CN109803646A - 酮体生成促进用组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的在于提供新的用于促进酮体生成的组合物。根据本发明，提供含有选自瓜氨酸、亮氨酸、半胱氨酸、牛磺酸、谷氨酰胺和天冬氨酸的1种或2种以上的氨基酸而成的酮体生成促进用组合物。本发明的组合物可进一步含有中链脂肪酸和中链脂肪酸酯中的任一种或两种。

Description

酮体生成促进用组合物
关联申请的参照
本申请享受作为在先日本申请的日本特愿2016-161267(申请日：2016年8月19日)的优先权的利益，其公开内容全部通过引用成为本说明书的一部分。
技术领域
本发明涉及酮体生成促进用组合物。
背景技术
酮体是乙酰乙酸、β羟基丁酸、丙酮的总称。通常，脂肪酸在肝脏被β氧化而生成乙酰CoA，在TCA循环被完全氧化。另一方面，若TCA循环所需要的糖质不足，则TCA循环无法充分地周转，乙酰CoA蓄积并经过乙酰乙酰CoA生成乙酰乙酸。乙酰乙酸被脱碳酸而生成丙酮，或通过酶还原而生成β羟基丁酸。由于糖尿病所导致的组织内葡萄糖的降低或禁食所导致的糖质不足等，肝脏的酮体生成增加，使得酮体被用作能量源。在酮体多的组织中，与葡萄糖等相同地被用作能量源。特别是在脑中只有葡萄糖和酮体可被用作能量源，由于在葡萄糖枯竭的情况下酮体成为唯一的能量源，所以酮体的作用重要。
已知作为在体内大量生成酮体的饮食疗法的生酮饮食(ketogenic diet)对各种疾病的预防或治疗等有用。生酮饮食是通过极端地减少糖质的摄取而大量地摄取脂肪来促进酮体生成的高脂质低碳水化合物饮食。已知生酮饮食对难治性癫痫或GLUT1缺乏症的治疗或抑制难治性癫痫的发作有用，此外最近报道了对阿耳茨海默病等神经变性疾病等的预防或治疗有用(非专利文献1和2)。
通常脂肪酸根据碳链的长度而被分类为长链脂肪酸、中链脂肪酸、短链脂肪酸。中链脂肪酸因吸收、代谢途径的不同，与长链脂肪酸相比认为可有效地生成酮体，已知在人和动物中中链脂肪酸油脂与长链脂肪酸油脂相比可进一步升高血中的酮体浓度(非专利文献3)。但是，有时会因摄取中链脂肪酸油脂而产生腹泻或呕吐等副作用，使得中链脂肪酸油脂的实用性摄取困难(非专利文献4)。
现有技术文献
非专利文献
非专利文献1：Maciej Gasior,et al.,Behav Pharmacol.,2006；17(5-6):p.431-439
非专利文献2：Kristin W.et al.,Curr Treat Options Neurol.2008；10(6):p.410-416
非专利文献3：Pi-Sunyer FX,et al.,Diabetes.,1969；18(2):p.96-100
非专利文献4：Henderson et al.,Nutr Metalab(Lond).2009；6:31doi:10.1186/1743-7075-6-31
发明内容
本发明人等此次发现通过摄取特定的氨基酸，可进一步促进生物体内的从中链脂肪酸和中链脂肪酸酯的酮体生成。本发明基于上述见解而开发。
即，本发明的目的在于提供新的用于促进酮体生成的组合物和酮体生成促进剂。
根据本发明，提供以下发明。
[1]酮体生成促进用组合物和酮体生成促进剂(以下有时称为“本发明的组合物和药剂”)，其含有选自瓜氨酸、亮氨酸、半胱氨酸、牛磺酸、谷氨酰胺和天冬氨酸的1种或2种以上的氨基酸作为有效成分而成。
[2]上述[1]所记载的组合物和药剂，其进一步含有中链脂肪酸和中链脂肪酸酯中的任一种或两种而成。
[3]上述[1]或[2]所记载的组合物和药剂，其中，中链脂肪酸酯为中链脂肪酸甘油三酯。
[4]上述[2]或[3]所记载的组合物和药剂，其中，氨基酸(A)相对于中链脂肪酸和中链脂肪酸酯(B)的摩尔比[(A)/(B)]为0.1～0.5。
[5]上述[1]～[4]中任一项所记载的组合物和药剂，其是食品组合物。
[6]上述[1]～[5]中任一项所记载的组合物和药剂，其用于促进酮体生成对其治疗、预防或改善有效的疾病或症状的治疗、预防或改善。
[7]上述[6]所记载的组合物和药剂，其中，上述疾病和症状为选自小儿癫痫、难治性癫痫、葡萄糖转运蛋白1(GLUT1)缺乏症、丙酮酸脱氢酶复合物异常、阿耳茨海默病、神经变性疾病、轻度认知障碍、帕金森病、外伤性脑损伤、癌、抑郁症、孤独症、偏头痛、肌萎缩性侧索硬化、发作性睡眠、糖尿病、心力衰竭、心肌梗死、心绞痛和肥胖的1种或2种以上。
[8]酮体生成促进方法以及促进酮体生成对其治疗、预防或改善有效的疾病或症状的治疗方法、预防方法或改善方法，其包括使哺乳动物摄取或施用选自瓜氨酸、亮氨酸、半胱氨酸、牛磺酸、谷氨酰胺和天冬氨酸的1种或2种以上的氨基酸而成。
[9]上述[8]所记载的酮体生成促进方法以及治疗方法、预防方法或改善方法，其包括除了所述氨基酸以外，还使哺乳动物摄取或施用中链脂肪酸和中链脂肪酸酯中的任一种或两种而成。
[10]选自瓜氨酸、亮氨酸、半胱氨酸、牛磺酸、谷氨酰胺和天冬氨酸的1种或2种以上的氨基酸的用途，其用于制备酮体生成促进剂或促进酮体生成对其治疗、预防或改善有效的疾病或症状的治疗剂、预防剂或改善剂。
[11]选自瓜氨酸、亮氨酸、半胱氨酸、牛磺酸、谷氨酰胺和天冬氨酸的1种或2种以上的氨基酸与中链脂肪酸和中链脂肪酸酯中的任一种或两种的组合的用途，其用于制备酮体生成促进剂或促进酮体生成对其治疗、预防或改善有效的疾病或症状的治疗剂、预防剂或改善剂。
[12]选自瓜氨酸、亮氨酸、半胱氨酸、牛磺酸、谷氨酰胺和天冬氨酸的1种或2种以上的氨基酸，其用于促进酮体生成，或用于促进酮体生成对其治疗、预防或改善有效的疾病或症状的治疗、预防或改善。
[13]选自瓜氨酸、亮氨酸、半胱氨酸、牛磺酸、谷氨酰胺和天冬氨酸的1种或2种以上的氨基酸与中链脂肪酸和中链脂肪酸酯中的任一种或两种的组合，其用于促进酮体生成，或用于促进酮体生成对其治疗、预防或改善有效的疾病或症状的治疗、预防或改善。
[14]选自瓜氨酸、亮氨酸、半胱氨酸、牛磺酸、谷氨酰胺和天冬氨酸的1种或2种以上的氨基酸的用途，其用作酮体生成促进剂，或用作促进酮体生成对其治疗、预防或改善有效的疾病或症状的治疗剂、预防剂或改善剂。
[15]选自瓜氨酸、亮氨酸、半胱氨酸、牛磺酸、谷氨酰胺和天冬氨酸的1种或2种以上的氨基酸与中链脂肪酸和中链脂肪酸酯中的任一种或两种的组合的用途，其用作酮体生成促进剂，或用作促进酮体生成对其治疗、预防或改善有效的疾病或症状的治疗剂、预防剂或改善剂。
由于本发明的组合物和药剂在生物体内促进从中链脂肪酸和中链脂肪酸酯的酮体生成，所以可在减少中链脂肪酸和中链脂肪酸酯的摄取量的同时，在生物体内生成充分量的酮体。因此，本发明的组合物和药剂在可减少副作用的同时促进生物体内的酮体生成的方面是有利的，此外由于以安全性确定的氨基酸为有效成分，所以可长期安全地摄取，在可实现致力于各种疾病的预防或治疗的人的继续治疗和提高QOL的方面也是有利的。
附图说明
[图1]图1A是表示从初始值(0小时)至经过规定时间后为止的β羟基丁酸浓度(bHB(mmol/L))的血中最大浓度(Cmax)和血中浓度-曲线下面积(AUC)的参考图。初始值(0小时)的血中β羟基丁酸浓度表示在摄取供试品前原本存在于血中的β羟基丁酸浓度。图1B是表示在将作为摄取供试品前的初始值(0小时)时原本存在于血中的β羟基丁酸浓度计为0的情况下的从初始值(0小时)至经过规定时间后为止的β羟基丁酸的血中最大浓度(ΔCmax)和血中浓度-曲线下面积(ΔAUC)的参考图。
[图2]图2是表示使实验组和对照组同时摄取瓜氨酸(Cit)和中链脂肪酸油脂(MCT)后至6小时后为止的血中β羟基丁酸(bHB)浓度的变化量(ΔbHB)的转变的图。
[图3]图3是表示同时摄取瓜氨酸(Cit)和中链脂肪酸油脂(MCT)后至6小时后为止的β羟基丁酸的血中浓度-曲线下面积(ΔAUC)(将对照组计为100的情况下的实验组的％相对值)的图。t检验，*：p<0.05vs对照组。
[图4]图4是表示同时摄取瓜氨酸(Cit)和中链脂肪酸油脂(MCT)后至6小时后为止的β羟基丁酸的血中最大浓度(ΔCmax)(将对照组计为100的情况下的实验组的％相对值)的图。t检验，*：p<0.05vs对照组。
[图5]图5是表示使实验组和对照组同时摄取亮氨酸(Leu)和中链脂肪酸油脂(MCT)后至6小时后为止的血中β羟基丁酸(bHB)浓度的变化量(ΔbHB)的转变的图。
[图6]图6是表示同时摄取亮氨酸(Leu)和中链脂肪酸油脂(MCT)后至6小时后为止的β羟基丁酸的血中浓度-曲线下面积(ΔAUC)(将对照组计为100的情况下的实验组的％相对值)的图。
[图7]图7是表示同时摄取亮氨酸(Leu)和中链脂肪酸油脂(MCT)后至6小时后为止的β羟基丁酸的血中最大浓度(ΔCmax)(将对照组计为100的情况下的实验组的％相对值)的图。t检验，*：p<0.05vs对照组。
[图8]图8是表示同时摄取变化了摄取量的瓜氨酸(Cit)和一定量的中链脂肪酸油脂(MCT)后至6小时后为止的β羟基丁酸的血中浓度-曲线下面积(ΔAUC)(将对照组计为100的情况下的实验组的％相对值)的图。
[图9]图9是表示同时摄取变化了摄取量的瓜氨酸(Cit)和一定量的中链脂肪酸油脂(MCT)后至6小时后为止的β羟基丁酸的血中最大浓度(ΔCmax)(将对照组计为100的情况下的实验组的％相对值)的图。
具体实施方式
本发明的酮体生成促进用组合物的特征在于含有选自瓜氨酸(Cit)、亮氨酸(Leu)、半胱氨酸(Cys)、牛磺酸(Tau)、谷氨酰胺(Gln)和天冬氨酸(Asp)的1种或2种以上的氨基酸(至少1种氨基酸)(以下有时称为“本发明的氨基酸”)作为有效成分。
本发明的氨基酸可以是游离体或水合物，也可以是盐。作为所述氨基酸的盐，可列举出酸加成盐(例如醋酸盐、酒石酸盐、脂肪酸盐等有机酸盐或盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、高氯酸盐等无机酸盐)、与有机碱的盐(例如吗啉等有机胺加成盐)、与无机碱的盐(例如钾盐、钠盐、锌盐等金属盐或铵盐)。本发明的氨基酸可使用各自的L体、D体、DL体中的任一种，但优选使用L体。
本发明的氨基酸可从大量含有所述氨基酸的原料或食品等，进行榨汁、浓缩、纯化、结晶或用各种溶剂提取等来得到。作为各种溶剂，可将水或通常使用的溶剂，例如醇类、烃类、有机酸、有机碱、无机酸、无机碱、超临界流体等单独使用或组合多种使用。另外，也可使用由微生物产生的氨基酸、化学合成的氨基酸或市售的氨基酸。
在本发明的氨基酸中，瓜氨酸从西瓜中发现，由于广泛地存在于生物体中，所以典型地可使用从这些生物体或其加工品提取(包括粗提)或纯化或粗纯化的瓜氨酸作为本发明的有效成分，但也可使用通过化学合成法制备的瓜氨酸作为瓜氨酸的一部分或全部。另外，瓜氨酸已市售，也可使用市售品。
如下述实施例所示，本发明的氨基酸具有促进生物体内的酮体生成的作用。因此，本发明的氨基酸在可用作酮体生成促进用组合物和酮体生成促进剂的有效成分的同时，可用作为酮体生成的促进方法的有效成分。
在这里，“促进酮体生成”和“酮体生成的促进”指促进生物体内的酮体的生成，酮体生成的促进的程度例如可以作为血中酮体指标的血中β羟基丁酸浓度(mmol/L)为指标来评价(参照实施例的“酮体生成的评价”)。具体而言，可通过以下方法来评价：测定单独摄取中链脂肪酸和中链脂肪酸酯中的任一种或两种的情况(单独摄取)、同时摄取氨基酸与中链脂肪酸和中链脂肪酸酯中的任一种或两种(组合摄取)的情况下的各自血中β羟基丁酸浓度，对于血中β羟基丁酸浓度的变化量的最大值(ΔCmax)和曲线下面积(ΔAUC)，比较单独摄取和组合摄取。在组合摄取的ΔCmax和ΔAUC均显示比单独摄取高的值的情况下，可判定为促进酮体生成。
在这里，“中链脂肪酸”指碳原子数为6～12的饱和脂肪酸。作为中链脂肪酸，例如可列举出月桂酸、辛酸、癸酸、己酸、庚酸、壬酸。另外，“中链脂肪酸酯”指中链脂肪酸的酯化合物，可列举出具有中链脂肪酸与甘油成酯键得到的结构的中链脂肪酸甘油三酯(MCT：Medium Chain Triglyceride)(例如辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯)。需说明的是，在本说明书中有时将“中链脂肪酸甘油三酯”称为“中链脂肪酸油脂”。
由于中链脂肪酸和中链脂肪酸酯存在于椰子、棕榈果等植物体或牛奶等乳制品中，所以在本发明中可使用从它们提取(包括粗提)或纯化或粗纯化得到的中链脂肪酸和中链脂肪酸酯。或者也可将通过化学合成法得到的产物或市售品用作中链脂肪酸和中链脂肪酸酯的一部分或全部。
只要可得到由本发明的氨基酸产生的酮体生成促进效果，则本发明的组合物和药剂中的本发明的氨基酸的含量无特殊限定，但从本发明的氨基酸的有效摄取和施用的观点出发，按组合物和药剂的固体成分计，组合物和药剂中的该氨基酸的含量例如可设为1～20质量％，优选为2～15质量％，更优选为3～12质量％。需说明的是，在本发明的组合物和药剂中配合2种以上的本发明的氨基酸的情况下，上述氨基酸的含量(％)为2种以上的氨基酸的含量的总和。
如下述实施例所示，本发明的氨基酸通过经口摄取来促进生物体内的从中链脂肪酸或其酯的酮体生成。因此，本发明的组合物和药剂优选与中链脂肪酸和中链脂肪酸酯中的任一种或这两种同时摄取或施用。
本发明的组合物和药剂可与通常的食品同时摄取，或在它们摄取前后或两餐间摄取。作为与本发明的组合物或药剂同时摄取的食品，可列举出含有在生物体内作为酮体生成原料的成分(例如脂肪酸或脂肪酸酯)的食品，从更好地发挥由本发明的氨基酸产生的酮体生成促进效果的观点出发，优选含有中链脂肪酸和中链脂肪酸酯中的任一种或两种的食品。
作为含有中链脂肪酸和中链脂肪酸酯中的任一种或两种的食品，可列举出KetoneFormula(明治公司制)、MCT Oil(Kissei Pharmaceutical Co.,Ltd.制)、MCT Powder(Nisshin Oillio Group,Ltd.制)、椰子油或添加它们而成的食品，但并不限定于此。
在同时摄取或施用本发明的组合物和药剂与中链脂肪酸和中链脂肪酸酯中的任一种或两种的情况下，从促进生物体内的酮体生成的观点出发，优选按照本发明的氨基酸(A)相对于中链脂肪酸和中链脂肪酸酯(B)的摩尔比[(A)/(B)]为0.1～0.5的范围内来摄取，更优选0.15～0.3的范围。在同时摄取本发明的组合物和药剂与含有中链脂肪酸和中链脂肪酸酯中的任一种或两种的食品的情况下，也可依据上述比例确定该食品中含有的中链脂肪酸和中链脂肪酸酯的量。需说明的是，在本发明的组合物和药剂中配合2种以上的本发明的氨基酸的情况下，作为上述摩尔比的计算依据的氨基酸的含量(摩尔)为2种以上的氨基酸的含量的总和。另外，在摄取或施用中链脂肪酸和中链脂肪酸酯中的任一种的情况下，上述摩尔比当然为氨基酸(A)相对于中链脂肪酸和中链脂肪酸酯中的任一种的摩尔比。
根据本发明的优选方式，提供除了本发明的氨基酸以外，还进一步含有中链脂肪酸和中链脂肪酸酯中的任一种或两种而成的酮体生成促进用组合物和酮体生成促进剂。根据所述组合物和药剂，由于可同时提供具有生物体内的酮体生成促进作用的本发明的氨基酸与作为酮体生成原料的中链脂肪酸和中链脂肪酸酯中的任一种或两种，所以在可在生物体内有效地生成酮体的方面是有利的。
本发明的组合物和药剂中的本发明的氨基酸(A)相对于中链脂肪酸和中链脂肪酸酯(B)的摩尔比[(A)/(B)]优选0.1～0.5的范围，更优选为0.15～0.3。需说明的是，在本发明的组合物和药剂中配合2种以上的本发明的氨基酸的情况下，作为上述摩尔比的计算依据的氨基酸的含量(摩尔)为2种以上的氨基酸的含量的总和。另外，在本发明的组合物和药剂中含有中链脂肪酸和中链脂肪酸酯中的任一种的情况下，上述摩尔比当然为氨基酸(A)相对于中链脂肪酸和中链脂肪酸酯中的任一种的摩尔比。
本发明的酮体生成的促进方法可通过使人或非人动物摄取或施用有效量的本发明的氨基酸来实施。在本发明的酮体生成的促进方法中，与本发明的组合物和药剂相同地，优选同时摄取或施用本发明的氨基酸与中链脂肪酸和中链脂肪酸酯中的任一种或两种，从在生物体内有效地生成酮体的观点出发，更优选摄取或施用含有本发明的氨基酸与中链脂肪酸和中链脂肪酸酯中的任一种或两种而成的组合物。
在对人和非人动物的用途中，本发明的氨基酸的用途意指治疗性用途和非治疗性用途中的任一种。在这里，“非治疗性”指不包括对人进行手术、治疗或诊断的行为(即对人的医疗行为)，具体而言指不包括医师或接受医师的指示的人对人进行手术、治疗或诊断的方法。
如下述实施例所示，本发明的氨基酸可在生物体内促进从中链脂肪酸和中链脂肪酸酯的酮体生成。到目前为止，报道了通过在生物体内促进酮体生成可预防或治疗小儿癫痫或难治性癫痫(非专利文献1和2)。另外，报道了在阿耳茨海默病患者或轻度认知障碍患者的脑中葡萄糖的利用降低，由此引起脑功能或认知功能降低，报道了因酮体生成可预防或治疗阿耳茨海默病或轻度认知障碍(非专利文献1和2)。因此，本发明的组合物和药剂可用于促进酮体生成对其治疗、预防或改善有效的疾病和症状的治疗、预防或改善。即，本发明的氨基酸在可用作上述疾病和症状的治疗用、预防用和改善用组合物的有效成分的同时，可用作上述疾病和症状的治疗剂、预防剂和改善剂的有效成分。本发明的氨基酸还可用于上述疾病和症状的治疗方法、预防方法和改善方法，具体而言可将其有效量对人和非人动物施用。
作为促进酮体生成对治疗、预防或改善有效的疾病和症状，例如可列举出小儿癫痫、难治性癫痫、葡萄糖转运蛋白1(GLUT1)缺乏症、丙酮酸脱氢酶复合物异常、阿耳茨海默病、肌肉萎缩症等神经变性疾病、轻度认知障碍、帕金森病、外伤性脑损伤、癌、抑郁症、孤独症、偏头痛、肌萎缩性侧索硬化、发作性睡眠、糖尿病、心力衰竭、心肌梗死、心绞痛、肥胖(非专利文献1和2以及Paoli A.et al.,Eur J Clin Nutr.2013；67:p.789-796)。
本发明的酮体生成促进用组合物和药剂可以药品、医药部外品、食品、饲料等形态提供，可依据下述说明来实施。另外，本发明的酮体生成促进方法以及本发明的治疗方法、预防方法和改善方法可依据下述说明来实施。
本发明的组合物和药剂可作为药品或补充物来使人和非人动物经口摄取或经口施用。作为经口剂，可列举出片剂(包括糖衣片)、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、糖浆剂等。这些制剂可通过本领域通常实行的技术，使用药学上容许的载体来制剂化。作为药学上容许的载体，可列举出赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂、助溶剂、助悬剂、包衣剂、香料、缓冲剂、增稠剂、着色剂、稳定剂、乳化剂等。另外，在本发明的组合物和药剂中，可进一步添加适量的维生素、矿物质、有机酸、糖类、肽类等。
在本发明中，对人和非人动物的经管施用、经鼻管施用、点滴、栓剂等经口施用以外的施用也可适应本发明的组合物和药剂的形态。例如通过将本发明的组合物和药剂制成具有粘性的液状组合物或半固体状组合物，也可对咀嚼或吞咽的功能降低、无法经口摄取或经口施用的人和非人动物施用。通过以经口摄取以外的方式摄取或施用本发明的组合物和药剂，即使咀嚼或吞咽的功能因衰老等而降低，也可在这些人和非人动物中促进酮体生成的同时，可期待治疗、预防和改善促进酮体生成对其治疗、预防或改善有效的疾病或与该疾病有关的症状。
本发明的组合物和药剂以氨基酸或中链脂肪酸和中链脂肪酸酯等日常食品原料中含有的成分为原料，另一方面由于具有促进生物体内的酮体生成的作用，所以可作为日常摄取的食品或作为补充物摄取的食品来提供，此外还可作为营养功能食品来提供。本发明的组合物和药剂还可配合在各种食品中来提供。
在将本发明的组合物和药剂作为食品来提供的情况下，可对该食品附加具有酮体生成促进作用的主旨的标示。在这种情况下，为了成为消费者容易理解的标示，可对本发明的食品赋予“维持/支持认知功能”等提示缓解、维持、改善促进酮体生成对其治疗、预防或改善有效的疾病或与该疾病有关的症状的标示。
在将本发明的组合物和药剂作为食品来提供的情况下，该食品为含有有效量的本发明的氨基酸(或本发明的氨基酸以及中链脂肪酸和中链脂肪酸酯中的任一种或两种)的食品。在这里，“含有有效量”的本发明的氨基酸(或本发明的氨基酸以及中链脂肪酸和中链脂肪酸酯中的任一种或两种)指对于各个食品来说，在摄取通常进食的量的情况下可在如下所述的范围内摄取本发明的氨基酸(或本发明的氨基酸以及中链脂肪酸和中链脂肪酸酯中的任一种或两种)的含量。另外，“食品”以包括保健食品、功能性食品、保健功能食品(例如特定保健用食品、营养功能食品、营养辅助食品、功能性标示食品)、特别用途食品(例如幼儿用食品、孕产妇用食品、病人用食品)、医疗食品(美国食品药品监督管理局(FDA)和孤儿药法定义的在医师管理下开处方的食品)的含义使用。由于本发明的组合物和药剂以可用作食品的成分为配合成分，所以在期待促进酮体生成或与之相关的效果的同时，作为流食、经口及经管营养剂、饮料、凝胶状食品(特别是所谓的功能性食品)等，可用于经口及经肠营养患者或老年人、婴幼儿等营养管理。
“食品”的形态无特殊限定，例如可为如棒样的固体状形态，或如饮料或流食样的液体形态，或糊状、半液体状、凝胶状、粉末状的形态。另外，无论固体状、液状、粉末状等形态，本发明的组合物和药剂均可添加在各种食品(巧克力、冰激凌等糖果类，牛奶、清凉饮料、发酵乳、酸乳酪、奶酪、面包、饼干、脆饼、披萨饼皮、配方奶粉、流食、特别用途食品、病人用食品、营养食品、冷冻食品、加工食品及其它市售食品等)中，并摄取它们。另外，在营养组合物的使用形态为粉末的情况下，例如可通过使用喷雾干燥、冷冻干燥等技术来制备。
在将本发明的组合物和药剂作为食品来提供的情况下，从更好地发挥由本发明的氨基酸产生的酮体生成促进效果的观点出发，该食品优选含有在生物体内作为酮体生成原料的成分(例如脂肪酸和脂肪酸酯中的任一种或两种，优选中链脂肪酸和中链脂肪酸酯中的任一种或两种)。
作为含有中链脂肪酸和中链脂肪酸酯中的任一种或两种的食品，可列举出KetoneFormula(明治公司制)、MCT Oil(Kissei Pharmaceutical Co.,Ltd.制)、MCT Powder(Nisshin Oillio Group,Ltd.制)、椰子油或添加它们而成的食品，但并不限定于此。
由于本发明的组合物和药剂的作为食品或药品的每1日摄取量或施用量因患者的病情、年龄、症状、体重、用途或本发明的组合物和药剂是否为营养的唯一摄取食品或施用药品等而不同，所以无特殊限定。在以促进生物体内的酮体生成或与之相关的作用效果为目标的摄取和施用的情况下，例如可按照成人每1日可摄取0.2～10g、优选0.5～5g、更优选1～3g的本发明的氨基酸来摄取或施用本发明的组合物和药剂。需说明的是，摄取量和施用量也可由患者的主治医师确定。需说明的是，在本发明的组合物和药剂中配合2种以上的本发明的氨基酸的情况下，上述有效摄取量和施用量为2种以上的氨基酸的总和。
本发明的组合物和药剂可与具有促进酮体生成的效果的食品、食品添加剂和药品同时摄取或施用。作为可同时摄取或施用的物质，例如可列举出MCT油或1,3-丁二醇等的酮酸酯。
本发明的组合物和药剂可以对促进生物体内的酮体生成或与之相关的作用效果有效的1日量的摄取量或施用量的组合物来提供。在这种情况下，本发明的组合物和药剂可按照可摄取1日量的有效摄取量来包装，只要可摄取1日量的有效摄取量，则包装形态可以是单个包装或多个包装。在以包装形态提供的情况下，希望按照患者可容易地识别1日量的有效摄取量或施用量，在包装上标明关于摄取量或施用量的说明或与该包装形态同时提供标明该说明的文件。另外，在以多个包装提供1日量的有效摄取量或施用量的情况下，为了方便摄取或施用，也可成套地提供1日量的有效摄取量或施用量的多个包装。
若用于提供本发明的组合物和药剂的包装形态为规定一定量的形态，则无特殊限定，例如可列举出包装纸、袋、软袋、纸容器、罐、瓶、胶囊等可收纳的容器等。
本发明的组合物和药剂为了更好地发挥其效果，优选持续地施用或摄取1周以上，施用和摄取期限更优选为4周以上，特别优选为约12周。在这里，“持续地”指每日持续摄取或施用。在以包装形态提供本发明的组合物和药剂的情况下，为了持续地摄取或施用，可成套地提供一定期限(例如4周)的有效摄取量或施用量。
实施例
基于以下实例来更具体地说明本发明，但并不将本发明限定于这些实例。
β羟基丁酸浓度的测定
在下述实施例中血中β羟基丁酸浓度使用自检用β羟基丁酸检测器(PrecisionExceed，Abbott公司制)来测定。
促进酮体生成的评价
在下述实施例中如下所述地评价促进酮体生成。即，将大鼠在禁食下，从尾静脉进行采血，测定作为血中酮体指标的β羟基丁酸(bHB)的血中浓度(mmol/L)作为初始值(0小时)。在分组为对照组和实验组并摄取供试品后，将从初始值至6小时后为止的血中bHB浓度的转变作图，将求得bHB的血中最大浓度(Cmax)和血中浓度-曲线下面积(AUC)的参考图示出于图1A中。计算从每次测定时的测定值减去初始值(0小时)的测定值得到的值，将其作为血中β羟基丁酸浓度(ΔbHB浓度)的变化量(图1B)。接着，对于血中β羟基丁酸浓度(ΔbHB浓度)的变化量，计算从初始值(0小时)至6小时后的血中最大浓度(ΔCmax)和血中浓度-曲线下面积(ΔAUC)(图1B)。
用以下算式求得在将对照组的β羟基丁酸的血中最大浓度ΔCmax计为100的情况下的实验组的β羟基丁酸的血中最大浓度ΔCmax的％相对值(％ΔCmax(％))。
[数1]
ΔCmax(％)＝(试验组的ΔCmax/对照组的ΔCmax)×100
用以下算式求得在将对照组的血中β羟基丁酸的血中浓度-曲线下面积ΔAUC计为100的情况下的实验组的血中β羟基丁酸的血中浓度-曲线下面积ΔAUC的％相对值(％ΔAUC(％))。
[数2]
％ΔAUC(％)＝(试验组的ΔAUC/对照组的ΔAUC)×100
实施例1：促进酮体生成的氨基酸的选拔
在将雄性Wistar系大鼠(从日本SLC株式会社获取)驯化1周后，用于试验。在一晩的禁食下，从尾静脉进行采血，测定作为血中酮体指标的血中β羟基丁酸(bHB)浓度(mmol/L)。按照体重和β羟基丁酸浓度的平均值尽可能地相等来进行分组(各n＝8)。接着，使对照组经口摄取10mL/kg体重的水，使实验组经口摄取1.0mmol/kg体重的各种氨基酸(和光纯药社制)水溶液。在摄取水或各种氨基酸水溶液后立即按照3.0g/kg体重来经口摄取作为中链脂肪酸油脂(MCT)的辛酸甘油三酯(东京化成工业社制)。在摄取MCT后，在1、2、3、4、5、6小时后从尾静脉进行采血，测定血中β羟基丁酸浓度。
对各种氨基酸进行了研究，与对照组比较，作为β羟基丁酸的血中最大浓度ΔCmax的％相对值(％ΔCmax(％))和血中浓度-曲线下面积ΔAUC的％相对值(％ΔAUC(％))均显示比摄取水时高的值的氨基酸，最终选拔了瓜氨酸(Cit)、亮氨酸(Leu)、半胱氨酸(Cys)、牛磺酸(Tau)、谷氨酰胺(Gln)、天冬氨酸(Asp)这6种。
上述6种氨基酸的测定结果如下所示。
[表1]
表1：6种氨基酸的测定结果
实施例2：摄取中链脂肪酸油脂时的瓜氨酸或亮氨酸对酮体生成造成的影响
在将雄性Wistar系大鼠(从日本SLC株式会社获取)驯化1周后，用于试验。在4小时的禁食下，从尾静脉进行采血(0小时)，测定作为血中酮体指标的血中β羟基丁酸(bHB)(mmol/L)。按照体重和β羟基丁酸浓度的平均值尽可能地相等来进行分组(对照组和实验组的3组，各n＝8)。接着，使对照组经口摄取10mL/kg体重的水，使实验组经口摄取1.5mmol/kg体重的瓜氨酸(Cit)或1.5mmol/kg体重的亮氨酸(Leu)。在摄取水、瓜氨酸水溶液或亮氨酸水溶液后立即按照4.5g/kg体重来经口摄取辛酸甘油三酯(东京化成工业社制)作为中链脂肪酸油脂(MCT)。在摄取MCT后，在1、2、3、4、5、6小时后从尾静脉进行采血，测定血中的β羟基丁酸浓度。
结果如图2～7所示。根据图2～4的结果，与单独地摄取中链脂肪酸油脂(MCT)的情况比较，确认若将瓜氨酸(Cit)与中链脂肪酸油脂(MCT)同时摄取，则促进酮体生成。另外，根据图5～7的结果，与单独地摄取中链脂肪酸油脂(MCT)的情况比较，确认若将亮氨酸(Leu)与中链脂肪酸油脂同时摄取，则促进酮体生成。
实施例3：摄取中链脂肪酸油脂时的瓜氨酸量对酮体生成造成的影响
在将雄性Wistar系大鼠(从日本SLC株式会社获取)驯化1周后，用于试验。在4小时的禁食下，从尾静脉进行采血(0小时)，测定作为血中酮体指标的血中β羟基丁酸浓度(mmol/L)。按照体重和β羟基丁酸浓度的平均值尽可能地相等来进行分组(对照组和实验组的2组，各n＝10)。接着，使对照组经口摄取10ml/kg体重的水，使实验组分别按照1.5mmol/kg体重、2.25mmol/kg体重、3.0mmol/kg体重来经口摄取瓜氨酸水溶液。在摄取水或瓜氨酸水溶液后立即按照4.5g/kg体重来经口摄取辛酸甘油三酯(Riken Vitamin Co.,Ltd.制)作为中链脂肪酸油脂(MCT)。在摄取MCT后，在1、2、3、4、5、6小时后从尾静脉进行采血，测定血中β羟基丁酸浓度。与实施例1相同地，计算从初始值(0小时)至6小时后为止的β羟基丁酸(bHB)的血中最大浓度(ΔCmax)和血中浓度-曲线下面积(ΔAUC)，求得实验组相对于对照组的β羟基丁酸的血中最大浓度ΔCmax的％相对值(％ΔCmax(％))和血中浓度-曲线下面积ΔAUC的％相对值(％ΔAUC(％))。
将结果示出于图8和9中。根据图8和9的结果，在摄取一定量的MCT的情况下酮体生成量随着瓜氨酸(Cit)摄取量而变化，确认瓜氨酸(Cit)存在促进酮体生成的最适用量。

Claims (15)

1.酮体生成促进用组合物，其含有选自瓜氨酸、亮氨酸、半胱氨酸、牛磺酸、谷氨酰胺和天冬氨酸的1种或2种以上的氨基酸作为有效成分而成。
2.根据权利要求1所记载的组合物，其进一步含有中链脂肪酸和中链脂肪酸酯中的任一种或两种而成。
3.根据权利要求1或2所记载的组合物，其中，中链脂肪酸酯为中链脂肪酸甘油三酯。
4.根据权利要求2或3所记载的组合物，其中，氨基酸(A)相对于中链脂肪酸和中链脂肪酸酯(B)的摩尔比[(A)/(B)]为0.1～0.5。
5.根据权利要求1～4中任一项所记载的组合物，其是食品组合物。
6.根据权利要求1～5中任一项所记载的组合物，其用于促进酮体生成对其治疗、预防或改善有效的疾病或症状的治疗、预防或改善。
7.根据权利要求6所记载的组合物，其中，所述疾病和症状为选自小儿癫痫、难治性癫痫、葡萄糖转运蛋白1(GLUT1)缺乏症、丙酮酸脱氢酶复合物异常、阿耳茨海默病、神经变性疾病、轻度认知障碍、帕金森病、外伤性脑损伤、癌、抑郁症、孤独症、偏头痛、肌萎缩性侧索硬化、发作性睡眠、糖尿病、心力衰竭、心肌梗死、心绞痛和肥胖的1种或2种以上。
8.酮体生成促进方法以及促进酮体生成对其治疗、预防或改善有效的疾病或症状的治疗方法、预防方法或改善方法，其包括使哺乳动物摄取或施用选自瓜氨酸、亮氨酸、半胱氨酸、牛磺酸、谷氨酰胺和天冬氨酸的1种或2种以上的氨基酸而成。
9.根据权利要求8所记载的酮体生成促进方法以及治疗方法、预防方法或改善方法，其包括除了所述氨基酸以外，还使哺乳动物摄取或施用中链脂肪酸和中链脂肪酸酯中的任一种或两种而成。
10.选自瓜氨酸、亮氨酸、半胱氨酸、牛磺酸、谷氨酰胺和天冬氨酸的1种或2种以上的氨基酸的用途，其用于制备酮体生成促进剂或促进酮体生成对其治疗、预防或改善有效的疾病或症状的治疗剂、预防剂或改善剂。
11.选自瓜氨酸、亮氨酸、半胱氨酸、牛磺酸、谷氨酰胺和天冬氨酸的1种或2种以上的氨基酸与中链脂肪酸和中链脂肪酸酯中的任一种或两种的组合的用途，其用于制备酮体生成促进剂或促进酮体生成对其治疗、预防或改善有效的疾病或症状的治疗剂、预防剂或改善剂。
12.选自瓜氨酸、亮氨酸、半胱氨酸、牛磺酸、谷氨酰胺和天冬氨酸的1种或2种以上的氨基酸，其用于促进酮体生成，或用于促进酮体生成对其治疗、预防或改善有效的疾病或症状的治疗、预防或改善。
13.选自瓜氨酸、亮氨酸、半胱氨酸、牛磺酸、谷氨酰胺和天冬氨酸的1种或2种以上的氨基酸与中链脂肪酸和中链脂肪酸酯中的任一种或两种的组合，其用于促进酮体生成，或用于促进酮体生成对其治疗、预防或改善有效的疾病或症状的治疗、预防或改善。
14.选自瓜氨酸、亮氨酸、半胱氨酸、牛磺酸、谷氨酰胺和天冬氨酸的1种或2种以上的氨基酸的用途，其用作酮体生成促进剂，或用作促进酮体生成对其治疗、预防或改善有效的疾病或症状的治疗剂、预防剂或改善剂。
15.选自瓜氨酸、亮氨酸、半胱氨酸、牛磺酸、谷氨酰胺和天冬氨酸的1种或2种以上的氨基酸与中链脂肪酸和中链脂肪酸酯中的任一种或两种的组合的用途，其用作酮体生成促进剂，或用作促进酮体生成对其治疗、预防或改善有效的疾病或症状的治疗剂、预防剂或改善剂。
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