KR20190121784A - 경구 투여용 갈륨 (iii) 복합체 조성물 - Google Patents

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KR20190121784A
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리키 로이 라인바거
지나 지. 스테츠코
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알텀 파마슈티컬스 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 경구 전달에 적합한 갈륨 복합체의 투여 형태 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 이러한 투여 형태는 암을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 질병의 치료에 유용하다.

Description

경구 투여용 갈륨 (III) 복합체 조성물
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 2017년 2월 10일자, 미국 가특허출원 제62/457,712호의 우선권을 주장하며, 상기 문헌은 그 전체가 본 명세서에 참조 문헌으로 포함된다.
기술 분야
본 발명은 경구 투여용 투여 제제 - 특히 갈륨 (III) 복합체의 제제 분야에 관한 것이다.
갈륨 (III) 복합체, 구체적으로 트리스 (8-퀴놀리노레이토) 갈륨 (III) (tris (8-quinolinolato) gallium (III), GaQ3)은 암 치료에 대한 항암제로서의 가능성을 입증하였다 [Jakupec, M.A. 및 Keppler, B.H., Current Topics in Medicinal Chemistry (2004) 4, 1575-1583; Bernstein, L.R., etallotherapeutic Drugs and Metal-Based Diagnostic Agents (2005) Chapter 14: 259-277; and Jakupec, M.A. and Keppler, B.A., Metal Ions in Biological Systems (2004) 425-448 참조]. 이러한 약물에 대한 작용기전은 세포사멸의 도입으로부터 유래하는 것으로 여겨진다. GaQ3는 갈륨 나이트레이트(gallium nitrate)와 같은 단순한 갈륨 염보다 훨씬 강력한 항암제이다 (세포사멸 도입의 대략 3배). NCI 60 종양 패널 세포주 스크린에서, GaQ3는 갈륨 나이트레이트와 비교하여 매우 상이한 패턴의 항종양 활성을 나타냈다. GaQ3는 갈륨 나이트레이트에 내성이 있는 종양 세포주에 대해 활성이다.
갈륨은 칼슘 및 뼈 대사에 관련된 병태의 치료 및 종양 영상화, 뿐만 아니라 암 치료에 대해, 항염증제로서 이점이 있는 것으로 밝혀졌다.
갈륨 나이트레이트를 사용한 임상 실험에서, 최적의 항종양 활성을 얻기 위해 5-7일에 걸친 연속 주입이 필요하였으며, 이는 효능을 위해 특정 수준의 갈륨에 대한 지속적인 전신 노출이 필요함을 나타낸다 [Bernstein, 2005, supra 참조]. 이러한 전달 방식은 불편하며 실용적이지 않다. 이러한 문제를 해결하기 위해, 경구 투여를 사용하는 보다 편리한 전달 방법이 필요한 지속적인 노출을 얻는 이상적인 투여 경로로서 제안된다. 또한, 연속 IV 투여는 자유 갈륨 이온 (Ga3 + 양이온)의 높은 혈청 수준에 기인하는 것으로 여겨진다. 갈륨 나이트레이트와 같은 갈륨 염으로는 이를 피할 수 없지만, GaQ3와 같은 갈륨의 복합체 형태로는, 생체 내 순환이 안정적인 경우, 이를 피할 수 있다.
갈륨의 복합체 형태, 예컨대 GaQ3는 친유성이며, 갈륨 이온보다 조직 내로 더욱 용이하게 혼입되어, 단순 갈륨 염과 비교하여 생체이용률을 개선한다. 인간 혈청 결합 연구에서는 GaQ3가 알부민에는 매우 약하게 결합하지만, 트랜스페린 (Tf)에는 강하게 결합하며, 혈청 내 pH 7.4에서 매우 안정한 것으로 나타난다 [Groessel, M. and Hartinger, C.G., Electrophoresis (2009) 30, 2720-2727 및 Hummer, A.A. et al., J. Med . Chem . (2012) 55:5601-5613 참조].
다음의 GaQ3의 두 가지 특성은, 경구 투여 형태의 약제학적 개발에 관한 어려운 난제를 제시한다: 매우 열악한 수용성, 및 위장 내 수용성의 산성 조건에서 갈륨 복합체의 안정성 부족.
GaQ3의 수용해도는 대략 18-22 ppm으로 보고되어 있다 [Timerbaev, A.R., Metallomics (2009) 1, 193-198 참조]. 경구 투여 형태에 사용하기 적합하지 않은 아이소프로판올, 아세톤, DMSO 및 기타 비수용성 용매에서는 용해도가 개선된다.
GaQ3의 복합체 구조는 8-하이드록시퀴놀린의 pKa (8-HQ; pKa = 5.01) 아래의 pH 값에서 완전히 붕괴된다. 상기 pH 또는 그 이하의 값에서, 8-HQ 리간드는 재-양성자화 되어(re-protonated), Ga3 + 양이온을 방출한다. 이것은 리간드에 의해 제공되는 이점 (높은 친유성, 단백질 결합 친화도 및 자유 Ga3 + 양이온의 방지) 이 사라져, 갈륨의 성공적인 경구 전달에 요구되는 유리한 GaQ3 구조를 제거함에 따라, 바람직하지 않다.
유럽에서는 장용 코팅 정제로 투여된 7명의 환자를 대상으로 경구 GaQ3 임상 연구를 수행하였다 [Hofheinz, R.-D., et al, Int . Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics (2005) 43:590-591 및 Collery, P. et al, Metal Ions in Biology and Medicine (2006) 521-524 참조]. 상기 연구에서, 정제 코어는 옥수수 전분, 락토스, 폴리바이닐피롤리돈 및 마그네슘 스테아레이트와 함께 블렌딩된 결정질 GaQ3으로 구성된 단순한 통상적인 제제이다. 투여량 강도 분화를 위해 10 mg, 20 mg, 및 30 mg의 투여량 강도를 가지는 압축된 정제 코어를 Eudragit L 및 S 중합체의 조합과, 아세톤, 아이소프로판올, 트라이아세틴 및 착색제를 사용하여 팬-코팅(pan-coating)하였다. 화합물의 화학적 합성으로부터 유도되는 GaQ3의 입자 크기 (약 10 내지 20 m의 평균 입자 크기) 또는 결정질 특성을 수준 이상으로 감소시키기 위한 시도는 하지 않았다. 상기 연구의 결과에서 약물 내약성은 우수함을 나타냈지만 선형 약물동력학의 확인은 불가능했으며, 추가 연구를 위한 명시적인 용량 권장사항은 확인되지 않았다 [Timerbaev, 2009, supra 참조]. 장용 코팅을 사용하여 리간드 구조의 손실을 억제하려는 시도는 있었지만, 상당량의 약물이 흡수되지 않아 생체이용률이 급격히 제한되는 것으로 추정되었다.
이러한 GaQ3의 첫 번째 임상 평가의 결과는, 일반적으로 통상적인 제제에 적합한 것으로 고려되는 입자 크기 범위를 가지는 결정질 화합물의 낮은 용해도가 열악한 생체이용률 및 비선형 약물동력학을 야기하는 것을 시사하였다. 데이터는 GaQ3 일부가 위를 통과한 후에도 온전하게 생존하지만, 장을 통해 관찰되는 흡수는 다소 불규칙한 것을 나타냈다.
이에 따라, 임상 개발에서 경구 GaQ3의 발전의 어려움은 위를 통해 GaQ3를 수송하는 동안 온전하게 유지하고, 장관 내에서 보다 가용성 형태의 GaQ3를 방출하여 화합물이 안정하고 온전하게 흡수될 수 있도록 하는 것이다.
이러한 어려움은 다음으로 충족된다: 1) 비결정질 고체 형태의 GaQ3 형성 및 2) 최종 투여 형태 또는 최종 형태 내의 서브 유닛에 장용 코팅을 사용하여 위산의 불안정화 효과에 대한 노출 방지.
따라서, 하나의 양태에서, 본 발명은 GaQ3 또는 이의 유도체의 경구 투여용 투여 형태에 관한 것이며, 상기 투여 형태는 장용 또는 지연 방출 코팅에 의해 보호되는 비정질 또는 나노결정질 형태의 상기 GaQ3 또는 이의 유도체를 포함한다. 일부 구현예에서, GaQ3 또는 이의 유도체는 이의 비정질 또는 나노결정질 형태를 유지하기 위해 분산제와 함께 혼합된다.
본 발명의 제제는 바람직한 약물동력학을 야기하여, 상기 캡슐화된 GaQ3가 10　mg/kg의 용량으로 투여되는 경우, 혈장 내 Cmax는 10　mg/kg의 결정질 GaQ3이 투여된 개의 혈장 내 Cmax의 적어도 100배이며, 혈장 내 AUC는 유사한 양의 결정질 GaQ3이 투여된 개의 혈장 내 AUC의 적어도 200배이다. 상기 제제는 또한 바람직한 용해도를 가지며, 비정질 형태인 경우, 응력 또는 수분에 노출될 때 결정질 상태로의 재전환에 대한 내성을 가진다.
본 발명은 또한 본 발명의 제제를 이용하여 GaQ3 또는 이의 유도체를 투여하는 방법을 포함한다. 이러한 제제는 암, 그리고 칼슘 및 뼈 대사와 관련된 병태의 치료에 유용하다.
도 1은 결정질 GaQ3 및 비정질 GaQ3 분산체에 대한 XRD 곡선을 도시한다.
도 2는 물에 노출되는 경우 Eudragit L-100을 가지는 1:1 분산체 내 GaQ3의 비정질 상태의 보유를 도시한다.
도 3은 결정질 GaQ3와 비교하여 GaQ3의 다양한 분산체에 대한 용해의 동력학을 도시한다.
“GaQ3”는 화학식 1로 나타낸 트리스 (8-퀴놀리노레이토) 갈륨 (III)을 지칭하며, 또한 화학식 2로 기재한 유도체를 포함한다.
Figure pct00001
화학식 1
트리스 (8-퀴놀리노레이토) 갈륨 (III)의 유도체는 화학식 2의 화합물을 포함한다.
Figure pct00002
화학식 2
여기서:
R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6 각각은 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, SO3M; 포화 또는 불포화, 직선형 또는 분지형의 C1-12 탄화수소 사슬으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 0-6 메틸렌 유닛은 독립적으로 -O-, -NH-, -S-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -SO-, -SO2-, -NHSO2-, -SO2NH-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -OC(O)NH-, 또는 -NHC(O)O-으로 치환되고;
여기서:
M은 알칼리 금속이다.
일반적으로 각각의 R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6 중 5개는 H이며, 각 세트의 나머지 R은 할로 또는 포화 또는 불포화, 직선형 또는 분지형의 C1-12 탄화수소 사슬이고, 여기서 0-6 메틸렌 유닛은 독립적으로 -O-, -NH-, -S-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -SO-, -SO2-, -NHSO2-, -SO2NH-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -OC(O)NH-, 또는 -NHC(O)O-으로 치환된다.
약제학적으로 허용되는 염은 이러한 염의 형성에 적합한 본 발명의 상기 화합물에 포함된다. 예를 들어, 하나 이상의 R1-R6가 -NH -를 포함하는 경우, 이는 약제학적으로 허용되는 무기 및 유기산으로부터 유래하는 염을 비롯한 산 부가 염의 형태일 수 있다.
본 명세서에 사용되는 “GaQ3”는 화학식 2로 기재되는 유도체를 포함한다.
GaQ3의 용해도는 결정질 GaQ3를 비정질 또는 나노결정질 형태로 전환시킴으로써 향상된다. 비정질 형태에는 결정 격자가 존재하지 않기 때문에, 고체의 용해는 결정질 형태에 비해 개선된다. 비정질 상태는 단주기 및 장주기 결정질 규칙의 완전한 손실을 나타내고, 약물 분자가 위장관에서 용해되는데 필요한 에너지가 훨씬 낮아서, 흡수 속도 및 범위가 더욱 우수하다. 비정질 형태 또는 이의 분산체는 분무 건조, 고온 용융 압출, 회전 증발, 동결-건조 또는 초임계 유체 처리에 의해 제조될 수 있다.
완전한 비정질 상태에 대한 대안은 나노결정질 형태이며, 유사하게, 이러한 경우, 결정질 격자 에너지 상태가 급격히 증가된 표면적을 통해 감소된다. 용해도 (또는 용해)를 향상시키기 위한 결정질 약물의 입자 크기 감소는 공지되어 있는 다양한 기계적 및 화학적 수단에 의해 수행될 수 있다. 전형적인 방법으로는 화학적, 기계적 분쇄(습식 분쇄), 미세유동화(microfluidization), 초임계 유체 처리, 분무 건조 및 침전 기법을 포함한다. 용해도 향상에 약400 나노미터(nm) 미만의 평균 입자 크기가 일반적으로 요구되지만 (US 5,145,684), 조성물 내에서의 크기 범위는 80nm-500nm, 또는 100nm-300nm을 비롯한 중간값일 수 있다. 크기 분포가 균일할 필요는 없다.
따라서, GaQ3의 용해를 증가시키는 대안의 방법은 평균 입자 크기가 500 nm 미만인 결정질 입자, 즉, 상기 나노결정을 제조하는 것이다. 이것은 표면 개질제의 도움으로 습식 분쇄를 사용하여 GaQ3 결정질 크기를 상기 크기 범위로 분쇄하여, 분쇄 공정 동안 및 공정 이후에도 개별 입자를 유지하도록 할 수 있다. GaQ3의 나노미립자 분산체는 DYNO-MILL (Willy A. Bachoffen AG Maschinenfabrik 제조의 KDL 모델)을 사용하여 제조될 수 있다.
표면 개질제는 분쇄기를 채우기에 충분한 양의 고순도 물과 혼합될 수 있다. 건식 분말형 GaQ3 (바람직하게는 에어 젯 분쇄 또는 미분화, 평균 입자 크기 1-10 um)이 상기 용액에 첨가되어 1주일 간 롤러 분쇄기 상에서 압연될 수 있다. 이러한 단계는 표면 개질제 용액에서 GaQ3의 균일한 분산을 보장하여, 매질 분쇄기(media mill)에 요구되는 처리 시간을 감소시킨다.
상기 예비혼합물을 고정 용기에 첨가하고 통상적인 프로펠러 혼합기로 낮은 속도에서 교반하여, 매질 분쇄 공정을 위한 균일한 혼합물을 유지할 수 있다. 분쇄기의 분쇄 챔버는 부분적으로 실리카 유리 구체로 채워질 수 있고 예비혼합물은 매질 분쇄기를 통해 지속적으로 재순환될 수 있다.
일반적으로, 결정질 약물은 분산제의 존재하에 비정질 또는 나노결정질 상태로 전환되기 위해 유리하게 처리될 수 있다. 이에 따라 본 발명의 제제는 저장 동안 상기 비정질 또는 나노미립자 상태를 투여 형태로 유지하고, 양호한 흡수를 위해 GaQ3의 방출이 제어된 방식으로 일어나도록 보장하는 방법을 제공한다. 혼화성 중합체와 같은 “분산제(dispersing agent 또는 dispersant)”는 결정화를 억제하여, 오래 지속되는 비결정질 고체 상태를 수득할 수 있다 [Chiou, W.L. and Riegelman, S., J. Pharm . Sci . (1971) 60, 1281-1302 and Yu, L., Adv . Drug Delivery Rev., (2001) 48, 27-42 참조].
분산형 또는 단순 비정질 또는 나노결정질 GaQ3는 수성 매질과 혼합되는 경우 용해도의 즉각적인 방출(burst)을 나타내어, 초기 최고 농도(peak concentration)를 나타낸다.
적합한 분산제로는 다음을 포함한다: 젤라틴, 카제인, 레시틴, 아카시아 고무, 콜레스테롤, 트래거캔스, 스테아린산, 벤잘코늄 클로라이드, 칼슘 스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 세토스테아릴 알코올, 세토마크로골 유화 왁스, 소르비탄 에스터, 폴리옥시에틸렌 알킬 에터, 폴리옥시에틸렌 케스터 오일 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스터, 폴리에틸렌글리콜, 메타크릴산:메타크릴레이트 공중합체, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드, 포스페이트, 소듐 도데실설페이트, 카복시메틸셀룰로스 칼슘, 카복시메틸셀룰로스 소듐, 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 비결정질 셀룰로스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 트라이에탄올아민, 폴리바이닐 알코올, 및 폴리바이닐피롤리돈.
GaQ3가 결정질 상태로 되돌아가는 것을 방지하는 것 이외에도, 위장 내 산성 조건이 복합체를 해리하는 것 방지하는 것, 즉, 경구 투여 이후 GaQ3 복합체의 화학적 분해를 또한 방지해야할 필요가 있다. 장용 또는 지연 방출 코팅을 사용하면 소장의 더 높은 pH에 도달할 때까지 용해를 지연시켜, 위의 낮은 pH 환경의 안전한 통과를 제공할 수 있다. 그러므로, 본 발명의 제제는 비정질 또는 나노미립자 GaQ3를 위한 보호 코팅을 사용한다.
용해 제어 테스트를 실시하여, 바람직한 경구 제제가 모의 위장 환경에서 이의 완전성을 유지하고 (단계 1), 이후 모의 장내 환경에서 GaQ3를 완전히 방출하는 것을 확인하였다 (단계 2).
장용 또는 지연 방출 코팅을 제공하기 위해 다양한 물질이 당업계에서 입수 가능하다. 이러한 물질로는 다음을 포함한다: 셸락 (shellac, 알류리트산(aleuritic acid)의 에스터), 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 폴리(메타크릴산-co-메틸 메타크릴레이트), 셀룰로스 아세테이트 트라이멜리테이트 (CAT), 폴리(바이닐 아세테이트 프탈레이트) (PVAP), 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 (HPMCP), 뿐만 아니라 식물 섬유 및 플라스틱. [예로서, Hussan, S.D. et al., 105 IOSRJ Pharm (2012) 2:5-11 참조]. 이러한 코팅은 또한 다음을 포함할 수 있다: 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체 (Eudragit E30D), 메타크릴산 : 메타크릴레이트 공중합체, Eudragit L-100, 트라이아세틴, 트라이에틸시트레이트, 폴리올 예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 PEG (일반적으로 200-6000 등급) 또는 유기 에스터 예컨대 프탈레이트 에스터 (다이에틸, 다이뷰틸), 시트레이트 에스터 (트라이에틸, 아세틸 트라이에틸, 아세틸 트라이뷰틸), 및 오일/글리세라이드 예컨대 캐스터 오일, 아세틸화 모노글리세라이드 및 분별 코코넛 오일.
용어 “약제학적으로 허용되는 담체, 보조제, 또는 비히클”은 제제화된 화합물의 약리학적 활성을 파괴하지 않는 비독성 담체, 보조제, 또는 비히클을 지칭한다. 이는 또한 제제 내에 포함될 수 있다.
조성물에 또한 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클로는 다음을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다: 락토스, 분무 건조 락토스, 미세결정질 셀룰로스 소르비톨, 이염기성 칼슘 포스페이트 탈수물, 칼슘 설페이트 이수화물, 젤라틴, 글루코스, 셀룰로스 유도체-메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 하이드록시 프로필메틸 셀룰로스, 하이드록시 프로필 셀룰로스, 전분, 폴리바이닐피롤리돈 (Povidone), 소듐 알지네이트, 카복시메틸셀룰로스, 아카시아, 스테아린산, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탈크, 파라핀, 소듐 설페이트, 소듐 벤조에이트, PEG 400, 600,8000, 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드 (Aerosil), 및 옥수수 전분.
본 발명의 조성물은 대상체에게 경구 투여하기 위해 제제화된다. 상기 조성물은 다양한 방법을 통해 투여 형태로 구성될 수 있다. 상기 조성물의 물리적 형태는 달라질 수 있으며, 이는 단일 코팅 정제, 코팅된 미세입자의 현탁액, 다수의 코팅된 미니 정제 또는 미세입자를 함유하는 캡슐 등일 수 있다. 하나의 구현예는 GaQ3가 일반적으로 사용되는 약제학적 부형제와 함께 비정질 (비결정질) 상태인 GaQ3를 함유하는 장용 코팅된 정제 또는 캡슐을 제공한다. 또 다른 구현예는 GaQ3가 분말 제제의 비정질 상태인 GaQ3를 함유하는 장용 코팅된 캡슐을 제공한다. 또 다른 구현예는 GaQ3가 비정질 또는 나노결정질 상태인 GaQ3를 함유하는 장용 코팅된 단위 투여 형태 (정제 또는 캡슐)를 제공한다. 본 발명의 또 다른 구현예는 비정질 또는 나노결정질 GaQ3를 함유하는 코팅된 미세입자로 충전된 캡슐을 제공한다. 불활성 구체 미세입자 (셀룰로스 또는 당)는 결합제 용액을 사용하여 분말형 비정질 또는 나노결정질 GaQ3으로 코팅된 이후, 장용 또는 지연 방출 중합체 코팅으로 오버코팅될 수 있다. 또 다른 구현예는 코팅된 미니-정제로 충전된 캡슐을 제공한다. 상기 미니-정제는 다른 부형제와 함께 비정질 또는 나노결정질 GaQ3를 함유하여 초소형 정제로 압축되고, 캡슐 내에 충전하기 전에 장용 또는 지연 방출 중합체 코팅으로 후속 코팅된다.
더욱 구체적으로, 나노결정질 또는 비정질 현탁액은 이후 유동층 코팅기, 예컨대 Glatt GPCG-2를 사용하여 셀룰로스 또는 당 구체 상에 나노결정 현탁액을 분무함으로써, 경구 투여용 고체 투여 형태로 변환될 수 있다. 상기 장비는 나노결정 또는 비정질 현탁액의 비히클을 증발시켜, 구체의 표면 상에 나노결정 또는 비정질 분말을 침착시키는 능력을 제공한다. 이러한 구체는 서브코트 및 지연 또는 장용 중합체 코팅으로 오버코팅될 수 있고, 이후 최종 입자는 캡슐 내에 충전될 수 있다. 이러한 접근법 중 하나의 변형은 나노결정질 또는 분말 현탁액에 분무하기 전에, 다른 물질, 예컨대 중합체, 계면활성제 및/또는 결합제를 첨가하는 것이다.
상기 기재된 최종 코팅된 입자와 수성 현탁액 제제에 사용되는 분말 형태의 일반적인 부형제를 조합하고, 소정량의 정제수를 사용하여 후속 재구성을 위해 병에 혼합물을 넣음으로써, 액체 투여 형태, 예컨대 수성 현탁액이 가능하다.
또 다른 접근법은 캡슐 쉘(shell)에 충전하기 전에 장용 또는 지연 코팅으로 코팅되는 다수의 미니-정제를 제조하는 것이다. 대안적으로, 코팅된 입자는 혀에서 급속하게 용해되도록 “빠른 용융” 경구 용해 정제에 혼입될 수 있다.
또 다른 접근법은 비정질 또는 나노결정질 GaQ3의 고체 입자를 비수용성 비히클, 예컨대 식물성 오일 또는 폴리에틸렌 글리콜 내로 블렌딩한 후, 캡슐 쉘 내에 상기 블렌드를 충전하고, 이후 이를 장용 또는 지연 코팅으로 코팅하는 것이다.
형성된 비정질 분말 또는 나노입자는 정제, 캡슐 또는 수성 현탁액의 제조를 위해 일반적인 약제학적 보조제 또는 미세입자 상에 분무될 수 있거나 또는 비정질 약물 형태를 위한 상기 기재된 제제와 유사한 방식으로 정제 제제 내로 혼입될 수 있다.
본 발명의 범위 내의 예시적인 특정 구현예에서, 결정화를 방지하기 위해 다음을 포함하는 몇몇 중합체가 평가되었다: 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 코포비돈 또는 폴리바이닐피롤리돈 (Plasdone S-360) 및 Eudragit L-100 (메타크릴산 및 메틸 아크릴레이트의 공중합체: 폴리(메틸아크릴산-co-메틸 메타크릴레이트1:1). 상이한 실험을 통해 열 및 높은 상대 습도의 응력 조건에 지속적으로 노출시키는 시도 이후 비정질 특성의 도입 및 유지가 (초기 및 장기) 용해도를 향상시키는지 조사하였다. 상기 실험의 결과는 Eudragit L-100에 대해 우수한 결과를 나타냈다.
따라서, 특정 구현예에서, 본 발명은 중합체 매트릭스 내에 GaQ3의 비정질 분산체를 제공하며, 여기서 중합체 매트릭스는 Eudragit L-100이다. 다른 구현예에서, 중합체 매트릭스는 CAP, 코포비돈, Eudragit 변이체 또는 다른 중합체 또는 물질로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 본 발명은 중합체 매트릭스 내에 GaQ3의 비정질 분산체를 제공하며, 여기서 GaQ3:중합체의 중량비는 1:9 내지 9:1이다. 다른 구현예에서, 중량비는 7:3, 3:2, 5:5, 2:3 또는 3:7이다. 다른 구현예에서, 비정질 분산체는 40 중량% GaQ3 및 60 중량% Eudragit L-100으로 구성된다. 또 다른 구현예에서, 비정질 분산체는 30 내지 60 중량% GaQ3 및 40 내지 70 중량% Eudragit L-100를 포함한다.
추가적인 평가를 위해 프로토타입의 제품으로서 중량비가 40:60인 GaQ3:Eudragit L-100 분산체를 사용하여 장용-코팅된 정제 제제를 제조하였다.
미세결정질 셀룰로스는 충전재 및 벌크화제(bulking agent)로서 상기 제제에 포함되는데, 이는 미세결정질 셀룰로스가 수불용성이지만 물에서 팽창하여 압축 정제에 형상 및 물리적 안정성을 부여하도록 도움을 주며, 높은 압축성 및 고유의 윤활성을 가지기 때문이다. 폴리바이닐피롤리돈은 결합체 및 용해도 증강제로서 상기 제제 내에 포함되었다. 크로스카멜로스 소듐 (내부 가교 소듐 카복시메틸셀룰로스) 붕해제로서 상기 제제에 포함되었다. 실리콘 다이옥사이드는 유동 보조제로서 롤러 압축 이후 분말형 제제의 가공을 개선하고 타정 중에 호퍼(hopper) 내 분말 유동성을 개선하기 위해 제제에 포함되었다. 마그네슘 스테아레이트는 윤활제로서 제제내에 포함되었고, 정제 압축 동안 타정기의 접촉 표면에 제제가 달라붙는 것을 방지한다. Advantia Prime 및 Advantia Performance는 ISP Corporation에 의해 제조되는 독점적인 약제학적 코팅 제제이며, 이들 재료는 각각 완성된 정제에 1차 서브코팅 및 2차 장용 코팅을 제공하도록 사용되었다.
대안적으로, 선택된 약물/중합체 비율의 분무 건조 비정질 분말 또는 나노입자는 유동층 코팅 기기, 예컨대 Glatt GPCG-2를 사용하여 셀룰로스 (Cellets TM) 또는 당 구체로 이루어진 작은 구체상에 분무된다. 또 다른 구현예에서, GaQ3/Eudragit L-100의 액체 분산체는 작은 구체 상에 직접 분무되어, 분산체의 비정질층을 형성한다.
약물층 구체는 이후 서브코트 및 장용 코팅 또는 오직 장용 코팅 (Eudragit L-100)으로 오버코팅 되거나 또는 지연 방출 코팅으로 오버코팅된다. 코팅된 비드는 이후 캡슐 쉘 내에 충전될 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 “대상체”는, 동물, 예로서, 포유동물 또는 구체적으로 인간을 의미한다. 동물은 치료되는 질병에 대한 실험실용 모델, 예컨대 래트 또는 마우스일 수 있다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 임의의 경구 허용되는 투여 형태로 대상체에게 경구 투여되며, 상기 투여 형태는 다음을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다: GaQ3의 캡슐, 정제, 캡슐화된 코팅된 미니-정제, 캡슐화된 코팅된 미세입자, 코팅된 미세입자의 현탁액 및 비수성 현탁액으로 충전된 코팅된 액체 캡슐. 경구용 정제 또는 미니-정제의 경우에, 일반적으로 사용되는 담체는 락토스 및 기타 충전재, 예컨대 미세결정질 셀룰로스 및 옥수수 전분을 포함한다. 또한 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트가 일반적으로 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여를 위해, 유용한 희석제로는 락토스 및 기타 충전재, 예컨대, 미세결정질 셀룰로스 건식 옥수수 전분, 윤활제 및 유동제, 예컨대, 마그네슘 스테아레이트 및 실리콘 다이옥사이드를 포함한다. 캡슐 내 미세 입자에 있어서, 당 또는 셀룰로스 구체, 및 결합제 예컨대 폴리바이닐피롤리돈 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로스는 제제를 제공한다.
경구 사용을 위해 수성 현탁액이 요구되는 경우, 비정질 또는 나노결정질 활성 성분을 함유하는 미세입자는 미세입자 내에 또는 미세입자 상에 혼입된 후, 투여하기 전 정제수를 사용한 후속 재구성을 위해 분말 형태의 에멀전화제 및 현탁제와 조합될 수 있다. 원하는 경우, 특정 감미제, 착향제 또는 착색제가 또한 첨가될 있다. 특정 구현예에서, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 위장관에서 방출을 지연시키는 중합체로 장용 코팅 및/또는 코팅된다.
경구 액체 제품을 위해, 본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클로는 다음을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다: 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충 물질 예컨대 포스페이트, 글라이신, 소르빈산, 포타슘 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 부분적 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 프로타민 설페이트, 다이소듐 하이드로젠 포스페이트, 포타슘 하이드로젠 포스페이트, 소듐 클로라이드, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트라이실리케이트, 폴리바이닐피롤리돈, 셀룰로스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지(wool fat).
투여 형태의 조성물을 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 본 발명의 활성 화합물의 양은 치료되는 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 바람직하게, 상기 조성물은 0.01 내지 100-mg/kg 체중/1일의 약물 투여로 대상체에게 투여될 수 있도록 제제화되어야 한다.
또한 임의의 특정 대상체에 대한 특정 투여량 및 치료 요법은 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이요법, 투여 시간, 배설률, 약물 병용, 및 치료하는 주치의의 판단 및 치료되는 특정 질병의 중증도를 포함하는 다양한 요인에 따라 달라질 수 있음을 이해해야 한다. 조성물 내 본 발명의 활성 화합물의 양은 조성물 내 구체적인 활성 화합물에 따라 또한 달라질 것이다.
상기 언급한 바와 같이, 일반적으로 제제가 투여되는 대상체는 암, 염증과 같은 병태, 또는 바람직하지 않은 칼슘 또는 뼈 대사의 병태에 영향을 받는다. 그러나, 본 발명은 갈륨 복합체, 즉, GaQ3를 비롯한 이의 유도체를 성공적으로 제제화하여, 위의 산성 환경에서 복합체의 조기 용해 또는 분해를 방지하는 장용 또는 지연 방출 코팅을 조합하고, 적합한 분산제를 제공함으로써 보존될 수 있는 비정질 또는 나노미립자 형태를 제공하여 활성 화합물의 용해를 성공적으로 향상시킴으로써, 생체이용률이 보장된다.
본 발명의 조성물은 또한 바람직한 약물동력학을 제공하는 능력을 특징으로 한다. 개 모델로 테스트하여, 바람직한 최대 농도 (Cmax) 및 곡선 아래 면적 (AUC) 결과를 제공하는 청구되는 제제의 능력을 확인하였다. 구체적으로, 본 발명의 조성물은, 결정질 GaQ3이 경구 투여되는 경우 혈장 내 Cmax의 적어도 100배의 혈장 내 Cmax를 제공하는 것으로 나타났다. Cmax에 대한 조성물이 우수한 효과는 또한 결정질 GaQ3의 적어도 50배 이상, 또는 결정질 GaQ3의 Cmax의 적어도 20 배, 또는 결정질 GaQ3의 Cmax의 10 배의 Cmax를 나타내도록 할 수 있다.
이와 유사하게, 본 발명의 조성물은, 동일한 양의 결정질 GaQ3가 투여된 대상체의 적어도 200 배의 혈장 내 AUC, 또는 유사한 양의 결정질 GaQ3를 제공받는 대상체와 비교하여 적어도 100 배, 또는 적어도 50 배, 또는 적어도 20 배, 또는 적어도 10 배의 혈장 내 AUC를 제공할 것이다.
하기 실시예에서 나타나는 바와 같이, Cmax 및 AUC 값은 수컷 및 암컷 개에서 확인하였다. 본 발명의 제제는 상기 기재된 값와 등가의 개의 Cmax 및 AUC, 즉, 상기 값의 80%-125%에 “등가의” 값을 나타낸다. 본 명세서에 사용된 “등가의(equivalent)”는 지시 대상의 80%-125% 내로 정의된다.
실시예
다음의 실시예는 예시를 위한 것이며 본 발명을 제한하지 않는다.
실시예 1
분산된 비정질 GaQ3의 형성
다음을 사용하여, 회전 증발 및 분무 건조 (SDD)의 다양한 분산제를 사용하였다:
하이드록시프로필메틸셀룰로스-아세테이트 석시네이트, (HG 등급);
하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, (55 등급);
폴리바이닐피롤리돈, (K-12, K-29/32 및 K-90 등급); 및
Eudragit L-100
상기 재료를 1:1의 GaQ3:중합체 중량비로 공급하였다. Eudragit L-100은 ~1:2 및 ~1:3의 중량비에서 추가적으로 평가하였다.
더욱 구체적으로 상기 분무-건조 분산체를 2-유체 접근법(two-fluid approach)으로 제조하여, GaQ3는 다이클로로메테인에 미리 용해되었고 Eudragit L-100은 메탄올에 미리 용해되었다. 분무 비율을 조정하여 1:1의 중량비의 GaQ3 대 중합체 분산제를 수득하였고, 생성된 생성물을 진공하에 건조하였다. 초기에 1.7 그램 파일럿 스케일로 수행한 후, ~4.2 및 5.2 그램 스케일에서 수행하였다. 상기 결과는 SDD 스케일로 더욱 확대하고, 이어서 최종 약물 생성물 제제 개발에 이르기까지 충분하였다. GaQ3 대 분산제의 30:70 (중량/중량)의 비율로 GEA-Niro SD MicroTM Spray Dryer를 사용하여 분무 건조된 분산체를 제조하였다. 건조한 후, 모든 샘플은 모의 장내 유체 용액에서 비-침강(non-sink) 동역학적 용해도에 대해 3회 테스트하였다.
평가에 사용되는 분석 기법으로는 고온 현미경 (HSM) 및 편광 현미경 (PLM), X선 분말 회절 (XRPD), 시차 주사 열량계 (DSC) 및 변조 DSC, 및 적외선 열중량 분석기 (TGA-IR)를 포함하였다. XRPD (특정 2θ 값에서 넓은 비정질 후광 효과(halo effect) 대 뚜렷한 반사 관찰) 및 PLM (비정질 특성과 일치하는 입자 복굴절의 부재)은 제조되어 테스트된 모든 혼합물에 있어 비정질 사태의 달성 및 보유를 확인하는 가장 유용한 방법이었다. 다양한 GaQ3 및 분산제 혼합물의 XRPD가 도 1에 도시된다.
도시된 바와 같이 대부분의 분산제는 비정질 상태의 GaQ3를 유지하였다. 도 1은 Eudragit L-100를 가지는 분산체를 도시하며, 이는 특히 비정질 상태의 명확한 보유를 도시한다. 또한, 물, USP 인공 위액 (SGF) 및 USP 인공 장액 (SIF)에 노출된 (24 시간 동안 슬러리화된) 1:1 GaQ3/Eudragit L-100 분산체의 샘플은 결정화의 명백한 증거를 나타내지 않았다. 이러한 저항은 도 2에 더욱 구체적으로 도시된다.
또한, 35:65, 40:60, 50:50, 및 60:40 (중량/중량)의 GaQ3:Eudragit L-100 비율로 제조된 분무 건조 분산체에서 GaQ3 및 Eudragit 원액의 액체 공급 속도를 조절하여 약물 로딩 최적화 연구를 수행하였다. 샘플을 45 ℃ 내지 55 ℃에서 5일간 진공 건조한 후, HPLC, 칼 피셔(Karl Fischer) 수분 측정기, XRPD 및 PLM에 의한 시각적 외관, 식별, 분석 및 순도를 분석하였다. 안전성 테스트는 25 ℃/60% 상대 습도에서 1개월 및 40 ℃/75% 상대 습도에서 1주 및 1개월 동안 수행하였다. PLM은 60:40 GaQ3/Eudragit L-100 분산체에 대하여 약간의 복굴절을 나타냈지만, 모든 XRPD 결과는 주로 비정질 특성을 나타냈다. 이러한 발견은 60:40 비율에서 Eudragit L-100이 결정질 형태의 복원을 차단했음을 나타낸다. PLM을 사용한 더욱 상세한 조사는 “비정질”로서의 특성을 나타냈다.
실시예 2
장용 코팅 정제의 제조
4 mg 및 20 mg 정제의 조작 배치를 제조하였다. 정제 장용 코팅은 15”코팅 팬을 가지는 O'Hara Labcoat I system을 사용하여 4 mg 및 20 mg 정제 코어 둘 모두를 수행하였다. 초기 정제 테스트는 외관, 수분 함량, 용해, HPLC 분석 및 순도를 포함하였다. 이러한 시험 실시예는 두 가지 투약 강도에 대한 장용 보호를 제공하기 위해 AdvantiaTM Preferred HS 또는 AdvantiaTM Prime 구성 요소를 베이스 코트로서 (수성 현탁액으로 3 중량% 도포) 사용한 다음, AdvantiaTM Performance Coating (10 중량% 수성 현탁액)으로 최종 코팅하였다. 안전성 테스트는 4가지 정제 로트 모두에 대하여 25 ℃/60% 상대 습도 및 40 ℃/75% 상대 습도 조건에서 1개월 및 3개월 동안 수행하였다. AdvantiaTM Prime 서브코트가 인지된 이점을 제공하여 AdvantiaTM Preferred HS비해 선정되었다고 결론지었다. 정제의 조성이 표 1에 나타난다.
표 1. 4 mg 및 20 mg GaQ3 장용 코팅 정제에 대한 제제.
Figure pct00003
*수용성 셀룰로스 기반의 코팅, ** 아크릴 기반의 장용 중합체
실시예 3
개에서의 약물동력학
개에서 경구 약물동력학을 연구하여, 장용 코팅된 캡슐 내 GaQ3의 비정질 중합체 분산체를 가지는 비개질된 결정질 GaQ3의 생체이용률을 비교하였다. 젤라틴 캡슐 내 비개질된 결정질 GaQ3는 Eudragit L-100 중합체로 장용 코팅된 젤라틴 캡슐 중의 GaQ3 비정질 분산체 (30% GaQ3 및 70% Eudragit L-100의 분무 건조 분산체)와 비교하였다. 캡슐을 10 mg/kg GaQ3의 용량으로 개에게 투여하고, 투여 전, 0.5, 1, 3, 5, 8, 24, 48, 및 72 시간의 혈장을 수집하였다. 혈장 내 GaQ3 농도는 ICP-MS으로 정량화하였다.
비개질된 결정질 약물의 경우, 혈장 내 GaQ3의 CMax (최대 농도)는 3 시간에 16.1 ng/mL이었다. 비정질 분산체의 경우, 혈장 내 GaQ3의 CMax는 3시간에 2,335.6 ng/mL이었다. 이것은 비개질된 결정질 약물과 비교하여 비정질 분산체에 대해 CMax의 145배 증가를 나타낸다. 비개질된 결정질 약물의 경우, 혈장 내 GaQ3의 AUC (곡선 아래 면적)는 213.8 ng*h/mL이었으며 비정질 분산체의 경우, 혈장 내 GaQ3의 AUC는 60,546 ng*h/mL이었다. 이것은 비개질된 결정질 약물과 비교하여 비정질 분산체의 경우에 AUC의 283배 증가를 나타낸다.
실시예 4
28일간 개에서의 연구
40:60 GaQ3:Eudragit L-100 분말의 투여량을 젤라틴 캡슐에 충전하고, Eudragit L-100 중합체 및 트라이에틸 시트레이트 (가소제)의 용액으로 침지 코팅하였다. 코팅된 캡슐을 공복 상태의 수컷 및 암컷 개의 그룹에 투여하였다.
제1일 및 제28일에 투여한 뒤. 투여 전, 및 30분, 및 1, 3, 5, 8, 24 시간에 모든 동물에 대한 혈액 샘플을 수집하였다.
독성동력학/약동학 파라미터의 요약이 표 2에 제시된다.
표 2
Figure pct00004
실시예 5
용해 동력학
비정질 GaQ3:분산제/30:70의 분산체에 대한 시간의 함수로서 물에서의 GaQ3 농도를 측정하여 다양한 분산제에서 분산된 비정질 GaQ3의 동력학과 결정질 GaQ3 용액의 동력학을 비교하였다. 결과가 도3에 도시되어 있다. 도시된 바와 같이, 분산제의 특성에 의존하는 초기 속도를 통해 보다 즉각적인 용해 피크를 획득하였으나, 결정질 GaQ3는 초기 용해 피크 없이 오직 느리게 용해하였다.
각각의 GaQ3:중합체 비율에서 응력 및 비응력 샘플에 대한 동력학적 용해도 곡선을 또한 측정하였다. 최대 곡선 아래 면적 (mg-hr/mL로 용해도 표현)은 40:60 GaQ3/Eudragit L-100 분산체에 대해 발견되었다.

Claims (37)

  1. 장용 또는 지연 방출 코팅에 의해 보호되는 GaQ3 또는 이의 유도체를 포함하는 경구 투여 형태로서, 상기 GaQ3는 비정질 또는 나노미립자 형태인 경구 투여 형태(oral dosage form).
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 GaQ3는 분산제와 함께 혼합되는 것인 경구 투여 형태.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 캡슐화된 GaQ3는 캡슐, 정제, 미세입자 또는 미니 정제 내에 포함되는 것인 경구 투여 형태.
  4. 청구항 1에 있어서, 개에게 10 mg/kg의 GaQ3 용량으로 투여되는 경우, 10 mg/kg의 결정질 GaQ3가 투여된 개의 혈장 내 Cmax의 적어도 100배의 혈장 내 Cmax를 제공하는 것인 경구 투여 형태.
  5. 청구항 2에 있어서, 개에게 10 mg/kg의 GaQ3 용량으로 투여되는 경우, 10 mg/kg의 결정질 GaQ3가 투여된 개의 혈장 내 Cmax의 적어도 100배의 혈장 내 Cmax를 제공하는 것인 경구 투여 형태.
  6. 청구항 1에 있어서, 개에게 10 mg/kg의 GaQ3 용량으로 투여되는 경우, 10 mg/kg의 결정질 GaQ3가 투여된 개의 혈장 내 AUC의 적어도 200 배의 혈장 내 AUC를 제공하는 것인 경구 투여 형태.
  7. 청구항 2에 있어서, 개에게 10 mg/kg의 GaQ3 용량으로 투여되는 경우, 10 mg/kg의 결정질 GaQ3가 투여된 개의 혈장 내 AUC의 적어도 200 배의 혈장 내 AUC를 제공하는 것인 경구 투여 형태.
  8. 청구항 1에 있어서, 개에게 10 mg/kg의 GaQ3 용량으로 투여되는 경우, 2336 ng/ml와 등가의 혈장 내 Cmax를 제공하는 것인 경구 투여 형태.
  9. 청구항 2에 있어서, 개에게 10 mg/kg의 GaQ3 용량으로 투여되는 경우, 2336 ng/ml와 등가의 혈장 내 Cmax를 제공하는 것인 경구 투여 형태.
  10. 청구항 1에 있어서, 개에게 10 mg/kg의 GaQ3 용량으로 투여되는 경우, 60546 ng*hr/ml와 등가의 혈장 내 AUC를 제공하는 것인 경구 투여 형태.
  11. 청구항 1에 있어서, 개에게 10 mg/kg의 GaQ3 용량으로 투여되는 경우, 60546 ng*hr/ml와 등가의 혈장 내 AUC를 제공하는 것인 경구 투여 형태.
  12. 청구항 1에 있어서, 1 mg/kg의 GaQ3 용량으로 공복 상태의 암컷 개에게 투여되는 경우, 4381 ng*hr/ml와 등가의 혈장 내 AUC 제공하는 것인 경구 투여 형태.
  13. 청구항 2에 있어서, 1 mg/kg의 GaQ3 용량으로 공복 상태의 암컷 개에게 투여되는 경우, 4381 ng*hr/ml와 등가의 혈장 내 AUC를 제공하는 것인 경구 투여 형태.
  14. 청구항 1에 있어서, 1 mg/kg의 GaQ3 용량으로 공복 상태의 수컷 개에게 투여되는 경우, 4227 ng*hr/ml와 등가의 혈장 내 AUC를 제공하는 것인 경구 투여 형태.
  15. 청구항 2에 있어서, 1 mg/kg의 GaQ3 용량으로 공복 상태의 수컷 개에게 투여되는 경우, 4227 ng*hr/ml와 등가의 혈장 내 AUC를 제공하는 것인 경구 투여 형태.
  16. 청구항 1에 있어서, 1 mg/kg의 GaQ3 용량으로 공복 상태의 암컷 개에게 투여되는 경우, 330 ng/ml와 등가의 혈장 내 Cmax를 제공하는 것인 경구 투여 형태.
  17. 청구항 2에 있어서, 1 mg/kg의 GaQ3 용량으로 공복 상태의 암컷 개에게 투여되는 경우, 330 ng/ml와 등가의 혈장 내 Cmax를 제공하는 것인 경구 투여 형태.
  18. 청구항 1에 있어서, 1 mg/kg의 GaQ3 용량으로 공복 상태의 수컷 개에게 투여되는 경우, 310 ng/ml와 등가의 혈장 내 Cmax를 제공하는 것인 경구 투여 형태.
  19. 청구항 2에 있어서, 1 mg/kg의 GaQ3 용량으로 공복 상태의 수컷 개에게 투여되는 경우, 310 ng/ml와 등가의 혈장 내 Cmax를 제공하는 것인 경구 투여 형태.
  20. 청구항 2에 있어서, 상기 GaQ3는 물 또는 75% 상대 습도에 노출되는 경우 이의 비정질 또는 나노결정질 상태를 유지하는 것인 제제.
  21. 청구항 2에 있어서, 상기 GaQ3는 Eudragit L-100과의 1:1 중량/중량의 분산체 상태의 비정질 또는 나노결정질 트리스 (8-퀴놀리노레이토) 갈륨 (III)이며, 도 1의 곡선 A에 도시된 분말 X선 회절 패턴 (XRD)을 가지는 것인 제제.
  22. 청구항 1에 있어서, 상기 GaQ3는 비정질 또는 나노결정질이며, 수성 매질과 혼합되는 경우 즉각적인 용해 피크를 나타내는 것인 제제.
  23. 청구항 2에 있어서, 상기 GaQ3는 비정질 또는 나노결정질이며, 수성 매질과 혼합되는 경우 즉각적인 용해 피크를 나타내는 것인 제제.
  24. 청구항 1에 있어서, 장용 또는 지연 방출 코팅은 셸락 (알류리트산의 에스터), 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 폴리(메타크릴산-co-메틸 메타크릴레이트), 셀룰로스 아세테이트 트라이멜리테이트 (CAT), 폴리(바이닐 아세테이트 프탈레이트) (PVAP), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 (HPMCP), 식물 섬유, 플라스틱, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 메타크릴산 : 메타크릴레이트 공중합체, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 셀룰로스 아세테이트, 트라이아세틴, 트라이에틸시트레이트, 폴리올 예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 PEG 또는 유기 에스터 예컨대 프탈레이트 에스터 (다이에틸, 다이뷰틸), 시트레이트 에스터 (트라이에틸, 아세틸 트라이에틸, 아세틸 트라이뷰틸), 또는 오일/글리세라이드, 아세틸화 모노글리세라이드 또는 분별 코코넛 오일 또는 이의 조합을 포함하는 것인 제제.
  25. 청구항 2에 있어서, 장용 또는 지연 방출 코팅은 셸락 (알류리트산의 에스터), 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 폴리(메타크릴산-co-메틸 메타크릴레이트), 셀룰로스 아세테이트 트라이멜리테이트 (CAT), 폴리(바이닐 아세테이트 프탈레이트) (PVAP), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 (HPMCP), 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 메타크릴산 : 메타크릴레이트 공중합체, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 셀룰로스 아세테이트, 트라이아세틴, 트라이에틸시트레이트, 폴리올 예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 PEG 또는 유기 에스터 예컨대 프탈레이트 에스터 (다이에틸, 다이뷰틸), 시트레이트 에스터 (트라이에틸, 아세틸 트라이에틸, 아세틸 트라이뷰틸), 또는 오일/글리세라이드, 아세틸화 모노글리세라이드 또는 분별 코코넛 오일 또는 이의 조합을 포함하는 것인 제제.
  26. 청구항 2에 있어서, 분산제는 젤라틴, 카제인, 레시틴, 아카시아 고무, 콜레스테롤, 트래거캔스, 스테아린산, 벤잘코늄 클로라이드, 칼슘 스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 세토스테아릴 알코올, 세토마크로골 유화 왁스, 소르비탄 에스터, 폴리옥시에틸렌 알킬 에터, 폴리옥시에틸렌 케스터 오일 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스터, 폴리에틸렌글리콜, 메타크릴산 : 메타크릴레이트 공중합체, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드, 포스페이트, 소듐 도데실설페이트, 카복시메틸셀룰로스 칼슘, 카복시메틸셀룰로스 소듐, 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 비결정질 셀룰로스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 트라이에탄올아민, 폴리바이닐 알코올, 또는 폴리바이닐피롤리돈 또는 이의 조합을 포함하는 것인 제제.
  27. 청구항 1에 있어서, 장용 또는 지연 방출 코팅은 메타크릴산 : 메타크릴레이트 공중합체를 포함하는 것인 제제.
  28. 청구항 2에 있어서, 장용 또는 지연 방출 코팅은 메타크릴산 : 메타크릴레이트 공중합체를 포함하는 것인 제제.
  29. 청구항 2에 있어서, 분산제는 메타크릴산 : 메타크릴레이트 공중합체를 포함하는 것인 제제.
  30. 갈륨 복합체를 대상체에게 투여하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 대상체에게 청구항 1의 제제를 제공하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  31. 갈륨 복합체를 대상체에게 투여하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 대상체에게 청구항 2의 제제를 제공하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  32. 청구항 31에 있어서, 대상체는 인간 또는 실험실용 동물 모델인 것인 방법.
  33. 청구항 32에 있어서, 대상체는 인간 또는 실험실용 동물 모델인 것인 방법.
  34. 청구항 31에 있어서, 대상체는 암의 치료를 필요로 하는 것인 방법.
  35. 청구항 32에 있어서, 대상체는 암의 치료를 필요로 하는 것인 방법.
  36. 청구항 31에 있어서, GaQ3는 트리스 (8-퀴놀리노레이토) 갈륨 (III)인 것인 방법.
  37. 청구항 32에 있어서, GaQ3는 트리스 (8-퀴놀리노레이토) 갈륨 (III)인 것인 방법.
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