JP2003502360A - トラマドールとジクロフェナクの固定組合せ物を投与するための経口投与形 - Google Patents
トラマドールとジクロフェナクの固定組合せ物を投与するための経口投与形Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は有効物質トラマドール及びジクロフェナク及び（又は）それらのそれぞれの生理学的の相容な塩を含有する経口投与ユニットに関する。本発明は、２つの有効物質が同一の投与ユニット中に別々に調製されたサブユニットとして含有されることを特徴とする。
Description
【０００１】
本発明は、有効物質トラマドール及びジクロフェナク及び（又は）それらのそ
れぞれの生理学的の相容な塩を含有する経口投与ユニットにおいて、２つの有効
物質が同一の投与ユニット中にそれぞれ別々に調製されたサブユニットの形で存
在することに関する。
れぞれの生理学的の相容な塩を含有する経口投与ユニットにおいて、２つの有効
物質が同一の投与ユニット中にそれぞれ別々に調製されたサブユニットの形で存
在することに関する。
【０００２】
トラマドールは、激しい及び中程度に激しい痛み（その作用機序は純粋なオピ
オイドメカニズムに基づかない。）を処置するために使用される鎮痛剤である。
トラマドールはオピオイドの特徴的な副作用を示さない。いくつかの場合、悪心
が望まれない随伴症状として観察される。
オイドメカニズムに基づかない。）を処置するために使用される鎮痛剤である。
トラマドールはオピオイドの特徴的な副作用を示さない。いくつかの場合、悪心
が望まれない随伴症状として観察される。
【０００３】
あまり激しくない痛みの治療に適するその他の公知の非オピオイド鎮痛剤はス
テロイド不含鎮痛剤、たとえばジクロフェナク−Ｎａ、アセチルサリチル酸又は
イブプロフェンを含む。
テロイド不含鎮痛剤、たとえばジクロフェナク−Ｎａ、アセチルサリチル酸又は
イブプロフェンを含む。
【０００４】
更に、激しい痛みを和らげる治療に、より効果的な痛みの軽減を生じせしめ、
必要な投与量を減少させるためにオピオイド鎮痛剤と非ステロイド系鎮痛剤を組
み合わせることがＷＨＯによって勧められている。
必要な投与量を減少させるためにオピオイド鎮痛剤と非ステロイド系鎮痛剤を組
み合わせることがＷＨＯによって勧められている。
【０００５】
ヨーロッパ特許（ＥＰ−Ｂ）第５４６６７６号明細書に、たとえばトラマドー
ル−ＨＣｌと非ステロイド系抗炎症剤、たとえばイブプロフェンの組成比１：１
〜１：２００の組み合わせが、鎮痛作用を相乗的に増加させ、そして望まれない
随伴症状を減少させることが記載されている。しかしトラマドール−ＨＣｌとジ
クロフェナク−Ｎａは難溶性化合物を生じる。したがって２つの有効物質のバイ
オアベイラビリティーは減少し、より多量の薬用量がこれを埋め合わせるために
要求されることが予想される。
ル−ＨＣｌと非ステロイド系抗炎症剤、たとえばイブプロフェンの組成比１：１
〜１：２００の組み合わせが、鎮痛作用を相乗的に増加させ、そして望まれない
随伴症状を減少させることが記載されている。しかしトラマドール−ＨＣｌとジ
クロフェナク−Ｎａは難溶性化合物を生じる。したがって２つの有効物質のバイ
オアベイラビリティーは減少し、より多量の薬用量がこれを埋め合わせるために
要求されることが予想される。
【０００６】
したがって本発明の課題は、２つの有効物質トラマドール及ジクロフェナク及
び（又は）それらのそれぞれの生理学的の相容な塩を、この２つの有効物質の放
出プロフィールを損なうことなく、そしてそれらのバイオアベイラビリティーを
減少させることなく、通常の投与ユニットの形で組み合わせることにある。
び（又は）それらのそれぞれの生理学的の相容な塩を、この２つの有効物質の放
出プロフィールを損なうことなく、そしてそれらのバイオアベイラビリティーを
減少させることなく、通常の投与ユニットの形で組み合わせることにある。
【０００７】
本発明によれば、この課題は有効物質トラマドール及びジクロフェナク及び（
又は）それらのそれぞれの生理学的の相容な塩を含有する経口投与ユニットにお
いて、２つの有効物質が同一の投与ユニット中にそれぞれ別々に調製されたサブ
ユニットの形で存在することを特徴とする上記ユニットによって解決される。
又は）それらのそれぞれの生理学的の相容な塩を含有する経口投与ユニットにお
いて、２つの有効物質が同一の投与ユニット中にそれぞれ別々に調製されたサブ
ユニットの形で存在することを特徴とする上記ユニットによって解決される。
【０００８】
サブユニットはトラマドールの生理学的の相容な塩として次の化合物を含有す
るのが好ましい：トラマドール塩酸塩、トラマドール臭化水素酸塩、トラマドー
ル硫酸塩、トラマドールリン酸塩、トラマドールフマル酸塩、トラマドールコハ
ク酸塩、トラマドールリンゴ酸塩、トラマドール硝酸塩、トラマドール酢酸塩、
トラマドールプロピオン酸塩、トラマドールマロン酸塩、トラマドールクエン酸
塩、トラマドール酒石酸塩、トラマドール安息香酸塩、トラマドールサリチル酸
塩、トラマドールフタル酸塩及び（又は）トラマドールニコチン酸塩。特に好ま
しいサブユニットはトラマドール塩酸塩を含有する。サブユニットはジクロフェ
ナクの生理学的の相容な塩としてつぎの化合物を含有するのが好ましい：ジクロ
フェナク−ナトリウム、ジクロフェナク−カリウム、ジクロフェナク−カルシウ
ム、ジクロフェナク−マグネシウム及び（又は）ジクロフェナク−コレスチルア
ミン。特に好ましくいサブユニットはジクロフェナク−ナトリウムを含有する。
るのが好ましい：トラマドール塩酸塩、トラマドール臭化水素酸塩、トラマドー
ル硫酸塩、トラマドールリン酸塩、トラマドールフマル酸塩、トラマドールコハ
ク酸塩、トラマドールリンゴ酸塩、トラマドール硝酸塩、トラマドール酢酸塩、
トラマドールプロピオン酸塩、トラマドールマロン酸塩、トラマドールクエン酸
塩、トラマドール酒石酸塩、トラマドール安息香酸塩、トラマドールサリチル酸
塩、トラマドールフタル酸塩及び（又は）トラマドールニコチン酸塩。特に好ま
しいサブユニットはトラマドール塩酸塩を含有する。サブユニットはジクロフェ
ナクの生理学的の相容な塩としてつぎの化合物を含有するのが好ましい：ジクロ
フェナク−ナトリウム、ジクロフェナク−カリウム、ジクロフェナク−カルシウ
ム、ジクロフェナク−マグネシウム及び（又は）ジクロフェナク−コレスチルア
ミン。特に好ましくいサブユニットはジクロフェナク−ナトリウムを含有する。
【０００９】
経口投与ユニットは有効物質トラマドール及びジクロフェナクを≦１：４〜４
：≦１の量割合、好ましくは０．５：１〜３：１の量割合、最も特に好ましくは
１：１〜２．５：１の量割合で含有するのが好ましい。
：≦１の量割合、好ましくは０．５：１〜３：１の量割合、最も特に好ましくは
１：１〜２．５：１の量割合で含有するのが好ましい。
【００１０】
本発明の範囲内のサブユニットはそれぞれの有効物質及び（又は）そのそれぞ
れの生理学的の相容な塩に加えて、更に通常の助剤及び添加物を含有する固形薬
剤である。
れの生理学的の相容な塩に加えて、更に通常の助剤及び添加物を含有する固形薬
剤である。
【００１１】
サブユニットは細分化された形で、たとえばマイクロ錠剤、マイクロカプセル
、イオン交換樹脂酸塩、顆粒、有効物質結晶又はペレットの形で存在するのが好
ましい。サブユニットは、特に好ましくは顆粒、有効物質結晶又はペレットの形
で存在する。最も特に好ましくはサブユニットの形が押出し及び（又は）球形化
によって製造されたペレット又は複合ペレットを含む。
、イオン交換樹脂酸塩、顆粒、有効物質結晶又はペレットの形で存在するのが好
ましい。サブユニットは、特に好ましくは顆粒、有効物質結晶又はペレットの形
で存在する。最も特に好ましくはサブユニットの形が押出し及び（又は）球形化
によって製造されたペレット又は複合ペレットを含む。
【００１２】
経口投与ユニットは２つの有効物質のうちの１つを徐放性の、場合により細分
化された形で、好ましくは２つの有効物質を徐放性の、場合により細分化された
形でもを含有することができる。
化された形で、好ましくは２つの有効物質を徐放性の、場合により細分化された
形でもを含有することができる。
【００１３】
経口投与ユニットは有効物質の少なくとも１種をその徐放性形のほかに非徐放
性形で含有することもできる。直ちに放出される有効物質との組み合わせによっ
て、迅速な痛みの和らげに達することができ、そして徐放性形からの徐々の放出
は、延長された時間にわたる治療血液レベルの維持を可能にする。有効物質の放
出を経口投与ユニットが１日多くても２回、好ましくは１回しか投与する必要が
ないように調整しするのが特に好ましくい。当業者には、所望の効果を達成する
ためにこれらの有効物質をどの程度の混合割合で使用すべきかは鎮痛剤の作用メ
カニズムから周知である。
性形で含有することもできる。直ちに放出される有効物質との組み合わせによっ
て、迅速な痛みの和らげに達することができ、そして徐放性形からの徐々の放出
は、延長された時間にわたる治療血液レベルの維持を可能にする。有効物質の放
出を経口投与ユニットが１日多くても２回、好ましくは１回しか投与する必要が
ないように調整しするのが特に好ましくい。当業者には、所望の効果を達成する
ためにこれらの有効物質をどの程度の混合割合で使用すべきかは鎮痛剤の作用メ
カニズムから周知である。
【００１４】
したがって経口投与ユニットの放出プロフィールは、１日２回投与の場合、ト
ラマドール及びジクロフェナクがそれぞれ≧７０重量％及び≧６０重量％の量で
８時間以内に放出されるように調節される。したがって本発明の対象は、トラマ
ドール及びジクロフェナクをそれぞれ≧７０重量％及び≧６０重量％の量で８時
間以内に放出する、１日２回投与用経口投与ユニットでもある。
ラマドール及びジクロフェナクがそれぞれ≧７０重量％及び≧６０重量％の量で
８時間以内に放出されるように調節される。したがって本発明の対象は、トラマ
ドール及びジクロフェナクをそれぞれ≧７０重量％及び≧６０重量％の量で８時
間以内に放出する、１日２回投与用経口投与ユニットでもある。
【００１５】
１日１回投与する場合、放出プロフィールは、トラマドール及びジクロフェナ
クがそれぞれ≧７０重量％及び≧６０重量％の量で１６時間以内に放出されるよ
うに調節される。したがって本発明のもう一つの対象は、トラマドール及びジク
ロフェナクをそれぞれ≧７０重量％及び≧６０重量％の量で１６時間以内に放出
する、１日１回投与用経口投与ユニットでもある。
クがそれぞれ≧７０重量％及び≧６０重量％の量で１６時間以内に放出されるよ
うに調節される。したがって本発明のもう一つの対象は、トラマドール及びジク
ロフェナクをそれぞれ≧７０重量％及び≧６０重量％の量で１６時間以内に放出
する、１日１回投与用経口投与ユニットでもある。
【００１６】
胃液耐性コーティングと共に細分化されたサブユニットを有するか又はそれ自
体が胃液耐性コーティングを有する経口投与ユニットの場合、トラマドール及び
胃での滞留時間に関する放出プロフィールは更に考慮しなければならない。
体が胃液耐性コーティングを有する経口投与ユニットの場合、トラマドール及び
胃での滞留時間に関する放出プロフィールは更に考慮しなければならない。
【００１７】
それぞれのサブユニット中でのそれぞれ有効物質の徐放は、徐放性コーティン
グによって、イオン交換樹脂に固定することによって、徐放性マトリックス中に
埋包することによって又は上記の組み合わせによって行うことができる。
グによって、イオン交換樹脂に固定することによって、徐放性マトリックス中に
埋包することによって又は上記の組み合わせによって行うことができる。
【００１８】
徐放作用は徐放性コーティングによって達成されるのが好ましい。適当な徐放
性コーティングは、水不溶性ロウ又はポリマー、たとえばアクリル樹脂、好まし
くはポリ（メタ）アクリレート、又は水不溶性セルロース、好ましくはエチルセ
ルロースを含む。これらの材料は先行技術、たとえば Bauer, Lehmann, Osterwa
ld, Rothgang, "Ueberzogene Arzneiformen", Wissenschaftliche Verlagsgesel
lschaft mbH, Stuttgart,1988,第６９頁以下参照から公知である。これらをここ
に参考として挙げる。
性コーティングは、水不溶性ロウ又はポリマー、たとえばアクリル樹脂、好まし
くはポリ（メタ）アクリレート、又は水不溶性セルロース、好ましくはエチルセ
ルロースを含む。これらの材料は先行技術、たとえば Bauer, Lehmann, Osterwa
ld, Rothgang, "Ueberzogene Arzneiformen", Wissenschaftliche Verlagsgesel
lschaft mbH, Stuttgart,1988,第６９頁以下参照から公知である。これらをここ
に参考として挙げる。
【００１９】
水不溶性ポリマーに加えて、場合により有効物質の徐放速度の調節のために徐
放性コーティングは非徐放性水溶性ポリマー、たとえばポリビニルピロリドン、
又は水溶性セルロース、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース又はヒ
ドロキシプロピルセルロース、及び（又は）親水性細孔形成剤（pore formers)
、たとえばサッカロース、塩化ナトリウム又はマンニトール及び（又は）公知の
可塑剤を好ましくは３０重量％までの量で含有していてもよい。
放性コーティングは非徐放性水溶性ポリマー、たとえばポリビニルピロリドン、
又は水溶性セルロース、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース又はヒ
ドロキシプロピルセルロース、及び（又は）親水性細孔形成剤（pore formers)
、たとえばサッカロース、塩化ナトリウム又はマンニトール及び（又は）公知の
可塑剤を好ましくは３０重量％までの量で含有していてもよい。
【００２０】
その上、細分化されたサブユニットは更に他のコーティングを有することもで
きる。コーティングとしてｐＨ値に依存して溶解するコーティングを存在させる
こともできる。したがってサブユニットが胃を溶解されずに通過し、腸で初めて
放出されることができる。味覚を改善するために適用されるコーティングも使用
することができる。
きる。コーティングとしてｐＨ値に依存して溶解するコーティングを存在させる
こともできる。したがってサブユニットが胃を溶解されずに通過し、腸で初めて
放出されることができる。味覚を改善するために適用されるコーティングも使用
することができる。
【００２１】
その他の慣用の徐放処理法は、有効物質をイオン交換樹脂に固定することであ
る。陰イオン交換樹脂として好ましくはコレスチラミンを有効物質ジクロフェナ
クを徐放するために使用する。陽イオン交換樹脂として好ましくはポリスチロー
ルスルホナートを有効物質トラマドールを徐放するために使用する。
る。陰イオン交換樹脂として好ましくはコレスチラミンを有効物質ジクロフェナ
クを徐放するために使用する。陽イオン交換樹脂として好ましくはポリスチロー
ルスルホナートを有効物質トラマドールを徐放するために使用する。
【００２２】
徐放させるために、サブユニットは有効物質を徐放性マトリックス中に、好ま
しくはこれ中に均一に分散して存在させることもできる。マトリックス材料とし
て、当業者に周知である生理学的に相容な、親水性材料を使用することができる
。親水性マトリックス材料として、ポリマー、特に好ましくはセルロースエーテ
ル、セルロースエステル及び（又は）アクリル樹脂を使用するのが好ましい。マ
トリックス材料としてエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリ（メタ）
アクリル酸、及び（又は）それらの誘導体、たとえばそれらの塩、アミド又はエ
ステルを使用するのが特に好ましい。
しくはこれ中に均一に分散して存在させることもできる。マトリックス材料とし
て、当業者に周知である生理学的に相容な、親水性材料を使用することができる
。親水性マトリックス材料として、ポリマー、特に好ましくはセルロースエーテ
ル、セルロースエステル及び（又は）アクリル樹脂を使用するのが好ましい。マ
トリックス材料としてエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリ（メタ）
アクリル酸、及び（又は）それらの誘導体、たとえばそれらの塩、アミド又はエ
ステルを使用するのが特に好ましい。
【００２３】
同様に疎水性材料、たとえば疎水性ポリマー、ロウ、脂肪、長鎖の脂肪酸、脂
肪アルコール又は対応するエステル又はエーテルあるいはこれらの混合物からな
るマトリックス材料も好ましい。疎水性材料としてＣ１２〜Ｃ３０を有する脂肪
酸の及び（又は）Ｃ１２〜Ｃ３０を有する脂肪アルコールのモノ−及びジグリセ
リド及び（又は）ロウ又はこれらの混合物を使用するのが特に好ましい。
肪アルコール又は対応するエステル又はエーテルあるいはこれらの混合物からな
るマトリックス材料も好ましい。疎水性材料としてＣ１２〜Ｃ３０を有する脂肪
酸の及び（又は）Ｃ１２〜Ｃ３０を有する脂肪アルコールのモノ−及びジグリセ
リド及び（又は）ロウ又はこれらの混合物を使用するのが特に好ましい。
【００２４】
上記親水性及び疎水性材料を徐放性マトリックス材料として使用することもで
きる。
きる。
【００２５】
本発明の経口投与ユニットの投与形態は、サッシェ、カプセル又は錠剤、特に
好ましくはカプセル又は錠剤が好ましい。錠剤はペレットタイプ錠剤が好ましく
、特に好ましくは迅速に崩壊するペレットタイプ錠剤である。
好ましくはカプセル又は錠剤が好ましい。錠剤はペレットタイプ錠剤が好ましく
、特に好ましくは迅速に崩壊するペレットタイプ錠剤である。
【００２６】
更に、錠剤はこれらが水性体液に接触すると同時にサブユニットに再度崩壊し
、有効物質を空間的に別々に相互に放出することができる。水性体液に接触する
と同時にサブユニットを相互に分離させる崩壊剤として、クロスポビドン、クロ
スカルメロース、デンプン及び（又は）低い置換度のヒドロキシプロピルセルロ
ースを使用することができる。
、有効物質を空間的に別々に相互に放出することができる。水性体液に接触する
と同時にサブユニットを相互に分離させる崩壊剤として、クロスポビドン、クロ
スカルメロース、デンプン及び（又は）低い置換度のヒドロキシプロピルセルロ
ースを使用することができる。
【００２７】
本発明の投与ユニットは錠剤形として薬用量を分割させる、好ましくは二等分
を可能にする、少なくとも１個の割れ線（スコアーマーク）を有するのが好まし
い。これによって個々に投与すべき鎮痛剤の量に応じて患者の個々の要求に適合
させることができる。
を可能にする、少なくとも１個の割れ線（スコアーマーク）を有するのが好まし
い。これによって個々に投与すべき鎮痛剤の量に応じて患者の個々の要求に適合
させることができる。
【００２８】
本発明の細分化されたサブユニット及び経口投与ユニットの製造は、当業者に
周知の種々の方法によって行うことができる。これらの方法は先行技術から公知
であり、かつたとえば“Pharmaceutical Pelletization Technology ”,Drugs a
nd Pharmaceutical Science 第３７巻、Marcel Dekker 出版に記載されている。
これらをここに参考資料として挙げる。本発明の経口投与ユニット、たとえば錠
剤がコーティングを有する場合、これらを常法、たとえば砂糖コーティング、溶
液、溶融液、分散液又は懸濁液の噴霧によって、溶融法によって又は粉末塗布法
によってコーティングすることができる。
周知の種々の方法によって行うことができる。これらの方法は先行技術から公知
であり、かつたとえば“Pharmaceutical Pelletization Technology ”,Drugs a
nd Pharmaceutical Science 第３７巻、Marcel Dekker 出版に記載されている。
これらをここに参考資料として挙げる。本発明の経口投与ユニット、たとえば錠
剤がコーティングを有する場合、これらを常法、たとえば砂糖コーティング、溶
液、溶融液、分散液又は懸濁液の噴霧によって、溶融法によって又は粉末塗布法
によってコーティングすることができる。
【００２９】
これらのコーティングは徐放性又は非徐放性であることができる。徐放性コー
ティングは上記材料からなる。徐放性コーティングに加えて、本発明の経口投与
ユニット少なくとも１種の他のコーティングを有することもできる。このような
コーティングはたとえばｐＨ値に依存して溶解することができる。したがって経
口投与ユニットが胃を溶解されずに通過し、腸で初めて放出されるようにするこ
とができる。その他のコーティングを味覚を改善するために使用することもでき
る。
ティングは上記材料からなる。徐放性コーティングに加えて、本発明の経口投与
ユニット少なくとも１種の他のコーティングを有することもできる。このような
コーティングはたとえばｐＨ値に依存して溶解することができる。したがって経
口投与ユニットが胃を溶解されずに通過し、腸で初めて放出されるようにするこ
とができる。その他のコーティングを味覚を改善するために使用することもでき
る。
【００３０】
例にしたがって製造される本発明の調製物の放出プロフィールをつぎのように
測定する： 本発明の調製物を回転バスケット装置（例１及び３）又はEuropean Pharmacop
oeiaによるパドル攪拌機を備えた放出装置（例２及び４）に添加する。これらの
装置は３７℃の温度で及び回転速度１００分-1（例１及び３）又は５０分-1（例
２及び４）で２時間酵素不含人工胃液（ｐＨ１．２）６００ｍｌを有する。つい
で調製物を更に８時間（例３、更に６時間）、酵素不含人工腸液（ｐＨ７．２）
９００ｍｌ中で処理する。このｐＨ値を検査の開始まで保つ。特定の時間間隔で
その都度放出される有効物質、すなわちトラマドール又はジクロフェナクそれぞ
れの量をＨＰＬＣによって測定する。示される値及び曲線はそれぞれ６つのサン
プルの平均値である。
測定する： 本発明の調製物を回転バスケット装置（例１及び３）又はEuropean Pharmacop
oeiaによるパドル攪拌機を備えた放出装置（例２及び４）に添加する。これらの
装置は３７℃の温度で及び回転速度１００分-1（例１及び３）又は５０分-1（例
２及び４）で２時間酵素不含人工胃液（ｐＨ１．２）６００ｍｌを有する。つい
で調製物を更に８時間（例３、更に６時間）、酵素不含人工腸液（ｐＨ７．２）
９００ｍｌ中で処理する。このｐＨ値を検査の開始まで保つ。特定の時間間隔で
その都度放出される有効物質、すなわちトラマドール又はジクロフェナクそれぞ
れの量をＨＰＬＣによって測定する。示される値及び曲線はそれぞれ６つのサン
プルの平均値である。
【００３１】
次に、本発明を例によって説明するが、本発明はこれらの例によって限定され
るものではない。
るものではない。
【００３２】
例１
有効物質含有量５５重量％のトラマドールペレットを、微晶質セルロース及び
低い置換度のヒドロキシプロピルセルロースと共に水性顆粒化し、ついで押出し
／球形化して製造する。大きさ８００〜１２５０μｍのペレットを乾燥させ、つ
いでこれを流動床中で流入空気温度６０℃で先ずサブコートとしてヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース及びタルク３重量％、ついで徐放性コーティングとして
ＳｕｒｅｌｅａｓｅＥ−７−７０５０１１重量％でコーティングする。膜塗布量
はペレット又はペレット＋サブコートの初期重量に対する重量％で表わされる。
低い置換度のヒドロキシプロピルセルロースと共に水性顆粒化し、ついで押出し
／球形化して製造する。大きさ８００〜１２５０μｍのペレットを乾燥させ、つ
いでこれを流動床中で流入空気温度６０℃で先ずサブコートとしてヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース及びタルク３重量％、ついで徐放性コーティングとして
ＳｕｒｅｌｅａｓｅＥ−７−７０５０１１重量％でコーティングする。膜塗布量
はペレット又はペレット＋サブコートの初期重量に対する重量％で表わされる。
【００３３】
有効物質含有量３７重量％のジクロフェナクペレットを、微晶質セルロース及
びラクトース一水和物と共に水性顆粒化し、ついで押出し／球形化して製造する
。大きさ８００〜１２５０μｍのペレットを乾燥させ、ついでこれを流動床中で
流入空気温度６０℃で先ずサブコートとしてヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス１重量％、ついで徐放性コーティングとしてＳｕｒｅｌｅａｓｅＥ−７−７０
５０１３重量％でコーティングする。膜塗布量はペレット又はペレット＋サブコ
ートの初期重量に対する重量％で表わされる。ついでジクロフェナク徐放性ペレ
ットを乾燥させ、２時間６０℃で乾燥キャビネット中で加熱処理する。
びラクトース一水和物と共に水性顆粒化し、ついで押出し／球形化して製造する
。大きさ８００〜１２５０μｍのペレットを乾燥させ、ついでこれを流動床中で
流入空気温度６０℃で先ずサブコートとしてヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス１重量％、ついで徐放性コーティングとしてＳｕｒｅｌｅａｓｅＥ−７−７０
５０１３重量％でコーティングする。膜塗布量はペレット又はペレット＋サブコ
ートの初期重量に対する重量％で表わされる。ついでジクロフェナク徐放性ペレ
ットを乾燥させ、２時間６０℃で乾燥キャビネット中で加熱処理する。
【００３４】
サイズ０の硬ゼラチンカプセルに上記トラマドール徐放性ペレット１６０ｍｇ
（＝トラマドール−ＨＣｌ７５ｍｇ）及び上記ジクロフェナク徐放性ペレット１
６０ｍｇ（＝ジクロフェナク−Ｎａ５０ｍｇ）を適当なカプセル封入機で充填す
る。
（＝トラマドール−ＨＣｌ７５ｍｇ）及び上記ジクロフェナク徐放性ペレット１
６０ｍｇ（＝ジクロフェナク−Ｎａ５０ｍｇ）を適当なカプセル封入機で充填す
る。
【００３５】
７５／５０ｍｇトラマドール−ジクロフェナク徐放性カプセルの組成：
組成 カプセル１個あたり
トラマドール徐放性ペレット（残存水分：２．５％） １６０ｍｇ
トラマドール−ＨＣｌ ７５．０ｍｇ
微晶質セルロース（Avicel pH 105, FMC) ３１．４ｍｇ
低い置換度のヒドロキシプロピルメチルセルロース
（I-HPC LH 31, ShinEtsu) ３０．０ｍｇ
ＯｐａｄｒｙＯＹ２９０２０ clear (Colorcon) ２．９ｍｇ
タルク １．２ｍｇ
Surelease E-7-7050 (Colorcon) １５．５ｍｇ
（乾燥物質割合） ｍｇ
ジクロフェナク徐放性ペレット（残存水分：３．６％） １６０ｍｇ
ジクロフェナク−Ｎａ ５０．０ｍｇ
微晶質セルロース（Avicel pH 105, FMC) ７５．０ｍｇ
ラクトース−Ｈ2 Ｏ １０．１ｍｇ
ＯｐａｄｒｙＯＹ２９０２０ clear (Colorcon) １．４ｍｇ
Surelease E-7-7050 (Colorcon) １７．８ｍｇ
（乾燥物質割合） ｍｇ
放出プロフィールは次ぎの通りであり、図１に示す：
時間（分） 放出割合（％）
トラマドール ジクロフェナク
３０ ０．４ ０．３
１２０ ７ ０．３
２４０ ４１ １２
３６０ ６４ ４４
４８０ ７９ ７１
６００ ９５ ８７
図２に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースから成る親水性マトリックス中
に圧縮された、トラマドール−ＨＣｌ７５ｍｇ及びジクロフェナク−Ｎａ５０ｍ
ｇを含有するマトリックス錠剤（直径１２ｍｍ）の放出プロフィールを示す。図
１及び２の比較は、８時間後本発明の経口投与ユニットから放出された有効物質
トラマドール及びジクロフェナクの量がいわゆる通常のマトリックス錠剤からの
放出よりも明らかに多いことを示す。
に圧縮された、トラマドール−ＨＣｌ７５ｍｇ及びジクロフェナク−Ｎａ５０ｍ
ｇを含有するマトリックス錠剤（直径１２ｍｍ）の放出プロフィールを示す。図
１及び２の比較は、８時間後本発明の経口投与ユニットから放出された有効物質
トラマドール及びジクロフェナクの量がいわゆる通常のマトリックス錠剤からの
放出よりも明らかに多いことを示す。
【００３６】
図３に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＯｐａｄｒｙＯＹ２９０２０
、例１と類似）の１重量％サブコート及び１３重量％Surelease E-7-7050コート
でコーティングされたジクロフェナク徐放性ペレットからのジクロフェナクの放
出を示す。図４に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＯｐａｄｒｙＯＹ２
９０２０、例１と類似）及びタルクの３重量％サブコート及び１１重量％Sure
lease E-7-7050コートでコーティングされたトラマドール徐放性ペレットからの
トラマドールの放出を示す。
、例１と類似）の１重量％サブコート及び１３重量％Surelease E-7-7050コート
でコーティングされたジクロフェナク徐放性ペレットからのジクロフェナクの放
出を示す。図４に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＯｐａｄｒｙＯＹ２
９０２０、例１と類似）及びタルクの３重量％サブコート及び１１重量％Sure
lease E-7-7050コートでコーティングされたトラマドール徐放性ペレットからの
トラマドールの放出を示す。
【００３７】
図１と図３及び４の比較は、本発明の経口投与ユニットから放出されたトラマ
ドール及びジクロフェナクの放出量及び放出プロフィールがトラマドール単独又
はジクロフェナク単独でそれぞれを含有する形態からの放出量及び放出プロフィ
ールに相当することを示す。
ドール及びジクロフェナクの放出量及び放出プロフィールがトラマドール単独又
はジクロフェナク単独でそれぞれを含有する形態からの放出量及び放出プロフィ
ールに相当することを示す。
【００３８】
例２
トラマドール徐放性ペレット及びジクロフェナク徐放性ペレットを例１と類似
の方法で製造する。トラマドール初期薬用量は徐放性トラマドールペレットと類
似の方法で製造するが、Surelease E-7-7050コーティングでコーティングするの
ではなく、ＯｐａｄｒｙＯＹ２９０２０Ｃｌｅａｒ及びタルクからなる３重量％
サブコートでのみコーティングする。３種のペレットを相互にＢｏｈｌｅｃｏｎ
ｔａｉｎｅｒｍｉｘｅｒで１０分間混合する。
の方法で製造する。トラマドール初期薬用量は徐放性トラマドールペレットと類
似の方法で製造するが、Surelease E-7-7050コーティングでコーティングするの
ではなく、ＯｐａｄｒｙＯＹ２９０２０Ｃｌｅａｒ及びタルクからなる３重量％
サブコートでのみコーティングする。３種のペレットを相互にＢｏｈｌｅｃｏｎ
ｔａｉｎｅｒｍｉｘｅｒで１０分間混合する。
【００３９】
トラマドール塩酸塩１００ｍｇ及びジクロフェナク−Ｎａ５０ｍｇの薬用量に
相当するペレット３６８ｍｇを先ずクロスポビドン３０ｍｇと混合し、ついでＣ
ｅｌｌａｃｔｏｓｅR ３３０．６ｍｇ及びスレアリン酸マグネシウム７．４ｍｇ
と混合し、圧縮して、スコアーマークのある、重さ７３６ｍｇ、大きさ７×１４
ｍｍの錠剤となす。これらの複合ペレットは水性媒体中で再び個々のペレットに
分解する。 組成 カプセル１個あたり トラマドール徐放性ペレット（残存水分：２．５％） １６０ｍｇ トラマドール−ＨＣｌ ７５．０ｍｇ 微晶質セルロース（Avicel pH 105, FMC) ３１．４ｍｇ 低い置換度のヒドロキシプロピルメチルセルロース （I-HPC LH 31, ShinEtsu) ３０．０ｍｇ ＯｐａｄｒｙＯＹ２９０２０ clear (Colorcon) ２．９ｍｇ タルク １．２ｍｇ Surelease E-7-7050 (Colorcon) １５．５ｍｇ （乾燥物質割合） ｍｇ トラマドール初期薬用量ペレット（残存水分：２．５％） ４８ｍｇ トラマドール−ＨＣｌ ２５．０ｍｇ 微晶質セルロース（Avicel pH 105, FMC) １０．５ｍｇ 低い置換度のヒドロキシプロピルメチルセルロース （I-HPC LH 31, ShinEtsu) １０．０ｍｇ ＯｐａｄｒｙＯＹ２９０２０ clear (Colorcon) ０．９ｍｇ タルク ０．４ｍｇ ジクロフェナク徐放性ペレット（残存水分：３．６％） １６０ｍｇ ジクロフェナク−Ｎａ ５０．０ｍｇ 微晶質セルロース（Avicel pH 101, FMC) ７５．０ｍｇ ラクトース−Ｈ2 Ｏ １０．１ｍｇ ＯｐａｄｒｙＯＹ２９０２０ clear (Colorcon) １．４ｍｇ Surelease E-7-7050 (Colorcon) １７．８ｍｇ （乾燥物質割合） ｍｇ CellactoseR (Maggle) ３３０．６ｍｇ クロスポビドン (Kollidon CL, BASF) ３０．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ７．４ｍｇ 全量 ７３６ｍｇ 放出プロフィールは次ぎの通りであり、図１に示す： 時間（分） 放出割合（％） トラマドール ジクロフェナク ３０ ２８ ０ １２０ ３５ ０ ２４０ ６２ ２０ ３６０ ７８ ４０ ４８０ ８９ ７８ ６００ １００ ９８ 例３ 有効物質含有量５５重量％のトラマドールペレットを、微晶質セルロース及び
低い置換度のヒドロキシプロピルセルロースと共に水性顆粒化し、ついで押出し
／球形化して製造する。大きさ８００〜１２５０μｍのペレットを乾燥させ、つ
いでこれを流動床中で流入空気温度６０℃でペレットの初期重量に対して１５重
量％徐放性コーティングでコーティングする。ついでペレット＋徐放性コーティ
ングの初期重量に対して０．６重量％ヒドロキシプロピルメチルセルロースの過
コートでコーティングされる前に放出プロフィールを調整するために、乾燥され
たトラマドール徐放性ペレットを更に２時間、６０℃で乾燥キャビネット中で乾
燥させる。有効物質含有量３７重量％のジクロフェナクペレットを、微晶質セル
ロース及びラクトース一水和物と共に水性顆粒化し、ついで押出し／球形化して
製造する。大きさ８００〜１２５０μｍのペレットを乾燥させ、ついでこれを流
動床中で流入空気温度６０℃でペレットの初期重量に対して１６重量％徐放性コ
ーティングでコーティングする。ついで乾燥されたジクロフェナク徐放性ペレッ
トを２４時間６０℃で乾燥キャビネット中で加熱処理する。
相当するペレット３６８ｍｇを先ずクロスポビドン３０ｍｇと混合し、ついでＣ
ｅｌｌａｃｔｏｓｅR ３３０．６ｍｇ及びスレアリン酸マグネシウム７．４ｍｇ
と混合し、圧縮して、スコアーマークのある、重さ７３６ｍｇ、大きさ７×１４
ｍｍの錠剤となす。これらの複合ペレットは水性媒体中で再び個々のペレットに
分解する。 組成 カプセル１個あたり トラマドール徐放性ペレット（残存水分：２．５％） １６０ｍｇ トラマドール−ＨＣｌ ７５．０ｍｇ 微晶質セルロース（Avicel pH 105, FMC) ３１．４ｍｇ 低い置換度のヒドロキシプロピルメチルセルロース （I-HPC LH 31, ShinEtsu) ３０．０ｍｇ ＯｐａｄｒｙＯＹ２９０２０ clear (Colorcon) ２．９ｍｇ タルク １．２ｍｇ Surelease E-7-7050 (Colorcon) １５．５ｍｇ （乾燥物質割合） ｍｇ トラマドール初期薬用量ペレット（残存水分：２．５％） ４８ｍｇ トラマドール−ＨＣｌ ２５．０ｍｇ 微晶質セルロース（Avicel pH 105, FMC) １０．５ｍｇ 低い置換度のヒドロキシプロピルメチルセルロース （I-HPC LH 31, ShinEtsu) １０．０ｍｇ ＯｐａｄｒｙＯＹ２９０２０ clear (Colorcon) ０．９ｍｇ タルク ０．４ｍｇ ジクロフェナク徐放性ペレット（残存水分：３．６％） １６０ｍｇ ジクロフェナク−Ｎａ ５０．０ｍｇ 微晶質セルロース（Avicel pH 101, FMC) ７５．０ｍｇ ラクトース−Ｈ2 Ｏ １０．１ｍｇ ＯｐａｄｒｙＯＹ２９０２０ clear (Colorcon) １．４ｍｇ Surelease E-7-7050 (Colorcon) １７．８ｍｇ （乾燥物質割合） ｍｇ CellactoseR (Maggle) ３３０．６ｍｇ クロスポビドン (Kollidon CL, BASF) ３０．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ７．４ｍｇ 全量 ７３６ｍｇ 放出プロフィールは次ぎの通りであり、図１に示す： 時間（分） 放出割合（％） トラマドール ジクロフェナク ３０ ２８ ０ １２０ ３５ ０ ２４０ ６２ ２０ ３６０ ７８ ４０ ４８０ ８９ ７８ ６００ １００ ９８ 例３ 有効物質含有量５５重量％のトラマドールペレットを、微晶質セルロース及び
低い置換度のヒドロキシプロピルセルロースと共に水性顆粒化し、ついで押出し
／球形化して製造する。大きさ８００〜１２５０μｍのペレットを乾燥させ、つ
いでこれを流動床中で流入空気温度６０℃でペレットの初期重量に対して１５重
量％徐放性コーティングでコーティングする。ついでペレット＋徐放性コーティ
ングの初期重量に対して０．６重量％ヒドロキシプロピルメチルセルロースの過
コートでコーティングされる前に放出プロフィールを調整するために、乾燥され
たトラマドール徐放性ペレットを更に２時間、６０℃で乾燥キャビネット中で乾
燥させる。有効物質含有量３７重量％のジクロフェナクペレットを、微晶質セル
ロース及びラクトース一水和物と共に水性顆粒化し、ついで押出し／球形化して
製造する。大きさ８００〜１２５０μｍのペレットを乾燥させ、ついでこれを流
動床中で流入空気温度６０℃でペレットの初期重量に対して１６重量％徐放性コ
ーティングでコーティングする。ついで乾燥されたジクロフェナク徐放性ペレッ
トを２４時間６０℃で乾燥キャビネット中で加熱処理する。
【００４０】
サイズ０の硬ゼラチンカプセルに上記トラマドール徐放性ペレット２１６ｍｇ
（＝トラマドール−ＨＣｌ００ｍｇ）及び上記ジクロフェナク徐放性ペレット１
６２ｍｇ（＝ジクロフェナク−Ｎａ５０ｍｇ）を適当なカプセル封入機で充填す
る。
（＝トラマドール−ＨＣｌ００ｍｇ）及び上記ジクロフェナク徐放性ペレット１
６２ｍｇ（＝ジクロフェナク−Ｎａ５０ｍｇ）を適当なカプセル封入機で充填す
る。
【００４１】
組成 カプセル１個あたり
トラマドール徐放性ペレット（残存水分：２．５％） ２１６ｍｇ
トラマドール−ＨＣｌ １００．０ｍｇ
微晶質セルロース（Avicel pH 105) ４２．０ｍｇ
低い置換度のヒドロキシプロピルメチルセルロース
（I-HPC LH 31) ４０．０ｍｇ
Aquacoat ECD 30 ( 乾燥物質割合） １８．６ｍｇ
ジブチルセバケート ４．４ｍｇ
タルク ４．３ｍｇ
トゥイーン８０ ０．００２ｍｇ
ＯｐａｄｒｙＯＹ２９０２０ clear １．３ｍｇ
（乾燥物質割合） ｍｇ
ジクロフェナク徐放性ペレット（残存水分：３．３％） １６２ｍｇ
ジクロフェナク−Ｎａ ５０．０ｍｇ
微晶質セルロース（Avicel pH 101, FMC) ７５．０ｍｇ
ラクトース−Ｈ2 Ｏ １０．１ｍｇ
Aquacoat ECD 30 ( 乾燥物質割合） １４．０ｍｇ
ＯｐａｄｒｙＯＹ２９０２０ clear ２．０ｍｇ
ジブチルセバケート ３．０ｍｇ
タルク ２．６ｍｇ
トゥイーン８０ ０．００２ｍｇ
放出プロフィールは次ぎの通りである：
時間（分） 放出割合（％）
トラマドール ジクロフェナク
１２０ ４３ １
２４０ ８６ ３９
３６０ ９４ ５９
４８０ ９８ ７２
例４
トラマドール塩酸塩及び微晶質セルロースをポビドンＫ３０水溶液と共に顆粒
化し、乾燥させ、篩分し、ステアリン酸マグネシウムと共に混合した後、圧縮し
て重さ１５．０ｍｇ及び直径３ｍｍのマイクロ錠剤となす。
化し、乾燥させ、篩分し、ステアリン酸マグネシウムと共に混合した後、圧縮し
て重さ１５．０ｍｇ及び直径３ｍｍのマイクロ錠剤となす。
【００４２】
マイクロ錠剤を流入空気温度６０℃で先ず錠剤コアの重量に対してＯｐａｄｒ
ｙＯＹ２９０２０ clearからなるサブコート２重量％でコーティングし、ついで
錠剤＋サブコートの重量に対して徐放性コーティング８重量％でコーティングす
る。マイクロ錠剤の最終重量は１６．６ｍｇである。
ｙＯＹ２９０２０ clearからなるサブコート２重量％でコーティングし、ついで
錠剤＋サブコートの重量に対して徐放性コーティング８重量％でコーティングす
る。マイクロ錠剤の最終重量は１６．６ｍｇである。
【００４３】
トラマドール徐放マイクロ錠剤の組成：
トラマドール塩酸塩 １０．０ｍｇ
微晶質セルロース（Avicel pH 101, FMC) ４．０ｍｇ
ポビドンＫ３０ ０．８ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．２ｍｇ
ＯｐａｄｒｙＯＹ２９０２０ clear ０．３ｍｇ
Aquacoat ECD 30 ( 乾燥物質割合） １．０ｍｇ
ジブチルセバケート ０．３ｍｇ
全量 １６．６ｍｇ
ジクロフェナク錠剤をトラマドールマイクロ錠剤として類似の方法で製造し、
同様に圧縮して重さ１５ｍｇ及び直径３ｍｍのマイクロ錠剤となす。マイクロ錠
剤をポリアクリレート分散液の８重量％コーティングによって胃液に耐性にする
。
同様に圧縮して重さ１５ｍｇ及び直径３ｍｍのマイクロ錠剤となす。マイクロ錠
剤をポリアクリレート分散液の８重量％コーティングによって胃液に耐性にする
。
【００４４】
胃液耐性ジクロフェナクマイクロ錠剤の組成：
ジクロフェナク−Ｎａ １０．０ｍｇ
微晶質セルロース（Avicel pH 101, FMC) ４．０ｍｇ
ポビドンＫ３０ ０．８ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．２ｍｇ
Eudragit L 30 D ( 乾燥物質割合） １．０ｍｇ
クエン酸トリエチル ０．１ｍｇ
タルク ０．１ｍｇ
全量 １６．２ｍｇ
胃液耐性コーティングを有する１０個のトラマドール徐放マイクロ錠剤及び５
個のジクロフェナク錠剤を大きさ０の硬ゼラチンカプセルに詰める。
個のジクロフェナク錠剤を大きさ０の硬ゼラチンカプセルに詰める。
【００４５】
放出プロフィールは次の通りである。
【００４６】
時間（分） 放出割合（％）
トラマドール ジクロフェナク
１２０ １１ ０
２４０ ３７ ８２
３６０ ６４ ９６
４８０ ９８ ９９
【図１】
図１は、トラマドール及びジクロフェナクの放出プロフィールを示す。
【図２】
図２は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースから成る親水性マトリックス中
に圧縮された、トラマドール−ＨＣｌ７５ｍｇ及びジクロフェナク−Ｎａ５０ｍ
ｇを含有するマトリックス錠剤（直径１２ｍｍ）の放出プロフィールを示す。
に圧縮された、トラマドール−ＨＣｌ７５ｍｇ及びジクロフェナク−Ｎａ５０ｍ
ｇを含有するマトリックス錠剤（直径１２ｍｍ）の放出プロフィールを示す。
【図３】
図３は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＯｐａｄｒｙＯＹ２９０２０
、例１と類似）の１重量％サブコート及び１３重量％Surelease E-7-7050コート
でコーティングされたジクロフェナク徐放性ペレットからのジクロフェナクの放
出を示す。
、例１と類似）の１重量％サブコート及び１３重量％Surelease E-7-7050コート
でコーティングされたジクロフェナク徐放性ペレットからのジクロフェナクの放
出を示す。
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フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｋ 9/48 Ａ６１Ｋ 9/48
9/50 9/50
31/196 31/196
Ａ６１Ｐ 29/00 Ａ６１Ｐ 29/00
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＬ，ＡＭ，Ａ
Ｔ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ
，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，
ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ
Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ
，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，
ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，Ｓ
Ｉ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ
，ＵＺ，ＶＮ，ＺＡ
Ｆターム(参考） 4C076 AA41 AA44 AA47 AA61 AA67
BB01 CC01 EE09H EE11H
EE31H EE51H FF22
4C206 AA01 FA14 FA31 MA02 MA04
MA55 MA57 MA61 MA72 ZA08
Claims (21)
- 【請求項１】 有効物質トラマドール及びジクロフェナク及び（又は）それ
らのそれぞれの生理学的の相容な塩を含有する経口投与ユニットにおいて、２つ
の有効物質が同一の投与ユニット中にそれぞれ別々に調製されたサブユニットの
形で存在することを特徴とする、上記経口投与ユニット。 - 【請求項２】 トラマドールの生理学的の相容な塩として、トラマドール塩
酸塩、トラマドール臭化水素酸塩、トラマドール硫酸塩、トラマドールリン酸塩
、トラマドールフマル酸塩、トラマドールコハク酸塩、トラマドールリンゴ酸塩
、トラマドール硝酸塩、トラマドール酢酸塩、トラマドールプロピオン酸塩、ト
ラマドールマロン酸塩、トラマドールクエン酸塩、トラマドール酒石酸塩、トラ
マドール安息香酸塩、トラマドールサリチル酸塩、トラマドールフタル酸塩及び
（又は）トラマドールニコチン酸塩、特に好ましくはトラマドール塩酸塩、そし
てジクロフェナクの生理学的の相容な塩として、ジクロフェナク−ナトリウム、
ジクロフェナク−カリウム、ジクロフェナク−カルシウム、ジクロフェナク−マ
グネシウム及び（又は）ジクロフェナク−コレスチルアミン、好ましくはジクロ
フェナク−ナトリウムを有する、請求項１記載の経口投与ユニット。 - 【請求項３】 有効物質トラマドール及びジクロフェナクを≦１：４〜４：
≦１の量割合、好ましくは０．５：１〜３：１の量割合、最も特に好ましくは
１：１〜２．５：１の量割合で含有する、請求項１又は２記載の経口投与ユニッ
ト。 - 【請求項４】 サブユニットが同一又は異なる細分化された形態で存在する
、請求項１〜３のいずれかに記載の経口投与ユニット。 - 【請求項５】 サブユニットがマイクロ錠剤、マイクロカプセル、イオン交
換樹脂酸塩、顆粒、有効物質結晶又はペレットの形で存在する、請求項４記載の
経口投与ユニット。 - 【請求項６】 サブユニットが押出し及び（又は）球形化によって製造され
たペレット又は複合ペレットの形で存在する、請求項５記載の経口投与ユニット
。 - 【請求項７】 ２つの有効物質のうちの少なくとも１つが徐放性の細分化さ
れた形で存在し、好ましくは２つの有効物質が徐放性の細分化された形で存在す
る、請求項１〜６のいずれかに記載の経口投与ユニット。 - 【請求項８】 徐放作用を徐放性コーティングによって、イオン交換樹脂に
固定することによって、徐放性マトリックス中に埋包することによって又は上記
の組み合わせによって行う、請求項７記載の経口投与ユニット。 - 【請求項９】 コーティングが水不溶性ポリマー又はロウを主体とする、請
求項８記載の経口投与ユニット。 - 【請求項１０】 ポリアクリル樹脂、又はセルロース誘導体、好ましくはア
ルキルセルロースを水不溶性ポリマーとして使用する、請求項９記載の経口投与
ユニット。 - 【請求項１１】エチルセルロース及び（又は）ポリ（メタ）アクリレートを
ポリマーとして使用する、請求項１０記載の経口投与ユニット。 - 【請求項１２】細分化された形態の徐放性作用が徐放性マトリックス中に埋
包することによって達成される、請求項７記載の経口投与ユニット。 - 【請求項１３】 有効物質の徐放性形態に加えて、当該有効物質のうちの少
なくとも１つを非徐放性形でも存在させる、請求項７〜１２のいずれかに記載の
経口投与ユニット。 - 【請求項１４】サッシェ、カプセル又は錠剤として存在する、請求項１〜１
３のいずれかに記載の経口投与ユニット。 - 【請求項１５】カプセルとして又はペレット錠剤として存在する、請求項１
〜１３のいずれかに記載の経口投与ユニット。 - 【請求項１６】 錠剤が迅速に崩解する錠剤である、請求項１４又は１５記
載の経口投与ユニット。 - 【請求項１７】水性体液に接触すると同時にサブユニットの分離を相互に引
き起こす少なくとも１個の放出層を含有する、請求項１４〜１６のいずれかに記
載の経口投与ユニット。 - 【請求項１８】 錠剤がスコアーマークを有する、請求項１４〜１７のいず
れかに記載の経口投与ユニット。 - 【請求項１９】 錠剤が胃液耐性コーティングを有する、請求項１４〜１８
のいずれかに記載の経口投与ユニット。 - 【請求項２０】 トラマドール及びジクロフェナクがそれぞれ≧７０重量％
及び≧６０重量％の量で８時間以内に放出される、請求項１〜１９のいずれかに
記載の１日２回投与用経口投与ユニット。 - 【請求項２１】 トラマドール及びジクロフェナクがそれぞれ≧７０重量％
及び≧６０重量％の量で１６時間以内に放出される、請求項１〜２０のいずれか
に記載の１日１回投与用経口投与ユニット。
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