CN102091053A - 一种颗粒组合控释片 - Google Patents

Abstract

一种颗粒组合控释片，该控释片由同一药物的两种或两种以上不同处方的颗粒定量组合、压制而成，获得目标释放特征，所制得的控释片在各种常见释放度测定条件下，不崩解、不溶蚀，其中药物的释放受各种常规因素的影响小，控释特征稳定。

Description

一种颗粒组合控释片

技术领域

本发明属于医药制剂领域，涉及一种新型的控释片，该控释片是由一种或多种载体的同一药物颗粒组合制备成，并在常见释放条件下，不崩解、不溶蚀、且药物释放几乎不受释放条件影响。

技术背景

药物传递系统(DDS)的概念出现在20世纪70年代初，80年代开始成为制剂研究的热门课题，缓、控释制剂是DDS的初期发展阶段。缓、控释制剂具有以下特点：1)对于半衰期短的或需要频繁给药的药物，可以减少服药次数，如普通制剂每天3次，制成缓释或控释制剂可改为每天一次；2)使血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用，特别适用于治疗窗狭窄的药物。

缓释制剂和控释制剂是区分开的，中国药典2005版对二者具有明确的规定。缓释制剂是指用药后在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂，其中药物释放主要是一级速度过程。控释制剂是指药物能在规定时间内自动以预定速度释放、使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。控释制剂相对于缓释制剂的释放速度更平稳。

缓、控释制剂主要可分为骨架型和贮库型两种，其释放的机理主要分为：1)释放类；2)扩散类；3)溶蚀类；4)渗透压类；5)离子交换作用类。根据各种释放原理制备的控释制剂各有优缺点，比如溶出原理只适合那些水中溶解度较小的药物，溶蚀原理受体内不可控的因素过多很难控制其释药动力学，渗透压原理只适合水溶性好且溶液稳定的药物且技术复杂成本较高，离子交换原理所制备的控释片应用范围小、载药量小且易受体内环境的影响，扩散原理相比较而言具有制备容易，经济，方法多样的优点，既适合水溶性药物又适合水不溶性药物，既能制备骨架制剂又能制备膜控贮库制剂。

目前上市的控释制剂以控制片为主，主要有渗透泵型和骨架型，例如：渗透泵型有硝苯地平控释片、格列吡嗪控释片，骨架型有硝苯地平口服骨架控释片、酒石酸美托洛尔控释片、尼索地平控释包心片和盐酸罗沙替丁醋酸酯凝胶骨架片。上述骨架型制剂一般是以HPMC作为骨架材料制备，其释放速度取决于药物通过凝胶层的扩散速度及凝胶的溶蚀速度，因为HPMC本身属于亲水凝胶，不适合于水溶性的药物。而对于水溶性较强的药物一般采取渗透泵型。渗透泵型控释片属于膜控贮库型制剂，制剂工艺复杂、成本较高；由于片芯药物浓度低于其饱和度等因素，在末端的释药速度呈下降趋势。此外，膜控贮库型制剂中所含药量比常规制剂大，制备过程中的差错或膜损伤都可以使药物贮库破裂而导致释放过快引起的毒副作用。

这就迫切需要发明一种简单实用，适合于将水溶性强药物制备成控释片的制备技术，并通过该技术制备相应的工艺成本经济、使用安全的控释制剂。

发明内容

发明目的之一提供一种制备成本经济、使用安全的控释片，该控释片为颗粒组合控释片，该控释片在常见释放条件下，不崩解、不溶蚀，药物释放特征不受常规因素的影响。

发明目的之二提供一种含活性成分为水溶性强、半衰期短药物的颗粒组合控释片制备技术。

“颗粒组合控释片”是指设计制备多种颗粒，再根据颗粒的含药强度、释药性能等指标，以获得稳定控释特征为目标，对这些颗粒进行组合，压制成片，获得的控释片在常见释放条件下，不崩解、不溶蚀，且药物释放不受释放条件影响。

体外释放介质和体内模拟介质中的释放度研究表明，本控释片在拟生理条件下0-12小时的药物释放过程中片子的外观形状保持不变，甚至将本片在释放介质中的浸泡时间延长到一周内依然不发生改变。

本控释片由一种或多种含药颗粒制成，颗粒包括颗粒、微球(囊)、包合物以及其他含药颗粒、不含药的空白颗粒。

所述的常见释放条件：①测定方法：转篮法、桨法；②转速：20-100rpm；③释放介质：人工胃液、人工肠液、水；④释放介质pH：4-9；⑤溶液内环境：无机盐含量约1％-5％、表面活性剂含量约0.1％-0.5％、乙醇含量约10％-15％、羧甲基纤维素钠含量0.5％-1％；⑥药片的形状外观：裸片、包衣片、衣膜缺损片。

本控释片可制成小片其直径约为2-3mm，装入硬胶囊制备胶囊剂。

本控释片包衣膜为含水性孔道的纤维素包衣膜，水性孔道是由亲水致孔物质在释放介质中溶解而留下的细小孔隙，能够保证释放起始阶段迅速将药物从片中释放出来。致孔物质的用量与药片含药量和包衣增重即成膜材料使用量有关。成膜材料用量(包衣增重)与致孔物质用量正相关，致孔物质比例增加，包衣增重相对增加，成膜材料使用增加；致孔物质比例下降，包衣增重相对减少，成膜材料使用减少。共同作用保证药物自控释片中平稳、完全释放。

一般常用的缓释骨架片可分为亲水凝胶骨架片、不溶性骨架片、溶蚀性骨架片。本控释片骨架片芯属于不溶性骨架片，该骨架片的片芯由两种或两种以上颗粒组合、压制成，压制成片后该骨架片芯具备了一定的硬度，且在体外释放介质及体内模拟介质中表现出不崩解、不溶蚀的特点。

本控释片所含活性成分为水溶性药物，选自：阿魏酸钠、硫氰酸红霉素、氨苄青霉素钠、氯霉素、磷霉素钠、大黄酸、盐酸阿扑吗啡、盐酸二氢埃托啡、盐酸氢吗啡酮、盐酸曲美他嗪、乙酰半胱氨酸、乙琥胺、二盐酸奎宁、三磷酸腺苷二钠、山梨醇、马来酸氯苯那敏、马来酸噻吗洛尔、牛磺酸、水杨酸二乙胺、盐酸多西环素、青霉胺、苯扎溴胺、苯巴比妥钠、依他尼酸钠、依地酸钙钠、硫酸庆大霉素、卡巴胆碱、头孢呋辛钠、色甘酸钠、左卡尼汀、乙酰左卡尼汀及其盐、丙酰左卡尼汀及其盐。优选盐酸曲美他嗪、左卡尼汀、乙酰左卡尼汀及其盐、丙酰左卡尼汀及其盐。

本控释片的辅料包括填充剂、释放阻滞剂、粘合剂、润滑剂，其中的填充剂选自微晶纤维素、糊精、滑石粉、甘露醇、硫酸钙、磷酸氢钙、可压淀粉，优选滑石粉；其中释放阻滞剂选自羟丙甲基纤维素、海藻酸盐、壳聚糖、硬脂酸、蜂蜡、巴西棕榈腊、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯、甲基丙烯酸共聚物、无毒聚氯乙烯、硅橡胶、乙烯-醋酸乙烯共聚物，优选硬脂酸、羟丙甲基纤维素、甲基丙烯酸共聚物；粘合剂选自明胶、阿拉伯胶、糊精、虫胶、淀粉、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素纳、甲基纤维素、羟丙纤维素、聚维酮、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚甲基丙烯酸树脂，优选羟丙甲基纤维素、聚甲基丙烯酸树脂；润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇、月桂醇硫酸钠(镁)，优选硬脂酸镁。

本控释片辅料中阻滞剂通过骨架型方式达到阻滞药物释放的作用，是影响药片释放性能的重要因素，本控释片阻滞剂有亲水高分子材料、水不溶性聚合物、蜡质类材料、丙烯酸树脂类材料，不同的颗粒所用的阻滞剂不同，压制成片后共同作用达到控释要求。

本控释片辅料中有填充剂和阻滞剂，通过改变填充剂和阻滞剂的比例可调节颗粒的释药性能，进而调节所压片芯的释药性能，阻滞剂含量增大控制释放效果越明显，释放越慢；用量越小控制释放能力越小，释放越快。填充剂和阻滞剂比例同时影响药片的硬度、药物的释放以及药片在释放介质中是否会发生裂片崩解，所以控制填充剂和阻滞剂比例0.05-20∶1，优选0.25-4∶1。

用于制备本控释片的不同颗粒含药量、处方、制备工艺均不同，根据含药量大体可分为含药1％-100％颗粒，含药0.1％-1％的颗粒、空白颗粒，并且其中含药1％-100％为包衣颗粒，含药0.1％-1％颗粒和空白颗粒为非包衣颗粒。这样的设计是基于保证整个释放过程中药物均能保持稳定的释放速度。

包衣颗粒所选择的包衣液选自以下一种或几种材料配制：乙基纤维素、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸聚合物、醋酸纤维素酞酸酯、聚乙烯醇酞酸酯、醋酸纤维素苯三酸酯，优选乙基纤维素。

附图说明

图1不同颗粒组合盐酸曲美他嗪控释片释放曲线图(1)

图2不同颗粒组合盐酸曲美他嗪控释片释放曲线图(2)

图3优化颗粒组合盐酸曲美他嗪控释片在不同释放介质中释放曲线图

图4优化颗粒组合盐酸曲美他嗪控释片在不同测定转速释放曲线图

图5优化颗粒组合盐酸曲美他嗪控释片在不同pH水中释放曲线图

图6优化颗粒组合盐酸曲美他嗪控释片在不同内环境水中释放曲线图(1)

图7优化颗粒组合盐酸曲美他嗪控释片在不同内环境水中释放曲线图(2)

图8优化颗粒组合盐酸曲美他嗪控释片不同包衣情况释放曲线图

具体实施方式

本发明将结合实施例作进一步的说明，所列举的实施例只是为了进一步说明本发明，而不是限制本发明的范围。相关实施例以盐酸曲美他嗪为模型药物，制备盐酸曲美他嗪颗粒组合控释片。

1基本颗粒处方

A颗粒(以1g计算，含药量约25％)

处方：                                    mg

盐酸曲美他嗪                              250

硬脂酸                                    200

可压淀粉                                  450

Eudragit E100                             40

醋酸纤维素酞酸酯                          60

B颗粒(以1g计算，含药量约0.5％)

处方：                                    mg

盐酸曲美他嗪                              5

硬脂酸                                    350

滑石粉                                    600

羧甲基纤维素钠                            45

C颗粒(以1g计算，含药量约0％)

处方：                                    mg

盐酸曲美他嗪                              0

硬脂酸                                    600

微晶纤维素                                370

羟丙甲基纤维素                            30

2基本颗粒制备工艺

A颗粒工艺：

1)将主药盐酸曲美他嗪置于适量Eudragit E100(5％)溶液中，搅拌混匀，硬脂酸粉碎过80目筛备用；

2)按处方量称取硬脂酸、可压淀粉，混合均匀；

3)将2)所得混合物少量多次搅拌加入1)所得溶有药物的粘合剂中，制软材；

4)挤出制粒，颗粒置50℃烘箱3小时，取出过20目筛；

5)颗粒包衣，包衣液为1.5％醋酸纤维素酞酸酯无水乙醇液，包衣增重0.5％-0.8％。

6)包衣后的A颗粒置50℃烘箱1小时，取出，过20目筛，即得。

B颗粒工艺

1)将药物盐酸曲美他嗪置于适量0.5％CMC-Na溶液中，搅拌混匀，硬脂酸粉碎过80目筛备用；

2)按处方量称取硬脂酸、滑石粉混合均匀；

3)将2)所得混合物少量多次搅拌加入到1)所得溶有药物的粘合剂中，制软材；

4)挤出制粒，颗粒置50℃烘箱3小时，取出过20目筛，即得。

C颗粒工艺

1)硬脂酸粉碎过80目筛备用；

2)按处方量称取硬脂酸、微晶纤维素混合均匀；

3)将2)所得混合物少量多次搅拌加入到适量0.5％CMC-Na溶液中，制软材；

4)挤出制粒，颗粒置50℃烘箱3小时，取出过20目筛，即得。

3组合颗粒压制成片

实施例1

组合1：A、B、C混和压制但不包衣，单独A颗粒压片，单独B颗粒压片，所压药片在水中的释放曲线见图1；

释放曲线图分析：由图1，A颗粒包衣单独压片，所得药片在8小时即达到释放平衡；B颗粒单独压片，所得药片在4小时即达到释放平衡；A、B混合压片，所得药片平衡时间接近12小时，混合颗粒压片所形成的药片整体结构控制药物的释放，提示“颗粒组合”设计的合理性。

实施例2

组合2：A颗粒包衣与其他颗粒混合压片后的片剂进行包衣、A颗粒包衣与其他颗粒混合压片后的片剂不进行包衣、A颗粒不包衣与其他颗粒混合压片后的片剂不进行包衣，水中释放曲线见图2；

释放曲线图分析：由图2，颗粒A包衣后由其与其他颗粒压片后，释放曲线较之与A颗粒不包衣的片剂有明显的缓释效果，总体上也较接近片剂再包衣；而A颗粒包衣后、与其他颗粒混匀压制片剂，并进行包衣，控释特征更显著，提示A颗粒包衣的必要性合理性。

实施例3

组合3：即优化后的实施例，对颗粒组合、包衣液的选择，包衣量等重要参数进行了优化，优化结果如下，其在常见释放条件下的释放研究见图3-8；

1)称取A、B、C颗粒适量，A、B、C颗粒比重为2∶2∶3，称取颗粒总重1％的硬脂酸镁，与三种颗粒混合均匀、压片；

2)压片，以单片计算每片含药约35mg，片重490mg-500mg；

3)药片处方

处方：                                            mg

盐酸曲美他嗪                                      35.7

硬脂酸                                            207.7

滑石粉                                            84.0

羟丙甲基纤维素                                    6.3

Eudragit E100                                     5.7

醋酸纤维素酞酸酯                                  8.4

微晶纤维素                                        77.7

羧甲基纤维素钠                                    6.3

可压淀粉                                        63

硬脂酸镁                                        0.5

4、药片包衣

包衣液为1.0％乙基纤维素和0.3％聚乙二醇4000的无水乙醇液，包衣增重2.5％-3.0％。

5、药片释放研究

取3批样品，置1000mL介质的溶出杯中，浆法测定，水浴温度37.5℃，测定3批样品的12小时释放。释放度测定的其他条件如下：

1)不同释放介质：水、人工胃液、人工肠液；(见图3)

2)水中不同转速：30rpm、50rpm、100rpm；(见图4)

3)水中不同pH：pH4.0、pH6.8、pH9.0；(见图5)

4)不同水溶液介质内环境：15％乙醇、0.5％十二烷基硫酸钠(SDS)溶液、5％氯化钠、1％CMC-Na溶液(见图6、图7)

5)不同包衣情况：包衣片、半包衣片、裸片；(见图8)

6释放曲线图分析

1)理想的控释片在12小时释放应完全，且释放曲线符合零级特征，其平均释药时间(MDT)为3.90小时，本控释片释放度研究所得的MDT范围为2.99-5.63小时，平均值为3.97小时(n＝18)，其中在1％CMC-Na溶液中为5.63小时，裸片中MDT为2.99小时，说明本控释片在常见释放度测定条件下基本符合控释片释放要求。

2)由图3，本片在人工胃液、水、人工肠液中的MDT分别为3.97、4.07、4.48小时，说明药物在人工胃液中的释放比在水中和人工肠液中略快，但各溶液中的整体释放曲线特征近似，在人工胃液和在其他两种介质中释放终点却基本一致，12小时累积释放度均达到90％以上，提示本片中的药物在体内整个消化道系统中均能完全并可控的释放。

3)由图4，转速20rpm到100rpm释放曲线的整体特征相似，但转速较大的释放略为提前，20rpm、50rpm、100rpm条件下MDT分别为4.07、3.82、3.58小时。表明转速加快，本控释片的平均释放时间略有降低。药片亲水致孔物质迅速产生致孔作用而使得释放前段释放迅速，但由于药片中亲水药物在水中溶解度较大，转速引发的释放速度差异并不明显，并且从释放全程看，不同转速下的整体释放曲线特征基本一致，由此可以推断药片的释放特征主要取决于片剂自身性质，与药片所在释放介质所受扰动相关性不明显，提示胃肠动力疾病患者仍可不受限制服用；

4)由图5，pH4.0条件下，药物释放速度在前段和中段均较快，在后段速度下降明显，但释放终点情况与pH6.8、pH9.0条件下基本一致，12小时内达到90％以上释放。因此，本片释放不受释放介质pH影响，提示本片的释放特征不受消化道酸碱度变化的影响；

5)由图6，本片释放不受溶液内环境变化而变化，在15％乙醇溶液、5％氯化钠溶液与蒸馏水中释放情况基本一致，MDT分别为3.62、3.89、3.79小时，在12小时内达到90％以上释放，提示本片在饮酒后以及高钠盐饮食人群中可以安全使用；

6)由图7，本片在0.5％SDS溶液中和水中释放特征基本一致，MDT分别为3.93、4.17小时，12小时达到90％以上释放，推断本片释放不受表面活性剂的影响。但在1％CMC-Na溶液中释放速度略有下降(MDT为5.63小时)，推断介质粘稠度对药物释放有一定影响，但从释放曲线整体特征看影响程度不大，12小时释放接近90％。以上提示本片在消化道系统中受消化液粘稠度、胆汁(表面活性)的影响有限；

7)由图8，裸片比除去一半包衣膜的片剂的释放较快，MDT分别为2.99、和3.37小时。包衣膜去除一半时的释放曲线特征与完整包衣(MDT为3.76小时)接近，证实了本片相对于其他膜控片更安全，在药片的包衣发生微小破损时，药片仍能够发挥缓控释作用；

8)在以上释放度研究中，本片在整个测定过程中均未发生裂片或崩解，药片仍具有可观的硬度，说明了本片在常见释放条件下不崩解、不溶蚀的优点，提示本片在整个消化道系统中不崩解、不溶蚀、药物释放不受体内环境影响。

Claims (21)

1.一种颗粒组合控释片，其特征在于该控释片是由同一药物的两种或两种以上颗粒及不含药的辅料颗粒组合、压制而成，该控释片在常见释放度测定条件下，不崩解、不溶蚀、且药物释放不易受各种常规因素的影响。

2.权利要求1所述颗粒组合控释片，其特征在于该控释片具有包衣膜。

3.权利要求2所述颗粒组合控释片，其特征在于用于制备包衣膜的包衣液选自以下一种或一种以上材料配制：乙基纤维素、甲基纤维素、甲基丙烯酸共聚物、醋酸纤维素酞酸酯、聚乙烯醇酞酸酯、醋酸纤维素苯三酸酯。

4.权利要求2所述的颗粒组合控释片，其特征在于包衣膜中添加的药学上可接受的增塑剂选自甘油、丙二醇、聚乙二醇、椰子油、蓖麻油、玉米油、甘油单醋酸酯、甘油三醋酸酯、二丁基葵二酸酯、邻苯二甲酸二丁酯中的一种或几种。

5.权利要求2所述颗粒组合控释片，其特征在于包衣膜为含水性孔道的包衣膜。

6.权利要求5所述颗粒组合控释片，其特征在于水性孔道包衣膜的致孔亲水性物质选自聚维酮、聚乙烯醇、聚乙二醇、羟丙甲基纤维素、蔗糖、氯化钠、表面活性剂中的一种或几种。

7.权利要求1所述颗粒组合控释片，其特征在于该控释片具有骨架片芯。

8.权利要求7所述颗粒组合控释片，其特征在于该骨架片芯是缓释骨架片芯。

9.权利要求1所述颗粒组合控释片，其特征在于药物为水溶性药物。

10.权利要求9所述颗粒组合控释片，其特征在于所述水溶性药物选自阿魏酸钠、阿奇霉素的盐、氨苄青霉素钠、氯霉素、磷霉素钠、大黄酸、盐酸阿扑吗啡、盐酸二氢埃托啡、盐酸氢吗啡酮、乙酰半胱氨酸、乙琥胺、二盐酸奎宁、三磷酸腺苷二钠、马来酸氯苯那敏、马来酸噻吗洛尔、牛磺酸、水杨酸二乙胺、盐酸多西环素、青霉胺、苯扎溴胺、苯巴比妥钠、依他尼酸钠、依地酸钙钠、硫酸庆大霉素、卡巴胆碱、头孢呋辛钠、色甘酸钠、盐酸曲美他嗪、左卡尼汀、乙酰左卡尼汀及其盐、丙酰左卡尼汀及其盐。

11.权利要求9所述颗粒组合控释片，其特征在于所述水溶性药物选自曲美他嗪及其盐、左卡尼汀及其盐、乙酰左卡尼汀及其盐、丙酰左卡尼汀及其盐。

12.权利要求1所述颗粒组合控释片，其特征在于该控释片的辅料包括填充剂、阻滞剂、粘合剂、润滑剂。

13.权利要求12所述颗粒组合控释片，其特征在于所述填充剂选自微晶纤维素、糊精、滑石粉、甘露醇、硫酸钙、磷酸氢钙、可压淀粉。

14.权利要求12所述颗粒组合控释片，其特征在于所述阻滞剂选自羟丙甲基纤维素、海藻酸盐、壳聚糖、硬脂酸、蜂蜡、巴西棕榈腊、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯、甲基丙烯酸共聚物、无毒聚氯乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物。

15.权利要求12所述颗粒组合控释片，其特征在于所述的粘合剂选自明胶、阿拉伯胶、糊精、虫胶、淀粉、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素纳、甲基纤维素、羟丙纤维素、聚维酮、聚乙烯醇、聚乙二醇、丙烯酸树脂。

16.权利要求12所述颗粒组合控释片.其特征在于所述的润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇、月桂醇硫酸钠、月桂醇硫酸镁。

17.权利要求12所述颗粒组合控释片，其特征在于所述的填充剂与阻滞剂的比例为0.05-20∶1。

18.权利要求12所述颗粒组合控释片，其特征在于所述的填充剂与阻滞剂的比例为0.25-4∶1。

19.权利要求1所述颗粒组合控释片，其特征在于所述颗粒包含包衣颗粒和非包衣颗粒。

20.权利要求19所述颗粒组合控释片，其特征在于包衣颗粒为含药量1％-100％颗粒，不包衣颗粒为含药量0.1％-1％的颗粒或空白颗粒。

21.权利要求19所述颗粒组合控释片，其特征在于包衣颗粒的包衣液选自以下一种或一种以上材料配制：乙基纤维素、甲基纤维素、甲基丙烯酸共聚物、醋酸纤维素酞酸酯、聚乙烯醇酞酸酯、醋酸纤维素苯三酸酯。

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