CZ295584B6 - Farmaceutická kompozice obsahující jako účinnou látku platinový komplex a způsob výroby této kompozice - Google Patents
Farmaceutická kompozice obsahující jako účinnou látku platinový komplex a způsob výroby této kompozice Download PDFInfo
- Publication number
- CZ295584B6 CZ295584B6 CZ2004235A CZ2004235A CZ295584B6 CZ 295584 B6 CZ295584 B6 CZ 295584B6 CZ 2004235 A CZ2004235 A CZ 2004235A CZ 2004235 A CZ2004235 A CZ 2004235A CZ 295584 B6 CZ295584 B6 CZ 295584B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- granulate
- pharmaceutically acceptable
- layer
- pharmaceutical composition
- weight
- Prior art date
Links
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 104
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 61
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 52
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 47
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims abstract description 124
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims abstract description 47
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims abstract description 28
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 24
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 claims abstract description 20
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims abstract description 17
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims abstract description 17
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims abstract description 16
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims abstract description 15
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 14
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 claims abstract description 11
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 59
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 51
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 33
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 24
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 24
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 21
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 21
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 21
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 21
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 21
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 21
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 claims description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 12
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 9
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 9
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 9
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 9
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims description 7
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 7
- 241000209140 Triticum Species 0.000 claims description 7
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 claims description 7
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 claims description 7
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 6
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 claims description 6
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 claims description 6
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 claims description 5
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 claims description 5
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 claims description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 4
- -1 sucrose Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 3
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 claims description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 3
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 3
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004208 shellac Substances 0.000 claims description 3
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 claims description 3
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 claims description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 claims description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 claims description 2
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 2
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 2
- MYEOBVSBGFXYLN-UHFFFAOYSA-N 1-adamantylazanium acetate Chemical compound CC([O-])=O.[NH3+]C12CC3CC(CC(C3)C1)C2 MYEOBVSBGFXYLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- CVRCFLFEGNKMEC-UHFFFAOYSA-N naphthalen-1-yl 2-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)OC1=CC=CC2=CC=CC=C12 CVRCFLFEGNKMEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 44
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 16
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 16
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 16
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 16
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 11
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 7
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 5
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 229920003152 Eudragit® RS polymer Polymers 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000012055 enteric layer Substances 0.000 description 4
- FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M ethyl prop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate;trimethyl-[2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C=C.COC(=O)C(C)=C.CC(=C)C(=O)OCC[N+](C)(C)C FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 229920003137 Eudragit® S polymer Polymers 0.000 description 3
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 3
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 229910052573 porcelain Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- GVIRAXRGZUXHCI-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxycarbonylbenzoic acid Chemical compound CC(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GVIRAXRGZUXHCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003136 Eudragit® L polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920003151 Eudragit® RL polymer Polymers 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CN(C)C.CC(=C)C(O)=O.CC(=C)C(O)=O DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POIVJPHDHZNAQB-UHFFFAOYSA-N (2-phenylphenyl) 2-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)OC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 POIVJPHDHZNAQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHYMCGZSUOMOPR-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-1-yloxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC2=CC=CC=C12 UHYMCGZSUOMOPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 229920003140 Eudragit® L 12,5 Polymers 0.000 description 1
- 229920003163 Eudragit® NE 30 D Polymers 0.000 description 1
- 229920003153 Eudragit® NE polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003157 Eudragit® RL 30 D Polymers 0.000 description 1
- 229920003161 Eudragit® RS 30 D Polymers 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 190000008236 carboplatin Chemical compound 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 210000003298 dental enamel Anatomy 0.000 description 1
- 125000004427 diamine group Chemical group 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical class [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001567 vinyl ester resin Chemical class 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical class [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
- A61K31/282—Platinum compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
- A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4891—Coated capsules; Multilayered drug free capsule shells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
- A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
- A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
- A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5052—Proteins, e.g. albumin
- A61K9/5057—Gelatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Řešení se týká farmaceutické kompozice obsahující jako účinnou látku platinový komplex obecného vzorce I, ve kterém A, A´, B, B´, X a X´ mají specifické významy, ve směsi s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, jejíž podstata spočívá v tom, že je tvořena granulátem s velikostí částic menší než 0,5 mm, připraveným mokrou granulací vodou zvlhčené směsi platinového komplexu čtyřmocné platiny obecného vzorce I, alespoň jednoho neutrálního sacharidu a alespoň jednoho nativního nebo/a modifikovaného polysacharidu a případně obsaženým v tobolce nebo sáčku nebo případně slisovaným do tablety, přičemž povrch granulátu, tobolky nebo tablety je potažen vrstvou alespoň jedné farmaceuticky přijatelné látky umožňující enterosolventní rozpuštění účinné látky až ve střevě nebo/a vrstvou alespoň jedné farmaceuticky přijatelné látky umožňující řízené uvolňování účinné látky. Řešení se týká rovněž způsobu výroby uvedené farmaceutické kompozice.ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká pevné farmaceutické kompozice obsahující jako účinnou látku komplex čtyřmocné platiny. Složené této farmaceutické kompozice zaručuje vysokou stabilitu účinné látky a enterosolventní nebo/a řízené uvolňování účinné látky. Vynález se rovněž týká způsobu výroby této farmaceutické kompozice.
Dosavadní stav techniky
Je obecně známo, že platinové komplexy mají široký protinádorový účinek, který je využíván při léčbě celé řady nádorových onemocnění. Dosud byly v terapeutické praxi využívány pouze komplexy dvojmocné platiny, zejména cisplatina, karboplatina nebo oxaliplatina. Tyto komplexy dvojmocné platiny jsou v gastrointestinálním systému nestabilní nebo/a se velmi špatně vstřebávají. Tato skutečnost znemožňuje použití komplexů dvojmocné platiny v orální lékové formě, která by byla pro pacienty výhodnější. Následně bylo zjištěno, že některé komplexy čtyřmocné platiny tento nedostatek nemají a zachovávají si svou protinádorovou účinnost i při perorálním podání. Tyto komplexy čtyřmocné platiny byly jako nové chemické sloučeniny pro perorální podání zejména popsány v patentových dokumentech EP 0 328 274 a EP 0 423 707.
Komplexy čtyřmocné platiny však mají obecně velmi malou rozpustnost ve vodě, pohybující se přibližně okolo 0,03 g/100 g, malou sypnou hustotu, pohybující se přibližně okolo 0,2 g/ml, malou setřasnou hustotu, pohybující se okolo 0,4 g/ml, a extrémně vysoký elektrostatický náboj. Tyto fyzikální vlastnosti představují závažný problém při přípravě pevné farmaceutické kompozice. Komplexy čtyřmocné platiny jsou navíc při styku s kovy nebo s řadou běžně používaných farmaceutických pomocných látek chemicky nestabilní, což snižuje stabilitu účinné látky ve farmaceutické kompozici. Tyto problémy jsou s částečným úspěchem řešeny v rámci patentového dokumentu CZ 288912, ve kterém je popsána příprava pevné farmaceutické kompozice komplexu čtyřmocné platiny ve formě jeho rozpustných inkluzních komplexů s cyklodextriny s následnou lyofílizací. Tato příprava je však složitá a nákladná. Navíc kapacita cykledextrinu výrazným způsobem omezuje obsah platinového komplexu přítomný v uvedeném inkluzním komplexu.
Z relevantního stavu techniky je zřejmé, že příprava pevných farmaceutických kompozic komplexů čtyřmocné platiny, majících dobrou stabilitu a dostatečný obsah účinné látky není dosud uspokojivým způsobem vyřešena.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je farmaceutická kompozice obsahující jako účinnou látku platinový komplex obecného vzorce I (i)
X'
-1 CZ 295584 B6 ve kterém
A a A' nezávisle jeden na druhém znamenají skupinu NH3 nebo aminovou nebo diaminovou skupinu obsahující 1 až 18 uhlíkových atomů,
B a B' nezávisle jeden na druhém znamenají atom halogenu, hydroxylovou skupinu nebo skupinu COOR nebo COOR', kde R a R' nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo alkylovou, alkenylovou, arylovou, aralkylovou, alkylaminovou nebo alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů nebo funkční deriváty těchto skupin, a
X a X' nezávisle jeden na druhém znamenají atom halogenu nebo monokarboxylátovou skupinu obsahující 1 až 20 uhlíkových atomů nebo
X a X' společně znamenají dikarboxylátovou skupinu obsahující 2 až 20 uhlíkových atomů, ve směsi s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, jejíž podstata spočívá vtom, že je tvořena granulátem s velikostí částic menší než 0,5 mm, připraveným mokrou granulací vodou zvlhčené směsi platinového komplexu čtyřmocné platiny obecného vzorce I, alespoň jednoho neutrálního sacharidu a alespoň jednoho nativního nebo/a modifikovaného polysacharidu a případně obsaženým v tobolce nebo sáčku nebo případně slisovaným do tablety, přičemž povrch granulátu, tobolky nebo tablety je potažen vrstvou alespoň jedné farmaceuticky přijatelné látky umožňující enterosolventní rozpuštění účinné látky až ve střevě nebo/a vrstvou alespoň jedné farmaceuticky přijatelné látky umožňující řízené uvolňování účinné látky.
Výhodně je farmaceutická kompozice tvořena granulátem připraveným mokrou granulací vodou zvlhčené směsi platinového komplexu obecného vzorce I, alespoň jednoho neutrálního sacharidu v množství alespoň rovném 5 % hmotnosti a alespoň jednoho nativního nebo/a modifikovaného polysacharidu v množství alespoň rovném 2 % hmotnosti, vztaženo vždy na celkovou hmotnost granulátu.
Výhodně farmaceutická kompozice obsahuje alespoň jedno farmaceuticky přijatelné rozvolňovadlo nebo/a alespoň jednu farmaceuticky přijatelnou kluznou látku.
Výhodně farmaceutická kompozice jako účinnou látku obsahuje (OC-6-43)-bis(acetáto)-(ladamantylamin)-ammin-dichlorplatičitý komplex.
Výhodně směs určená k mokré granulaci jako neutrální cukr obsahuje laktózu, mannitol, sorbitol, fruktózu, glukózu nebo/a sacharózu.
Výhodně směs určená k mokré granulaci jako nativní nebo/a modifikovaný polysacharid obsahuje kukuřičný, pšeničný nebo/a bramborový škrob.
Výhodně je povrch granulátu nebo tablety od vrstvy alespoň jedné farmaceuticky přijatelné látky umožňující enterosolventní rozpouštění účinné látky až ve střevě nebo/a od vrstvy alespoň jedné farmaceuticky přijatelné látky umožňující řízené uvolňování účinné látky oddělen inertní závěrnou vrstvou, tvořenou alespoň jedním neutrálním sacharidem, kterým je například sacharóza, nebo/a alespoň jedním nativním nebo/a modifikovaným polysacharidem, kterým je například nativní nebo modifikovaný kukuřičný, pšeničný nebo bramborový škrob nebo želatina nebo arabská guma, přičemž hmotnost inertní závěrné vrstvy činí nejvýše 15 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost granulátu nebo tablety.
Výhodně je vrstva alespoň jedné farmaceuticky přijatelné látky umožňující řízené uvolňování účinné látky tvořena ethylcelulózou nebo/a kyselinou methakrylovou nebo/a jejími sloučeninami, výhodně polymery nebo/a kopolymery kyseliny methakrylové, přičemž hmotnost této vrstvy je rovna nejvýše 40 % hmotnosti, vztaženo na hmotnost granulátu, tobolky nebo tablety.
-2CZ 295584 B6
Výhodně je vrstva alespoň jedné farmaceuticky přijatelné látky umožňující enterosolventní rozpouštění účinné látky až ve střevě tvořena acetátem celulózy nebo/a acetylftalátem celulózy nebo/a acetosukcinátem celulózy nebo/a ftalátem hydroxypropylmethylcelulózy nebo/a sukcinátem hydroxypropylmethylcelulózy nebo/a ftalátem polyvinylalkoholu nebo/a benzofenylsalicylátem nebo/a kopolymerem styrenu s kyselinou maleinovou nebo/a šelakem nebo/a kyselinou methakrylovou nebo/a jejími sloučeninami, výhodně polymery nebo kopolymery kyseliny methakrylové, přičemž hmotnost této vrstvy je rovna nejvýše 15 % hmotnosti, vztaženo na hmotnost granulátu, tobolky nebo tablety.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob výroby uvedené farmaceutické kompozice, jehož podstata spočívá v tom, že se vodou zvlhčená směs platinového komplexu obecného vzorce I, alespoň jednoho neutrálního sacharidu a alespoň jednoho nativního nebo/a modifikovaného polysacharidu za mokra granuluje k získání granulátu s velikostí částic menší než 0,5 mm, načež se získaný granulát případně plní do tobolky, jejíž vnější povrch je případně opatřen vrstvou alespoň jedné farmaceuticky přijatelné látky umožňující enterosolventní rozpuštění účinné látky až ve střevě nebo/a vrstvou alespoň jedné farmaceuticky přijatelné látky umožňující řízené uvolňování účinné látky, nebo do sáčku nebo se po přidání alespoň jednoho rozvolňovadla nebo/a alespoň jedné kluzné látky k získanému granulátu granulát případně lisuje do tablet, přičemž se povrch tablety a případně povrch granulátu nebo tobolky potáhne vrstvou alespoň jedné farmaceuticky přijatelné látky umožňující enterosolventní rozpuštění účinné látky až ve střevě nebo/a vrstvou alespoň jedné farmaceuticky přijatelné látku umožňující řízené uvolňování účinné látky.
Výhodně se povrch granulátu a tablety před potažením vrstvou alespoň jedné farmaceuticky přijatelné látky umožňující enterosolventní rozpuštění účinné látky až ve střevě nebo/a vrstvou alespoň jedné farmaceuticky přijatelné látky umožňující řízené uvolňování účinné látky opatří inertní závěrnou vrstvou tvořenou alespoň jedním neutrálním sacharidem, kterým je například sacharóza, nebo/a alespoň jedním nativním nebo/a modifikovaným polysacharidem, kterým je například nativní nebo modifikovaný kukuřičný, pšeničný nebo bramborový škrob nebo želatina nebo arabská guma.
Výhodně se mokrá granulace provádí k získám granulátu, který má takovou distribuci velikosti částic, že 90 % částic má velikost menší než 2,0 mm a nejvýše 20 % části má velikost menší než 0,09 mm.
Výhodně se mokrá granulace provádí v zařízení, jehož povrchy přicházející do styku s granulovanou směsí jsou vůči této směsi inertní.
Výhodně se plnění do tobolek a sáčků a tabletování provádí v zařízení, jehož povrchy přicházející do styku se směsí plněnou do tobolek nebo sáčků nebo s tabletovanou směsí jsou vůči této směsi inertní.
Výhodně se potahování granulátu a tablet inertní závěrnou vrstvou, vrstvou alespoň jedné farmaceuticky přijatelné látky umožňující enterosolventní rozpuštění účinné látky až ve střevě nebo vrstvou alespoň jedné farmaceuticky přijatelné látky umožňující řízené uvolňování účinné látky provádí v zařízení, jehož povrchy přicházející do styku s granulátem nebo tabletami jsou předběžně potaženy materiálem tvořícím inertní závěrnou vrstvu, vrstvu alespoň jedné farmaceuticky přijatelné látky umožňující enterosolventní rozpuštění účinné látky až ve střevě resp. vrstvu alespoň jedné farmaceuticky přijatelné látky umožňující řízené uvolňování účinné látky.
Příkladem komplexu čtyřmocné platiny obecného vzorce I je (OC-6-43)-bis(acetáto)-(ladamantylamin)-ammin-dichlorplatičitý komplex vzorce II
-3CZ 295584 B6
který byl popsán v patentové dokumentu CZ 288912.
V rámci vynálezu bylo zjištěno, že platinový komplex obecného vzorce I je nestabilní při styku s řadou standardně používaných pomocných látek, jakými jsou plniva jako fosforečnany, sírany nebo uhličitany, standardní kluziva, pojivá a filmotvorné látky jako estery kyseliny akrylové a jejich kopolymery, deriváty celulózy z řady etherů, esterů a kopolymerů nebo vinylové estery. Jako konstituční pomocné látky, se kterými je platinový komplex obecného vzorce I slučitelný a v jejichž přítomnosti je tento komplex stálý, byly nalezeny neutrální sacharidy ve funkci plniva, nativní nebo/a modifikované polysacharidy ve funkci pojivá, případně stearan hořečnatý ve funkci kluzné látky a nativní nebo/a modifikované polysacharidy ve funkci extragranulámího rozvolňovadla.
Výsledný granulát, tableta nebo tobolka se dále potahuje alespoň jednou vrstvou filmotvorné látky zaručující enterosolventní nebo/a řízené uvolňování účinné látky. Vzhledem k inkompatibilitě účinné látky s většinou běžně používaných filmotvomých látek se granulát a tablety před potažením uvedenou filmotvomou látkou chrání potahem inertní závěrné vrstvy, která bude chránit účinnou látku před rozkladem a bránit migraci filmotvorné látky do jádra granulátu nebo tablety. Jako materiál inertní závěrné vrstvy může být použit neutrální sacharid, kterým je například sacharóza, nebo/a nativní nebo/a modifikovaný polysacharid, kterým je například nativní nebo modifikovaný kukuřičný, pšeničný nebo bramborový škrob nebo želatina nebo arabská guma, případně jejich směsí v nejrůznějším poměru ve formě vodného nebo vodně-lihového hydrogelu. Tato závěrná vrstva umožňuje ochranu účinné látky před enterosolventním potahem nebo/a před potahem umožňujícím řízené uvolňování účinné látky. Hmotnost sušiny nanesené inertní závěrné vrstvy činí nejvýše 15 % hmotnosti, výhodně 4 až 12 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost granulátu nebo tablety. Zelatinová tobolka takovou ochranu nepotřebuje, neboť materiál samotné tobolky účinně chrání účinnou složku před negativním působením filmotvorné látky.
Za účelem ochrany účinné látky před silně kyselým prostředím žaludku nebo/a za účelem posunutí místa vstřebávání účinné látky směrem dále do gastrointestinálního traktu a tím i za účelem dosažení zvýšení hodnoty T^, se inertní závěrnou vrstvou potažený granulát a inertní závěrnou vrstvou potažená tableta, případně tobolka potáhnou acidorezistentním, tj. enterosolventním potahem, který umožní uvolnění účinné látky až v tenkém střevě, tj. až v prostředí majícím hodnotu pH v rozmezí od 4,5 do 8 podle složení enterosolventního potahu. Tímto způsobem připravená farmaceutická kompozice vyhovuje požadavkům na testování enterosolventních lékových forem podle Evropského lékopisu nebo/a Lékopisu USA v platných zněních. Jako filmotvomou látku lze použít například acetát celulózy (CA), acetylftalát celulózy (CPA), acetosukcinát celulózy (CAS)m, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy (HPMCP), sukcinát hydroxypropylmethylcelulózy (HPMCS), ftalát polyvinylalkoholu (PVAP), benzofenylsalicylát (BPS), kopolymer styrenu s kyselinou maleinovou, šelak nebo kopolymery kyseliny metakrylové, například Eudra
-4CZ 295584 B6 git L, Eudragit L-55 a Eudragit S, a to jak ve formě jejich plastifikovaných vodných disperzí Eudragit L 30 D nebo L-55 D a Eudragit S 30 D nebo ve formě organických nebo vodně-lihových roztoků Eudragit L 12,5 a Eudragit S 12,5, případně jejich směsi v nejrůznějším poměru, přičemž hmotnost sušiny enterosolventní vrstvy činí nejvýše 15 % hmotnosti, výhodně 8 až 10 % hmotnosti, vztaženo na hmotnost granulátu, tobolky nebo tablety. Rovněž je možné rozplnit inertní závěrnou vrstvou potažené tablety přímo do tobolek, které jsou již samy upraveny pro enterosolventní podání.
Při pokusech na psech a prasatech bylo zjištěno, že po jednorázovém podání farmaceutické kompozice dochází po asi jedné hodině ke krátkodobé vysoké plazmatické koncentraci účinné látky, která potom velmi rychle klesá. Za účelem dosažení stálejší plazmatické hladiny účinné látky, umožňující prodloužení intervalu mezi jednotlivými podáními farmaceutické kompozice, a tedy za účelem snížení nežádoucích účinků plynoucích z relativně vysokých a krátce působících plazmatických hladin účinné látky, ke kterým dochází po podání farmaceutické kompozice s okamžitým uvolňováním, je dále možné potáhnout inertní závěrnou vrstvou chráněný granulát nebo inertní závěrnou vrstvou chráněné tablety, případně tobolky vrstvou umožňující řízené uvolňování účinné látky. Uvolňování účinné látky z takto upravené farmaceutické kompozice odpovídá dvěma limitům A a B odpovídajícím množství uvolněné účinné látky v čase stanovenému rozpouštěcí zkouškou za následujících podmínek pádlové metody podle USP: rozpouštěcí prostředí: 0,lM HC1, objem rozpouštěcího prostředí: 900 ml, rychlost otáčení pádel: 100 otáček za minutu, teplota rozpouštěcího prostředí: 37 °C. Limit A v daném případě činí 5 až 25 % do 30 minut, 15 až 65% do 60 minut, 40 až 85 % do 120 minut a neméně 85% do 180 minut, zatímco limit B činí 5 až 25 % do 60 minut, 15 až 65 % do 180 minut, 40 až 85 % do 360 minut a nejméně 85 % do 720 minut. Jako filmotvomou látku lze v případě vrstvy umožňující řízené uvolňování účinné látky použít například ethylcelulózu (EC) nebo její vodné disperze Surrelease nebo Aquacoat nebo akrylátové kopolymery, například Eudragit NE nebo Eudragit RL nebo Eudragit RS, a to jak ve formě jejich plastifikovaných vodných disperzí Eudragit NE 30 D, Eudragit RS 30 D, Eudragit RL 30 D, tak i ve formě jejich organických roztoků Eudragit RS 12,5 a Eudragit RL 12,5 případně jejich směsí v různých poměrech, přičemž hmotnost sušiny vrstvy umožňující řízené uvolňování účinné látky činí nejvýše 40 % hmotnosti, výhodně 8 až 30 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost granulátu, tobolky nebo tablety.
Rovněž je možné granulát potažený vrstvou pro řízené uvolňování účinné látky nebo tablety potažené vrstvou pro řízené uvolňování účinné látky přímo rozplnit do tobolek, které jsou již upraveny pro enterosolventní podání nebo je dodatečně potáhnout enterosolventní vrstvou. Při přípravě vlhkého granulátu farmaceutické kompozice podle vynálezu bylo dále překvapivě zjištěno, že na povrchu kovů, ze kterých jsou běžně konstruována farmaceutická technologická zařízení pro zpracování a výrobu pevných farmaceutických kompozic, dochází při styku s granulátem k nežádoucím chemických reakcím. Tato skutečnost zabraňuje použití standardní výrobní techniky, jakou je například kompaktorování při výrobě granulátu nebo lisování do tablet bez povrchové úpravy razidel. Mokrý granulát farmaceutické kompozice podle vynálezu je proto výhodné zpracovávat v zařízení, jehož povrchy přicházející do styku s granulovanou směsí, jsou vůči této směsi inertní. Jako inertní materiál se osvědčilo sklo, porcelán, teflon nebo smalt.
Nejsou-li granulát nebo tableta potaženy inertní závěrnou vrstvou anebo v případě, že granulát nebo tableta touto vrstvou potaženy jsou a při potahování granulátu nebo tablet vrstvami umožňujícími enterosolventní nebo řízené uvolňování účinné látky dojde k poškození inertní závěrné vrstvy, která má účinnou látku v granulátu nebo tabletě chránit před účinkem materiálů vrstev pro enterosolventní nebo/a řízené uvolňování účinné látky, potom přichází účinná látka do styku s kovy v případě, že se použijí běžná potahovací zařízení s kovovým povrchem, jakými jsou například bubnová potahovací zařízení, fluidní sušárny s vrchním nástřikem, wurstery nebo rotoprocesory. Tomu však lze zabránit tím, že povrch zařízení přicházející do styku se zpracovávanou farmaceutickou kompozicí se potáhne vrstvou inertního materiálu, který zároveň tvoří materiál inertní závěrné vrstvy. V případě, že k potahování inertní vrstvou, enterosolventní vrstvou nebo/a
-5 CZ 295584 B6 vrstvou po řízené uvolňování účinné látky dochází v jednom a témže zařízení, potom je možné potáhnout uvedený povrch zařízení ještě před nanášením inertní závěrné vrstvy.
Způsob přípravy granulátu, tvořícího základ farmaceutické kompozice podle vynálezu, je vlhká granulace, při které se směs platinového komplexu obecného vzorce I s alespoň jedním neutrálním sacharidem a s alespoň jedním nativním nebo/a modifikovaným polysacharidem zvlhčí vodou a mísí ve vhodném mixéru při vhodné rychlosti a po vhodnou dobu. Vzniklý granulát se potom suší vakuově nebo za normálního tlaku. Bylo zjištěno, že rychlost rozpouštění granulátu je nepřímo úměrná velikostí jednotlivých granulí, a proto se granulát výhodně rozdrobňuje tak, aby měl takovou distribuci velikosti částic, že 90 % části má velikost menší než 2,0 mm a nejvýše 20 % částic má velikost menší než 0,09 mm. Toto rozdrobňování se provádí například mletím v kulovém mlýnu nebo ručním nebo automatickým roztíráním ve vhodných zařízeních.
Zařízení na plnění granulátu do tobolek nebo tabletovací lis pro lisování granulátu do tablet musí být v místech styku s granulátem vůči tomuto granulátu inertní, jak již bylo uvedeno výše.
Farmaceutická kompozice podle vynálezu se vyznačuje dobrou stabilitou při teplotě 40 °C a relativní vlhkosti 75 %, o čemž svědčí skutečnost, že během 6 měsíců nedochází k relativnímu nárůstu nečistot většímu než 2 % hmotnosti a že obsah žádné jednotlivé neznámé nečistoty nepřesahuje po uvedené době 0,1 % hmotnosti, vztaženo na hmotnost výchozího platinového komplexu vzorce II. Během této doby nedošlo ani k nárůstu známé nečistoty platinového komplexu vzorce II, kterou je (acetáto)-(l-adamantylamin)-ammin-trichlorplatičitý komplex vzorce [PtCl3(ac)(am)(NH3)].
Příklady provedení vynálezu
Níže uvedené příklady dále vysvětlují složení a způsob výroby farmaceutické kompozice platinové komplexu obecného vzorce (I) podle vynálezu, aniž by tím byl rozsah vynálezu omezován.
Příklad 1
Složení a způsob výroby granulátu farmaceutické kompozice platinového komplexu vzorce(II).
Navážky v příkladech jsou uvedeny v hmotnostních dílech.
| 1. Platinový komplex vzorce (II) | 200,00 |
| 2. Modifikovaný kukuřičný škrob | 20,00 |
| 3. Laktóza, monohydrát | 200,00 |
| 4. Modifikovaný kukuřičný škrob | 42,00 |
| 5. Stearan hořečnatý | 4,20 |
Postup přípravy
Složky 1 - 3 smísíme v rychloběžném mixéru.
- Přidáme 72 - 84 hmotnostních dílů vody.
Směs mísíme 2 minuty v rychloběžném mixéru.
- Granulát sušíme při 70 °C do vlhkosti 2 - 4 %.
-6CZ 295584 B6
- Suchý granulát rozemeleme např. v porcelánovém kulovém mlýnu do velikosti částic 100 % pod 0,5 mm.
- Přidáme složky 4 a 5 a mísíme 15 min v kubickém mixéru.
Příklad 2
Způsob plnění granulátu farmaceutické kompozice platinového komplexu vzorce (II) připravené podle příkladu 1.
Granulát, získaný dle příkladu 1, jehož sypná hustota se pohybuje od 0,4 - 0,6 g/ml a setřasná od 0,5 do 0,7 g/ml, ručně, či automaticky rozplníme do tvrdých, běžných nebo enterosolventních, želatinových, či HPMC tobolek o velikosti 000. Hmotnost rozplněného granulátu, činí 815,85 mg, což odpovídá 350 mg účinné složky.
Příklad 3
Způsob plnění granulátu farmaceutické kompozice platinového komplexu vzorce (II) připravené podle příkladu 1.
- Granulát, získaný dle příkladu 1, jehož sypná hustota se pohybuje od 0,4 - 0,6 g/ml a setřasná od 0,5 do 0,7 g/ml, ručně, či automaticky rozplníme do tvrdých, běžných nebo enterosolventních, želatinových, či HPMC tobolek o velikosti 00 nebo 000 nebo slisujeme do tablet. Hmotnost rozplněného granulátu činí 582,75 mg, což je 250 mg účinné složky.
Příklad 4
Způsob plnění granulátu farmaceutické kompozice platinového komplexu vzorce (II) připravené podle příkladu 1.
- Granulát, získaný dle příkladu 1, jehož sypná hustota se pohybuje od 0,4 - 0,6 g/ml a setřasná od 0,5 do 0,7 g/ml, ručně, či automaticky rozplníme do tvrdých, běžných nebo enterosolventních, želatinových, či HPMC tobolek o velikosti 00 nebo 0 nebo slisujeme do tablet. Hmotnost rozplněného granulátu činí 466,20 mg, což je 200 mg účinné složky.
Příklad 5
Způsob plnění granulátu farmaceutické kompozice platinového komplexu vzorce (II) připravené podle příkladu 1.
- Granulát, získaný dle příkladu 1, jehož sypná hustota se pohybuje od 0,4 - 0,6 g/ml a setřasná od 0,5 do 0,7 g/ml, ručně, či automaticky rozplníme do tvrdých, běžných nebo enterosolventních, želatinových, či HPMC tobolek o velikosti 0 nebo 1 nebo slisujeme do tablet. Hmotnost rozplněného granulátu činí 349,65 mg, což je 150 mg účinné složky.
-7CZ 295584 B6
Příklad 6
Způsob plnění granulátu farmaceutické kompozice platinového komplexu vzorce (II) připravené podle příkladu 1.
- Granulát, získaný dle příkladu 1, jehož sypná hustota se pohybuje od 0,4 - 0,6 g/ml a setřasná od 0,5 do 0,7 g/ml, ručně, či automaticky rozplníme do tvrdých, běžných nebo enterosolventních, želatinových, či HPMC tobolek o velikosti 1 nebo 2 nebo slisujeme do tablet. Hmotnost rozplněného granulátu činí 233,10 mg, což je 100 mg účinné složky.
Příklad 7
Způsob planění granulátu farmaceutické kompozice platinového komplexu vzorce (II) připravené podle příkladu 1.
- Granulát, získaný dle příkladu 1, jehož sypná hustota se pohybuje od 0,4 - 0,6 g/ml a setřasná od 0,5 do 0,7 g/ml, ručně, či automaticky rozplníme do tvrdých, běžných nebo enterosolventních, želatinových, či HPMC tobolek o velikosti 2 nebo 3 nebo slisujeme do tablet. Hmotnost rozplněného granulátu činí 174,825 mg, což je 75 mg účinné složky.
Příklad 8
Způsob plnění granulátu farmaceutické kompozice platinového komplexu vzorce (II) připravené podle příkladu 1.
- Granulát, získaný dle příkladu 1, jehož sypná hustota se pohybuje od 0,4 - 0,6 g/ml a setřasná od 0,5 do 0,7 g/ml, ručně, či automaticky rozplníme do tvrdých, běžných nebo enterosolventních, želatinových, či HPMC tobolek o velikosti 3 nebo 4 nebo slisujeme do tablet. Hmotnost rozplněného granulátu činí 116,55 mg, což je 50,00 mg účinné složky.
Příklad 9
Složení a způsob výroby granulátu farmaceutické kompozice platinového komplexu vzorce(II).
Navážky v příkladech jsou uvedeny v hmotnostních dílech.
| 1. Platinový komplex vzorce (II) | 200,00 |
| 2. Modifikovaný kukuřičný škrob | 62,00 |
| 3. Laktóza, monohydrát | 200,00 |
| 4. Stearan hořečnatý | 4,20 |
Postup přípravy
- Složky 1-3 smísíme v rychloběžném mixéru.
- Přidáme 80-120 hmotnostních dílů vody.
- Směs mísíme 2 minuty v rychloběžném mixéru.
- Granulát sušíme při 70 °C do vlhkosti 2-4 %.
-8CZ 295584 B6
- Suchý granulát rozdrtíme např. v porcelánovém kulovém mlýnu dovelikosti částic 90 % pod 2,0 mm a nejvíce 20 % pod 0,09 mm.
- Přidáme složku 4 a mísíme 15 min v kubickém mixéru.
Příklad 10
Způsob plnění granulátu farmaceutické kompozice platinového komplexu vzorce (II) připravené podle příkladu 9.
- Granulát, získaný dle příkladu 9, jehož sypná hustota se pohybuje od 0,4 - 0,7 g/ml a setřasná od 0,5 do 0,8 g/ml, ručně, či automaticky rozplníme do tvrdých, běžných nebo enterosolventních, želatinových, či HPMC tobolek o velikosti 000 nebo 00. Hmotnost rozplněného granulátu, činí 815,85 mg, což odpovídá 350 mg účinné složky.
Příklad 11
Způsob plnění granulátu farmaceutické kompozice platinového komplexu vzorce (II) připravené podle příkladu 9.
- Granulát, získaný dle příkladu 9, jehož sypná hustota se pohybuje od 0,4 - 0,7 g/ml a setřasná od 0,5 do 0,8 g/ml, ručně, či automaticky rozplníme do tvrdých, běžných nebo enterosolventních, želatinových, či HPMC tobolek o velikosti 000 až 0 nebo slisujeme do tablet. Hmotnost rozplněného granulátu činí 582,75 mg, což je 250 mg účinné složky.
Příklad 12
Způsob plnění granulátu farmaceutické kompozice platinového komplexu vzorce (II) připravené podle příkladu 9.
- Granulát, získaný dle příkladu 9, jehož sypná hustota se pohybuje od 0,4 - 0,7 g/ml a setřasná od 0,5 do 0,8 g/ml, ručně, či automaticky rozplníme do tvrdých, běžných nebo enterosolventních, želatinových, či HPMC tobolek o velikosti 00 nebo 0 slisujeme do tablet. Hmotnost rozplněného granulátu činí 466,20 mg, což je 200 mg účinné složky.
Příklad 13
Způsob plnění granulátu farmaceutické kompozice platinového komplexu vzorce (II) připravené podle příkladu 9.
- Granulát, získaný dle příkladu 9, jehož sypná hustota se pohybuje od 0,4 - 0,7 g/ml a setřasná od 0,5 do 0,8 g/ml, ručně, či automaticky rozplníme do tvrdých, běžných nebo enterosolventních, želatinových, či HPMC tobolek o velikosti 0 až 2 nebo slisujeme do tablet. Hmotnost rozplněného granulátu činí 349,65 mg, což je 150 mg účinné složky.
-9CZ 295584 B6
Příklad 14
Způsob plnění granulátu farmaceutické kompozice platinového komplexu vzorce (II) připravené podle příkladu 9.
- Granulát, získaný dle příkladu 9, jehož sypná hustota se pohybuje od 0,4 - 0,7 g/ml a setřasná od 0,5 do 0,8 g/ml, ručně, či automaticky rozplníme do tvrdých, běžných nebo enterosolventních, želatinových, či HPMC tobolek o velikosti 1 až 3 nebo slisujeme do tablet. Hmotnost rozplněného granulátu činí 233,10 mg, což je 100 mg účinné složky.
Příklad 15
Způsob plnění granulátu farmaceutické kompozice platinového komplexu vzorce (II) připravené podle příkladu 9.
- Granulát, získaný dle příkladu 9, jehož sypná hustota se pohybuje od 0,4 - 0,7 g/ml a setřasná od 0,5 do 0,8 g/ml, ručně, či automaticky rozplníme do tvrdých, běžných nebo enterosolventních, želatinových, či HPMC tobolek o velikosti 2 až 4 nebo slisujeme do tablet. Hmotnost rozplněného granulátu činí 174,825 mg, což je 75 mg účinné složky.
Příklad 16
Způsob plnění granulátu farmaceutické kompozice platinového komplexu vzorce (II) připravené podle příkladu 9.
- Granulát, získaný dle příkladu 9, jehož sypná hustota se pohybuje od 0,4 - 0,7 g/ml a setřasná od 0,5 do 0,8 g/ml, ručně, či automaticky rozplníme do tvrdých, běžných nebo enterosolventních, želatinových, či HPMC tobolek o velikosti 3 až 5 nebo slisujeme do tablet. Hmotnost rozplněného granulátu činí 116,55 mg, což je 50,00 mg účinné složky.
Příklad 17
Způsob nánosu izolační vrstvy na granulát farmaceutické kompozice platinového komplexu vzorce (II) připravené podle příkladu 9 ve fluidní vrstvě.
Zařízení: Wurster
Násada granulátu: 0,50 kg
Teplota vstupního vzduchu: 50 - 70 °C
Teplota výstupního vzduchu: 30 - 50 °C
Rychlost nástřiku: 6-25 g/min
Průměr trysky: 0,8 mm
Hmotnost potahové vrstvy: 4 - 20 % hmotnosti
Nástřik provádíme až do doby, kdy získáme cílenou hmotnost granulátu, odpovídající požadované hmotnosti potahované vrstvy.
-10CZ 295584 B6
K nástřiku použijeme 64 % (hmotnostní procenta) sacharózového roztoku nebo 8 % (hmotnostní procenta) škrobového hydrogelu připraveného rozpuštěním modifikovaného kukuřičného škrobu za studená nebo z nativního kukuřičného škrobu, rozpuštěného při 70 °C. Alternativně můžeme použít vodný hydrogel směsi 4 % (hmotnostní procenta) arabské gumy a 5 % (hmotnostní procenta) želatiny A nebo B.
K přípravě lze použít i klasického bubnového potahovacího zařízení.
Příklad 18
Způsob nánosu izolační vrstvy na tablety farmaceutické kompozice platinového komplexu vzorce (II) připravené podle příkladů 2 až 16 ve fluidní vrstvě.
| Zařízení: | Wurster |
| Násada jader: | 0,50 kg |
| Teplota vstupního vzduchu: | 50 - 70 °C |
| Teplota výstupního vzduchu: | 40 - 60 °C |
| Rychlost nástřiku: | 6-18 g/min |
| Průměr trysky: | 0,8 mm |
| Hmotnost potahové vrstvy: | 4 - 8 % hmotnosti |
Nástřik provádíme až do doby, kdy získáme cílenou hmotnost lékové formy, odpovídající požadované hmotnosti potahové vrstvy.
K nástřiku použijeme 64 % (hmotnostní procenta) sacharózového roztoku nebo 8 % (hmotnostní procenta) škrobového hydrogelu připraveného rozpuštěním modifikovaného kukuřičného škrobu za studená nebo za nativního kukuřičného škrobu, rozpuštěného při 70 °C. Alternativně můžeme použít vodný hydrogel směsi 4 % (hmotnostní procenta) arabské gumy a 5 % (hmotnostní procenta) želatiny A nebo B.
K přípravě lze použít i klasického bubnového potahovacího zařízení.
Příklad 19
Způsob nánosu enterosolventní vrstvy na granulát farmaceutické kompozice platinového komplexu vzorce (II) připravené podle příkladu 17 ve fluidní vrstvě.
| Zařízení: | Wurster |
| Násada granulátu: | 0,50 kg |
| Teplota vstupního vzduchu: | 50 - 70 °C |
| Teplota výstupního vzduchu: | 24 - 50 °C |
| Rychlost nástřiku: | 6-25 g/min |
-11 CZ 295584 B6
| Průměr trysky: | 0,8 mm |
| Hmotnost potahové vrstvy: | 8 - 12 % hmotnosti |
Nástřik provádíme až do doby, kdy získáme cílenou hmotnost granulátu, odpovídající požadované hmotnosti potahové vrstvy.
K nástřiku použijeme 20 % (hmotnostní procenta) vodné disperze Eudragitu L nebo 10 % (hmotnostní procenta) vodné disperze HPMCP. K přípravě lze použít i klasického bubnového potahovacího zařízení.
Příklad 20
Způsob nánosu enterosolventní vrstvy na tablety a kapsle farmaceutické kompozice platinového komplexu vzorce (II) připravené podle příkladu 18 (tablety) a podle příkladů 2 až 16 (kapsle) ve fluidní vrstvě.
| Zařízení: | Wurster |
| Násada jader: | 0,50 kg |
| Teplota vstupního vzduchu: | 50 - 70 °C |
| Teplota výstupního vzduchu: | 25 - 60 °C |
| Rychlost nástřiku: | 6-18 g/min |
| Průměr trysky: | 0,8 mm |
| Hmotnost potahové vrstvy: | 8 - 10 % hmotnosti |
Nástřik provádíme až do doby, kdy získáme cílenou hmotnost lékové formy, odpovídající požadované hmotnosti potahové vrstvy.
K nástřiku použijeme 20 % (hmotnostní procenta) vodné disperze Eudragitu L nebo 10 % (hmotnostní procenta) vodné disperze HPMCP. K přípravě lze použít i klasického bubnového potahovacího zařízení.
Příklad 21
Způsob nánosu vrstvy pro řízené uvolňování na granulát farmaceutické kompozice platinového komplexu vzorce (II) připravené podle příkladu 17 ve fluidní vrstvě.
| Zařízení: | Wurster |
| Násada granulátu: | 0,50 kg |
| Teplota vstupního vzduchu: | 50 - 70 °C |
| Teplota výstupního vzduchu: | 24-50°C |
| Rychlost nástřiku: | 6-25 g/min |
-12CZ 295584 B6
Průměr trysky: 0,8 mm
Hmotnost potahové vrstvy: 10 - 30 % hmotnosti
Nástřik provádíme až do doby, kdy získáme cílenou hmotnost granulátu, odpovídající požadované hmotnosti potahové vrstvy.
K nástřiku použijeme 15 % (hmotnostní procenta) vodné disperze Etylcelulóza (Surrelease). Alternativně můžeme použít plastifikovanou 20 % (hmotnostní procenta) lakovou disperzi Eudragitu RS nebo RP, případně jejich směs ve vhodném poměru. K přípravě lze použít i klasického bubnového potahovacího zařízení.
Příklad 22
Způsob nánosu vrstvy pro řízené uvolňování na tablety a kapsle farmaceutické kompozice platinového komplexu vzorce (II) připravené podle příkladu 18 (tablety) a podle příkladů 2 až 16 (kapsle) ve fluidní vrstvě.
| Zařízení: | Wurster |
| Násada jader: | 0,50 kg |
| Teplota vstupního vzduchu: | 50-70 °C |
| Teplota výstupního vzduchu: | 24-50°C |
| Rychlost nástřiku: | 4-18 g/min |
| Průměr trysky: | 0,8 mm |
| Hmotnost potahové vrstvy: | 8 - 20 % hmotnosti |
Nástřik provádíme až do doby, kdy získáme cílenou hmotnost lékové formy, odpovídající požadované hmotnosti potahové vrstvy.
K nástřiku použijeme 15 % (hmotnostní procenta) vodné disperze Etylcelulózy (Surrelease). Alternativně můžeme použít plastifikovanou 20 % (hmotnost procenta) vodnou disperzi Eudragitu RS nebo RP, případně jejich směs ve vhodném poměru. K přípravě lze použít i klasického bubnového potahovacího zařízení.
Příklad 23
Granuláty a tablety připravené podle příkladů 21 a 22 je možné rozplnit do tvrdých želatinových tobolek upravených pro uvolňování ve střevě.
Příklad 24
Granuláty potažené vrstvou pro řízené uvolňování připravené podle příkladu 21 je dále možné potáhnout vrstvou pro enterosolventní uvolňování dle příkladu 19.
Příklad 25
Tablety potažené vrstvou pro řízené uvolňování připravené podle příkladu 22 je dále možné potáhnout vrstvou pro enterosolventní uvolňování dle příkladu 20.
Příklad 26
Testování stability granulátu farmaceutické kompozice platinového komplexu vzorce (II) připravené podle příkladu 1.
Pro testování stability byly použity tobolky připravené postupem podle příkladu 4 a 8, rozplněné do HDPE kontejnerů, které byly skladovány po dobu 6 měsíců při 40 °C a 75 % R.V. Suma neznámých nečistot za tuto dobu nepřekročila 2 % hmotnosti a žádná jednotlivá neznámá nečistota nepřesáhla 0,1 % hmotnosti, vztaženo na výchozí platinový komplex(II).
Příklad 27
Časový průběh uvolňování účinné látky z farmaceutické kompozice ve formě tvrdých želatinových tobolek připravených dle příkladu 4 a 8.
Podmínky tesu disoluce -test dle USP, pádlová metoda médium: 0,lM HCI, 900 ml, rychlost: 100 otáček za minutu, teplota média: 37 °C
Množství uvolněné účinné látky je udáváno v % hmotnosti
| čas (min.) | % uvolněné látky obsah tobolek s obsahem 50 mg | % uvolněné látky obsah tobolek s obsahem 200 mq |
| 2 | 0,7 | 0,3 |
| 4 | 12,6 | 4,9 |
| 6 | 44,6 | 24,5 |
| 8 | 57,6 | 44,7 |
| 10 | 65,0 | 54,3 |
| 12 | 69,9 | 60,5 |
| 15 | 74,9 | 66,0 |
| 20 | 80,4 | 72,3 |
| 30 | 86,6 | 79,5 |
| 40 | 90,5 | 84,3 |
| 50 | 93,1 | 87,4 |
| 60 | 95,1 | 89,5 |
-14CZ 295584 B6
Příklad 28
Časové limity A a B pro uvolňování účinné látky z farmaceutické kompozice ve formě granulátů, tvrdých želatinových tobolek a tablet, připravených dle příkladů 21 a 22 k řízenému uvolňování léčiva.
Podmínky testu disoluce - test dle USP, pádlová metoda médium: O,1M HC1, 900 ml, rychlost: 100 otáček za minutu, teplota média: 37 °C
| Čas (min.) | Limit A: % uvolněného léčiva | Limit B: % uvolněného léčiva |
| 30 | 5-25 | - |
| 60 | 15-65% | 5-25 |
| 120 | 40-85% | - |
| 180 | Nejméně 85% | 15-65% |
| 240 | - | - |
| 360 | - | 40-85% |
| 720 | - | Nejméně 85% |
PATENTOVÉ NÁROKY
1. Farmaceutická kompozice obsahující jako účinnou látku platinový komplex obecného vzorce I
Claims (15)
1. Farmaceutická kompozice obsahující jako účinnou látku platinový komplex obecného vzorce I
B
B' ve kterém
A a A' nezávisle jeden na druhém znamenají skupinu NH3 nebo aminovou nebo skupinu obsahující 1 až 18 uhlíkových atomů,
B aB' nezávisle jeden na druhém znamenají atom halogenu, hydroxylovou skupinu nebo skupinu COOR nebo COOR', kde R a R' nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo alkylovou, alkenylovou, arylovou, aralkylovou, alkylaminovou nebo alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů nebo funkční deriváty těchto skupin, a
-15CZ 295584 B6
X a X' nezávisle jeden na druhém znamenají atom halogenu nebo monokarboxylátovou skupinu obsahující 1 až 20 uhlíkových atomů nebo
X a X' společně znamenají dikarboxylátovou skupinu obsahující 2 až 20 uhlíkových atomů, ve směsi s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, vyznačená tím, že je tvořena granulátem s velikostí částic menší než 0,5 mm, připraveným mokrou granulací vodou zvlhčené směsi platinového komplexu čtyřmocné platiny obecného vzorce I, alespoň jednoho neutrálního sacharidu a alespoň jednoho nativního nebo/a modifikovaného polysacharidů a případně obsaženým v tobolce nebo sáčku nebo případně slisovaným do tablety, přičemž povrch granulátu, tobolky nebo tablety je potažen vrstvou alespoň jedné farmaceuticky přijatelné látky umožňující enterosolventní rozpuštění účinné látky až ve střevě nebo/a vrstvou alespoň jedné farmaceuticky přijatelné látky umožňující řízené uvolňování účinné látky.
2. Farmaceutická kompozice podle nároku 1,vyznačená tím, že je tvořena granulátem připraveným mokrou granulací vodou zvlhčené směsi platinového komplexu obecného vzorce I, alespoň jednoho neutrálního sacharidu v množství alespoň rovném 5 % hmotnosti a alespoň jednoho nativního nebo/a modifikovaného polysacharidů v množství alespoň rovném 2 % hmotnosti, vztaženo vždy na celkovou hmotnost granulátu.
3. Farmaceutická kompozice podle nároku 1 nebo 2, vyznačená tím, že obsahuje alespoň jedno farmaceuticky přijatelné rozvolňovadlo nebo/a alespoň jednu farmaceuticky přijatelnou kluznou látku.
4. Farmaceutická kompozice podle některého z nároků 1 až 3,vyznačená tím, že jako účinnou látku obsahuje (OC-6-43)-bis(acetáto)-(l-adamantylamin)-amrnin-dichlroplatičitý komplex.
5. Farmaceutická kompozice podle některého z nároků 1 až 4, vyznačená tím, že směs určená k mokré granulaci jako neutrální cukr obsahuje laktózu, mannitol, sorbitol, fruktózu, glukózu nebo/a sacharózu.
6. Farmaceutická kompozice podle některého z nároků 1 až 5,vyznačená tím, že směs určená k mokré granulaci jako nativní nebo/a modifikovaný polysacharid obsahuje kukuřičný, pšeničný nebo/a bramborový škrob.
7. Farmaceutická kompozice podle některého z nároků 1 až 6, vyznačená tím, že povrch granulátu nebo tablety je od vrstvy alespoň jedné farmaceuticky přijatelné látky umožňující enterosolventní rozpouštění účinné látky až ve střevě nebo/a od vrstvy alespoň jedné farmaceuticky přijatelné látky umožňující řízené uvolňování účinné látky oddělen inertní závěrnou vrstvou, tvořenou alespoň jedním neutrálním sacharidem, kterým je například sacharóza, nebo/a alespoň jedním nativním nebo/a modifikovaným póly sacharidem, kterým je například nativní nebo modifikovaný kukuřičný, pšeničný nebo bramborový škrob nebo želatina nebo arabská guma, přičemž hmotnost inertní závěrné vrstvy činí nejvýše 15 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost granulátu nebo tablety.
8. Farmaceutická kompozice podle některého z nároků 1 až 7, vyznačená tím, že vrstva alespoň jedné farmaceuticky přijatelné látky umožňující řízené uvolňování účinné látky je tvořena ethylcelulózou nebo/a kyselinou methakrylovou nebo/a jejími sloučeninami, výhodně polymery nebo/a kopolymery kyseliny methakrylové, přičemž hmotnost této vrstvy je rovna nejvýše 40 % hmotnosti, vztaženo na hmotnost granulátu, tobolky nebo tablety.
-16CZ 295584 B6
9. Farmaceutická kompozice podle některého z nároků laž8, vy značená tím, že vrstva alespoň jedné farmaceuticky přijatelné látky umožňující enterosolventní rozpouštění účinné látky až ve střevě je tvořena acetátem celulózy nebo/a acetylflalátem celulózy nebo/a acetosukcinátem celulózy nebo/a ftalátem hydroxypropylmethylcelulózy nebo/a ftalátem polyvinylalkoholu nebo/a benzofenylsalicylátem nebo/a kopolymerem styrenu s kyselinou maleinovou nebo/a šelakem nebo/a kyselinou methakrylovou nebo/a jejími sloučeninami, výhodně polymery nebo kopolymery kyseliny methakrylové, přičemž hmotnost této vrstvy je rovna nejvýše 15 % hmotnosti, vztaženo na hmotnost granulátu, tobolky nebo tablety.
10. Způsob výroby farmaceutické kompozice podle některého z nároků 1 až 9, vyznačený tím, že se vodou zvlhčená směs platinového komplexu obecného vzorce I, alespoň jednoho neutrálního sacharidu a alespoň jednoho nativního nebo/a modifikovaného polysacharidu za mokra granuluje k získání granulátu s velikostí částic menší než 0,5 mm, načež se získaný granulát případně plní do tobolky, jejíž vnější povrch je případně opatřen vrstvou alespoň jedné farmaceuticky přijatelné látky umožňující enterosolventní rozpuštění účinné látky až ve střevě nebo/a vrstvou alespoň jedné farmaceuticky přijatelné látky umožňující řízené uvolňování účinné látky, nebo do sáčku nebo se po přidání alespoň jednoho rozvolňovadla nebo/a alespoň jedné kluzné látky k získanému granulátu granulát případně lisuje do tablet, přičemž se povrch tablety a případně povrch granulátu nebo tobolky potáhne vrstvou alespoň jedné farmaceuticky přijatelné látky umožňující enterosolventní rozpuštění účinné látky až ve střevě nebo/a vrstvou alespoň jedné farmaceuticky přijatelné látky umožňující řízené uvolňování účinné látky.
11. Způsob podle nároku 10, vyznačený tím, že se povrch granulátu a tablety před potažením vrstvou alespoň jedné farmaceuticky přijatelné látky umožňující enterosolventní rozpuštění účinné látky až ve střevě nebo/a vrstvou alespoň jedné farmaceuticky přijatelné látky umožňující řízené uvolňování účinné látky opatří inertní závěrnou vrstvou, tvořenou alespoň jedním neutrálním sacharidem, kterým je například sacharóza, nebo/a alespoň jedním nativním nebo/a modifikovaným polysacharidem, kterým je například nativní nebo modifikovaný kukuřičný, pšeničný nebo bramborový škrob nebo želatina nebo arabská guma.
12. Způsob podle nároku 10 nebo 11, vyznačený tím, že se mokrá granulace provádí k získání granulátu, který má takovou distribuce velikosti částic, že 90 % částic má velikost menší než 2,0 mm a nejvýše 20 % částic má velikost menší než 0,09 mm.
13. Způsob podle nároků 10 až 12, vyznačený tím, že se mokrá granulace provádí v zařízení, jehož povrchy přicházející do styku s granulovanou směsí jsou vůči této směsi inertní.
14. Způsob podle nároků 10 až 13, vyznačený tím, že se plnění do tobolek a sáčků a tabletování provádí v zařízení, jehož povrchy přicházející do styku se směsí plněnou do tobolek nebo sáčků nebo s tabletovanou směsí jsou vůči této směsi inertní.
15. Způsob podle nároků 10 až 14, vyznačený tím, že potahování granulátu a tablet inertní závěrnou vrstvou, vrstvou alespoň jedné farmaceuticky přijatelné látky umožňující enterosolventní rozpuštění účinné látky až ve střevě nebo vrstvou alespoň jedné farmaceuticky přijatelné látky umožňující řízené uvolňování účinné látky se provádí v zařízení, jehož povrchy přicházející do styku s granulátem nebo tabletami jsou předběžně potaženy materiálem tvořícím inertní závěrnou vrstvu, vrstvu alespoň jedné farmaceuticky přijatelné látky umožňující enterosolventní rozpuštění účinné látky až ve střevě resp. vrstvu alespoň jedné farmaceuticky přijatelné látky umožňující řízené uvolňování účinné látky.
Priority Applications (15)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2004235A CZ2004235A3 (cs) | 2004-02-12 | 2004-02-12 | Farmaceutická kompozice obsahující jako účinnou látku platinový komplex a způsob výroby této kompozice |
| US10/549,296 US20060063832A1 (en) | 2003-03-31 | 2004-03-30 | Pharmaceutical composition containing platinum complex as active substance and method of manufacturing thereof |
| HR20050902A HRP20050902A2 (en) | 2003-03-31 | 2004-03-30 | Pharmaceutical composition containing platinum complex as active substance and method of manufacturing thereof |
| BRPI0408805-0A BRPI0408805A (pt) | 2003-03-31 | 2004-03-30 | composição farmacêutica contendo complexo de platina e método de fabricação da mesma |
| EP04724245A EP1608358A1 (en) | 2003-03-31 | 2004-03-30 | Pharmaceutical composition containing platinum complex as active substance and method of manufacturing thereof |
| RU2005133428/15A RU2343913C2 (ru) | 2003-03-31 | 2004-03-30 | Фармацевтическая композиция, содержащая комплекс платины в качестве активного вещества, и способ ее получения |
| PCT/CZ2004/000017 WO2004087126A1 (en) | 2003-03-31 | 2004-03-30 | Pharmaceutical composition containing platinum complex as active substance and method of manufacturing thereof |
| YUP-2005/0714A RS20050714A (sr) | 2003-03-31 | 2004-03-30 | Farmaceutski preparati koji kao aktivnu suptancu sadrže kompleks platine i postupci za njihovo dobijanje |
| UAA200510188A UA80872C2 (uk) | 2003-03-31 | 2004-03-30 | Фармацевтична композиція, що містить як активну речовину платиновий комплекс, і спосіб її виготовлення |
| MXPA05010254A MXPA05010254A (es) | 2003-03-31 | 2004-03-30 | Composicion farmaceutica que contiene complejo de platino como sustancia activa y metodo de fabricacion de la misma. |
| CA2517120A CA2517120C (en) | 2003-03-31 | 2004-03-30 | Pharmaceutical composition containing platinum complex as active substance and method of manufacturing thereof |
| AU2004226898A AU2004226898B2 (en) | 2003-03-31 | 2004-03-30 | Pharmaceutical composition containing platinum complex as active substance and method of manufacturing thereof |
| JP2006504221A JP2006521300A (ja) | 2003-03-31 | 2004-03-30 | 活性物質として白金錯体を含有する医薬組成物およびその製造方法 |
| PCT/CZ2005/000016 WO2005077357A1 (en) | 2004-02-12 | 2005-02-10 | Pharmaceutical composition containing platinum complex as active substance and method of manufacturing thereof |
| NO20054897A NO20054897L (no) | 2003-03-31 | 2005-10-24 | Farmasoytisk preparat inneholdende platinakompleks som aktiv substans og fremgangsmate for fremstilling derav |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2004235A CZ2004235A3 (cs) | 2004-02-12 | 2004-02-12 | Farmaceutická kompozice obsahující jako účinnou látku platinový komplex a způsob výroby této kompozice |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ295584B6 true CZ295584B6 (cs) | 2005-08-17 |
| CZ2004235A3 CZ2004235A3 (cs) | 2005-08-17 |
Family
ID=34832124
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2004235A CZ2004235A3 (cs) | 2003-03-31 | 2004-02-12 | Farmaceutická kompozice obsahující jako účinnou látku platinový komplex a způsob výroby této kompozice |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2004235A3 (cs) |
| WO (1) | WO2005077357A1 (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ300665B6 (cs) * | 2007-01-22 | 2009-07-15 | Pliva-Lachema A. S. | Sterilní kapalná farmaceutická kompozice a zpusob její výroby |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ2004964A3 (cs) * | 2004-09-14 | 2006-03-15 | Pliva-Lachema A. S. | Perorální farmaceutická kompozice pro cílený transport komplexu platiny do kolorektální oblasti, zpusob její prípravy a tato kompozice pro pouzití jako lécivo |
| CZ300590B6 (cs) * | 2006-06-20 | 2009-06-24 | Pliva - Lachema A. S. | Farmaceutická kompozice pro injekcní podání |
| CZ300424B6 (cs) * | 2006-06-20 | 2009-05-13 | Pliva - Lachema A. S. | Farmaceutická kompozice pro perorální podání |
| CN104984356A (zh) * | 2015-05-14 | 2015-10-21 | 昆明贵研药业有限公司 | 赛特铂的环糊精复合物及制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH10265380A (ja) * | 1997-03-17 | 1998-10-06 | Bristol Myers Squibb Co | 抗ガン剤 |
| CZ288912B6 (cs) * | 1998-05-27 | 2001-09-12 | Lachema, A. S. | Komplex platiny v oxidačním čísle IV, způsob přípravy tohoto komplexu, tento komplex jako léčivo a farmaceutická kompozice tento komplex obsahující |
| US20060063832A1 (en) * | 2003-03-31 | 2006-03-23 | Pliva-Lachema A.S. A Czech Republic Corporation | Pharmaceutical composition containing platinum complex as active substance and method of manufacturing thereof |
-
2004
- 2004-02-12 CZ CZ2004235A patent/CZ2004235A3/cs not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-02-10 WO PCT/CZ2005/000016 patent/WO2005077357A1/en active Application Filing
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ300665B6 (cs) * | 2007-01-22 | 2009-07-15 | Pliva-Lachema A. S. | Sterilní kapalná farmaceutická kompozice a zpusob její výroby |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ2004235A3 (cs) | 2005-08-17 |
| WO2005077357A1 (en) | 2005-08-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TW550090B (en) | Stable oral pharmaceutical dosage forms for acid-unstable drug | |
| EP0533297B1 (en) | Controlled-release pharmaceutical formulations | |
| CZ2001215A3 (cs) | Entericky povlečená farmaceutická tableta a způsob její přípravy | |
| CA2470636A1 (en) | Zero-order sustained released dosage forms and method of making the same | |
| JPH05294831A (ja) | 内服用新規医薬製剤 | |
| PL188839B1 (pl) | Powlekana tabletka maleinianu trymebutyny oraz sposób jej wytwarzania | |
| AU2006213439A1 (en) | Pharmaceutical composition of acid labile substances | |
| CN103356489A (zh) | 一种质子泵抑制剂肠溶微丸及其制剂、制备方法 | |
| US20070092568A1 (en) | Galantamine compositions | |
| CA2634006C (en) | Pharmaceutical sustained release compositions comprising liothyronine or the sodium salt of liothyronine | |
| CA2517120C (en) | Pharmaceutical composition containing platinum complex as active substance and method of manufacturing thereof | |
| AU1456999A (en) | Novel oral dosage form for carvedilol | |
| CN102091053A (zh) | 一种颗粒组合控释片 | |
| CN102552190A (zh) | 一种艾普拉唑肠溶片剂及其制备方法 | |
| CZ295584B6 (cs) | Farmaceutická kompozice obsahující jako účinnou látku platinový komplex a způsob výroby této kompozice | |
| RU2435584C2 (ru) | Пролонгированная фармацевтическая композиция, лекарственная форма и способ ее изготовления (варианты) | |
| WO2002034268A1 (fr) | Preparation a liberation prolongee contenant comme principe actif du trihydrochlorure de 5-acetyl-4,6-dimethyl-2-(2-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl)ethylamino)pyrimidine | |
| EP2175855B1 (en) | Stable pharmaceutical composition of a water-soluble vinorelbine salt | |
| KR20190121784A (ko) | 경구 투여용 갈륨 (iii) 복합체 조성물 | |
| AU2004226898B2 (en) | Pharmaceutical composition containing platinum complex as active substance and method of manufacturing thereof | |
| CN100355422C (zh) | 含有铂络合物作为活性物质的药物组合物及其制备方法 | |
| JPH06157313A (ja) | ニカルジピン持続性製剤とその製造方法 | |
| WO2013045961A1 (en) | Coating composition | |
| CN100393359C (zh) | 根除幽门螺旋杆菌的多单元组合物 | |
| CN116139286A (zh) | 一种含粘土材料和美沙拉秦的肠溶组合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20150212 |