JP2018027923A - ケトン体生成促進用組成物 - Google Patents

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Abstract

【課題】新規なケトン体生成促進のための組成物の提供。【解決手段】本発明によれば、シトルリン、ロイシン、システイン、タウリン、グルタミンおよびアスパラギン酸からなる群から選択される１種または２種以上のアミノ酸を含んでなるケトン体生成促進用組成物が提供される。本発明の組成物は中鎖脂肪酸および中鎖脂肪酸エステルのいずれかまたは両方をさらに含んでいてもよい。【選択図】なし

Description

本発明はケトン体生成促進用組成物に関する。
ケトン体とは、アセト酢酸、βヒドロキシ酪酸、アセトンの総称である。通常、脂肪酸は肝臓でβ酸化されアセチルＣｏＡとなり、ＴＣＡ回路で完全に酸化される。一方、ＴＣＡ回路に必要な糖質が不足するとＴＣＡ回路が十分に回転せず、アセチルＣｏＡが蓄積されアセトアセチルＣｏＡを経てアセト酢酸になる。アセト酢酸は脱炭酸されてアセトンに、また酵素的還元でβヒドロキシ酪酸になる。糖尿病による組織内ブドウ糖の低下や断食による糖質不足などにより、肝臓のケトン体生成が増加し、ケトン体がエネルギー源として利用されるようになる。ケトン体は多くの組織において、ブドウ糖などと同様にエネルギー源として利用される。特に脳においてはブドウ糖とケトン体のみがエネルギー源として利用され、ブドウ糖が枯渇した場合はケトン体が唯一のエネルギー源となるためケトン体の役割は重要である。
体内においてケトン体を多く生成させる食事療法であるケトン食（ケトジェニックダイエット）が、種々の疾患の予防や治療等に有用であることが明らかとなってきた。ケトン食は、糖質の摂取を極端に減らし脂肪を多く摂取することでケトン体生成を促す高脂質低炭水化物食である。ケトン食は、難治性てんかんやGLUT1欠損症の治療や難治性てんかんにおける発作抑制に有用であることが知られており、さらに最近ではアルツハイマー病等の神経変性疾患などの予防や治療に有用であることが報告されている（非特許文献１および２）。
一般に脂肪酸は、炭素鎖の長さによって長鎖脂肪酸、中鎖脂肪酸、短鎖脂肪酸に分類される。中鎖脂肪酸は、吸収・代謝経路の違いにより、長鎖脂肪酸に比べ効率的にケトン体を生成させると考えられており、ヒトや動物において中鎖脂肪酸油脂は長鎖脂肪酸油脂に比べ血中のケトン体濃度をより上昇させることが知られている（非特許文献３）。しかしながら、中鎖脂肪酸油脂を摂取することにより下痢や嘔吐等の副作用が生じることがあり、中鎖脂肪酸油脂の実用的な摂取を困難にしていた（非特許文献４）。
Maciej Gasior, et al., Behav Pharmacol., 2006; 17(5-6): p.431-439 Kristin W. et al., Curr Treat Options Neurol. 2008; 10(6): p.410-416 Pi-Sunyer FX, et al., Diabetes., 1969; 18(2): p.96-100 Henderson et al., Nutr Metalab (Lond). 2009; 6: 31 doi: 10.1186/1743-7075-6-31
本発明者らは今般、特定のアミノ酸の摂取により、生体内における中鎖脂肪酸および中鎖脂肪酸エステルからのケトン体生成をより促進できることを見出した。本発明はこの知見に基づくものである。
すなわち、本発明は、新規なケトン体生成促進のための組成物およびケトン体生成促進剤を提供することを目的とする。
本発明によれば以下の発明が提供される。
［１］シトルリン、ロイシン、システイン、タウリン、グルタミンおよびアスパラギン酸からなる群から選択される１種または２種以上のアミノ酸を有効成分として含んでなる、ケトン体生成促進用組成物およびケトン体生成促進剤。
［２］中鎖脂肪酸および中鎖脂肪酸エステルのいずれかまたは両方をさらに含んでなる、前記［１］に記載の組成物および用剤。
［３］中鎖脂肪酸エステルが中鎖脂肪酸トリグリセリドである、前記［１］または［２］に記載の組成物および用剤。
［４］アミノ酸（Ａ）の中鎖脂肪酸および中鎖脂肪酸エステル（Ｂ）に対するモル比［（Ａ）／（Ｂ）］が0.1〜0.5である、前記［２］または［３］に記載の組成物および用剤。
［５］食品組成物である、前記［１］〜［４］のいずれかに記載の組成物および用剤。
［６］ケトン体生成促進がその治療、予防または改善に有効である疾患または症状の治療、予防または改善に用いるための、前記［１］〜［５］のいずれかに記載の組成物および用剤。
［７］前記疾患および症状が、小児てんかん、難治性てんかん、グルコーストランスポーター１（GLUT1）欠損症、ピルビン酸脱水素酵素複合体異常症、アルツハイマー病、神経変性疾患、軽度認知障害、パーキンソン病、外傷性脳損傷、癌、うつ病、自閉症、偏頭痛、筋萎縮性側索硬化症、睡眠発作、糖尿病、心不全、心筋梗塞、狭心症および肥満からなる群から選択される１種または２種以上である、前記［６］に記載の組成物および用剤。
［８］シトルリン、ロイシン、システイン、タウリン、グルタミンおよびアスパラギン酸からなる群から選択される１種または２種以上のアミノ酸を哺乳動物に摂取させるか、あるいは投与することを含んでなる、ケトン体生成促進方法並びにケトン体生成促進がその治療、予防または改善に有効である疾患または症状の治療方法、予防方法または改善方法。
［９］前記アミノ酸に加えて、中鎖脂肪酸および中鎖脂肪酸エステルのいずれかまたは両方を哺乳動物に摂取させるか、あるいは投与することを含んでなる、前記［８］に記載のケトン体生成促進方法並びに治療方法、予防方法または改善方法。
［１０］ケトン体生成促進剤またはケトン体生成促進がその治療、予防または改善に有効である疾患または症状の治療剤、予防剤または改善剤の製造のための、シトルリン、ロイシン、システイン、タウリン、グルタミンおよびアスパラギン酸からなる群から選択される１種または２種以上のアミノ酸の使用。
［１１］ケトン体生成促進剤またはケトン体生成促進がその治療、予防または改善に有効である疾患または症状の治療剤、予防剤または改善剤の製造のための、シトルリン、ロイシン、システイン、タウリン、グルタミンおよびアスパラギン酸からなる群から選択される１種または２種以上のアミノ酸と、中鎖脂肪酸および中鎖脂肪酸エステルのいずれかまたは両方との組み合わせの使用。
本発明の組成物および用剤は、生体内において中鎖脂肪酸および中鎖脂肪酸エステルからのケトン体生成を促進するため、中鎖脂肪酸および中鎖脂肪酸エステルの摂取量を低減させつつ、十分な量のケトン体を生体内で生成させることできる。従って、本発明の組成物および用剤は、副作用を低減しつつ生体内におけるケトン体生成を促進できる点で有利であり、さらに、安全性が確立しているアミノ酸を有効成分とすることから、長期にわたり安全に摂取でき、種々の疾患の予防や治療に取り組む者の治療の継続とQOLの向上を図ることができる点でも有利である。
図１Ａは、初期値（0時間）から所定時間経過後までのβヒドロキシ酪酸濃度（bHB(mmol/L)）の血中最大濃度（Cmax）および血中濃度−曲線下面積（AUC）を示す参考図である。初期値（0時間）における血中βヒドロキシ酪酸濃度は、被験物質摂取前に血中に元々存在するβヒドロキシ酪酸濃度を示している。図１Ｂは、被験物質摂取前である初期値（0時間）に血中に元々存在するβヒドロキシ酪酸濃度を0とした場合の、初期値（0時間）から所定時間経過後までのβヒドロキシ酪酸の血中最大濃度（ΔCmax）および血中濃度−曲線下面積（ΔAUC）を示す参考図である。 図２は、シトルリン（Cit）と中鎖脂肪酸油脂（MCT）を同時摂取の後、6時間後までの血中βヒドロキシ酪酸（bHB）濃度の変化量（ΔbHB）の推移を実験群と対照群について示したグラフである。 図３は、シトルリン（Cit）と中鎖脂肪酸油脂（MCT)を同時摂取の後、6時間後までのβヒドロキシ酪酸の血中濃度−曲線下面積（ΔAUC）（対照群を100とした場合の実験群の％相対値）を示した図である。t検定、＊：p < 0.05 vs対照群。 図４は、シトルリン（Cit）と中鎖脂肪酸油脂（MCT）を同時摂取の後、6時間後までのβヒドロキシ酪酸の血中最大濃度（ΔCmax）（対照群を100とした場合の実験群の％相対値）を示した図である。t検定、＊：p < 0.05 vs対照群。 図５は、ロイシン（Leu）と中鎖脂肪酸油脂（MCT）を同時摂取の後、6時間後までの血中βヒドロキシ酪酸（bHB）濃度の変化量（ΔbHB）の推移を実験群と対照群について示したグラフである。 図６は、ロイシン（Leu）と中鎖脂肪酸油脂（MCT）を同時摂取の後、6時間後までのβヒドロキシ酪酸の血中濃度−曲線下面積（ΔAUC）（対照群を100とした場合の実験群の％相対値）を示した図である。 図７は、ロイシン（Leu）と中鎖脂肪酸油脂（MCT）を同時摂取の後、6時間後までのβヒドロキシ酪酸の血中最大濃度（ΔCmax）（対照群を100とした場合の実験群の％相対値）を示した図である。t検定、＊：p < 0.05 vs対照群。 図８は、摂取量を変化させたシトルリン（Cit）と一定量の中鎖脂肪酸油脂（MCT）の同時摂取の後、6時間後までのβヒドロキシ酪酸の血中濃度−曲線下面積（ΔAUC）（対照群を100とした場合の実験群の％相対値）を示した図である。 図９は、摂取量を変化させたシトルリン（Cit）と一定量の中鎖脂肪酸油脂（MCT）の同時摂取の後、6時間後までのβヒドロキシ酪酸の血中最大濃度（ΔCmax）（対照群を100とした場合の実験群の％相対値）を示した図である。
発明の具体的説明
本発明のケトン体生成促進用組成物は、シトルリン（Cit）、ロイシン（Leu）、システイン（Cys）、タウリン（Tau）、グルタミン（Gln）およびアスパラギン酸（Asp）からなる群から選択される1種または2種以上のアミノ酸（以下、「本発明のアミノ酸」ということがある）を有効成分として含むことを特徴とするものである。
本発明のアミノ酸は、遊離体や水和物であってもよく、また、塩であってもよい。当該アミノ酸の塩としては、酸付加塩（例えば、酢酸塩、酒石酸塩、脂肪酸塩などの有機酸塩や、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩などの無機酸塩）、有機塩基との塩（例えば、モルホリンなどの有機アミン付加塩）、無機塩基との塩（例えば、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などの金属塩や、アンモニウム塩）が挙げられる。本発明のアミノ酸は、それぞれL体、D体、DL体のいずれを用いてもよいが、L体を用いることが好ましい。
本発明のアミノ酸は、当該アミノ酸を多く含む素材や食品などから、搾汁、濃縮、精製、結晶化または各種の溶媒で抽出するなどして得ることができる。各種の溶媒として、水や通常に用いられる溶媒、例えば、アルコール類、炭化水素類、有機酸、有機塩基、無機酸、無機塩基、超臨界流体等を単独で、あるいは複数を組み合わせて用いることができる。また、微生物で生産したもの、化学的に合成されたもの、あるいは市販されているものを用いてもよい。
本発明のアミノ酸のうちシトルリンは、スイカから発見され、生物体に広く存在するため、典型的には、これらの生物体またはその加工品から抽出（粗抽出を含む）あるいは精製または粗精製したシトルリンを、本発明の有効成分として使用することができるが、化学合成法により調製したシトルリンをシトルリンの一部または全部として使用してもよい。また、シトルリンは市販されており、市販品を用いてもよい。
後記実施例に示されるように、本発明のアミノ酸は生体内におけるケトン体生成を促進する作用を有する。従って、本発明のアミノ酸はケトン体生成促進用組成物およびケトン体生成促進剤の有効成分として使用することができるとともに、ケトン体生成の促進方法の有効成分として使用することができる。
ここで、「ケトン体生成促進」および「ケトン体生成の促進」とは、生体内におけるケトン体の生成が促進されることを意味し、ケトン体生成の促進の程度は、例えば、血中ケトン体指標である血中βヒドロキシ酪酸濃度（mmol/L）を指標にして評価することができる（実施例の「ケトン体生成の評価」を参照）。具体的には、中鎖脂肪酸および中鎖脂肪酸エステルのいずれかまたは両方を単独で摂取させた場合（単独摂取）、アミノ酸と中鎖脂肪酸および中鎖脂肪酸エステルとのいずれかまたは両方を共に摂取（組合せ摂取）させた場合、のそれぞれの血中βヒドロキシ酪酸濃度を測定し、血中βヒドロキシ酪酸濃度の変化量の最大値（ΔCmax）および曲線下面積（ΔAUC）について単独摂取と組合せ摂取を比較することにより評価することができる。組合せ摂取のΔCmaxおよびΔAUCのいずれもが単独摂取に比べて高値を示す場合に、ケトン体生成が促進されたと判定することができる。
ここで、「中鎖脂肪酸」とは、炭素数6〜12の飽和脂肪酸をいう。中鎖脂肪酸としては、例えば、ラウリン酸、カプリル酸、カプリン酸、カプロン酸、ヘプチル酸、ペラルゴン酸が挙げられる。また、「中鎖脂肪酸エステル」とは中鎖脂肪酸のエステル体を意味し、中鎖脂肪酸とグリセリンがエステル結合した構造を有する中鎖脂肪酸トリグリセリド（MCT: Medium Chain Triglyceride）（例えば、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド）が挙げられる。なお、本明細書中、「中鎖脂肪酸トリグリセリド」を「中鎖脂肪酸油脂」ということがある。
中鎖脂肪酸および中鎖脂肪酸エステルはココナッツ、パームフルーツ等の植物体や、牛乳等の乳製品に存在するため、これらから抽出（粗抽出を含む）あるいは精製または粗精製した中鎖脂肪酸および中鎖脂肪酸エステルを本発明に使用することができる。あるいは、化学合成法による産物や市販品を中鎖脂肪酸および中鎖脂肪酸エステルの一部または全部として使用してもよい。
本発明の組成物および用剤中の本発明のアミノ酸の含有量は、本発明のアミノ酸によるケトン体生成促進効果が得られる限り特に限定されるものではないが、本発明のアミノ酸の効率的な摂取および投与の観点から、組成物および用剤中の該アミノ酸の含有量は組成物および用剤の固形分当たり、例えば、1〜20質量％とすることができ、好ましくは2〜15質量％、より好ましくは3〜12質量％である。なお、本発明の組成物および用剤において本発明のアミノ酸を２種以上配合する場合には、上記アミノ酸の含有量（％）は２種以上のアミノ酸の含有量の合計である。
後記実施例に示される通り、本発明のアミノ酸は経口摂取により生体内における中鎖脂肪酸またはそのエステルからのケトン体生成を促進する。従って、本発明の組成物および用剤は、中鎖脂肪酸および中鎖脂肪酸エステルのいずれかまたは両方とともに摂取させるか、あるいは投与することが好ましい。
本発明の組成物および用剤は、通常の食品と同時または、それらの摂取の前後や食間に摂取することができる。本発明の組成物や用剤と一緒に摂取される食品としては、生体内においてケトン体生成の元となる成分（例えば、脂肪酸や脂肪酸エステル）を含む食品が挙げられ、本発明のアミノ酸によるケトン体生成促進効果をよりよく発揮させる観点から、中鎖脂肪酸および中鎖脂肪酸エステルのいずれかまたは両方を含む食品が好ましい。
中鎖脂肪酸および中鎖脂肪酸エステルのいずれかまたは両方を含む食品としては、ケトンフォーミュラ（明治社製）、マクトンオイル（キッセイ薬品工業社製）、ＭＣＴパウダー（日清オイリオ社製）、ココナッツオイルや、これらが添加されてなる食品が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本発明の組成物および用剤を中鎖脂肪酸および中鎖脂肪酸エステルのいずれかまたは両方と共に摂取させるか、あるいは投与する場合には、生体内におけるケトン体生成を促進する観点から、本発明のアミノ酸（Ａ）の中鎖脂肪酸および中鎖脂肪酸エステル（Ｂ）に対するモル比［（Ａ）／（Ｂ）］が0.1〜0.5の範囲内となるように摂取することが好ましく、0.15〜0.3の範囲がより好ましい。本発明の組成物および用剤を中鎖脂肪酸および中鎖脂肪酸エステルのいずれかまたは両方を含む食品と共に摂取させる場合も、該食品に含まれる中鎖脂肪酸および中鎖脂肪酸エステルの量を上記の比率に従って決定することができる。なお、本発明の組成物および用剤において本発明のアミノ酸を２種以上配合する場合には、上記モル比の算出根拠となるアミノ酸の含有量（モル）は２種以上のアミノ酸の含有量の合計である。また、中鎖脂肪酸および中鎖脂肪酸エステルのいずれかを摂取させるか、あるいは投与する場合には、上記モル比はアミノ酸（Ａ）の中鎖脂肪酸および中鎖脂肪酸エステルのいずれかに対するモル比であることはいうまでもない。
本発明の好ましい態様によれば、本発明のアミノ酸に加えて、中鎖脂肪酸および中鎖脂肪酸エステルのいずれかまたは両方をさらに含んでなる、ケトン体生成促進用組成物およびケトン体生成促進剤が提供される。当該組成物および用剤によれば、生体内におけるケトン体生成促進作用を有する本発明のアミノ酸と、ケトン体生成の元となる中鎖脂肪酸および中鎖脂肪酸エステルのいずれかまたは両方とを一緒に提供することができるため、生体内で効率的にケトン体を生成させることができる点で有利である。
本発明の組成物および用剤中の本発明のアミノ酸（Ａ）の中鎖脂肪酸および中鎖脂肪酸エステル（Ｂ）に対するモル比［（Ａ）／（Ｂ）］は0.1〜0.5の範囲が好ましく、より好ましくは0.15〜0.3である。なお、本発明の組成物および用剤において本発明のアミノ酸を２種以上配合する場合には、上記モル比の算出根拠となるアミノ酸の含有量（モル）は２種以上のアミノ酸の含有量の合計である。また、本発明の組成物および用剤中に中鎖脂肪酸および中鎖脂肪酸エステルのいずれかが含まれている場合には、上記モル比はアミノ酸（Ａ）の中鎖脂肪酸および中鎖脂肪酸エステルのいずれかに対するモル比であることはいうまでもない。
本発明のケトン体生成の促進方法は、有効量の本発明のアミノ酸をヒトまたは非ヒト動物に摂取させるか、あるいは投与することにより実施することができる。本発明のケトン体生成の促進方法では、本発明の組成物および用剤と同様に、本発明のアミノ酸を中鎖脂肪酸および中鎖脂肪酸エステルのいずれかまたは両方とともに摂取させるか、あるいは投与することが好ましく、生体内での効率的なケトン体生成の観点から、本発明のアミノ酸と、中鎖脂肪酸および中鎖脂肪酸エステルのいずれかまたは両方とを含んでなる組成物を摂取させるか、あるいは、投与することがより好ましい。
本発明のアミノ酸の使用は、ヒトおよび非ヒト動物への使用のうち、治療的使用と非治療的使用のいずれもが意図される。ここで、「非治療的」とはヒトを手術、治療または診断する行為（すなわち、ヒトに対する医療行為）を含まないことを意味し、具体的には、医師または医師の指示を受けた者がヒトに対して手術、治療または診断を行う方法を含まないことを意味する。
後記実施例に示される通り、本発明のアミノ酸は生体内において中鎖脂肪酸および中鎖脂肪酸エステルからのケトン体生成を促進することができる。これまでに、生体内においてケトン体生成を促進することで小児てんかんや難治性てんかんを予防あるいは治療できることが報告されている（非特許文献１および２）。またアルツハイマー病患者や軽度認知障害患者の脳ではグルコースの利用が低下し、それに起因して脳機能や認知機能が低下することが報告されており、ケトン体生成によりアルツハイマー病や軽度認知障害を予防または治療できることが報告されている（非特許文献１および２）。従って本発明の組成物および用剤は、ケトン体生成の促進がその治療、予防または改善に有効である疾患および症状の治療、予防または改善に使用することができる。すなわち、本発明のアミノ酸は、上記疾患および症状の治療用、予防用および改善用組成物の有効成分として使用できるとともに、上記疾患および症状の治療剤、予防剤および改善剤の有効成分として使用することができる。本発明のアミノ酸はまた、上記疾患および症状の治療方法、予防方法および改善方法に使用することができ、具体的にはその有効量をヒトまたは非ヒト動物に投与することができる。
ケトン体生成の促進が、治療、予防または改善に有効である疾患および症状としては、例えば、小児てんかん、難治性てんかん、グルコーストランスポーター１（GLUT1）欠損症、ピルビン酸脱水素酵素複合体異常症、アルツハイマー病、筋ジストロフィーなどの神経変性疾患、軽度認知障害、パーキンソン病、外傷性脳損傷、癌、うつ病、自閉症、偏頭痛、筋萎縮性側索硬化症、睡眠発作、糖尿病、心不全、心筋梗塞、狭心症、肥満が挙げられる（非特許文献１および２並びにPaoli A. et al., Eur J Clin Nutr. 2013; 67: p.789-796）。
本発明のケトン体生成促進用組成物および用剤は、医薬品、医薬部外品、食品、飼料などの形態で提供することができ、後記の記載に従い、実施することができる。また、本発明のケトン体生成促進方法並びに本発明の治療方法、予防方法および改善方法は後記の記載に従い、実施することができる。
本発明の組成物および用剤は医薬品またはサプリメントとしてヒトおよび非ヒト動物に経口摂取させるか、あるいは経口投与することができる。経口剤としては、錠剤（糖衣錠を含む）、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などが挙げられる。これらの製剤は、当分野で通常行われている手法により、薬学上許容される担体を用いて製剤化することができる。薬学上許容される担体としては、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯臭剤、溶解補助剤、懸濁剤、コーティング剤、香料、緩衝剤、増粘剤、着色剤、安定剤、乳化剤などが挙げられる。また、本発明の組成物および用剤には、さらに適当量のビタミン、ミネラル、有機酸、糖類、ペプチド類などを添加してもよい。
本発明においては、ヒトおよび非ヒト動物に対する経管投与、経鼻管投与、点滴、座薬などの経口投与以外の投与も、本発明の組成物および用剤の形態に応じて可能である。例えば、本発明の組成物および用剤を、粘性を有する液状の組成物、または、半固形状の組成物とすることで、咀嚼や嚥下の機能が低下し、経口摂取ないしは経口投与ができないヒトおよび非ヒト動物に対しても投与することができる。本発明の組成物および用剤を経口摂取以外で摂取させるか、あるいは投与することにより、咀嚼や嚥下の機能が加齢などにより低下したとしても、これらのヒトおよび非ヒト動物においてケトン体生成を促進することができるとともに、ケトン体生成の促進がその治療、予防または改善に有効である疾患や該疾患に関連する症状の治療、予防および改善が期待できる。
本発明の組成物および用剤はアミノ酸や中鎖脂肪酸および中鎖脂肪酸エステルなど日常食品素材に含まれる成分を原料にする一方で、生体内におけるケトン体生成を促進する作用を有するため、日常摂取する食品や、サプリメントとして摂取する食品、さらには栄養機能食品として提供することができる。本発明の組成物および用剤はまた、各種食品に配合させて提供することもできる。
本発明の組成物および用剤を食品として提供する場合、該食品にはケトン体生成促進作用を有する旨の表示が付されてもよい。この場合、消費者に理解しやすい表示とするため本発明の食品には、「認知機能を維持する／サポートする」等、ケトン体生成の促進がその治療、予防または改善に有効である疾患や該疾患に関連する症状の緩和、維持、改善を示唆する表示が付与されてもよい。
本発明の組成物および用剤を食品として提供する場合、該食品は本発明のアミノ酸（あるいは本発明のアミノ酸並びに中鎖脂肪酸および中鎖脂肪酸エステルのいずれかまたは両方）を有効量含有した食品である。ここで、本発明のアミノ酸（あるいは本発明のアミノ酸並びに中鎖脂肪酸および中鎖脂肪酸エステルのいずれかまたは両方）を「有効量含有した」とは、個々の食品において通常喫食される量を摂取した場合に後述するような範囲で本発明のアミノ酸（あるいは本発明のアミノ酸並びに中鎖脂肪酸および中鎖脂肪酸エステルのいずれかまたは両方）が摂取されるような含有量をいう。また「食品」とは、健康食品、機能性食品、保健機能食品（例えば、特定保健用食品、栄養機能食品、栄養補助食品、機能性表示食品）、特別用途食品（例えば、幼児用食品、妊産婦用食品、病者用食品）、メディカルフード（米国食品医薬品局（FDA）およびオーファンドラッグ法により定義された医師の管理において処方される食品）を含む意味で用いられる。本発明の組成物および用剤は食品として利用できる成分を配合成分としていることから、ケトン体生成の促進やそれに関連する効果を期待しつつ、流動食、経口・経管栄養剤、飲料、ゲル状食品（特に、いわゆる機能性食品）などとして、経口・経腸栄養患者や高齢者、乳幼児などの栄養管理に用いることができる。
「食品」の形態は特に限定されるものではなく、例えば、バーのような固形状の形態であっても、飲料や流動食のような液状の形態であっても、ペースト状、半液体状、ゲル状、粉末状の形態であってもよい。また、固形状、液状、粉末状などの形態を問わず、本発明の組成物および用剤は各種食品（チョコレート、アイスクリームなどの菓子類、牛乳、清涼飲料、発酵乳、ヨーグルト、チーズ、パン、ビスケット、クラッカー、ピッツァクラスト、調製粉乳、流動食、特別用途食品、病者用食品、栄養食品、冷凍食品、加工食品その他の市販食品など）に添加し、これを摂取させてもよい。また、栄養組成物の使用形態が粉末の場合、例えば噴霧乾燥、凍結乾燥などの手段を用いることにより製造することができる。
本発明の組成物および用剤を食品として提供する場合、本発明のアミノ酸によるケトン体生成促進効果をよりよく発揮させる観点から、該食品は生体内においてケトン体生成の元となる成分（例えば、脂肪酸および脂肪酸エステルのいずれかまたは両方、好ましくは、中鎖脂肪酸および中鎖脂肪酸エステルのいずれかまたは両方）を含むことが好ましい。
中鎖脂肪酸および中鎖脂肪酸エステルのいずれかまたは両方を含む食品としては、ケトンフォーミュラ（明治社製）、マクトンオイル（キッセイ薬品工業社製）、ＭＣＴパウダー（日清オイリオ社製）、ココナッツオイルや、これらが添加されてなる食品が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本発明の組成物および用剤の食品または医薬品としての1日当たりの摂取量あるいは投与量は対象者の病態、年齢、症状、体重、用途や、本発明の組成物および用剤が栄養の唯一の摂取食品または投与医薬品であるかなどによって異なるため、特に限定されない。生体内におけるケトン体生成の促進やそれに関連する作用効果を目的とする摂取および投与の場合、例えば、成人1日当たり本発明のアミノ酸を0.2〜10g、好ましくは0.5〜5g、より好ましくは1〜3gを摂取できるように本発明の組成物および用剤を摂取させるか、あるいは投与することができる。なお、摂取量および投与量は、対象者の担当医により決定することもできる。なお、本発明の組成物および用剤において本発明のアミノ酸を２種以上配合する場合には、上記の有効摂取量および投与量は２種以上のアミノ酸の合計である。
本発明の組成物および用剤は、ケトン体生成を促進する効果がある食品、食品添加物および医薬品と一緒に摂取させるか、あるいは投与することができる。
一緒に摂取ないし投与可能なものとしては、例えば、MCTオイルや1,3-ブタンジオールなどのケトンエステルが挙げられる。
本発明の組成物および用剤は、生体内におけるケトン体生成の促進やそれに関連する作用効果に有効な1日分の摂取量または投与量の組成物で提供することができる。この場合、本発明の組成物および用剤は1日分の有効摂取量を摂取できるように包装されていてもよく、1日分の有効摂取量が摂取できる限り、包装形態は一包装であっても、複数包装であってもよい。包装形態で提供する場合、1日分の有効摂取量または投与量が対象者において容易に認識できるように、摂取量または投与量に関する記載が包装になされているか、または該記載がなされた文書が該包装形態と一緒に提供されることが望ましい。また、1日分の有効摂取量または投与量を複数包装で提供する場合には、摂取または投与の便宜上、1日分の有効摂取量または投与量の複数包装をセットで提供することもできる。
本発明の組成物および用剤を提供するための包装形態は一定量を規定する形態であれば特に限定されず、例えば、包装紙、袋、ソフトバック、紙容器、缶、ボトル、カプセルなどの収容可能な容器などが挙げられる。
本発明の組成物および用剤はその効果をよりよく発揮させるために、1週間以上継続的に投与または摂取させることが好ましく、投与および摂取期間はより好ましくは4週間以上、特に好ましくは約12週間である。ここで、「継続的に」とは毎日摂取または投与を続けることを意味する。本発明の組成物および用剤を包装形態で提供する場合には、継続的摂取または投与のために一定期間（例えば、4週間）の有効摂取量または投与量をセットで提供してもよい。
以下の例に基づき本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの例に限定されるものではない。
βヒドロキシ酪酸濃度の測定
下記実施例において血中βヒドロキシ酪酸濃度は自己検査用βヒドロキシ酪酸測定器（プレシジョンエクシード、アボット社製）を用いて測定した。
ケトン体生成促進の評価
下記実施例においてケトン体生成促進は以下のようにして評価した。すなわち、ラットを断食下、尾静脈より採血を行い、血中ケトン体指標であるβヒドロキシ酪酸（bHB）の血中濃度（mmol/L）を測定し初期値（0時間）とした。対照群および実験群に群分けし被験試料を摂取させた後、初期値から6時間後までの血中ｂＨＢ濃度の推移をグラフ化し、bHBの血中最大濃度（Cmax）および血中濃度−曲線下面積（AUC）を求める参考図を図１Ａに示した。各測定時における測定値から初期値（0時間）の測定値を差し引いた値を算出し、これを血中βヒドロキシ酪酸濃度（ΔbHB濃度）の変化量とした（図１Ｂ）。次いで、血中βヒドロキシ酪酸濃度（ΔbHB濃度）の変化量について、初期値（0時間）から6時間後までの血中最大濃度（ΔCmax）および血中濃度−曲線下面積（ΔAUC）を算出した（図１Ｂ）。
対照群のβヒドロキシ酪酸の血中最大濃度ΔCmaxを100とした場合の実験群のβヒドロキシ酪酸の血中最大濃度ΔCmaxの％相対値（%ΔCmax(%)）を以下の算出式にて求めた。
Figure 2018027923
対照群の血中βヒドロキシ酪酸の血中濃度−曲線下面積ΔAUCを100とした場合の実験群の血中βヒドロキシ酪酸の血中濃度−曲線下面積ΔAUCの％相対値（%ΔAUC(%)）を以下の算出式にて求めた。
Figure 2018027923
実施例１：ケトン体生成を促進するアミノ酸の選抜
雄性Wistar系ラット（日本SLC株式会社より入手）を1週間馴化後、試験に用いた。一晩の断食下、尾静脈より採血を行い、血中ケトン体指標である血中βヒドロキシ酪酸（bHB)濃度（mmol/L）を測定した。体重およびβヒドロキシ酪酸濃度の平均値がなるべく等しくなるように群分け（各n=8）した。次いで、対照群には10mL/kg体重の水を、実験群には1.0mmоl/kg体重の各種アミノ酸（和光純薬社製）水溶液を経口摂取させた。水または各アミノ酸水溶液を摂取させた直後に中鎖脂肪酸油脂（MCT）であるカプリル酸トリグリセリド（東京化成工業社製）を3.0g/kg体重となるように経口摂取させた。MCT摂取の後、1、2、3、4、5、6時間後に尾静脈より採血を行い、血中βヒドロキシ酪酸濃度を測定した。
各種アミノ酸について検討した結果、対照群と比較してβヒドロキシ酪酸の血中最大濃度ΔCmaxの％相対値（%ΔCmax(%)）および血中濃度−曲線下面積ΔAUCの％相対値（%ΔAUC(%)）のいずれもが水摂取のときよりも高い値を示すアミノ酸としてシトルリン（Cit）、ロイシン（Leu）、システイン（Cys）、タウリン（Tau）、グルタミン（Gln）、アスパラギン酸（Asp）の6種を選抜した。
上記6種のアミノ酸についての測定結果は以下の通りであった。
Figure 2018027923
実施例２：中鎖脂肪酸油脂摂取におけるシトルリンまたはロイシンのケトン体生成に与える影響
雄性Wistar系ラット（日本SLC株式会社より入手）を1週間馴化後、試験に用いた。4時間の断食下、尾静脈より採血を行い（0時間）、血中ケトン体指標である血中βヒドロキシ酪酸（bHB）（mmol/L）を測定した。体重およびβヒドロキシ酪酸濃度の平均値がなるべく等しくなるように群分け（対照群および実験群の3群、各n=8）した。次いで、対照群には10mL/kg体重の水を、実験群には1.5mmоl/kg体重のシトルリン（Cit）または1.5mmоl/kg体重のロイシン（Leu）を経口摂取させた。水、シトルリン水溶液またはロイシン水溶液を摂取させた直後に中鎖脂肪酸油脂（MCT）としてカプリル酸トリグリセリド（東京化成工業社製）を4.5g/kg体重となるように経口摂取させた。MCT摂取の後、1、2、3、4、5、6時間後に尾静脈より採血を行い、血中のβヒドロキシ酪酸濃度を測定した。
結果は図２〜７に示される通りであった。図２〜４の結果から、中鎖脂肪酸油脂（MCT）を単独で摂取させた場合と比較して、シトルリン（Cit）を中鎖脂肪酸油脂（MCT）と一緒に摂取させると、ケトン体生成が促進されることが確認された。また、図５〜７の結果から、中鎖脂肪酸油脂（MCT）を単独で摂取させた場合と比較して、ロイシン（Leu）を中鎖脂肪酸油脂と一緒に摂取させると、ケトン体生成が促進されることが確認された。
実施例３：中鎖脂肪酸油脂摂取におけるシトルリン量のケトン体生成へ与える影響
雄性Wistar系ラット（日本SLC株式会社より入手）を1週間馴化後、試験に用いた。4時間の断食下、尾静脈より採血を行い（0時間）、血中ケトン体指標である血中βヒドロキシ酪酸濃度（mmol/L）を測定した。体重およびβヒドロキシ酪酸濃度の平均値がなるべく等しくなるように群分け（対照群および実験群の2群、各n=10）した。次いで、対照群には10ml/kg体重の水を、実験群にはそれぞれ1.5mmоl/kg体重、2.25mmоl/kg体重、3.0mmоl/kg体重となるようにシトルリン水溶液を経口摂取させた。水またはシトルリン水溶液を摂取させた直後に中鎖脂肪酸油脂（MCT）としてカプリル酸トリグリセリド（理研ビタミン社製）を4.5g/kg体重となるように経口摂取させた。MCT摂取の後、1、2、3、4、5、6時間後に尾静脈より採血を行い、血中βヒドロキシ酪酸濃度を測定した。実施例１と同様に、初期値（0時間）から6時間後までのβヒドロキシ酪酸（bHB)の血中最大濃度（ΔCmax）および血中濃度−曲線下面積（ΔAUC）を算出し、対照群に対する実験群のβヒドロキシ酪酸の血中最大濃度ΔCmaxの％相対値（%ΔCmax(%)）および血中濃度−曲線下面積ΔAUCの％相対値（%ΔAUC(%)）を求めた。
結果を図８および９に示す。図８および９の結果から、MCTを一定量摂取させた場合にはケトン体生成量はシトルリン(Cit)摂取量に従って変化し、シトルリン（Cit）にケトン体生成を促進する至適用量が存在することが確認された。

Claims (7)

  1. シトルリン、ロイシン、システイン、タウリン、グルタミンおよびアスパラギン酸からなる群から選択される１種または２種以上のアミノ酸を有効成分として含んでなる、ケトン体生成促進用組成物。
  2. 中鎖脂肪酸および中鎖脂肪酸エステルのいずれかまたは両方をさらに含んでなる、請求項１に記載の組成物。
  3. 中鎖脂肪酸エステルが中鎖脂肪酸トリグリセリドである、請求項１または２に記載の組成物。
  4. アミノ酸（Ａ）の中鎖脂肪酸および中鎖脂肪酸エステル（Ｂ）に対するモル比［（Ａ）／（Ｂ）］が0.1〜0.5である、請求項２または３に記載の組成物。
  5. 食品組成物である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
  6. ケトン体生成促進がその治療、予防または改善に有効である疾患または症状の治療、予防または改善に用いるための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
  7. 前記疾患および症状が、小児てんかん、難治性てんかん、グルコーストランスポーター１（GLUT1）欠損症、ピルビン酸脱水素酵素複合体異常症、アルツハイマー病、神経変性疾患、軽度認知障害、パーキンソン病、外傷性脳損傷、癌、うつ病、自閉症、偏頭痛、筋萎縮性側索硬化症、睡眠発作、糖尿病、心不全、心筋梗塞、狭心症および肥満からなる群から選択される１種または２種以上である、請求項６に記載の組成物。
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