1回モルヒネ製剤との比較
実施例1と2の製剤を現在ドイツ(MST Continus Long(商標))と他の所(Kapanol(商標))において入手可能である2種類の他の1日1回製品と、1回量投与後に、比較した。
【0116】
処置
A: 実施例1の製剤、1回投与量、絶食(12対象)
B: 実施例2の製剤、1回投与量、絶食(12対象)
C: Kapanol 20mgカプセル(x3)、1回投与量、絶食(20対
象)(Faulding)(基準1)
D: MST Continus Long 60mgカプセル、1回投
与量、絶食(20対象)(Mundi Pharma)(基準2)
【0117】
基準製品1と2に関する平均薬物動態パラメータを表11に示す。
実施例1と2の生成物に関する平均薬物動態パラメータを表6に示す。
【0118】
【表19】
【0119】
図4は、4種類の処置総てに関するモルヒネの平均血漿プロフィルを示す。図4は、実施例1と2の製剤が2種類の基準製品よりも迅速に投与開始することを実証する。実施例1と2の製剤からの放出は、基準製品と比べたときに、より大きく持続性である傾向があり、非常に平坦な血漿プロフィルを生じた。実施例1と2の製剤の平均Cmaxは基準製品に関して得られた平均Cmaxよりも低かった。実施例1と2の製剤の生体内利用能は基準1及び基準2に匹敵した。さらに、12時間〜24時間の実施例1と2の製剤に関するモルヒネ血漿濃度は基準製品のモルヒネ血漿濃度よりも高かった。
【図面の簡単な説明】
【図1】 水性媒質中の実施例1〜3製剤と実施例7の基準生成物とに関する溶解(%)対時間(時)を示す。
曲線−□−は実施例7の基準生成物に相当する、
曲線−◇−は実施例3の生成物に相当する、
曲線−△−は実施例1の生成物に相当する、及び
曲線−x−は実施例2の生成物に相当する。
【図2】 1回量投与後の図1に示した生成物に関する平均モルヒネ血漿濃度(ng/ml)対時間(時)を示す。曲線−□−、−◇−、−△−及び−x−は図1の対応曲線と同じ生成物に相当する。
【図3】 定常状態において、実施例9に述べた基準と比較した、実施例1と2の製剤に関する平均血漿モルヒネ濃度(ng/ml)対時間(時)を示す。
曲線(黒四角)は実施例1の生成物に相当する、
曲線−◆−は実施例2の生成物に相当する、及び
曲線−−−△−−−は実施例9の基準生成物に相当する。
【図4】 実施例11の基準生成物1と2に比較した、実施例1と2の生成物に関するモルヒネ血漿濃度(1回投与量)(ng/ml)対時間(時)を示す。
曲線−◇−は基準生成物1に相当する、
曲線(黒四角)は基準生成物2に相当する、
曲線−−△−−は実施例1の生成物に相当する、及び
曲線−x−は実施例2の生成物に相当する。
なお、上記(黒四角)は、下記の記号を意味する。
【外1】
Claims (25)
- 患者に1日1回投与する経口モルヒネ多粒子状製剤であって、持続放出性粒子および即時放出性粒子を含み、
ここで、持続性放出粒子は、水溶性モルヒネと浸透剤とを含有するコアを有し、患者において少なくとも24時間にわたってモルヒネの治療有効血漿レベルを得るために充分な量のメタクリル酸アンモニウムコポリマーから成る速度制御ポリマー被膜で該コアが被覆されたものであり、
即時放出性粒子は、水溶性モルヒネおよび浸透剤を含む有機溶液又は水溶液を、不活性なコアに付着させることによって形成されたものであり、
浸透剤は、有機酸、リン酸二水素ナトリウム、硫酸水素ナトリウム、メタ硫酸水素ナトリウム又はこれらの組み合わせである、
前記製剤。 - 持続放出性粒子の一部又は総てが速度制御ポリマー被膜上に塗布された即時放出性コーティングをさらに含み、該即時放出性コーティングが水溶性モルヒネを含む、請求項1記載の製剤。
- 異なるin vitro溶解プロフィルを有する、少なくとも2群の持続放出性粒子を含む、請求項1又は2記載の製剤。
- 1回量投与後に、モルヒネの血漿レベルがピーク血漿濃度の50%に等しいか又は50%より大きい期間が20時間以上であるように、モルヒネをin vivo放出する、請求項1〜3のいずれか1項記載の製剤。
- 該期間が24時間以上である、請求項4記載の製剤。
- 該期間が30時間以上である、請求項4記載の製剤。
- 1回量投与後に、モルヒネの血漿レベルがピーク血漿濃度の75%に等しいか又は75%より大きい期間が6時間以上であるように、モルヒネをin vivo放出する、請求項1〜6のいずれか1項記載の製剤。
- 該期間が12時間以上である、請求項7記載の製剤。
- 該期間が18時間以上である、請求項7記載の製剤。
- 24時間の投与期間にわたるモルヒネの血漿レベルがピーク血漿濃度の50%に等しいか又は50%より大きくなるように、定常状態においてモルヒネをin vivo放出する、請求項1〜9のいずれか1項記載の製剤。
- 24時間の投与期間にわたるモルヒネの血漿レベルがピーク血漿濃度の75%に等しいか又は75%より大きい期間が12時間以上であるように、定常状態
においてモルヒネをin vivo放出する、請求項1〜10のいずれか1項記載の製剤。 - 水溶性モルヒネの3〜25%が1時間後に放出され;5〜35%が4時間後に放出され;25〜65%が9時間後に放出され;35〜75%が12時間後に放出され;少なくとも70%が24時間後に放出されるような、水性媒質中での溶解プロフィルを生じる、請求項1〜11のいずれか1項記載の製剤。
- 水溶性モルヒネの10〜15%が1時間後に放出され;15〜30%が4時間後に放出され;35〜50%が9時間後に放出され;45〜65%が12時間後に放出され;少なくとも80%が24時間後に放出されるような、水性媒質中での溶解プロフィルを生じる、請求項1〜12のいずれか1項記載の製剤。
- 製剤の80%より多くが持続放出性粒子から構成される、請求項1〜13のいずれか1項記載の製剤。
- 速度制御ポリマー被膜が、アンモニオメタクリレート・コポリマーA型とアンモニオメタクリレート・コポリマーB型とを5:95の比率で含有する、請求項1〜14のいずれか1項記載の製剤。
- 浸透剤が有機酸である、請求項1〜15のいずれか1項記載の製剤。
- 有機酸がフマル酸、アジピン酸、アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、リンゴ酸又はコハク酸から選択される、請求項16記載の製剤。
- 有機酸がフマル酸である、請求項16又は17に記載の製剤。
- 水溶性モルヒネと浸透剤とがコア中に1:1の比率で存在する、請求項1〜18のいずれか1項記載の製剤。
- 水溶性モルヒネがモルヒネ硫酸塩又はその水和物である、請求項1〜19のいずれか1項記載の製剤。
- 3〜6重量%の含水量を有する、請求項1記載の製剤。
- 3〜6重量%の含水量を得るように、速度制御ポリマー被膜で被覆される前に持続放出粒子のコアが周囲条件において平衡される、又は湿った条件において乾燥される、請求項1〜21のいずれか1項記載の製剤。
- 速度制御ポリマー被膜の塗布後に持続放出粒子が40〜50℃の温度及び30〜60%の相対湿度において乾燥される、請求項1〜22のいずれか1項記載の製剤。
- 10mg〜200mgのモルヒネ硫酸塩又は匹敵する量の水溶性モルヒネを含有する、請求項1〜23のいずれか1項記載の製剤。
- カプセル封入される、請求項1〜24のいずれか1項記載の製剤。
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