CN103127024B - 稳定的三磷酸腺苷二钠片剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种稳定的三磷酸腺苷二钠片剂。具体而言，本发明涉及一种稳定的含有三磷酸腺苷或其药用盐的固体药物组合物。更具体地涉及即使长期保存后有效成分含量也可高度维持的保存稳定性优异的含有三磷酸腺苷或其药用盐的固体药物组合物。本发明固体药物组合物中包含作为活性成分的三磷酸腺苷或其药用盐、钙盐以及任选的药用辅料。

Description

稳定的三磷酸腺苷二钠片剂

技术领域

本发明涉及稳定的含有三磷酸腺苷或其药用盐的固体药物组合物。更具体地涉及即使长期保存后有效成分含量也可高度维持的保存稳定性优异的含有三磷酸腺苷或其药用盐的固体药物组合物。

背景技术

三磷酸腺苷，又称为5’-三磷酸腺苷，是具有高能磷酸键的化合物，水解成5’-二磷酸腺苷和磷酸时放出大量的能量。在生物体内，三磷酸腺苷除了主要用作反应的能量供给源以外，还作为磷酸给予体参与代谢反应。临床常用的三磷酸腺苷为其二钠盐(CAS987-65-5)，结构式如下：

分子式C₁₀H₁₄N₅Na₂O₁₃P₃，分子量551.14

关于三磷酸腺苷作为药品的利用，已知用于例如对于头部外伤后遗症、心率不齐、调节性眼疲劳的调节机能的稳定化、被看作消化道机能低下的慢性胃炎等的治疗药。另外，还已知用于增大肌力矩、减轻肌肉疲劳的含有有效量的三磷酸腺苷(ATP)的组合物(JP2004-535417)。作为含有三磷酸腺苷的固体制剂进行市售的药物，可举出例如三磷酸腺苷的药用盐特别是例如三磷酸腺苷二钠为活性成分的制剂，临床上常见的剂型有三磷酸腺苷二钠片(20mg/片)、注射用三磷酸腺苷二钠、三磷酸腺苷二钠注射液、注射用三磷酸腺苷二钠氯化镁等等。

但是，三磷酸腺苷对于水不稳定而容易分解，由于长时间的保存制剂中的有效成分含量经时性降低，因此在药品的贮藏、运输阶段中使用硅胶等干燥剂，或进行冷藏保存，但存在由于采用该附加的保存方法增加了伴随干燥剂使用的制造成本，或者由于流通过程中的冷藏而操作性变差这样的问题。另外，也担心消费者误食作为干燥剂的硅胶。作为ADP等的衍生物的稳定化方法在JP49-87684中公开了以调节水分含量为4.0％以下为特征的稳定化方法，但该方法是通过调节ADP等的衍生物的结晶中含有的水分含量达到稳定化(见该JP49-87684中的实施例1)，并非以固体制剂中的ATP的稳定化作为目的。

为此，本领域技术人员期待有新的方法，以为临床提供一种包含三磷酸腺苷或其药用盐的稳定的药物组合物特别是固体药物组合物。

发明内容

本发明的目的在于提供一种制备三磷酸腺苷或其药用盐的药物组合物特别是固体药物组合物的方法，期待该药物组合物具有一种或多种有益的药学性质例如稳定性良好。本发明人出人意料地发现，一定量的钙盐特别是无机钙盐与三磷酸腺苷或其药用盐组合制成的药物组合物具有良好的化学性能，本发明基于此发现而得以完成。

为此，本发明第一方面提供了一种固体药物组合物，其中包含作为活性成分的三磷酸腺苷或其药用盐、钙盐以及任选的药用辅料。

根据本发明第一方面的固体药物组合物，其中所述的三磷酸腺苷的药用盐是三磷酸腺苷二钠。

根据本发明第一方面的固体药物组合物，其中所述的钙盐是无机钙盐。

根据本发明第一方面的固体药物组合物，其中所述的无机钙盐选自：磷酸氢钙、磷酸钙、碳酸钙、硫酸钙及其溶剂合物例如水合物。

众所周知，磷酸氢钙其分子式为CaHPO₄，分子量约136，每摩尔钙相当于136g磷酸氢钙；磷酸钙其分子式Ca₃(PO₄)₂，分子量约103，每摩尔钙相当于103g磷酸钙；碳酸钙其分子式CaCO₃，分子量约100，每摩尔钙相当于100g碳酸钙。这些钙盐可以使用它们的水合物或者无水物，例如可以使用无水的磷酸氢钙或者磷酸氢钙二水合物(CaHPO₄·2H₂O，分子量约172，每摩尔钙相当于172g磷酸氢钙二水合物)。但是在本发明中对这些钙盐计量时，均折算成其无水物计(例如对于磷酸氢钙二水合物CaHPO₄·2H₂O而言，每摩尔钙相当于136g磷酸氢钙，处方量计为136g磷酸氢钙，但生产投料时实际添加172g磷酸氢钙二水合物)。

根据本发明第一方面的固体药物组合物，其中包含1摩尔份的三磷酸腺苷或其药用盐，以及以钙离子计2～60摩尔份的钙盐。

根据本发明第一方面的固体药物组合物，其中包含1摩尔份的三磷酸腺苷或其药用盐，以及以钙离子计5～50摩尔份的钙盐。

根据本发明第一方面的固体药物组合物，其中包含1摩尔份的三磷酸腺苷或其药用盐，以及以钙离子计8～40摩尔份的钙盐。

根据本发明第一方面的固体药物组合物，其中包含1摩尔份的三磷酸腺苷或其药用盐，以及以钙离子计10～40摩尔份的钙盐。

在本文中，“包含1摩尔份的三磷酸腺苷或其药用盐，以及以钙离子计10～40摩尔份的钙盐”表示，相对于每1摩尔份的三磷酸腺苷或其药用盐而言，该组合物中包含的钙盐量以钙计为10～40摩尔份。例如在一份组合物中包括1摩尔三磷酸腺苷二钠，其重量为551克，则钙盐量以钙计为10～40摩尔，如果使用磷酸氢钙则为(10～40)×136克=1360g～5440g，如果使用磷酸钙则为(10～40)×103克÷3=1030g～4120g，如果使用碳酸钙则为(10～40)×100克=1000g～4000g。在本文中有类似表述时均具有类似含义。

根据本发明第一方面的固体药物组合物，其中所述药用辅料是除了所述钙盐以外的药学可接受的辅料。

根据本发明第一方面的固体药物组合物，其中所述药用辅料选自稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等。众所周知，对于选择的稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂的具体品种，它们可能兼而具有多种功能，例如淀粉具有稀释剂功能也具有崩解剂功能。

根据本发明第一方面的固体药物组合物，其为呈片剂、颗粒剂或胶囊剂形式的药物制剂。

根据本发明第一方面的固体药物组合物，其为片剂形式的药物制剂，该片剂是包衣的片剂。

根据本发明第一方面的固体药物组合物，其为片剂形式的药物制剂，该片剂是包裹肠溶衣的片剂。

根据本发明第一方面的固体药物组合物，其中所述稀释剂选自：蔗糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、糊精、磷酸氢钙、碳酸钙、硫酸钙、三硅酸镁、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、共聚维酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、微分硅胶、滑石粉、硬脂酸镁等的一种或几种。在一个实施方案中，所述稀释剂选自：微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、蔗糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、糊精、磷酸氢钙、碳酸钙、硫酸钙、三硅酸镁、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、共聚维酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等的一种或几种。在一个实施方案中，所述其它稀释剂选自：微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、蔗糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、糊精、磷酸氢钙、碳酸钙、硫酸钙、三硅酸镁等的一种或几种。

根据本发明第一方面的固体药物组合物，其中所述崩解剂选自：交联聚维酮、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、蔗糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、糊精、磷酸氢钙、碳酸钙、硫酸钙、三硅酸镁、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、共聚维酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、微分硅胶、滑石粉、硬脂酸镁等的一种或几种。在一个实施方案中，所述崩解剂选自：交联聚维酮、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、蔗糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、糊精、磷酸氢钙、碳酸钙、硫酸钙、三硅酸镁、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、共聚维酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等的一种或几种。在一个实施方案中，所述崩解剂选自：交联聚维酮、羟丙基纤维素、共聚维酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等的一种或几种。

根据本发明第一方面的固体药物组合物，其中所述粘合剂选自：微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、蔗糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、糊精、磷酸氢钙、碳酸钙、硫酸钙、三硅酸镁、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、共聚维酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇、微分硅胶、滑石粉、硬脂酸镁等的一种或几种。在一个实施方案中，所述粘合剂选自：淀粉、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、共聚维酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇及其组合。在一个实施方案中，所述粘合剂选自：淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、共聚维酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、聚乙二醇及其组合。

当将本发明药物组合物制备成片剂时，其可以通过诸多常规制备片剂的方式来制备，例如其可以通过粉末直接压片的方式制备，亦可以通过干法制粒压片的工艺制备，还可以通过常规的湿法制粒压片的方式制备。在以粉末直接压片或干法制粒压片工艺制备本发明片剂形式的药物组合物时，其中的粘合剂是以干粉形式加入的。而在以湿法制粒压片工艺制备本发明片剂形式的药物组合物时，其中的粘合剂是配制成的溶液例如水溶液或乙醇溶液，然后加入到粉末中以制备湿颗粒，按常规湿法制粒压片工艺来制备片剂；或者，在湿法制粒压片工艺中，也可以使这些粘合剂直接以粉末形式与其它物料混合，然后使用润湿剂例如水或者含水乙醇制湿颗粒，按常规湿法制粒压片工艺来制备片剂。无论如何，在湿法制粒压片工艺中，加入的润湿剂或者配制粘合剂溶液的溶剂，在得到干燥的颗粒成品后其中的这些溶剂基本上被除去。

根据本发明第一方面的固体药物组合物，其中所述润滑剂可以是具有润滑的作用，亦可以是具有助流的作用，即在本发明中使用的术语“润滑剂”广义上地包括润滑剂和助流剂。本发明的润滑剂是选自下列的一种或多种：硬脂酸镁、硬脂酸铝、硬脂酸钙、PEG4000至8000、滑石粉、氢化蓖麻油、硬脂酸及其盐或甘油酯、硬脂富马酸钠等及其组合，以及二氧化硅例如胶体二氧化硅、硅酸镁、滑石粉及其组合。最优选的润滑剂是硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅及其组合。

根据本发明第一方面的固体药物组合物，其中所述药用辅料在组合物中的相对量可以在较广泛的范围内变化，例如在本发明的固体药物组合物中，全部药用辅料占组合物总重量的0～95%，例如5～90%，例如10～80%，例如10～70%，例如10～60%，例如10～50%。这些药用辅料可以以其常规用量添加到组合物中，例如作为润滑剂的辅料可以以占组合物总重量的1-5%的量添加到组合物中，例如作为粘合剂的辅料可以以占组合物总重量的1-10%的量添加到组合物中，例如作为崩解剂的辅料可以以占组合物总重量的1-20%的量添加到组合物中，例如作为稀释剂的辅料可以以占组合物总重量的1-50%的量添加到组合物中。

根据本发明第一方面的固体药物组合物，其中包含：

根据本发明第一方面的固体药物组合物，其中包含：

根据本发明第一方面的固体药物组合物，其为单位剂量形式，例如其为片剂、颗粒剂或胶囊剂形式。术语“单位剂量形式”是指组合物的最小包装单位或最小用药单元中的活性剂量是本发明活性成分常规剂量的1/3、1/2、1、1.5、2、2.5、3、5、10倍剂量，优选是本发明活性成分常规剂量的1/2、1、1.5、2、2.5倍剂量。例如，目前临床通常使用的本发明活性成分的经口给药的制剂为片剂，其每片中包含三磷酸腺苷二钠为20mg，为此，本发明“单位剂量形式”呈片剂或胶囊剂或颗粒剂时，其每片片剂、每粒胶囊剂或每袋颗粒剂中包含三磷酸腺苷二钠的量(例如标示量)可以为约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg等。

根据本发明第一方面的固体药物组合物，其是片剂，并且该进一步地被包衣。所述包衣的材料可以是胃溶型包衣或者肠溶型包衣，优选是肠溶型的包衣。在本发明中，以上制备的素片的质量对于后续的制剂包衣工序是有影响的，例如如果素片的脆碎度性质良好(脆碎度试验减失重量少)，则有利于后续的制剂包衣工序。

进一步地，本发明第二方面提供了钙盐在制备稳定的三磷酸腺苷或其药用盐的固体药物组合物中的用途。

根据本发明第二方面所述的用途，其中所述固体药物组合物在20±2°C(在本发明中该温度亦可称为室温或常温，或者可以简称为20°C)、避光、密封处放置2年后，组合物中活性成分三磷酸腺苷或其药用盐的残余率在80%以上(优选地残余率为85～100%，优选地残余率为90～100%)，其中所述的残余率(%)计算式如下：

根据本发明第二方面所述的用途，其中所述固体药物组合物在45±2°C(在本发明中该温度高温，或者可以简称为45°C)、避光、密封处放置5个月后，组合物中活性成分三磷酸腺苷或其药用盐的残余率在80%以上(优选地残余率为85～100%，优选地残余率为90～100%)，其中所述的残余率(%)计算式如下：

根据本发明第二方面所述的用途，其特征在于以下(i)和/或(ii)：

(i)所述固体药物组合物在20±2°C(在本发明中该温度亦可称为室温或常温，或者可以简称为20°C)、避光、密封处放置2年后，组合物中活性成分三磷酸腺苷或其药用盐的残余率在80%以上(优选地残余率为85～100%，优选地残余率为90～100%)，其中所述的残余率(%)计算式如下：

(ii)所述固体药物组合物在45±2°C(在本发明中该温度高温，或者可以简称为45°C)、避光、密封处放置5个月后，组合物中活性成分三磷酸腺苷或其药用盐的残余率在80%以上(优选地残余率为85～100%，优选地残余率为90～100%)，其中所述的残余率(%)计算式如下：

上述计算中，组合物中活性成分三磷酸腺苷或其药用盐的含量可以照本发明所述方法测定。

根据本发明第二方面所述的用途，其中所述固体药物组合物中包含作为活性成分的三磷酸腺苷或其药用盐、钙盐以及任选的药用辅料。

根据本发明第二方面所述的用途，其中所述的三磷酸腺苷的药用盐是三磷酸腺苷二钠。

根据本发明第二方面所述的用途，其中所述的钙盐是无机钙盐。

根据本发明第二方面所述的用途，其中所述的无机钙盐选自：磷酸氢钙、磷酸钙、碳酸钙、硫酸钙及其溶剂合物例如水合物。

根据本发明第二方面所述的用途，其中所述固体药物组合物中包含1摩尔份的三磷酸腺苷或其药用盐，以及以钙离子计2～60摩尔份的钙盐。

根据本发明第二方面所述的用途，其中所述固体药物组合物中包含1摩尔份的三磷酸腺苷或其药用盐，以及以钙离子计5～50摩尔份的钙盐。

根据本发明第二方面所述的用途，其中所述固体药物组合物中包含1摩尔份的三磷酸腺苷或其药用盐，以及以钙离子计8～40摩尔份的钙盐。

根据本发明第二方面所述的用途，其中所述固体药物组合物中包含1摩尔份的三磷酸腺苷或其药用盐，以及以钙离子计10～40摩尔份的钙盐。

根据本发明第二方面所述的用途，其中所述固体药物组合物中所述药用辅料是除了所述钙盐以外的药学可接受的辅料。

根据本发明第二方面所述的用途，其中所述固体药物组合物中所述药用辅料选自稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等。众所周知，对于选择的稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂的具体品种，它们可能兼而具有多种功能，例如淀粉具有稀释剂功能也具有崩解剂功能。

根据本发明第二方面所述的用途，其中所述固体药物组合物呈片剂、颗粒剂或胶囊剂形式的药物制剂。

根据本发明第二方面所述的用途，其中所述固体药物组合物为片剂形式的药物制剂，该片剂是包衣的片剂。

根据本发明第二方面所述的用途，其中所述固体药物组合物为片剂形式的药物制剂，该片剂是包裹肠溶衣的片剂。

根据本发明第二方面所述的用途，其中所述固体药物组合物中所述稀释剂选自：蔗糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、糊精、磷酸氢钙、碳酸钙、硫酸钙、三硅酸镁、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、共聚维酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、微分硅胶、滑石粉、硬脂酸镁等的一种或几种。在一个实施方案中，所述稀释剂选自：微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、蔗糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、糊精、磷酸氢钙、碳酸钙、硫酸钙、三硅酸镁、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、共聚维酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等的一种或几种。在一个实施方案中，所述其它稀释剂选自：微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、蔗糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、糊精、磷酸氢钙、碳酸钙、硫酸钙、三硅酸镁等的一种或几种。

根据本发明第二方面所述的用途，其中所述固体药物组合物中所述崩解剂选自：交联聚维酮、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、蔗糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、糊精、磷酸氢钙、碳酸钙、硫酸钙、三硅酸镁、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、共聚维酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、微分硅胶、滑石粉、硬脂酸镁等的一种或几种。在一个实施方案中，所述崩解剂选自：交联聚维酮、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、蔗糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、糊精、磷酸氢钙、碳酸钙、硫酸钙、三硅酸镁、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、共聚维酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等的一种或几种。在一个实施方案中，所述崩解剂选自：交联聚维酮、羟丙基纤维素、共聚维酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等的一种或几种。

根据本发明第二方面所述的用途，其中所述固体药物组合物中所述粘合剂选自：微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、蔗糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、糊精、磷酸氢钙、碳酸钙、硫酸钙、三硅酸镁、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、共聚维酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇、微分硅胶、滑石粉、硬脂酸镁等的一种或几种。在一个实施方案中，所述粘合剂选自：淀粉、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、共聚维酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇及其组合。在一个实施方案中，所述粘合剂选自：淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、共聚维酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、聚乙二醇及其组合。

当将本发明药物组合物制备成片剂时，其可以通过诸多常规制备片剂的方式来制备，例如其可以通过粉末直接压片的方式制备，亦可以通过干法制粒压片的工艺制备，还可以通过常规的湿法制粒压片的方式制备。在以粉末直接压片或干法制粒压片工艺制备本发明片剂形式的药物组合物时，其中的粘合剂是以干粉形式加入的。而在以湿法制粒压片工艺制备本发明片剂形式的药物组合物时，其中的粘合剂是配制成的溶液例如水溶液或乙醇溶液，然后加入到粉末中以制备湿颗粒，按常规湿法制粒压片工艺来制备片剂；或者，在湿法制粒压片工艺中，也可以使这些粘合剂直接以粉末形式与其它物料混合，然后使用润湿剂例如水或者含水乙醇制湿颗粒，按常规湿法制粒压片工艺来制备片剂。无论如何，在湿法制粒压片工艺中，加入的润湿剂或者配制粘合剂溶液的溶剂，在得到干燥的颗粒成品后其中的这些溶剂基本上被除去。

根据本发明第二方面所述的用途，其中所述固体药物组合物中所述润滑剂可以是具有润滑的作用，亦可以是具有助流的作用，即在本发明中使用的术语“润滑剂”广义上地包括润滑剂和助流剂。本发明的润滑剂是选自下列的一种或多种：硬脂酸镁、硬脂酸铝、硬脂酸钙、PEG4000至8000、滑石粉、氢化蓖麻油、硬脂酸及其盐或甘油酯、硬脂富马酸钠等及其组合，以及二氧化硅例如胶体二氧化硅、硅酸镁、滑石粉及其组合。最优选的润滑剂是硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅及其组合。

根据本发明第二方面所述的用途，其中所述固体药物组合物中所述药用辅料在组合物中的相对量可以在较广泛的范围内变化，例如在本发明的固体药物组合物中，全部药用辅料占组合物总重量的0～95%，例如5～90%，例如10～80%，例如10～70%，例如10～60%，例如10～50%。这些药用辅料可以以其常规用量添加到组合物中，例如作为润滑剂的辅料可以以占组合物总重量的1-5%的量添加到组合物中，例如作为粘合剂的辅料可以以占组合物总重量的1-10%的量添加到组合物中，例如作为崩解剂的辅料可以以占组合物总重量的1-20%的量添加到组合物中，例如作为稀释剂的辅料可以以占组合物总重量的1-50%的量添加到组合物中。

根据本发明第二方面所述的用途，其中所述固体药物组合物中包含：

根据本发明第二方面所述的用途，其中所述固体药物组合物中包含：

在本发明中一种典型的稀释剂是糊精。

根据本发明第二方面所述的用途，其中所述固体药物组合物为单位剂量形式，例如其为片剂、颗粒剂或胶囊剂形式。术语“单位剂量形式”是指组合物的最小包装单位或最小用药单元中的活性剂量是本发明活性成分常规剂量的1/3、1/2、1、1.5、2、2.5、3、5、10倍剂量，优选是本发明活性成分常规剂量的1/2、1、1.5、2、2.5倍剂量。例如，目前临床通常使用的本发明活性成分的经口给药的制剂为片剂，其每片中包含三磷酸腺苷二钠为20mg，为此，本发明“单位剂量形式”呈片剂或胶囊剂或颗粒剂时，其每片片剂、每粒胶囊剂或每袋颗粒剂中包含三磷酸腺苷二钠的量(例如标示量)可以为约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg等。

根据本发明第二方面所述的用途，其中所述固体药物组合物是片剂，并且该进一步地被包衣。所述包衣的材料可以是胃溶型包衣或者肠溶型包衣，优选是肠溶型的包衣。在本发明中，以上制备的素片的质量对于后续的制剂包衣工序是有影响的，例如如果素片的脆碎度性质良好(脆碎度试验减失重量少)，则有利于后续的制剂包衣工序。

进一步地，本发明第三方面涉及制备本发明第一方面任一实施方案所述固体药物组合物或者本发明第二方面任一项所述用途中的药物组合物的方法，其包括以下步骤：

(i)将各物料粉碎成可通过60目的细粉；

(ii)将三磷酸腺苷或其盐与钙盐充分混合均匀；

(iii)将步骤(ii)所得混合物与其它任选的药用辅料混合均匀，按片剂、胶囊剂或颗粒剂的制备工艺制备成片剂、胶囊剂或颗粒剂；

(iv)任选地对步骤(iii)所得片剂进行包衣例如包肠溶衣。

本发明任一方面或该任一方面的任一实施方案所具有的任一技术特征同样适用其它任一实施方案或其它任一方面的任一实施方案，只要它们不会相互矛盾，当然在相互之间适用时，必要的话可对相应特征作适当修饰。下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。

本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。

此外，本发明人出人意料地发现，当将本发明药物组合物压制成片剂时，以每20重量份的三磷酸腺苷或其药用盐计，向其中添加5-80重量份(例如10～60重量份，例如10～50重量份)的糊精作为稀释剂时，对于改善片剂的片重差异和脆碎度两方面的性能是十分有利的(尽管无任何技术教导糊精与片剂片重差异和脆碎度性能方面有关联)。因此在本发明一个实施方案中，所述药物组合物是片剂，并且以每20重量份的三磷酸腺苷或其药用盐计，其中含有5-80重量份(例如10～60重量份，例如10～50重量份)的糊精。片剂是临床最常用的一种剂型，各版《中国药典》都对其性能有详细的规定，以使片剂满足“安全、有效、可控(即质量稳定)”的要求。特别是，片剂在脆碎度(反映片剂的机械性能，脆碎度性能好则片剂利于加工例如包衣、运输等作业)和片重差异(反映片剂压片性能和均匀性，差异小有利于给药的均匀性，保证治疗效果的一致性)应当具有良好的性能。例如，2010年版《中国药典》二部附录第5页规定的片剂的“重量差异”（对于片剂而言制剂领域技术人员通常也称之为“片重差异”）检查方法及其一般规定，例如对于片剂重量在0.3g以下的，“重量差异限定”要低于7.5%，否则产品不合格。此“片重差异”可以用于控制一批片剂中每片之间的重量偏差，以便患者使用时服用的剂量准确。再例如，2010年版《中国药典》二部附录第89页(附录XG)规定了片剂的“片剂脆碎度查检法”，并以该方法测定的“减失重量”作为评判片剂质量是否合格的指标。其一般规定为：“减失重量不得过1%，且不得检出断裂、龟裂、粉碎的片”，在此处，“减失重量不得过1%”一般可以理解为，每100克片剂进行该检查法处理后，经片剂表面磨损等而使片剂重量降低，此降低值不能超过1克，否则片剂不合格。尽管此1%的减失重量%的“绝对值”较低，但却可以良好地反映处理剂的机械性能。在本发明中，涉及片重差异(%)时均以上述方法测定，涉及脆碎度和/或减失重量(%)时均以上述方法测定。

本发明已出人意料地发现，使用一定量的本发明所述的钙盐对于活性成分在组合物中的稳定性是有益的，特别是当组合物中钙盐含量以钙离子摩尔量是活性成分摩尔量的2倍以上，优选是5倍以上，更优选是8倍以上时，对于提高活性成分的稳定性是相当明显的。

此外，本发明已出人意料地发现，使用一定量的本发明所述的钙盐对于活性成分在组合物中的稳定性是有益的，然而当所述钙盐增加到一定程序时，例如以钙离子摩尔量计是活性成分的60倍以上时，对于片剂成形会有不利的影响，对未包衣的素片进行片剂脆碎度检查时减失重量会达到2.1%以上从而造成片剂基本检测指标不合格，这种机械性能的不足也会对片剂后续包衣工序造成不利影响。因此在本发明的一个实施方案中，钙盐含量以钙离子摩尔量计优选地控制在活性成分摩尔量的60倍以下，优选是50倍以下，更优选是40倍以下。

在本发明中，如果未作特别说明，提及“三磷酸腺苷”时是指泛指该物质，并且包括三磷酸腺苷以及它的药学可接受的盐特别是例如其二钠盐(即三磷酸腺苷二钠)，以及它们的溶剂合物例如水合物(例如三磷酸腺苷二钠三水合物)。在本发明的一个优选实施方案中，所用的三磷酸腺苷是其三磷酸腺苷二钠三水合物，特别是该活性成分符合中国药典2010年版二部第28页所载“三磷酸腺苷二钠”品种项下的规定。在下文进行具体实验时，如未另外说明，所用活性成分是符合上述药典的标准，并且在制备组合物时，进行配方量计算时，均以其无水物计算，例如标明投料量为551克三磷酸腺苷二钠时，实际加入三磷酸腺苷二钠三水合物605克。

在本发明中使用的无机钙盐是一些常规药用辅料，它们可以从市场上容易购得，并且符合相关的药品标准。在本发明下文试验中，如未另外说明，使用的磷酸氢钙是市购所得并且符合中国药典2010年版二部第1164页“磷酸氢钙”项下的质量标准要求(其为二水合物)，使用的无水磷酸氢钙是市购所得并且符合欧洲药典5.0版第1160页“无水磷酸氢钙”项下的质量标准要求，使用的磷酸钙是市购所得并且符合美国药典USP-NF1990版该品种项下的质量标准要求，使用的碳酸钙是市购所得并且符合中国药典2010年版二部第1096页“碳酸钙”项下的质量标准要求，使用的硫酸钙是市购所得并且符合中国药典2010年版二部第1236页“硫酸钙”项下的质量标准要求。

在本发明中，当将本发明所制备的片剂包衣时，包衣材料可以根据已有经验和知识自行配制；或者直接从商业途径购得，国内著名的包衣材料供应商例如有卡乐康公司。在本发明中对片剂进行包肠溶衣时，如未特别说明，所用包衣液处方为：聚丙烯酸树脂II号550g、吐温-80100ml、聚乙二醇-600080g、邻苯二甲酸二乙酯80ml、蓖麻油120ml、食用柠檬黄5g、95%乙醇加至10000ml，包衣至片剂增重2-8%。

在本发明中，对本发明药物组合物进行含量测定时，可以照中国药典2010年版二部第28页所载“三磷酸腺苷二钠”品种项下的【含量测定】的方法进行，并以组合物中所含有的三磷酸腺苷二钠的量表示。特别地，在本发明中，如未另外说明，包衣片剂照以下方法进行【含量测定】，其它剂型的组合物可类似地进行测定含量：

(1)总核苷酸取本品20片，精密称定，除去包衣后，研细，精密称取适量(约相当于三磷酸腺苷二钠0.1g)，置200ml量瓶中，加0.1mol/L磷酸盐缓冲液(取磷酸氢二钠35.8g，加水至1000ml，无水磷酸二氢钾13.6g，加水至1000ml，调节pH值至7.0)至刻度，振摇使溶解，滤过，取续滤液适量，用上述磷酸盐缓冲液制成每1ml中含20μg的溶液，照紫外-分光光度法(中国药典2010年版附录IV A)测定，以上述缓冲液为空白溶液，在259nm的波长处测定吸收度，按C₁₀H₁₄N₅Na₂O₁₃P₃的吸收系数(E1%1cm)为279计算。

(2)三磷酸腺苷二钠的重量比照高效液相色谱法(中国药典2010年版附录V D)测定。

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基键合硅胶为填充剂；以0.2mol/L磷酸盐缓冲液(取磷酸氢二钠35.8g，磷酸二氢钾13.6g，加水900ml溶解，用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至7.0，加入四丁基溴化铵1.61g，加水至1000ml，摇匀)-甲醇(95：5)为流动相；柱温为35℃；检测波长为259nm。理论板数按三磷酸腺苷二钠峰计算应大于1500；各色谱峰的分离度应符合规定。出峰次序依次为一磷酸腺苷钠(在本发明中可简称为AMP)、二磷酸腺苷二钠(在本发明中可简称为ADP)与三磷酸腺苷二钠(在本发明中可简称为AMP)。

测定法取上述续滤液适量，加流动相制成每1ml中含0.4mg的溶液；取10μl注入高效液相色谱仪，记录色谱图，按下式计算三磷酸腺苷二钠(T3)在总核苷酸中的重量比：

式中T₁——一磷酸腺苷钠的峰面积；

T₂——二磷酸腺苷二钠的峰面积；

T₃——三磷酸腺苷二钠的峰面积；

Tx——其他物质峰(溶剂峰和辅料峰除外)的峰面积之和；

0.671——一磷酸腺苷钠与三磷酸腺苷二钠分子量的比值；

0.855——二磷酸腺苷二钠与三磷酸腺苷二钠分子量的比值；

(3)按下式计算三磷酸腺苷二钠含量：

三磷酸腺苷二钠含量(%)＝总核苷酸×三磷酸腺苷二钠的重量比×100%

此外，还可以测定本发明组合物中的杂质(通常以“有关物质”表征)。在本发明中，对本发明药物组合物进行有关物质测定时，可以照中国药典2010年版二部第28页所载“三磷酸腺苷二钠”品种项下的“有关物质”和【含量测定】的方法进行，并以组合物中所含有的除溶剂、辅料以外的杂质的相对量表示。特别地，在本发明中，如未另外说明，包衣片剂照以下方法进行“有关物质”测定，其它剂型的组合物可类似地进行测定“有关物质”：

照上述含量测定中三磷酸腺苷二钠的重量比的方法测定，按下式计算有关物质：

本发明人发现制备包括三磷酸腺苷或其盐的片剂时，具有如本发明所述特定的配方的片剂具有优良的药剂学性能。

具体实施方式

下面通过具体的实施例/实验例进一步说明本发明，但是，应当理解为，这些实施例和实验例仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。

本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。

以下各种片剂时，如未另外说明，片剂均用同一型号的压片机进行压制。并且选用适当大小的压片冲-模使所得片剂的直径/厚度比在1.65-1.75范围内以使不同大小片剂具有相当的轴向/径向应力；各种片剂在压制时，将片剂的硬度均控制在5-6kgf(即49～59N)的范围内(使用同一型号的片剂硬度测试仪测定片剂硬度)。在以下各样品制备的实例中，如未另外说明，制备批量均为10000片/批次。

试验例1：三磷酸腺苷二钠与钙盐(碳酸钙)组合的稳定性考察

将三磷酸腺苷二钠(其每批以100克量进行试验)与钙盐碳酸钙按下表中列明的摩尔配比，在研钵中以研磨方式充分混合均匀，然后用铝塑复合膜袋密封包装，每袋粉末装量为5g。各试样均为白色粉末。接着将这些试样在45°C、避光、密封处放置5个月，测定如此处置前后样品中三磷酸腺苷二钠的含量，并后按下式计算样品中活性成分三磷酸腺苷二钠的残余率(%)：

各试样中钙盐与ATP的配比(钙盐(以钙离子计)摩尔数与ATP摩尔数的比值，可以“钙/ATP比”表示)及所得样品以高温处置5月后的残余率(%)，以及在上述45°C处置5月后观察试样的外观(色泽)，结果见表1。

表1

钙/ATP比	残余率(%)	外观	钙/ATP比	残余率(%)	外观
						0	37.2	黄色粉末	20	94.1	白色粉末
1	50.7	黄色粉末	25	95.7	白色粉末
						2	56.3	淡黄色粉末	30	95.2	白色粉末
3	61.5	淡黄色粉末	35	96.6	白色粉末
						4	68.7	微黄色粉末	40	95.3	白色粉末
5	73.1	微黄色粉末	45	94.7	白色粉末
						6	76.6	微黄色粉末	50	93.6	白色粉末
8	92.3	白色粉末	60	94.2	白色粉末
						10	94.2	白色粉末	75	95.7	白色粉末
15	94.5	白色粉末	100	94.4	白色粉末

表中“钙/ATP比”为0的试样表示未加钙盐，仅用ATP进行试验。

补充试验1：以活性成分为1重量份计，在上述“钙/ATP比”分别为3、8、15、30、60的试样中补充加入1重量份的微晶纤维素、1重量份的淀粉、0.5重量份的蔗糖、0.1重量份的硬脂酸镁、0.2重量份的二氧化硅，在研钵中以研磨方式充分混合均匀，将粉末装入硬胶囊壳中，每粒含三磷酸腺苷二钠20mg，然后用铝塑复合膜袋将胶囊密封包装。将这些胶囊同上法进行45°C放置5个月的试验，5月后，外观与表1中相应“钙/ATP比”的配方的试样相同，而残余率与表1中相应“钙/ATP比”的配方的试样基本相同，均相差不到1.8%，例如钙/ATP比为30的胶囊的残余率为94.5%，与表1中相应试样结果相差0.7%。

补充试验2：将上述补充试验1各胶囊粉末压制成片剂，同法进行45°C放置5个月的试验，5月后，残余率与表1中相应“钙/ATP比”的配方的试样基本相同，均相差不到1.6%。

试验例2：三磷酸腺苷二钠与钙盐(磷酸氢钙二水合物)组合的稳定性考察

照试验例1的方法配制试样，并同法进行试验，考察样品在45°C、避光、密封处放置5个月后样品的外观变化，并测定如此处置前后样品中三磷酸腺苷二钠的残余率(%)。结果显示与表一中的结果基本一致，相同钙/ATP比的配方在外观色泽方面与试验例表1相同，例如钙/ATP比为4-6的试样在5个月后均为微黄色粉末；相同钙/ATP比的配方在残余率(%)方面与试验例1表1结果基本相同(相差均小于2.5个百分点)，例如钙/ATP比为5的本试验例的试样残余率(%)为71.3%(与表1中73.1%相差1.8%)，又例如钙/ATP比为15的本试验例的试样残余率(%)为95.8%(与表1中94.5%相差1.3%)，又例如钙/ATP比为25的本试验例的试样残余率(%)为94.4%(与表1中95.7%相差1.3%)。

试验例3：三磷酸腺苷二钠与钙盐(无水磷酸氢钙)组合的稳定性考察

照试验例1的方法配制试样，并同法进行试验，考察样品在45°C、避光、密封处放置5个月后样品的外观变化，并测定如此处置前后样品中三磷酸腺苷二钠的残余率(%)。结果显示与表1中的结果基本一致，相同钙/ATP比的配方在外观色泽方面与试验例表1相同；相同钙/ATP比的配方在残余率(%)方面与试验例1表1结果基本相同(相差均小于2个百分点)，例如钙/ATP比为5的本试验例的试样残余率(%)为72.5%(与表1中73.1%相差0.6%)，又例如钙/ATP比为20的本试验例的试样残余率(%)为94.8%(与表1中94.1%相差0.7%)。

参考试验例1中的补充试验1和补充试验2制备胶囊剂和片剂，结果显示各样品残余率与表1中相应“钙/ATP比”的配方的试样基本相同，均相差不到2.7%。

试验例4：三磷酸腺苷二钠与钙盐(磷酸钙)组合的稳定性考察

照试验例1的方法配制试样，并同法进行试验，考察样品在45°C、避光、密封处放置5个月后样品的外观变化，并测定如此处置前后样品中三磷酸腺苷二钠的残余率(%)。结果显示与表1中的结果基本一致，相同钙/ATP比的配方在外观色泽方面与试验例表1相同；相同钙/ATP比的配方在残余率(%)方面与试验例1表1结果基本相同(相差均小于3个百分点)，例如钙/ATP比为5的本试验例的试样残余率(%)为70.6%(与表1中73.1%相差2.5%)，又例如钙/ATP比为20的本试验例的试样残余率(%)为91.7%(与表1中94.1%相差2.4%)。

试验例5：三磷酸腺苷二钠与钙盐(硫酸钙)组合的稳定性考察

照试验例1的方法配制试样，并同法进行试验，考察样品在45°C、避光、密封处放置5个月后样品的外观变化，并测定如此处置前后样品中三磷酸腺苷二钠的残余率(%)。结果显示各试样在5个月后均变黄，成为黄色至淡黄色粉末，并且各试样残余率(%)均低于72%，特别是钙盐用量越低则残余率越低，例如钙/ATP比为50的本试验例的试样残余率(%)仅为57.3%。通常而言这种残余率已大大低于药品标准中通常规定的在标示量的90-110%范围，因而不能满足药用要求。

补充试验1：照US6723737B1说明书第6栏实施例1中250mg的ATP片剂的配方制备ATP片，同上法用铝塑复合膜袋密封包装并测定45°C、避光、密封处放置5个月后样品中ATP残余率(%)，结果为81.2%。此试样在20±2°C、避光、密封处放置2年后ATP残余率为83.7%。

补充试验2：照US20030069203A1说明书[0045]至[0051]段记载的方法制备ATP胶囊剂，同上法用铝塑复合膜袋密封包装并测定45°C、避光、密封处放置5个月后样品中ATP残余率(%)，结果为83.5%。此试样在20±2°C、避光、密封处放置2年后ATP残余率为79.8%。

补充试验3：照以下方法制备ATP肠溶胶囊：在较低温度下湿度下，取ATP粉20g和羧甲基纤维素钠15g、低取代羟丙基纤维素15g、交联PVP10g、明胶5g充分混合制备成微囊，然后将微囊和微晶纤维素5g、淀粉25g、滑石粉5g充分混合，装及3号肠溶胶囊，制备成1000粒肠溶胶囊，每个胶囊含有20mg的ATP。将此肠溶胶囊同上法用铝塑复合膜袋密封包装并测定45°C、避光、密封处放置5个月后样品中ATP残余率(%)，结果为76.3%。此试样在20±2°C、避光、密封处放置2年后ATP残余率为79.7%。但是，在上述肠溶胶囊制备过程中，将羧甲基纤维素钠和低取代羟丙基纤维素二者用磷酸氢钙或碳酸钙替换时，所得样品用铝塑复合膜袋密封包装后，同时测定45°C放置5个月和20°C放置2年后ATP的残余率，结果使用磷酸氢钙时45°C和20°C放置后ATP残余率分别为93.3%和95.2%，使用碳酸钙时45°C和20°C放置后ATP残余率分别为96.1%和93.4%。

试验例6：组合物长期留样考察

分别取试验例1、2、3、4中各个钙/ATP比为8、15、25、35、40、50的样品共24个，在铝塑复合膜袋密封包装条件下，在20±2°C、避光、密封处放置2年，测定如此处置前后样品中三磷酸腺苷二钠的含量，并后按下式计算样品中活性成分三磷酸腺苷二钠的残余率(%)：

结果显示，所测定的24个样品在室温条件下放置2年后，样品中活性成分三磷酸腺苷二钠的残余率(%)均在92.6%～97.3%之间。例如，试验例1钙/ATP比为8的样品在室温条件下放置2年后三磷酸腺苷二钠的残余率为94.6%，试验例2钙/ATP比为15的样品在室温条件下放置2年后三磷酸腺苷二钠的残余率为97.3%，试验例3钙/ATP比为25的样品在室温条件下放置2年后三磷酸腺苷二钠的残余率为96.1%，试验例4钙/ATP比为50的样品在室温条件下放置2年后三磷酸腺苷二钠的残余率为93.6%。

补充试验1：分别取试验例1、2、3、4中各个钙/ATP比为1、3、6的样品，以及试验例5中钙/ATP比为5、10、30的样品，使这些样品在铝塑复合膜袋密封包装条件下，在20±2°C、避光、密封处放置2年，测定如此处置前后样品中三磷酸腺苷二钠的含量，并计算样品中活性成分三磷酸腺苷二钠的残余率(%)，结果这些样品的残余率(%)均低于80%，在33%～78%范围内。

试验例7：片剂压片试验

配方(每片量，制备批量为10000片/批)：

三磷酸腺苷二钠	20mg
		交联羧甲基纤维素钠	5mg
磷酸氢钙(无水物)	100mg
		糊精	30mg
淀粉(冲浆用)	1.5mg
		二氧化硅	2mg
硬脂酸镁	1.5mg

制法：(1)将淀粉冲浆，作为粘合剂备用；(2)将三磷酸腺苷二钠、羧甲基纤维素钠、磷酸氢钙、糊精充分混合，用粘合剂制软材，过18目制粒，60°C干燥；(3)将干颗粒与二氧化硅和硬脂酸镁混合均匀，压片。所得片剂经测定，片重差异2.3%，脆碎度减失重量0.21%。

补充试验1：将以上试验例7中磷酸氢钙(无水物)换为磷酸氢钙二水合物、碳酸钙或磷酸钙，同法制片，所得三种片剂片重差异在1.5%～3.4%范围内，脆碎度减失重量0.13%～0.32%范围内，显示使用其它钙盐亦具有类似结果。三种片剂以及试验例7的片剂在20±2°C、避光、玻璃瓶内密封放置2年，2年后片剂中三磷酸腺苷二钠的残余率(%)均在93.3%～98.7%范围内。

补充试验2：将以上试验例7中的钙盐分别使用磷酸氢钙(无水物)、磷酸氢钙二水合物、碳酸钙或磷酸钙四种，淀粉以粉末加入而不冲浆，采用常规的干法制粒压片工艺，将各物料充分混合后用干法制粒机挤压成大的片状物，再用破碎成16-24目的颗粒，然后压制成片剂，所得四种片剂片重差异在1.2%～3.1%范围内，脆碎度减失重量0.09%～0.31%范围内。

补充试验3：将以上试验例7中的钙盐用量改为50mg(是ATP的约10摩尔倍)、200mg(是ATP的约40摩尔倍)、300mg(是ATP的约60摩尔倍)、或400mg(是ATP的约80摩尔倍)，照试验例7方法制备片剂。结果钙盐用量50mg和200mg的片剂片重差异在1.4%～3.3%范围内，脆碎度减失重量在0.1%～0.33%范围内；而钙盐用量300mg和400mg的片剂片重差异在1.0%～3.2%范围内，但脆碎度减失重量分别为2.1%和2.6%，并且有均有不同程序的龟裂现象出现。

补充试验4：将以上试验例7中的钙盐改为碳酸钙，用量改为37mg(是ATP的约10摩尔倍)、73mg(是ATP的约20摩尔倍)、110mg(是ATP的约30摩尔倍)、145mg(是ATP的约40摩尔倍)、181mg(是ATP的约50摩尔倍)、218mg(是ATP的约60摩尔倍)、或272mg(是ATP的约75摩尔倍)，照以上补充试验2的干法制粒压片工艺制备片剂。所得7种片剂片重差异均在0.8%～3.4%范围内。但脆碎度减失重量却显示出与钙盐用量有关的变化，即37mg、73mg、110mg、和145mg钙盐用量的四种片剂脆碎度减失重量在0.11%～0.34%范围内；但181mg、218mg和272mg钙盐用量的三种片剂脆碎度减失重量在2.2%～2.75%范围内，并且有均有不同程序的龟裂现象出现。

补充试验5：将以上试验例7中糊精用量换为0mg(用常用辅料微晶纤维素替换)、0mg(用常用辅料乳糖替换)、5mg(用常用辅料微晶纤维素25mg替换)、10mg(用常用辅料微晶纤维素20mg替换)、25mg(用常用辅料微晶纤维素10mg替换)、50mg、或75mg，照试验例7制法得到7种片剂。结果糊精用量换为0mg、0mg、和5mg的片剂片重差异分别为6.8%、7.3%和7.1%，脆碎度减失重量分别为0.91%、0.94%和0.88%。而处方中糊精用量大于/等于10mg的片剂片重差异在1.3%～3.6%范围内，脆碎度减失重量0.12%～0.33%范围内。

试验例8：片剂压片试验

配方(每片量，制备批量为10000片/批)：

三磷酸腺苷二钠	20mg
		交联聚维酮	8mg
磷酸氢钙(二水物)	120mg
		糊精	25mg
聚乙烯吡咯烷酮	4mg
		二氧化硅	2mg
硬脂酸镁	1mg

制法：(1)用80%乙醇将聚乙烯吡咯烷酮配制成5%的溶液，作为粘合剂备用；(2)将三磷酸腺苷二钠、交联聚维酮、磷酸氢钙、糊精充分混合，用粘合剂制软材，过18目制粒，60°C干燥；(3)将干颗粒与二氧化硅和硬脂酸镁混合均匀，压片。所得片剂经测定，片重差异1.7%，脆碎度减失重量0.14%。

补充试验1：将以上试验例8中磷酸氢钙(二水物)换为磷酸氢钙无水物、碳酸钙或磷酸钙，同法制片，所得三种片剂片重差异在1.2%～3.5%范围内，脆碎度减失重量0.08%～0.33%范围内，显示使用其它钙盐亦具有类似结果。三种片剂以及试验例8的片剂在20±2°C、避光、玻璃瓶内密封放置2年，2年后片剂中三磷酸腺苷二钠的残余率(%)均在92.4%～97.7%范围内。

补充试验2：将以上试验例8中的钙盐分别使用磷酸氢钙(无水物)、磷酸氢钙二水合物、碳酸钙或磷酸钙四种，聚乙烯吡咯烷酮以粉末加入而不冲浆，采用常规的干法制粒压片工艺，将各物料充分混合后用干法制粒机挤压成大的片状物，再用破碎成16-24目的颗粒，然后压制成片剂，所得四种片剂片重差异在0.8%～2.7%范围内，脆碎度减失重量0.11%～0.30%范围内。

补充试验3：将以上试验例8中的钙盐用量改为62mg(是ATP的约10摩尔倍)、250mg(是ATP的约40摩尔倍)、375mg(是ATP的约60摩尔倍)、或500mg(是ATP的约80摩尔倍)，照试验例8方法制备片剂。结果钙盐用量62mg和250mg的片剂片重差异在1.2%～3.1%范围内，脆碎度减失重量在0.12%～0.32%范围内；而钙盐用量375mg和500mg的片剂片重差异在1.2%～3.5%范围内，但脆碎度减失重量分别为2.4%和2.3%，并且有均有不同程序的龟裂现象出现。

补充试验4：将以上试验例8中糊精用量换为0mg(用常用辅料微晶纤维素替换)、0mg(用常用辅料乳糖替换)、5mg(用常用辅料淀粉25mg替换)、10mg(用常用辅料淀粉20mg替换)、25mg(用常用辅料淀粉10mg替换)、50mg、或75mg，照试验例7制法得到7种片剂。结果糊精用量换为0mg、0mg、和5mg的片剂片重差异分别为7.0%、6.9%和7.4%，脆碎度减失重量分别为0.96%、0.91%和0.93%。而处方中糊精用量大于/等于10mg的片剂片重差异在1.4%～3.2%范围内，脆碎度减失重量0.14%～0.35%范围内。

实施例1：制备含有三磷酸腺苷二钠的药物组合物(片剂)

配方(每片量)：

三磷酸腺苷二钠	20mg
		羧甲基淀粉钠	5mg

L-蛋氨酸	1mg
		磷酸氢钙(二水物)	150mg
糊精	25mg
		PEG4000	7
二氧化硅	3mg
		硬脂酸镁	1mg

制法：将PEG4000用70%乙醇配制成5%溶液作为粘合剂，将除二氧化硅和硬脂酸镁外的各物料充分混合后用用粘合剂湿法制粒，经干燥后颗粒与二氧化硅和硬脂酸镁混合均匀，然后压制成片剂，每片含三磷酸腺苷二钠20mg。

经测定，该片剂(素片)片重差异在1.4%，脆碎度减失重量0.26%，在20±2°C、避光、玻璃瓶内密封放置2年后(即室温密封放置2年)三磷酸腺苷二钠残余率94.2%。

将该素片用肠溶衣材料进行包衣(增重2%)，所得片剂室温密封放置2年后三磷酸腺苷二钠残余率93.4%。

以上在压片前将1/5终温颗粒装胶囊，得到每粒含三磷酸腺苷二钠20mg的胶囊剂，其室温密封放置2年后三磷酸腺苷二钠残余率93.8%。

实施例2：制备含有三磷酸腺苷二钠的药物组合物(片剂)

配方(每片量)：

三磷酸腺苷二钠	20mg
		交联羧甲基纤维素钠	5mg
碳酸钙	120mg
		糊精	45mg
聚乙烯吡咯烷酮	7
		硬脂酸镁	3mg

制法：将聚乙烯吡咯烷酮用70%乙醇配制成5%溶液作为粘合剂，将除硬脂酸镁外的各物料充分混合后用用粘合剂湿法制粒，经干燥后颗粒与硬脂酸镁混合均匀，然后压制成片剂，每片含三磷酸腺苷二钠20mg。

经测定，该片剂(素片)片重差异在2.0%，脆碎度减失重量0.29%，室温密封放置2年后三磷酸腺苷二钠残余率95.5%。

将该素片用肠溶衣材料进行包衣(增重8%)，所得片剂室温密封放置2年后三磷酸腺苷二钠残余率94.8%。

以上在压片前将1/10终温颗粒装胶囊，得到每粒含三磷酸腺苷二钠20mg的胶囊剂，其室温密封放置2年后三磷酸腺苷二钠残余率94.6%。

实施例3：制备含有三磷酸腺苷二钠的药物组合物(片剂)

配方(每片量)：

三磷酸腺苷二钠	20mg
		低取代羟素丙纤维素	3.8mg
L-蛋氨酸	1.2mg
		磷酸氢钙(无水)	100mg
糊精	35mg
		淀粉	1mg
二氧化硅	3mg
		硬脂酸镁	1mg

制法：采用常规的干法制粒压片工艺，将除二氧化硅和硬脂酸镁外的各物料充分混合后用干法制粒机挤压成大的片状物，再破碎成16-24目的颗粒，将二氧化硅和硬脂酸镁与所得颗粒均匀混合，然后压制成片剂，每片含三磷酸腺苷二钠20mg。

经测定，该片剂(素片)片重差异在1.8%，脆碎度减失重量0.17%，室温密封放置2年后三磷酸腺苷二钠残余率95.4%。

将该素片用肠溶衣材料进行包衣(增重5%)，所得片剂室温密封放置2年后三磷酸腺苷二钠残余率95.8%。

以上在压片前将1/10终温颗粒装胶囊，得到每粒含三磷酸腺苷二钠20mg的胶囊剂，其室温密封放置2年后三磷酸腺苷二钠残余率94.7%。

实施例4：制备含有三磷酸腺苷二钠的药物组合物(片剂)

配方(每片量)：

三磷酸腺苷二钠	20mg
		低取代羟素丙纤维素	8mg
磷酸钙	120mg
		糊精	35mg
聚乙烯吡咯烷酮	5mg
		硬脂酸镁	2mg

制法：采用常规的干法制粒压片工艺，将除硬脂酸镁外的各物料充分混合后用干法制粒机挤压成大的片状物，再破碎成16-24目的颗粒，将硬脂酸镁与所得颗粒均匀混合，然后压制成片剂，每片含三磷酸腺苷二钠20mg。

经测定，该片剂(素片)片重差异在1.4%，脆碎度减失重量0.23%，室温密封放置2年后三磷酸腺苷二钠残余率92.6%。

将该素片用肠溶衣材料进行包衣(增重6%)，所得片剂室温密封放置2年后三磷酸腺苷二钠残余率93.1%。

以上在压片前将1/10终温颗粒装胶囊，得到每粒含三磷酸腺苷二钠20mg的胶囊剂，其室温密封放置2年后三磷酸腺苷二钠残余率93.3%。

实施例5：制备含有三磷酸腺苷二钠的药物组合物(片剂)

配方(每片量)：

三磷酸腺苷二钠	20mg
		低取代羟素丙纤维素	5mg
磷酸氢钙(无水)	ATP的40摩尔倍
		糊精	10mg
聚乙烯吡咯烷酮	4mg
		硬脂酸镁	1mg

制法：照实施例4方法制备并包肠溶衣。

素片片重差异在1.3%，脆碎度减失重量0.21%；素片和肠衣片室温密封放置2年后三磷酸腺苷二钠残余率在92.2%～93.1%范围内。

实施例6：制备含有三磷酸腺苷二钠的药物组合物(片剂)

配方(每片量)：

三磷酸腺苷二钠	20mg
		低取代羟素丙纤维素	8mg
碳酸钙	ATP的25摩尔倍
		糊精	30mg
聚乙烯吡咯烷酮	5mg
		二氧化硅	2mg

制法：照实施例4方法制备并包肠溶衣。

素片片重差异在1.2%，脆碎度减失重量0.30%；素片和肠衣片室温密封放置2年后三磷酸腺苷二钠残余率在93.1%～94.4%范围内。

实施例7：制备含有三磷酸腺苷二钠的药物组合物(片剂)

配方(每片量)：

三磷酸腺苷二钠	20mg
		低取代羟素丙纤维素	10mg
磷酸钙	ATP的10摩尔倍
		糊精	50mg
微晶纤维素	13
		聚乙烯吡咯烷酮	5mg
滑石粉	2mg

制法：照实施例2方法制备并包肠溶衣。

素片片重差异在1.4%，脆碎度减失重量0.33%；素片和肠衣片室温密封放置2年后三磷酸腺苷二钠残余率在93.3%～94.2%范围内。

实施例8：制备含有三磷酸腺苷二钠的药物组合物(片剂)

配方(每片量)：

三磷酸腺苷二钠	20mg
		磷酸氢钙(无水)	ATP的10摩尔倍
糊精(稀释剂)	50mg
		羧甲基淀粉钠(崩解剂)	1mg
聚乙烯吡咯烷酮(粘合剂)	0.5mg
		硬脂酸镁(润滑剂)	10mg

制法：照实施例4方法制备并包肠溶衣。

素片片重差异在1.8%，脆碎度减失重量0.31%；素片和肠衣片室温密封放置2年后三磷酸腺苷二钠残余率在91.5%～93.0%范围内。

实施例9：制备含有三磷酸腺苷二钠的药物组合物(片剂)

配方(每片量)：

三磷酸腺苷二钠	20mg
		磷酸氢钙(二水合物)	ATP的40摩尔倍
糊精(稀释剂)	10mg
		羧甲基淀粉钠(崩解剂)	10mg
聚乙烯吡咯烷酮(粘合剂)	5mg
		硬脂酸镁(润滑剂)	1mg

制法：照实施例4方法制备并包肠溶衣。

素片片重差异在1.7%，脆碎度减失重量0.23%；素片和肠衣片室温密封放置2年后三磷酸腺苷二钠残余率在95.3%～96.0%范围内。

上述各试验例或者实施例制备的样品，每一样品在室温(即20±2°C)密封放置2年后三磷酸腺苷二钠残余率均与该样品在高温(即45±2°C)密封放置5个月后三磷酸腺苷二钠残余率基本相等(均相差不超过2个百分点)。

Claims (1)

1.一种固体药物组合物，其中包含作为活性成分的三磷酸腺苷或其药用盐、钙盐以及任选的除了所述钙盐以外的药用辅料；其中：

所述的钙盐选自：磷酸氢钙、磷酸钙、碳酸钙及其水合物，

该固体药物组合物中包含1摩尔份的三磷酸腺苷或其药用盐，以及以钙离子计8~40摩尔份的钙盐。

2．根据权利要求1的固体药物组合物，其中所述的三磷酸腺苷的药用盐是三磷酸腺苷二钠。

3．根据权利要求1的固体药物组合物，其中包含1摩尔份的三磷酸腺苷或其药用盐，以及以钙离子计10~40摩尔份的钙盐。

4．根据权利要求1的固体药物组合物，其中所述药用辅料选自稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂。

5．根据权利要求1项的固体药物组合物，其为呈片剂、颗粒剂或胶囊剂形式的药物制剂。

6．根据权利要求1项的固体药物组合物，其为呈片剂形式的药物制剂，该片剂是包衣的片剂。

7．根据权利要求1项的固体药物组合物，其为呈片剂形式的药物制剂，该片剂是包裹肠溶衣的片剂。

8．根据权利要求4的固体药物组合物，其中所述稀释剂选自：微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、蔗糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、糊精、三硅酸镁及其组合。

9．根据权利要求4的固体药物组合物，其中所述崩解剂选自：交联聚维酮、羟丙基纤维素、共聚维酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮及其组合。

10．根据权利要求4的固体药物组合物，其中所述粘合剂选自：淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、共聚维酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、聚乙二醇及其组合。

11．根据权利要求4的固体药物组合物，其中所述润滑剂选自：硬脂酸镁、硬脂酸铝、硬脂酸钙、分子量4000至8000的聚乙二醇、滑石粉、氢化蓖麻油、硬脂酸及其甘油酯、硬脂富马酸钠、二氧化硅、硅酸镁及其组合。

12．根据权利要求1的固体药物组合物，其中包含：

三磷酸腺苷或其药用盐：20重量份，

钙盐：以钙离子计其摩尔量是组合物中三磷酸腺苷或其药用盐摩尔量的8~40倍，和

药用辅料：10-100重量份。

13．根据权利要求1至6任一项的固体药物组合物，其中包含：

三磷酸腺苷或其药用盐：20重量份，

钙盐：以钙离子计其摩尔量是组合物中三磷酸腺苷或其药用盐摩尔量的10~40倍，和

药用辅料：20~80重量份。

14．根据权利要求4的固体药物组合物，其中包含：

三磷酸腺苷或其药用盐：20重量份，

钙盐：以钙离子计其摩尔量是组合物中三磷酸腺苷或其药用盐摩尔量的8~40倍，

稀释剂：5-80重量份，

崩解剂：0.5~15重量份，

粘合剂：0.5~10重量份，和

润滑剂：0.5~15重量份。

15．根据权利要求4的固体药物组合物，其中包含：

三磷酸腺苷或其药用盐：20重量份，

钙盐：以钙离子计其摩尔量是组合物中三磷酸腺苷或其药用盐摩尔量的10~40倍，

稀释剂：10~60重量份，

崩解剂：1~10重量份，

粘合剂：0.5~5重量份，和

润滑剂：1~10重量份。

16．根据权利要求14的固体药物组合物，其是呈片剂形式的药物制剂，以每20重量份的三磷酸腺苷或其药用盐计，该片剂中包含作为稀释剂的5-80重量份的糊精。

17．钙盐在制备稳定的三磷酸腺苷或其药用盐的固体药物组合物中的用途，其中所述固体药物组合物如权利要求1所述。

18．制备权利要求1所述固体药物组合物的方法，其包括以下步骤：

(i)将各物料粉碎成可通过60目的细粉；

(ii)将三磷酸腺苷或其盐与钙盐充分混合均匀；

(iii)将步骤(ii)所得混合物与其它任选的药用辅料混合均匀，按片剂、胶囊剂或颗粒剂的制备工艺制备成片剂、胶囊剂或颗粒剂；

(iv)任选地对步骤(iii)所得片剂进行包衣。