JP2001520187A

JP2001520187A - 経口モルヒネ多粒子状製剤

Info

Publication number: JP2001520187A
Application number: JP2000516654A
Authority: JP
Inventors: スターク，ポール; カニンガム，シーン; ムードリー，ジャガスィサン
Original assignee: エランコーポレーシヨンピーエルシー
Priority date: 1997-10-17
Filing date: 1997-12-05
Publication date: 2001-10-30
Anticipated expiration: 2017-12-05
Also published as: DK1023051T3; EP1023051B1; ATE239454T1; CA2306333A1; JP4535613B2; ES2199378T3; EP1023051A1; US6066339A; WO1999020255A1; CA2306333C; PT1023051E; AU5408098A; DE69721845D1; DE69721845T2

Abstract

(57)【要約】患者に１日１回投与するための経口モルヒネ多粒子状製剤であって、それぞれが水溶性モルヒネと浸透剤とを含有するコアを有する持続放出性粒子を含み、患者において少なくとも２４時間にわたってモルヒネの治療有効血漿レベルを得るために、充分な量のアンモニオメタクリレート・コポリマーから成る速度制御ポリマーで該コアが被覆されている前記製剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】技術分野本発明は１日１回投与に適し、血漿モルヒネレベルの変動に起因してモルヒネ
によって惹起される副作用の危険性を最少にする経口モルヒネ製剤に関する。

【０００２】背景技術モルヒネはモルヒネ硫酸塩又はその水和物の形態で療法に典型的に用いられる
。モルヒネ硫酸塩は受容体μ、δ及びκに対して特異的な親和性を有するオピオ
イド化合物である。治療的価値を有する主要な作用は鎮痛と鎮静である。鎮痛作
用の正確な機構は不明である。特異的オピオイド受容体は脳及び脊髄に位置決め
されており、鎮痛効果の発現に関与するように思われる。

【０００３】一定量のモルヒネの経口投与後に、最終的な吸収量は製剤に関係なく本質的に
同じである。モルヒネは前全身的消失(presystemic elimination)(腸壁と肝臓に
おける代謝）を受けるので、投与量の４０％のみが全身循環に達するに過ぎない
。実際に総てのモルヒネがグルクロニド代謝産物；モルヒネ−３−グルクロニド
（最高濃度で存在するが、不活性）及びモルヒネ−６−グルクロニドに転化され
る。動物実験からの多量の証拠は、モルヒネ−６−グルクロニドがモルヒネの鎮
痛効果に寄与すると思われる、強力なμ−オピオイド・アゴニストである。

【０００４】モルヒネは顕著な肝臓初回通過代謝を受けて、モルヒネ−６−グルクロニドを
形成する。モルヒネの投与量の約９０％が主としてこのコンジュゲートとして又
はモルヒネ−３−グルクロニドとして尿中に排泄され、残部は胆汁中に排泄され
る。

【０００５】モルヒネ硫酸塩は一般に、特に待期的なケア、手術及び心筋梗塞における中程
度〜重度な痛覚を緩和するために適応される。モルヒネ硫酸塩は数日間以上の期
間にわたる強力なオピオイド鎮痛薬による反復投与を必要とする患者に用いるよ
うに意図される。

【０００６】種々な緩慢／持続放出性モルヒネ製剤が開発され、文献に述べられている。長時間放出性経口モルヒネ硫酸塩製剤は、モルヒネ関連副作用の可能性を低減
することの他に、即時放出形に比較して等しいから優れたまでの鎮痛を与えるの
で、臨床的に重要であると考えられる。モルヒネ硫酸塩は現在、単位投与量につ
き１０ｍｇ、３０ｍｇ、６０ｍｇ、１００ｍｇ及び２００ｍｇ活性としてＭＳ
Ｃｏｎｔｉｎ（登録商標）錠剤（Ｎａｐｐ）のような１日２回投与形として入手
可能である。痛覚専門家は、ブレークスルー(break-through)痛覚を回避するために、１日１回長時間放出性製剤の必要性を指摘している。現在入手可能な１日
１回モルヒネ製品は商標ＭＳＴＣｏｎｔｉｎｕｓＬｏｎｇ及びＫａｐａｎｏ
ｌで販売されている製品である。

【０００７】長時間にわたるモルヒネの持続放出を達成することの他に、実際の治療効力に
関して、持続放出性モルヒネ製剤は血漿モルヒネレベルの最小の変動と共に、少
なくとも２４時間にわたるモルヒネの治療有効血漿レベルを達成すべきである。

【０００８】モルヒネ関連副作用はモルヒネ療法の特徴である。これらの副作用は吐き気と
おう吐、便秘、鎮静、錯乱及び食欲減退を包含する。改変放出性モルヒネ製剤の
使用は、それらの便利さとそれらが連続的鎮痛を与える能力とを別として、モル
ヒネ関連副作用の発生率と重症度とを軽減することもできる（Ｇｏｕｒｌａｙ，
Ｇ．Ｋ．等、Ｐａｉｎ（１９９７）６９、２９５〜３０２）。

【０００９】米国特許第５，４７８，５７７号は、固体制御放出性経口投与形での例えばモ
ルヒネのようなオピオイド鎮痛薬を用いて、約２４時間の時間にわたってヒトに有効な痛覚管理を与える方法を述べて、特許請求している。この投与形は投与後
に、そのピーク血漿レベルが約２時間から約８時間までに生じるような、オピオ
イド血漿濃度の迅速な初期上昇速度を与え、反復投与後にさえもオピオイドレベ
ルの大きな山谷(peak to trough)変動を生じる。このような大きな山谷変動は、
付随するモルヒネ関連副作用を最大化すると予想される。

【００１０】明らかな欠点であり、例えば癌患者のような、長期間痛覚を経験した人々の苦しみを高めるモルヒネ関連副作用を最小にするために、必要であることは投与期
間にわたって最小の山谷変動、即ち実質的に平坦な血漿プロフィルを示す製剤である。

【００１１】治療的に有効なモルヒネ持続放出性製剤の他の必要条件は、投与期間にわたっ
てモルヒネの高い血漿濃度を維持することである。上記米国特許第５，４７８，５７７号の場合には、ピーク血漿レベルは投与後
約２時間から約８時間までに生じる。

【００１２】ＥＰ６３１，７８１は、ｉｎｖｉｔｒｏで投与後約２時間から約６時間まで
にピーク血漿レベルが生じる、長時間制御放出するモルヒネ製剤を述べている。同様に、ＥＰ６３６，３７０は、投与後比較的早期に、即ち、投与後１．０〜６時間にｉｎｖｉｖｏピーク血漿レベルを生じ、４〜１２時間のモルヒネのＷ ₅₀ （５０％Ｃ_maxにおける血漿プロフィルの幅、即ち、血漿濃度がピーク濃度の５０％以上である期間）を与えるとして述べられているモルヒネ含有持続放出性
製剤を開示している。

【００１３】ＥＰ６０９，９６１は、有効成分としてモルヒネを含有し、最大血漿レベルの
少なくとも７５％である定常状態（ｔ＞０．７５Ｃ_max）の有効成分血中レベルを約３．５時間以上にわたって維持することができ、有効成分がその最大濃度に
達する時間（ｔ_max）が４．５時間以上である持続放出性組成物を開示している。

【００１４】ＷＯ９４／２２４３１は、製剤の１回量投与後少なくとも１２時間中に最大血清濃度の少なくとも５０％のモルヒネの平均血清濃度に達する経口モルヒネ製剤
を開示している。

【００１５】発明の開示本発明は、患者に１日１回投与する経口モルヒネ多粒子状製剤であって、それ
ぞれが水溶性モルヒネと浸透剤とを含有するコアを有する持続放出性粒子を含み
、患者において少なくとも２４時間にわたってモルヒネの治療有効血漿レベルを
得るために充分な量のメタクリル酸アンモニウムコポリマーから成る速度制御ポ
リマー被膜で該コアが被覆されている前記製剤を提供する。

【００１６】以下で実証するように、本発明による製剤は実質的に平坦な血漿プロフィルと
共に、少なくとも２４時間にわたってモルヒネの治療有効血漿レベルに達する。
したがって、投与期間にわたってモルヒネの血漿レベルの最小変動を示す、本発明による製剤はモルヒネ関連副作用の発現を最小にし、したがって、現在入手可
能な及び／又は上記先行文献に述べられている持続放出性製剤よりも効力の大き
いモルヒネ療法を保証するために役立つ筈である。

【００１７】さらに、実質的に平坦なモルヒネ血漿バイオプロフィルのために、特定の患者
の必要性に合わせて本発明による製剤を滴定することは、上記先行技術に述べら
れた製剤よりも安全でかつ容易である。

【００１８】本発明による製剤は、また、１回量投与及び定常状態条件下で、即時放出性経
口溶液（Ｑ４ｈｘ６）、１日２回製剤及び他の１日１回製剤に生物学的等価(bio
equivarent)である。本発明による製剤の実際に平坦な血漿バイオプロフィルと組み合わせた生物学的等価性は、製剤をブレークスルー痛覚の予防に有効である
ようにする。

【００１９】１実施態様によると、持続放出性粒子の一部又は総ては速度制御性ポリマー被
膜上に塗布された即時放出性コーティングをさらに含み、該即時放出性コーティ
ングが水溶性モルヒネと任意に浸透剤とを含む。

【００２０】本発明による製剤を調剤するときに、患者はかれらの薬物の一部としてモルヒ
ネを摂取することによって既にしばしば進行中の痛覚管理療法を受けていること
になるが、モルヒネの即時放出がこのような患者によって必要とされる場合があ
る。しかし、本発明による製剤は例えば術後痛覚のような、他の状況における痛覚の管理に用いるためにも適切であり、この場合にはモルヒネ関連副作用を制御
することも重要である。したがって、本発明による製剤は平坦な血漿プロフィル
と迅速な作用開始の両方を特徴とする。このような迅速な作用開始は、製剤に即
時放出性モルヒネ成分を含めることによって達成される。

【００２１】他の態様では、製剤は、各々が水溶性モルヒネと任意に浸透剤とを含有するコ
アを含む即時放出性粒子から成る一部を含有することができる。即時放出性粒子は即時放出性ペレット又は顆粒を含むことができる。

【００２２】本発明による製剤は、異なるｉｎｖｉｔｒｏ溶解プロフィルを有する持続放出性粒子の少なくとも２群をも含むことができる。好ましくは、製剤が１回量投与後にモルヒネの血漿レベルがピーク血漿濃度の
５０％に等しいか又は５０％より大きい期間が２０時間以上である、より好まし
くは２４時間以上である、特に３０時間以上になるように、モルヒネをｉｎｖｉｖｏ放出する。

【００２３】さらに、好ましくは、製剤が１回量投与後に、モルヒネの血漿レベルがピーク
血漿濃度の７５％に等しいか又は７５％より大きい期間が６時間以上である、よ
り好ましくは１２時間以上である、最も好ましくは１８時間以上であるように、モルヒネをｉｎｖｉｖｏ放出する。

【００２４】さらに、好ましくは、製剤は全２４時間の投与期間にわたるモルヒネの血漿レ
ベルがピーク血漿濃度の５０％に等しいか又は５０％より大きくなるように、定
常状態においてモルヒネをｉｎｖｉｖｏ放出する。

【００２５】さらになお、好ましくは、製剤は２４時間の投与期間にわたるモルヒネの血漿レベルがピーク血漿濃度の７５％に等しいか又は７５％より大きい期間が１２時
間以上であるように、定常状態においてモルヒネをｉｎｖｉｖｏ放出する。

【００２６】さらに好ましくは、本発明による製剤は、水溶性モルヒネの約３〜２５％が１
時間後に放出され；約５〜３５％が４時間後に放出され；約２５〜６５％が９時
間後に放出され；約３５〜７５％が１２時間後に放出され；少なくとも７０％が
２４時間後に放出されるような、水性媒質中での溶解プロフィルを生じる。

【００２７】他の実施態様では、該製剤は、水溶性モルヒネの約１０〜１５％が１時間後に
放出され；約１５〜３０％が４時間後に放出され；約３５〜５０％が９時間後に
放出され；約４５〜６５％が１２時間後に放出され；少なくとも８０％が２４時
間後に放出されるような、水性媒質中での溶解プロフィルを生じる。

【００２８】さらに、好ましい実施態様では、製剤の８０％より多くが持続放出性粒子から
構成される。

【００２９】好ましい実施態様では、速度制御ポリマー被膜が、米国薬局方／国民医薬品集
に述べられているような、アンモニオメタクリレート・コポリマーＡ型とアンモ
ニオメタクリレート・コポリマーＢ型とを１５：８５〜１：９９の比率で、特に
約５：９５の比率で含有する。

【００３０】このようなコポリマーはＲｏｈｍ，ＧｍｂＨ（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，ドイツ）
によって製造され、販売されている。最も好ましくは、速度制御ポリマー被膜はＥｕｄｒａｇｉｔＲＬ：Ｅｕｄｒ
ａｇｉｔＲＳの５：９５混合物、特にＥｕｄｒａｇｉｔＲＬ１２．５：Ｅ
ｕｄｒａｇｉｔＲＳ１２．５を含有する。

【００３１】本発明による浸透剤は、速度制御ポリマー被膜又は胃腸管（ＧＩＴ）の組織を
通る水溶性モルヒネの通過を強化する製薬的に受容される物質を意味する。特定
の理論機構に限定されるわけではないが、浸透剤は局部ｐＨ及び／又は化学的に
可能な環境をもたらすことによって、水溶性モルヒネの吸収を強化することがで
きる。

【００３２】好ましくは、浸透剤は有機酸、製薬的に受容される塩、ＧＩＴ吸収強化剤又は
これらの組み合わせである。適当な浸透剤は非限定的にアジピン酸、アスコルビ
ン酸、クエン酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、乳酸、クエン酸一カリウム、酒
石酸水素カリウム(potassium acid tartrate)、フマル酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、硫酸水素ナトリウム、メタ硫酸水素ナトリウム又はこれらの組
み合わせを包含する。

【００３３】さらに、好ましくは、浸透剤はフマル酸、アジピン酸、アスコルビン酸、クエ
ン酸、酒石酸、乳酸、リンゴ酸及びコハク酸から選択された有機酸であり、特に
フマル酸である。好ましくは、水溶性モルヒネと浸透剤とはコア中に２．５：１〜１：２．５の
比率、特に約１：１の比率で存在する。

【００３４】好ましくは、水溶性モルヒネはモルヒネ硫酸塩又はその水和物、特に五水和物
である。モルヒネ硫酸塩五水和物は典型的に約９〜１２％の結合水を含有する。この水
の一部は典型的にルーチンの処理中に乾燥する。しかし、水和の水の損失は溶解
プロフィルに、したがって製剤の効力に影響を与える可能性がある。それゆえ、
モルヒネ硫酸塩五水和物を用いる場合に本発明による多粒子状製剤の製造に含ま
れる乾燥プロセス中の水和水の損失を防ぐことが有利であることを、本発明者ら
は発見している。

【００３５】製剤中のモルヒネ硫酸塩の水分レベルに基いて約３〜４重量％の含水量が有利
であることが判明している。しかし、製剤中の他の賦形剤が水分を吸収する可能
性があるので、製剤にとって約３〜６重量％の範囲の含水量が必要であると考え
られる。速度制御ポリマー被膜で被覆する前に、持続放出性粒子のコアを周囲条
件において平衡させるか、又は例えば４０〜５０℃及び約３０〜６０％相対湿度のような湿った条件において１０〜２０時間乾燥させることが、約３〜６重量％
の範囲の含水量を得るために好ましい。

【００３６】さらになお、速度制御ポリマー被膜の塗布後に持続放出性粒子を約４０〜５０
℃の温度及び約３０〜６０％の相対湿度において乾燥させるか、又は周囲条件に
おいて平衡させることが好ましい。好ましくは、製剤は１０〜２００ｍｇのモルヒネ硫酸塩又は匹敵する量の水溶性モルヒネを含有する。

【００３７】好ましい実施態様では、製剤を例えば硬質又は軟質ゼラチンカプセル中にカプ
セル封入する。本明細書では塗装ビーズ(applied bead)又はＩＲビーズと呼ぶコアは、モルヒ
ネ活性剤と、浸透剤と、望ましい場合には、例えば結合剤、界面活性剤及び滑沢
剤のような製薬的に受容される賦形剤（単数又は複数種類）とを不活性コア上に
付着させることによって形成することができる。不活性コアは好ましくは、０．
２〜１．４ｍｍ、特に０．３〜０．８ｍｍ、とりわけ０．５〜０．６ｍｍの平均
直径を有する糖／澱粉のノンパレイユ核である。

【００３８】モルヒネ活性剤と、浸透剤と、望ましい場合には、製薬的に受容される賦形剤
（単数又は複数種類）とをブレンドして、均質な粉末を形成する、本明細書では
これを活性ブレンドと呼ぶ。次に、このブレンドを塗布溶液を用いて不活性コア
上に塗布することができる。

【００３９】該ブレンドを任意に、微粉砕(milling)装置を用いて、適当なメッシュスクリーンに通過させる。慣用的なコーティングパンにおいて塗布する場合には、塗布
溶液と粉末との交互層を中心の不活性コアに塗布して、コアの多層配置を構成す
る。自動的な塗布系の場合には、塗布溶液と粉末とを慣用的な方法で同時に塗布
する。慣用的な自動塗布系は例えばＣＦ造粒機又は他の適当な流動床に基く系を
包含する。

【００４０】塗布溶液は適当な溶媒又は溶媒混合物中に溶解又は懸濁した１種類以上の結合
剤を含む。適当な結合剤はポリビニルピロリドン、澱粉及びゼラチンを包含する
。好ましい結合剤はポリビニルピロリドンである。好ましくは、中心不活性コア
の５〜５０部が均質粉末に関して用いられる。完成したコアは好ましくは０．４〜１．８ｍｍの範囲内、特に０．７〜１．５
ｍｍの範囲内の平均直径を有する。

【００４１】製薬的に受容される賦形剤に水溶性モルヒネを均質に混合して、活性ブレンド
を形成することができる。これらの材料は滑沢剤及び界面活性剤として作用する
ことが知られている成分を包含することができる。代表的な賦形剤は：微結晶セ
ルロース(例えば、商標ＡＶＩＣＥＬで販売されるもの）；コロイド状二酸化ケイ素(例えば、商標ＡＥＲＯＳＩＬで販売されるもの）；ラクトース；タルク：澱粉；ソルビトール；ラウリル硫酸ナトリウム；及びシクロデキストリンを包含
する。これらは単独でも、相互に組み合わせても用いることができる。特に好ましい賦形剤はタルクとラウリル硫酸ナトリウムである。

【００４２】持続放出性粒子は、塗装粒子を例えば商標ＥＵＤＲＡＧＩＴで販売されるもの
のようなアンモニオメタクリレート・コポリマー類から成る速度制御ポリマー被
膜で被覆することによって形成される。

【００４３】ＥＵＤＲＡＧＩＴポリマーはアクリレート及び／又はメタクリレートに基くポ
リマーラッカー物質である。商標ＥＵＤＲＡＧＩＴＲＬとＥＵＤＲＡＧＩＴ
ＲＳで販売されるポリマー物質は、低含量の第４級アンモニウム基を有する、ア
クリル酸及びメタクリル酸のエステルのコポリマーを含むアクリル樹脂であり、
これらの製品の詳細な物理−化学的データが記載されているＭｅｓｓｅｒｓ．Ｒ
ｏｈｍＰｈａｒｍａＧｍｂＨ（１９８４）のパンフレット“ＥＵＤＲＡＧＩ
Ｔ”に述べられている。アンモニウム基は塩として存在して、ラッカー塗膜の透過性を生じる。ＥＵＤＲＡＧＩＴＲＬとＥＵＤＲＡＧＩＴＲＳとは、それ
ぞれｐＨに関係なく、自由透過性（ＲＬ）又は弱透過性（ＲＳ）である。

【００４４】以下で述べるようにコアをポリマー溶液又は懸濁液の複数の被膜で被覆するこ
とによって、速度制御ポリマー被膜を構成することができる。ポリマー溶液又は
懸濁液は、任意に滑沢剤の存在下で、適当な水性溶媒又は有機溶媒又は溶媒混合
物中にそれぞれ溶解又は懸濁したポリマー（単数又は複数種類）を含有する。適
当な滑沢剤はタルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン
酸ナトリウムである。特に好ましい滑沢剤はタルクである。

【００４５】ポリマー溶液又は懸濁液は任意に可塑剤を包含することができる。適当な可塑
剤はポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセロール、トリ
アセチン、ジメチルフタレート、ジエチルフタレート、ジブチルフタレート、ジ
ブチルセバケート、トリエチルシトレート、トリブチルシトレート、トリエチル
アセチルシトレート、ひまし油及び種々な割合のアセチル化モノグリセリドを包
含する。

【００４６】適当な有機溶媒はイソプロピルアルコール又はアセトン又はこれらの混合物を
包含する。ポリマー溶液又は懸濁液を活性コア上に、前述したような慣用的なコーティン
グパンにおいて、或いは及び好ましくは、例えばＣＦ造粒機のような自動化系、
例えばＦＲＥＵＮＤＣＦ造粒機、ＧＬＡＴＴ流動床プロセッサー、ＡＥＲＯＭ
ＡＴＩＣ、改良ＡＣＣＥＬＡ−ＣＯＴＡ又は任意の他の適当な自動ビーズコーテ
ィング装置を用いて塗布することができる（ＦＲＥＵＮＤ、ＧＬＡＴＴ、ＡＥＲ
ＯＭＡＴＩＣ及びＡＣＣＥＬＡ−ＣＯＴＡは総て商標である）。

【００４７】好ましくは、コア１ｋｇにつき塗布１回につき２〜７５ｍｌのポリマー溶液／
懸濁液が塗布される。自動化系では、コアに塗布されるポリマー溶液／懸濁液の
総量は、ポリマー溶液／懸濁液が連続的に塗布されること以外は、慣用的なコー
ティングパンで塗布される総量と同じである。コーティングパンを用いる場合は
、速度制御ポリマー被膜を一定の目標ポリマーコーティング重量まで塗布するこ
とが好ましい。

【００４８】本発明による経口モルヒネ多粒子状製剤の製造方法は、目標の溶解速度を得る
ように薬物負荷コアを速度制御ポリマーで被覆することに基く。これらのビーズ
からの薬物放出は、ポリマーが膨張し、透過性になり、したがってＧＩＴにおける制御放出を可能にするので、制御された拡散である。効果的な製造プロセスに
適応するように、適当な溶解プロフィルを得るためには、次の実施例から明らか
になるように、次の重要なパラメータが考慮を要する：（ａ）薬物溶解度（ｂ）薬物と賦形剤の粒度（ｃ）薬物：浸透剤の比率（ｄ）薬物：被覆ビーズの表面積比率（ｅ）ビーズのサイズ（ｆ）コーティングポリマー（ｇ）塗装ビーズ結合ポリマー（ｈ）加工条件。

【００４９】発明を実施するための形態実施例１モルヒネ硫酸塩６０ｍｇカプセルＳＲビーズとＩＲビーズとのブレンドを含有し、下記組成を有するモルヒネ硫
酸塩カプセルを次のように製造した：

【００５０】

【表１】

【００５１】塗装ビーズ（ＩＲビーズ）モルヒネ硫酸塩（４９．３８重量％）、フマル酸（４９．３８重量％）、タル
ク（０．９８８重量％）及びラウリル硫酸ナトリウム（０．２５％）（ひとまと
めに、活性ブレンド）をタンブルブレンダー中でブレンドし、粉砕した。このブ
レンドを適当な流動床系において、例えばポビドンのような適当な結合剤を用い
て、例えばイソプロピルアルコールのような、適当な有機溶液又は水溶液からノ
ンパレイユ核上に塗布した。得られた即時放出性ビーズを５５℃において２０時
間乾燥させて、３〜６％の含水量を得た。次に、乾燥したビーズを篩い分けして
、適当な画分をさらに加工するために保留させた。活性ブレンド７５．３％とポビドン溶液（固形分）６．１％とノンパレイユ核
１８．６％とから、塗装ビーズが形成された。

【００５２】持続放出性ビーズ（ＳＲビーズ）被覆前に、上記からの塗装ビーズ（即時放出性）を乾燥トレー上で周囲条件に
曝露させて、塗装ビーズの含水量を平衡化させた。塗装ビーズ（ＩＲ）を被覆するために、イソプロピルアルコール／アセトン中
に溶解したＥｕｄｒａｇｉｔＲＳ（９５重量％）及びＥｕｄｒａｇｉｔＲＬ
（５重量％）の６．２５％溶液を含む被覆溶液を塗装ビーズの流動床上にスプレ
ーした。凝集を阻止するためにタルクも同時にオーガー式供給装置から加えた。
得られた生成物は、塗装ビーズ１ｇにつき３０．１ｍｇのポリマー被膜を有する
速度制御性ポリマー被膜を被覆されたコア（塗装ビーズ）から成るものであった
。

【００５３】被覆ビーズを３５℃において２０時間オーブン乾燥して残留溶媒を除去し、次に
被覆ビーズを乾燥トレー上で周囲条件において９６時間曝露させて、水分平衡さ
せた。したがって、ＳＲビーズに用いる材料は塗装ビーズ：８１．８％；Ｅｕｄｒａ
ｇｉｔＲＳ／ＲＬコーティング溶液（固形分）：２．５％；及びタルク：１５
．７％であった。

【００５４】カプセル封入（９０％ＳＲビーズ／１０％ＩＲビーズ）モルヒネ硫酸塩塗装ビーズ（力価(potency)によって１０重量％）と上記からのポリマー被覆ビーズ（力価によって９０重量％）とをタンブルブレンダーを用
いて一緒にブレンドした。上記からのブレンドしたビーズを、６０ｍｇ／カプセ
ルの目標力価(strength)を得るように、ゼラチンカプセルに充填した。

【００５５】実施例２モルヒネ硫酸塩６０ｍｇカプセルＳＲビーズとＩＲビーズとの２群のブレンドを含有し、下記組成を有するモル
ヒネ硫酸塩カプセルを次のように製造した：

【００５６】

【表２】

【００５７】塗装ビーズ（ＩＲビーズ）塗装ビーズは実施例１の塗装ビーズに関する方法と同じ方法で製造した。持続放出性ビーズ（ＳＲビーズ）２種類のＳＲ成分を製造した。ＳＲ成分１は実施例１に用いたものであり、こ
れをカプセル中に力価によって４５％で組み入れた。第２ＳＲ成分は第１ＳＲ成
分の製造に用いた方法と同様な方法を用いて製造した。但し、下記相違が存在す
る：

【００５８】１．ポリマーコーティング溶液は１０％可塑剤（ジエチルフタレート）を含有した、溶液組成(固体基準）：ＥｕｄｒａｇｉｔＲＳ８６．３６％ＥｕｄｒａｇｉｔＲＬ４．５５％ジエチルフタレート９．０９％；及び２．被覆ビーズを５５℃において２０時間オーブン乾燥して残留溶媒を除去し、次に被覆ビーズを乾燥トレー上で周囲条件において９６時間曝露させて、水分平衡させた。

【００５９】第２ＳＲポリマーコーティングを塗装ビーズ１ｇにつき３０．１ｍｇのポリマ
ー被膜の目標重量まで塗布した。したがって、第２ＳＲ成分ビーズに用いた材料は塗装ビーズ：８１．６％；可
塑化ＥｕｄｒａｇｉｔＲＳ／ＲＬコーティング溶液（固形分）：２．７％；及
びタルク：１５．７％であった。

【００６０】カプセル封入（４５％第１ＳＲ成分；４５％第２ＳＲ成分；及び１０％ＩＲ）モルヒネ硫酸塩塗装ビーズ（力価によって１０重量％）と、第１ＳＲ成分ビー
ズ（力価によって４５重量％）と、第２ＳＲ成分ビーズ（力価によって４５重量
％）とを、実施例１に記載したように、ブレンドして、６０ｍｇ／カプセルの目
標力価を得るように、ゼラチンカプセルに充填した。

【００６１】実施例３モルヒネ硫酸塩６０ｍｇカプセルＳＲビーズとＩＲビーズとの２群のブレンドを含有し、下記組成を有するモル
ヒネ硫酸塩カプセルを次のように製造した：

【００６２】

【表３】

【００６３】塗装ビーズ（ＩＲビーズ）塗装ビーズは実施例１の塗装ビーズに関する方法と同じ方法で製造した。持続放出性ビーズ（ＳＲビーズ）２種類の持続放出性成分を製造した。ＳＲ成分１（力価によって製剤の６５％
）は実施例１に用いたＳＲビーズと同じであった。ＳＲ成分２（力価によって製
剤の２５％）は、製造に用いる材料と材料の量とに関して実施例１で用いたＳＲ
ビーズと同じであった。但し、次の加工の変化が行なわれた。

【００６４】１．塗装ビーズを被覆前に５５℃においてさらに２０時間乾燥させた；及び２．ＳＲ成分２のビーズを被覆後に５５℃において２０時間乾燥させた後に、周囲条件において９６時間乾燥させた。

【００６５】カプセル封入（６５％第１ＳＲ成分；２５％第２ＳＲ成分；及び１０％ＩＲ）モルヒネ硫酸塩塗装ビーズ（力価によって１０重量％）と、第１ＳＲ成分ビー
ズ（力価によって６５重量％）と、第２ＳＲ成分ビーズ（力価によって２５重量
％）とを、実施例１に記載したように、ブレンドして、６０ｍｇ／カプセルの目
標力価を得るように、ゼラチンカプセルに充填した。水性媒質中の実施例１〜３の製剤に関する平均溶解データを表１に示し、図１にグラフによって表す。

【００６６】

【表４】

【００６７】実施例４モルヒネ硫酸塩６０ｍｇカプセルモルヒネ硫酸塩カプセルを次のように製造した：塗装ビーズ（ＩＲビーズ）モルヒネ硫酸塩と、フマル酸と、タルクと、ラウリル硫酸ナトリウムとの混合
物をノンパレイユ核に、結合剤としてイソプロピルアルコール中ポリビニルピロ
リドン（ＰＶＰ）溶液を用いて、ＣＦ造粒機において塗布した。次に、これらの
ビーズをオーブン乾燥した。塗装ビーズの製造に関する加工の詳細を表２に記載
する。

【００６８】持続放出性ビーズ（ＳＲビーズ）上記からの塗装ビーズをＣＦ造粒機において、コーティング溶液としてイソプ
ロピルアルコール中のＥｕｄｒａｇｉｔＲＳ：ＥｕｄｒａｇｉｔＲＬの９５
：５混合物の６．２５重量％溶液を用いて、ポリマー被膜の標的重量の５０％、
７５％及び１００％まで塗布した。各塗布後に、被覆ビーズをオーブン乾燥した
。塗布に関する加工の詳細を表３に示し、表４は目標重量の５０％、７５％及び
１００％被覆ビーズの溶解プロフィルを示す。

【００６９】

【表５】

【００７０】

【表６】

【００７１】カプセル封入適当な量の１００％ポリマー被膜目標重量持続放出性ビーズと塗装ビーズとを
用いて、９：１の比率で硬質ゼラチンカプセルに手で充填して、６０ｍｇ／カプ
セルの単位投与量を得た。次の溶解パターンが得られた：溶解（時）(水）放出％１１５．４３３１．９６５９．１１２９３．９２４１００．４

【００７２】

【表７】

【００７３】本発明の製剤の生体内利用能に対する食物の影響を研究するために、上記カプ
セル封入１００％ポリマー被膜目標重量ＳＲビーズ／塗装ビーズ製剤と同様な６
０ｍｇモルヒネ硫酸塩製剤を１回投与量として６０．０ｋｇ〜９４ｋｇの体重を
有する１２人の男性対象(１８歳〜３７歳）に満腹状態と絶食状態の両方において投与した。処置の間には７日間のウォッシュアウト期間が存在した。各処置期
間に、対象は投与の前に一晩、少なくとも１０時間の期間にわたってと、絶食状態の場合には、薬物投与後４時間にわたって絶食させられた。満腹状態で薬物を
服用した対象は、投与の３０分間前に標準高脂肪(standard high fat)の朝食を摂取し、朝食を投薬の５分間以内に終了した。次の時間：投薬後０時間(投薬前）、０．５、１、１．５、２、３、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８
、２０、２４、３０及び３６時間目に７ｍｌの静脈血液標本を採取した。モルヒ
ネとその代謝産物（３−グルクロニド及び６−グルクロニド）との血漿濃度を液
体クロマトグラフィーによって測定した。明白な食物の影響は観察されず、満腹
処置／絶食処置の比率はＡＵＣ（０〜３６）に関しては０．９５、ＡＵＣ（ｉｎ
ｆ）に関しては０．９０及び親化合物のＣｍａｘに関しては１．０４であった。

【００７４】実施例５モルヒネ硫酸塩６０ｍｇカプセルモルヒネ硫酸塩カプセルを次のように製造した：塗装ビーズ（ＩＲビーズ）実施例４の処置後に、下記成分から塗装ビーズを製造した。

【表８】

【００７５】持続放出性ビーズ（ＳＲビーズ）上記塗装ビーズと実施例４の方法とを用いて、２バッチの持続放出性ビーズを
製造した。両方のバッチはＥｕｄｒａｇｉｔＲＳ：ＥｕｄｒａｇｉｔＲＬを
９０：１０の比率で含有するポリマーコーティング溶液を用いた。バッチ１は塗
装ビーズ１ｇにつき４２ｍｇのレベルまで塗布し、バッチ２は塗装ビーズ１ｇに
つき５２．５ｍｇのレベルまで塗布した。

【００７６】カプセル封入適当な量のバッチ１及びバッチ２ビーズを用いて、硬質ゼラチンカプセルに充
填して、６０ｍｇ／カプセルの単位投与量を得た。バッチ１製剤とバッチ２製剤
の次のｉｎｖｉｔｒｏ溶解プロフィルが得られた：溶解（時）(水）バッチ１放出％バッチ２放出％１９．３３．５３２９．９１７．６６５６．５４２．３１２８２．９７４．７２４９５．４９９．１

【００７７】或いは、これらのＳＲビーズ群の各々に塗装ビーズ及び／又は、異なるｉｎ
ｖｉｔｒｏ溶解プロフィルを有する、少なくとも１種類の他のＳＲビーズ群をブ
レンドし、ゼラチンカプセルに充填して、１０ｍｇ〜２００ｍｇ活性を有する投
与形を形成することができる。

【００７８】実施例６モルヒネ硫酸塩６０ｍｇカプセル３種類の異なるモルヒネ硫酸塩カプセル（６０ｍｇ）を次のように製造する：製剤Ａ製剤Ａは６０ｍｇカプセル単位投与量力価のみの持続放出性ビーズを含有する
。引用値を比例的に調節することによって、他の総ての力価を算出することができ
る。処方範囲ｍｇ／ｇも列挙する。

【００７９】

【表９】

【００８０】製剤Ｂ製剤Ｂ（６０ｍｇカプセル単位投与量力価）は力価によって９０％持続放出性
ビーズと１０％即時放出性ビーズとのブレンドを含有する。他の総ての力価は引
用値に比例する。

【００８１】

【表１０】

【００８２】製剤Ｃ製剤Ｃ（６０ｍｇカプセル単位投与量力価）は持続放出性ビーズとしての９０
％の活性剤と、持続放出性ビーズ上に塗布した即時放出性部分としての１０％の
活性剤とを含む。

【００８３】

【表１１】

【００８４】塗装ビーズ（ＩＲビーズ）モルヒネ硫酸塩（４９．３８３重量％）と、フマル酸（４９．３８３重量％）
と、タルク（０．９８８重量％）と、ラウリル硫酸ナトリウム（０．２５重量％
）とのブレンドは、ハンマー作用ミルによって粉砕可能であるか又は不可能であ
るかのいずれにしても、球状糖（０．５〜０．６ｍｍ）上に結合剤としてポビド
ン溶液（イソプロピルアルコール中ｗ／ｗ）を用いて塗布することができる。こ
のプロセスは流動化塗布装置を用いて行なわれる。得られたＩＲビーズを４０〜
５０℃／３０〜６０％相対湿度（ＲＨ）において１０〜２０時間オーブン乾燥し
て、残留溶媒（イソプロピルアルコール）を除去し、約３〜６％の含水量を得た
。

【００８５】乾燥したビーズは０．７ｍｍスクリーンと１．５ｍｍスクリーンとを用いて篩
い分けすることができ、０．７ｍｍ〜１．５ｍｍの範囲内の部分をさらに加工す
るために保留することができる。

【００８６】塗装ビーズは下記を含む：活性ビーズ（上記と同じ）７５．３９％ポビドン溶液*（固形分）６％ノンパレイユ核（０．５〜０〜０．６ｍｍ）１８．６％ * ４．５％〜９．６％の範囲がポビドン使用を可能にする。

【００８７】持続放出性ビーズ（ＳＲビーズ）好ましくは９５：５の重量比率でのＥｕｄｒａｇｉｔＲＳ／Ｅｕｄｒａｇｉ
ｔＲＬと、例えばイソプロピルアルコール／アセトンのような適当な溶媒とか
ら成るポリマー溶液、例えば６．２５重量％溶液をＩＲビーズの流動床上にスプ
レーする。タルクも同時に加えて、凝集を阻止し、したがって塗布プロセスを容
易にする。塗装ＩＲビーズに材料を次のように塗布する：コーティング溶液：ＩＲビーズ１ｋｇにつき３ｇ／分タルク：ＩＲビーズ１ｋｇにつき１．２ｇ／分

【００８８】ポリマー塗布とその後の４０〜５０℃／３０〜６０％ＲＨにおける１０〜２０
時間の乾燥とは、目標の溶解速度が得られるまで行なわれる。１２．５ｍｇ／ｇＩＲビーズ〜３７．５ｍｇ／ｇＩＲビーズの範囲内のポリマ
ー塗布が目標溶解速度の達成を可能にする。製剤は製剤ＡＳＲビーズに関して
述べたことに応ずる。

【００８９】カプセル封入製剤Ａ：ＳＲビーズのブレンド又は１群のＳＲビーズのみを目標の中身重量を
得るまでカプセル封入する。カプセルの組成は製剤Ａ−ＳＲビーズのみに関して
述べた通りである。製剤Ｂ：例えば、活性(力価）によって８：２から２０：１までのＳＲ：ＩＲビーズ比率、特に９：１の比率でのＳＲビーズとＩＲビーズとのブレンドを目標
の中身重量を得るまでカプセル封入する。カプセルの組成は製剤Ｂに関して述べ
た通りである。

【００９０】製剤Ｃ：ＳＲビーズにさらに、例えば持続放出性ビーズ上にＩＲ部分として１０％の活性を塗布するように、ＩＲ部分を塗布することができる。この塗布工程
は、用いる場合には、精製水及び／又はイソプロピルアルコール及び／又はアセトンを用いた溶液又は懸濁液として、必要量のモルヒネ硫酸塩塗布ブレンド（塗
装ビーズに関して記載した通り）を塗布することによって行なわれる。この塗布
プロセス後に、４０〜５０℃／３０〜６０％ＲＨにおける１０〜２０時間のオー
ブン乾燥が行なわれる。得られたカプセルの組成は製剤Ｃに関して詳述した通り
である。

【００９１】溶解規定上記オプションのいずれか１つを用いて製造した製品は次のようなｉｎｖｉ
ｔｒｏ溶解規定に従う。

【表１２】

【００９２】実施例７実施例１、２及び３の生成物の相対的生体内利用能を基準生成物と比較するために健康な被験者において実施した１回投与量試験この試験は、４種類のモルヒネ製剤の薬物動態的性質を調べ、ＧＩ管の下部に
おけるこれらの製剤からのモルヒネ吸収の可能性を調べるように設計した。結果
は、ｉｎｖｉｔｒｏで実証された放出ランク順位がｉｎｖｉｖｏでも反映さ
れることを示した。実施例１と２の生成物は３６時間にわたるモルヒネの持続放
出を示し、したがって、下部ＧＩ管からのモルヒネ吸収を確証した。基準に比べ
て、より緩慢な(slower)生成物からのモルヒネ相対的利用能は＞１００％であっ
た。

【００９３】この試験に用いた基準生成物は実施例４のカプセル封入１００％ポリマー被膜
目標重量ＳＲビーズ／塗装ビーズ製剤と同様であった。この基準生成物の平均溶
解データを表５に記載し、図１にグラフによって示す。

【表１３】

【００９４】したがって、表５と表１との比較は、基準生成物が実施例１、２及び３の生成
物のいずれよりも迅速な溶解速度を有したことを示す。この試験は、ｉｎｖｉｔｒｏで緩慢な放出速度を有する生成物がｉｎｖｉ
ｖｏにおいても、吸収がＧＩ管のさらに下方で生じて、長時間放出を示すのかど
うかを調べた。この試験は、表１に示すように基準に比べて緩慢なｉｎｖｉｔ
ｒｏ溶解プロフィルを有する実施例１、２及び３の生成物のｉｎｖｉｖｏ放出
プロフィルを調べるように設計された。

【００９５】この試験は、１５人の対象におけるオープンラベル(open label)、１回投与量
、５回処置、５期間、平衡無作為化クロスオーバー試験として設計した。１２人
の健康な男性被験者が５回処置期間の総てを完了した、以下に示す結果はこれら
の１２人の対象の平均値である。

【００９６】４生成物の平均薬物動態パラメータを表６に示す。緩慢な生成物からのモルヒ
ネの血漿レベルはサンプリング期間(３６時間）にわたって持続したので、多くの対象に関する見掛けの消失速度定数を正確に算出することはできなかった。したがって、基準と実施例１生成物とのＡＵＣ（ｉｎｆ）は９人の対象の平均値
であり、実施例３の生成物の場合には、ＡＵＣ（ｉｎｆ）の値は１０人の対象の
平均値であった。実施例２の生成物のＡＵＣ（ｉｎｆ）は、明確な消失相がはっ
きり現れなかったので、対象の大部分に関して測定不能であった。したがって、
この実施例の製剤は実施例１の生成物に比べて低くないとしても匹敵する見掛け
のｋｅｌを有するように思われるので、実施例１生成物からの平均ｋｅｌを用い
て実施例２の生成物のＡＵＣ（ｉｎｆ）を算出した。

【００９７】４製剤総てからのモルヒネの平均血漿濃度対時間プロフィルを図２に示す。ｉｎｖｉｔｒｏで観察されたランク順序はｉｎｖｉｖｏ血漿プロフィルと
ｉｎｖｉｖｏ放出プロフィルにおいても実証される。実施例１と２の生成物は
３６時間にわたるモルヒネの持続放出を実証した。実施例３の生成物は基準と同
様な初期放出プロフィルを有するが、モルヒネのレベルは基準と比べて、１６時
間後により大きく持続性であった。

【００９８】

【表１４】

【００９９】ｉｎｖｉｔｒｏ溶解プロフィルは４生成物総ての間に有意差を示した。これ
とは対照的に、ｉｎｖｉｖｏにおいて、基準と実施例３生成物(迅速）との間には、また実施例２生成物(中程度）と実施例１(緩慢）との間にも殆ど差はなか
った。

【０１００】基準と比較した相対的生体内利用能は、迅速（実施例３）、中程度（実施例１
）及び緩慢（実施例２）生成物に関して、それぞれ、１１６％、１１１％及び１
５７％であった。このことは、長時間血漿プロフィルを有する緩慢生成物が高い
生体内利用能を有することを実証した。

【０１０１】ＡＵＣによって測定したモルヒネの総合全身曝露は、緩慢生成物に関して最高
であり、このことは下部ＧＩ管において緩慢生成物（実施例２）からのモルヒネ
の連続吸収が存在することを確証した。

【０１０２】データは、ＧＩ管のさらに下方で、恐らく結腸においてモルヒネ吸収が生じる
ことを確証した。

【０１０３】実施例８実施例１〜３の生成物に関する１回量投与後の平均Ｔ５０と平均Ｔ７５との測定平均Ｔ５０と平均Ｔ７５とのデータは、実施例１〜３の生成物の１回量投与後
のモルヒネの平均血漿濃度対時間プロフィル(図２）から得られた。結果は表７に示す、表７はこれらの生成物が１回量投与後に、モルヒネの血漿レベルがピー
ク血漿濃度の５０％以上又は７５％以上である期間がそれぞれ２０時間より長い
又は６時間より長いように、モルヒネをｉｎｖｉｖｏ放出することを示す。実
施例１と２の生成物は例外的に３０時間より長いＴ５０と、２４時間のＴ７５と
を示す。

【０１０４】

【表１５】

【０１０５】実施例９実施例１と２の１日１回モルヒネ硫酸塩製剤と４時間間隔で１日６回投与した基準１０ｍｇ経口溶液との定常状態における相対的生体内利用能を比較するための健康な被験者における試験実施例７の生体内試験(biostudy)は、異なるｉｎｖｉｔｒｏ溶解プロフィル
を有する４種類のモルヒネ硫酸塩製剤のｉｎｖｉｖｏプロフィルを、１回量投
与後に比較した。この試験からの結果は、特に中程度(実施例１）及び緩慢（実施例２）溶解プロフィルを有する生成物に関して、３６時間にわたるモルヒネの
持続レベルを示し、下部ＧＩ管におけるモルヒネ吸収を確証した。この試験の目
的は、これらの２種類(中程度生成物と緩慢生成物）の６０ｍｇモルヒネ硫酸塩製剤の定常状態薬物動態を調べて、これらを基準ＩＲ溶液（１０ｍｇ、１日６回
投与）、即ち、ＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒＩｎｇｅｌｈｅｉｍによって商標ＯＲＡ
ＭＯＲＰＨで販売されるモルヒネ溶液と比較することであった。

【０１０６】１２人の対象がこの３種類の処置、３回の期間、無作為化クロスオーバー試験
に参加した。対象７は処置期間１と２を完了した後に脱落した。処置Ａ：実施例１で製造したような６０ｍｇモルヒネ硫酸塩カプセル、１日１回ｘ５日間Ｂ：実施例２で製造したような６０ｍｇモルヒネ硫酸塩カプセル、１日１回ｘ５日間Ｃ：１０ｍｇ基準経口溶液、１日６回ｘ５日間投与

【０１０７】結果は、実施例１と２の製剤の各々が定常状態において基準（Ｑ４ｈｘ６）に
、ＡＵＣｓｓによって測定したモルヒネ利用能(availability)の程度に関して生
物学的等価(bioequivalent)であることを示した。両方の試験製剤のＣｍａｘｓｓは、持続放出性製剤に関して予想されるように、基準よりも低い傾向があった
。

【０１０８】平均血漿濃度対時間データを図３に示す。これらのデータを表８にも要約する
。実施例１と２の製剤を基準（Ｑ４ｈｘ６）に比較した、ＣｍａｘｓｓとＡＵＣ
ｓｓとに関する９０％信頼区間を含めたｌｏｇ１０変換データを表９に示す。

【０１０９】実施例１と２の製剤の各々からのモルヒネの平均プロフィルは、定常状態にお
けるモルヒネの持続放出と、基準に関して得られた値よりも低い平均Ｃｍａｘと
を実証した。実施例１の製剤は基準に比べて有意に低いＴｍｉｎを有したが、実
施例２の製剤は基準よりも有意に高いＣｍｉｎを示した。

【０１１０】

【表１６】

【０１１１】

【表１７】

【０１１２】ＡＵＣｓｓとＣｍａｘｓｓデータのｌｏｇ１０変換後に、実施例１と２の製剤
の各々は基準にＡＵＣｓｓ比較に関して生物学的等価であることが判明した（９
０％信頼区間に関しては表９を参照）。全体として、結果は、実施例１と２の製剤の各々が２４時間にわたるモルヒネ
の持続放出性プロフィルを有し、ＡＵＣｓｓに関して基準と生物学的等価である
ことを示した。

【０１１３】実施例１０実施例１と２の生成物に関する定常状態投与後の平均Ｔ５０及び平均Ｔ７５の測定実施例１と２の生成物の定常状態投与後のモルヒネの平均血漿濃度対時間プロ
フィル(図３）から平均Ｔ５０及び平均Ｔ７５データが得られた。結果は表１０に記載する、表１０は、これらの生成物が定常状態投与後に、モルヒネの血漿レ
ベルが全２４時間投与期間にわたってピーク血漿濃度の５０％以上であるように
、モルヒネをｉｎｖｉｖｏ放出することを示す。さらに、実施例１と２の生成
物は１２時間以上であるＴ７５を示す。結果は表１０に示す。

【０１１４】

【表１８】

【０１１５】実施例１１実施例１と２製剤と、商業的に入手可能な１日１回モルヒネ製剤との比較実施例１と２の製剤を現在ドイツ（ＭＳＴＣｏｎｔｉｎｕｓＬｏｎｇ（商
標））と他の所（Ｋａｐａｎｏｌ（商標））において入手可能である２種類の他
の１日１回製品と、１回量投与後に、比較した。

【０１１６】処置Ａ：実施例１の製剤、１回投与量、絶食（１２対象）Ｂ：実施例２の製剤、１回投与量、絶食（１２対象）Ｃ：Ｋａｐａｎｏｌ２０ｍｇカプセル（ｘ３）、１回投与量、絶食（２０対象）（Ｆａｕｌｄｉｎｇ）（基準１）Ｄ：ＭＳＴＣｏｎｔｉｎｕｓＬｏｎｇ６０ｍｇカプセル、１回投与量、絶食（２０対象）（ＭｕｎｄｉＰｈａｒｍａ）（基準２）

【０１１７】基準製品１と２に関する平均薬物動態パラメータを表１１に示す。実施例１と２の生成物に関する平均薬物動態パラメータを表６に示す。

【０１１８】

【表１９】

【０１１９】図４は、４種類の処置総てに関するモルヒネの平均血漿プロフィルを示す。図
４は、実施例１と２の製剤が２種類の基準製品よりも迅速に投与開始することを
実証する。実施例１と２の製剤からの放出は、基準製品と比べたときに、より大
きく持続性である傾向があり、非常に平坦な血漿プロフィルを生じた。実施例１
と２の製剤の平均Ｃｍａｘは基準製品に関して得られた平均Ｃｍａｘよりも低か
った。実施例１と２の製剤の生体内利用能は基準１及び基準２に匹敵した。さら
に、１２時間〜２４時間の実施例１と２の製剤に関するモルヒネ血漿濃度は基準
製品のモルヒネ血漿濃度よりも高かった。

【図面の簡単な説明】

【図１】水性媒質中の実施例１〜３製剤と実施例７の基準生成物とに関する溶解（％）
対時間(時）を示す。曲線−□−は実施例７の基準生成物に相当する、曲線−◇−は実施例３の生成物に相当する、曲線−△−は実施例１の生成物に相当する、及び曲線−ｘ−は実施例２の生成物に相当する。

【図２】１回量投与後の図１に示した生成物に関する平均モルヒネ血漿濃度（ｎｇ／ｍ
ｌ）対時間(時）を示す。曲線−□−、−◇−、−△−及び−ｘ−は図１の対応曲線と同じ生成物に相当する。

【図３】定常状態において、実施例９に述べた基準と比較した、実施例１と２の製剤に
関する平均血漿モルヒネ濃度（ｎｇ／ｍｌ）対時間(時）を示す。曲線（黒四角）は実施例１の生成物に相当する、曲線−◆−は実施例２の生成物に相当する、及び曲線−−−△−−−は実施例９の基準生成物に相当する。

【図４】実施例１１の基準生成物１と２に比較した、実施例１と２の生成物に関するモ
ルヒネ血漿濃度（１回投与量）（ｎｇ／ｍｌ）対時間(時）を示す。曲線−◇−は基準生成物１に相当する、曲線（黒四角）は基準生成物２に相当する、曲線−−△−−は実施例１の生成物に相当する、及び曲線−ｘ−は実施例２の生成物に相当する。なお、上記（黒四角）は、下記の記号を意味する。

【外１】

【手続補正書】

【提出日】平成１２年１２月２６日（２０００．１２．２６）

【手続補正１】

【補正対象書類名】図面

【補正対象項目名】全図

【補正方法】変更

【補正内容】

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 25/04 Ａ６１Ｐ 25/04 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者ムードリー，ジャガスィサンアイルランド国カウンティ・ウエストミース，アスロン，レットリート・ロード，リンドーンＦターム(参考） 4C076 AA44 AA53 BB01 CC01 DD41N DD43N DD59N EE11H FF34 4C086 AA01 AA02 CB23 MA52 NA12 ZA05 ZA08

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】患者に１日１回投与する経口モルヒネ多粒子状製剤であって
、それぞれが水溶性モルヒネと浸透剤とを含有するコアを有する持続放出性粒子
を含み、患者において少なくとも２４時間にわたってモルヒネの治療有効血漿レ
ベルを得るために充分な量のメタクリル酸アンモニウムコポリマーから成る速度
制御ポリマー被膜で該コアが被覆されている前記製剤。
【請求項２】持続放出性粒子の一部又は総てが速度制御ポリマー被膜上に
塗布された即時放出性コーティングをさらに含み、該即時放出性コーティングが
水溶性モルヒネを含む、請求項１記載の製剤。
【請求項３】それぞれが水溶性モルヒネのコアを含む、即時放出性粒子の
一部をさらに含む、請求項１記載の製剤。
【請求項４】異なるｉｎｖｉｔｒｏ溶解プロフィルを有する、少なくと
も２群の持続放出性粒子を含む、請求項１〜３のいずれかに記載の製剤。
【請求項５】１回量投与後に、モルヒネの血漿レベルがピーク血漿濃度の
５０％に等しいか又は５０％より大きい期間が２０時間以上であるように、モル
ヒネをｉｎｖｉｖｏ放出する、請求項１〜４のいずれかに記載の製剤。
【請求項６】該期間が２４時間以上である、請求項５記載の製剤。
【請求項７】該期間が３０時間以上である、請求項５記載の製剤。
【請求項８】１回量投与後に、モルヒネの血漿レベルがピーク血漿濃度の
７５％に等しいか又は７５％より大きい期間が６時間以上であるように、モルヒ
ネをｉｎｖｉｖｏ放出する、請求項１〜７のいずれかに記載の製剤。
【請求項９】該期間が１２時間以上である、請求項８記載の製剤。
【請求項１０】該期間が１８時間以上である、請求項８記載の製剤。
【請求項１１】２４時間の投与期間にわたるモルヒネの血漿レベルがピー
ク血漿濃度の５０％に等しいか又は５０％より大きくなるように、定常状態にお
いてモルヒネをｉｎｖｉｖｏ放出する、請求項１〜１０のいずれかに記載の製
剤。
【請求項１２】２４時間の投与期間にわたるモルヒネの血漿レベルがピー
ク血漿濃度の７５％に等しいか又は７５％より大きい期間が１２時間以上である
ように、定常状態においてモルヒネをｉｎｖｉｖｏ放出する、請求項１〜１１
のいずれかに記載の製剤。
【請求項１３】水溶性モルヒネの約３〜２５％が１時間後に放出され；約
５〜３５％が４時間後に放出され；約２５〜６５％が９時間後に放出され；約３
５〜７５％が１２時間後に放出され；少なくとも７０％が２４時間後に放出され
るような、水性媒質中での溶解プロフィルを生じる、請求項１〜１２のいずれか
に記載の製剤。
【請求項１４】水溶性モルヒネの約１０〜１５％が１時間後に放出され；
約１５〜３０％が４時間後に放出され；約３５〜５０％が９時間後に放出され；
約４５〜６５％が１２時間後に放出され；少なくとも８０％が２４時間後に放出
されるような、水性媒質中での溶解プロフィルを生じる、請求項１〜１３のいず
れかに記載の製剤。
【請求項１５】製剤の８０％より多くが持続放出性粒子から構成される、
請求項１〜１４のいずれかに記載の製剤。
【請求項１６】速度制御ポリマー被膜が、米国薬局方／国民医薬品集に述べられているような、アンモニオメタクリレート・コポリマーＡ型とアンモ
ニオメタクリレート・コポリマーＢ型とを５：９５の比率で含有する、請求項１
〜１５のいずれかに記載の製剤。
【請求項１７】浸透剤が有機酸である、請求項１〜１６のいずれかに記載
の製剤。
【請求項１８】有機酸がフマル酸、アジピン酸、アスコルビン酸、クエン
酸、酒石酸、乳酸、リンゴ酸又はコハク酸から選択される、請求項１７記載の製剤。
【請求項１９】有機酸がフマル酸である、請求項１７又は１８に記載の製
剤。
【請求項２０】水溶性モルヒネと浸透剤とがコア中に１：１の比率で存在
する、請求項１〜１９のいずれかに記載の製剤。
【請求項２１】水溶性モルヒネがモルヒネ硫酸塩又はその水和物である、
請求項１〜２０のいずれかに記載の製剤。
【請求項２２】約３〜６重量％の含水量を有する、請求項１記載の製剤。
【請求項２３】約３〜６重量％の含水量を得るように、速度制御ポリマー
被膜で被覆される前に持続放出粒子のコアが周囲条件において平衡される、又は
湿った条件において乾燥される、請求項１〜２２のいずれかに記載の製剤。
【請求項２４】速度制御ポリマー被膜の塗布後に持続放出粒子が約４０〜
５０℃の温度及び約３０〜６０％の相対湿度において乾燥される、請求項１〜２
３のいずれかに記載の製剤。
【請求項２５】１０ｍｇ〜２００ｍｇのモルヒネ硫酸塩又は匹敵する量の
水溶性モルヒネを含有する、請求項１〜２４のいずれかに記載の製剤。
【請求項２６】カプセル封入される、請求項１〜２５のいずれかに記載の
製剤。