CN1692910A - 一种三磷酸腺苷二钠口服制剂 - Google Patents

Abstract

一种新的三磷酸腺苷二钠口服制剂，其特征表现为快速分散的肠溶胶囊，该制剂充分发挥了分散片特点、微囊特点和肠溶制剂特色，保护了辅酶活性，同时提高了辅酶的吸收。临床上可用于进行性肌萎缩、脑出血后遗症、心功能不全、心肌疾患及肝炎等的辅助治疗，以及各种形式的运动营养补充和老弱人群的营养补充。

Description

一种三磷酸腺苷二钠口服制剂

三磷酸腺苷二钠(Adenosine Disodium Triphosphate，ATP)是一种辅酶，参与机体的代谢和供给能量，促进内脏器官功能的改善和恢复，临床上主要对生理机能减退所引起的障碍，如用于进行性肌萎缩、脑出血后遗症、心功能不全、心肌疾患及肝炎等的辅助治疗等。

目前临床使用的主要有注射用三磷酸腺苷二钠和三磷酸腺苷二钠片两种制剂，由于ATP是一种辅酶，应用面较为广泛使用人群较多，注射制剂限制了其使用范围，片剂由于携带和使用方便得到大量使用。由于ATP本身是辅酶，普通口服片剂在胃里大部分被降解，生物利用度很低，因此很难达到给药的目的。肠溶制剂是选择性的在肠内释放内容物的新型制剂，适合于各种无法或不适宜在胃吸收的药物进行给药的新型制剂。但ATP片剂(包括ATP肠溶片剂)，由于生产过程中需要经过长时间在60-100℃条件下包衣、包粒，导致ATP辅酶大量的失活，在生产过程中采用补偿性的增大投料量，但由于生产过程无法精确控制温度湿度等工艺条件，结果产品常出现批次之间重复性不好、产品稳定性差，产品检验很难达到保持稳定的标准，产品质量也很难在保质期内维持均衡稳定。由于ATP辅酶在高温、水分较高、湿度较大的条件下容易失活、变质，我们在大量的处方工艺筛选的基础上，根据ATP的生物酶特性，结合分散片特点、微囊技术特点和肠溶胶囊的特点，我们开发了ATP肠溶胶囊。

ATP肠溶胶囊首先解决了在生产过程中酶失活的处理工艺，采用直接的原料制备，通过微囊技术对原料进行包备，不经过高温和压片过程，在较低温度和湿度、并控制水分条件的工艺下，对原料酶的活性损失很小。同时，采用了结合了分散技术的配方和肠溶胶囊后，ATP辅酶在肠内可以快速溶出，避免了片剂在胃内的降解和失活过程，也大大提高了生物利用度。

在较低温度和湿度、控制水分的工艺条件下，将活性物质ATP辅酶与各种类型赋形剂或载体如填充剂、润滑剂等进行混合，然后将混合物灌入肠溶胶囊，由此制备成口服肠溶胶囊剂型。

原料还可以经过微囊技术处理，将ATP预先制备成微囊，保护ATP避免其生物活性的损失，可以采用的囊材与载体材料包括：明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、蛋白类(包括白蛋白，如人血清白蛋白、小牛血清白蛋白、玉米蛋白、鸡蛋白、小牛酪蛋白等)、淀粉(包括玉米淀粉、小麦淀粉、马铃薯淀粉等)、和羧甲基纤维素、邻苯二甲酸纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、丁酸醋酸纤维素、琥珀酸醋酸纤维素等。聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸(PLA)、聚丙烯酸树脂、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸羟乙酯、聚氰基丙烯酸烷酯、乙效酯丙交酯共聚物、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物(PLA-PEG)，ε-己内酯与丙交酯嵌段共聚物、聚合酸酐及羧甲基葡萄糖等。

填充剂是纤维素、乳糖、磷酸氢钙、淀粉和微晶纤维素等。

使用惯常的方法，在一种或多种润滑剂存在的情况下，将原料充分混合，灌入胶囊。适宜的润滑剂是硬脂酸钙、硬脂酸单甘油酯、粽桐酰硬脂酸甘油酯、氢化的蓖麻油、氢化的植物油、轻矿物油、硬脂酸镁、聚乙二醇、苯甲酸钠、十二烷基硫酸钠、延胡索酸十八烷基钠、硬脂酸、滑石粉和硬脂酸锌。在胶囊中还添加增加快速分散的成分，包括低取代羟丙基纤维素、甲基淀粉钠、交联PVP等。

任选地在润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉或硬脂酸锌存在的情况下，将活性成分与适宜填充剂(例如乳糖)的混合物填充入空的肠溶胶囊中。

本发明的目的还有，任选地以其一种可药用盐形式的ATP，在制备临床上用于进行性肌萎缩、脑出血后遗症、心功能不全、心肌疾患及肝炎等的辅助治疗等的药物中的应用。

实施例、ATP肠溶胶囊的制备和检测

1、具有分散、微囊特点的肠溶胶囊的制备

在较低温度和湿度下，取ATP粉20g和羧甲基纤维素盐15g、低取代羟丙基纤维素15g、交联PVP 10g、明胶5g等充分混合，制备成微囊，然后将微囊和微晶纤维素5g、淀粉25g、滑石粉充分混合，装入3号胶囊，制备成1000粒肠溶胶囊，每个胶囊含有20mg ATP。

2、肠溶胶囊的抗酸性能

将ATP肠溶胶囊放置于100ml人工胃液中，于37±1℃的恒温水浴中搅拌速度不超过200r/min，于2小时内测定肠溶胶囊内容物发现有不超过6％的ATP释放出来。

3、肠溶胶囊的肠溶性能

将ATP肠溶胶囊放置于100ml人工肠液中，于37±1℃的恒温水浴中搅拌速度不超过200r/min，于1小时内测定肠溶胶囊内容物发现有96％的ATP释放出来。

4、肠溶胶囊的稳定性

在干燥器下部放入饱和氯化钠溶液，上部放3批ATP肠溶胶囊样品，加盖密封，干燥器放于40±1℃恒温培养箱中连续放置90天，每隔30天取样一次，测定。

表一、恒温恒湿加速试验结果(温度40±1℃，湿度75％)

时间(天)	外观	胃液中(2h)	肠液中崩解(T/min)	标示量/％
					0	无变化	不崩解	29.3±1.3	101.3±0.5
30	无变化	不崩解	29.2±1.3	98.2±0.9
					60	无变化	不崩解	29.5±1.2	97.8±1.5
90	无变化	不崩解	29.3±1.4	102.5±1.4

5、其他形式的肠溶胶囊的制备

根据本发明思路，还可以制备其他形式的ATP肠溶胶囊，如在较低温度和湿度、控制水分、干燥的条件下，取ATP粉20g粉碎过100目筛，将淀粉、微粉硅胶、羧甲基纤维素盐、明胶等充分混合过80目筛，与ATP粉混匀，装入5号胶囊，制备成1000粒胶囊，每个胶囊含有20mg ATP。

Claims (8)

1、一种三磷酸腺苷二钠胶囊，其特征在于该胶囊为快速分散的、微囊形式的肠溶胶囊。

2、根据权利要求1所述药物胶囊，用于进行性肌萎缩、脑出血后遗症、心功能不全、心肌疾患及肝炎等的辅助治疗等，以及各种形式的运动营养补充和老弱人群的营养补充。

3、根据权利要求1、2中任一项所述的药物胶囊，其特征在于该胶囊含有三磷酸腺苷二钠的重量为5-1000mg和药物可以接受的载体。

4、根据权利要求1，2，3所描述的药物胶囊，其特征在于药物可以接受的载体包括：纤维素、乳糖、磷酸氢钙、淀粉、微晶纤维素、硬脂酸钙、硬脂酸单甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、氢化的蓖麻油、氢化的植物油、轻矿物油、硬脂酸镁、聚乙二醇、苯甲酸钠、十二烷基硫酸钠、延胡索酸十八烷基钠、硬脂酸、滑石粉和硬脂酸锌、淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、甲基淀粉钠、交联PVP、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、蛋白类(包括白蛋白，如人血清白蛋白、小牛血清白蛋白、玉米蛋白、鸡蛋白、小牛酪蛋白等)、淀粉(包括玉米淀粉、小麦淀粉、马铃薯淀粉等)、和羧甲基纤维素、邻苯二甲酸纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维索、丁酸醋酸纤维素、琥珀酸醋酸纤维素等。聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸(PLA)、聚丙烯酸树脂、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸羟乙酯、聚氰基丙烯酸烷酯、乙效酯丙交酯共聚物、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物(PLA-PEG)，ε-己内酯与丙交酯嵌段共聚物、聚合酸酐及羧甲基葡萄糖等。其中每个胶囊中，这些载体的单一成分含量在1-500mg之间。

5、根据前述任一项权利要求所述的药物胶囊，其特征在于该胶囊中含有的三磷酸腺苷二钠是各种形式的可药用盐。

6、根据前述任一项权利要求所述的药物胶囊，其特征在于该胶囊可以是普通肠溶胶囊，也可以是结肠肠溶胶囊等其他形式的肠溶胶囊。

7、根据前述任一项权利要求所述的药物胶囊，其特征在于该胶囊可以是采用了分散技术和微囊技术结合的普通胶囊。

8、根据前述任一项权利要求所述的药物胶囊，其特征在于该胶囊可以是采用了微囊技术的普通胶囊。