TWI749050B - 包含選自瓜胺酸、白胺酸、半胱胺酸、牛磺酸、麩胺酸及天冬胺酸所成群組的１種或２種以上之胺基酸與中鏈脂肪酸及中鏈脂肪酸酯之任一者或兩者之組成物用於人攝取促進酮體生成之使用 - Google Patents
包含選自瓜胺酸、白胺酸、半胱胺酸、牛磺酸、麩胺酸及天冬胺酸所成群組的１種或２種以上之胺基酸與中鏈脂肪酸及中鏈脂肪酸酯之任一者或兩者之組成物用於人攝取促進酮體生成之使用 Download PDFInfo
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Abstract
本發明係以提供一種用來促進酮體生成的新穎組成物為目的。根據本發明，可提供一種酮體生成促進用組成物，其係包含選自瓜胺酸、白胺酸、半胱胺酸、牛磺酸、麩胺酸及天冬胺酸所成群組的1種或2種以上之胺基酸而成。本發明之組成物亦可進一步包含中鏈脂肪酸及中鏈脂肪酸酯之任一者或兩者。
Description
本案係享受先前日本申請案之日本特願2016-161267(申請日：2016年8月19日)之優先權的利益，其揭示內容全體係成為本說明書的一部分以供引用。
本發明係有關於酮體生成促進用組成物。
酮體係指乙醯乙酸、β羥基丁酸、丙酮的總稱。通常，脂肪酸在肝臟經β氧化形成乙醯輔酶A，經三羧酸循環而完全氧化。另一方面，三羧酸循環所需糖質不足時，三羧酸循環無法充分運作，累積乙醯輔酶A，經由乙醯乙醯輔酶A而形成乙醯乙酸。乙醯乙酸經去羧形成丙酮，再經酵素還原而形成β羥基丁酸。因糖尿病導致組織內葡萄糖減少或因停食而導致糖質不足等，肝臟的酮體生成增加，酮體便作為能量源而利用。酮體在大部分組織中，係與葡萄糖等同樣地作為能量源利用。尤其
是在大腦中僅有葡萄糖與酮體作為能量源而利用，葡萄糖耗盡時，酮體便成為唯一的能量源，因此，酮體的作用極為重要。
近來已闡明可於體內使酮體大量生成的食療法之產酮膳食(ketogenic diet)，對各種疾病的預防或治療等係屬有用。產酮膳食是一種藉由極端地減少糖質的攝取並大量攝取脂肪來促進酮體生成的高脂質低碳水化合物飲食。產酮膳食已知對難治性癲癇或GLUT1缺乏症的治療或對難治性癲癇的發作抑制係屬有用，甚而，近來已有人報導對阿茲海默症等神經退化疾病等的預防或治療係屬有用(非專利文獻1及2)。
一般而言，脂肪酸根據碳鏈的長度，可分類為長鏈脂肪酸、中鏈脂肪酸、短鏈脂肪酸。一般認為中鏈脂肪酸因吸收．代謝路徑的差異，與長鏈脂肪酸相比可更有效地生成酮體，已知對於人類或動物，中鏈脂肪酸油脂比長鏈脂肪酸油脂更可提升血中的酮體濃度(非專利文獻3)。然而，一般有因攝取中鏈脂肪酸油脂而發生下痢或嘔吐等副作用的情形，實際上不易攝取中鏈脂肪酸油脂(非專利文獻4)。
[非專利文獻1] Maciej Gasior, et al., Behav Pharmacol., 2006; 17(5-6): p. 431-439
[非專利文獻2] Kristin W. et al., Curr Treat Options Neurol. 2008; 10(6): p. 410-416
[非專利文獻3] Pi-Sunyer FX, et al., Diabetes., 1969; 18(2): p.96-100 [非專利文獻4] Henderson et al., Nutr Metalab (Lond). 2009; 6: 31 doi: 10.1186/1743-7075-6-31
[0007] 本案發明人等此次發現，藉由攝取特定的胺基酸，可進一步促進從生物體內的中鏈脂肪酸及中鏈脂肪酸酯生成酮體。本發明係基於此見解者。 [0008] 亦即，本發明係以提供一種用來促進酮體生成的新穎組成物及酮體生成促進劑為目的。 [0009] 根據本發明，可提供以下之發明。 [1] 一種酮體生成促進用組成物及酮體生成促進劑(以下有稱為「本發明之組成物及用劑」)，其係包含選自瓜胺酸、白胺酸、半胱胺酸、牛磺酸、麩胺酸及天冬胺酸所成群組的1種或2種以上之胺基酸作為有效成分而成。 [2] 如前述[1]之組成物及用劑，其係進一步包含中鏈脂肪酸及中鏈脂肪酸酯之任一者或兩者而成。 [3] 如前述[1]或[2]之組成物及用劑，其中，中鏈脂肪酸酯為中鏈脂肪酸甘油三酯。 [4] 如前述[2]或[3]之組成物及用劑，其中，胺基酸(A)相對於中鏈脂肪酸及中鏈脂肪酸酯(B)的莫耳比[(A)/(B)]為0.1～0.5。 [5] 如前述[1]～[4]中任一項之組成物及用劑，其為食品組成物。 [6] 如前述[1]～[5]中任一項之組成物及用劑，其中，酮體生成促進係用於對其治療、預防或改善屬有效之疾病或症狀的治療、預防或改善。 [7] 如前述[6]之組成物及用劑，其中前述疾病及症狀為選自由兒童癲癇、難治性癲癇、葡萄糖運輸蛋白1(GLUT1)缺乏症、丙酮酸去氫酶複合物缺乏症、阿茲海默症、神經退化疾病、輕度認知障礙、帕金森氏症、外傷性腦部傷害、癌症、憂鬱症、自閉症、偏頭痛、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、嗜睡症、糖尿病、心衰竭、心肌梗塞、心絞痛及肥胖所成群組的1種或2種以上。 [8] 一種酮體生成促進方法以及酮體生成促進對其治療、預防或改善屬有效之疾病或症狀的治療方法、預防方法或改善方法，其係包含使哺乳動物攝取，或者對其投予選自由瓜胺酸、白胺酸、半胱胺酸、牛磺酸、麩胺酸及天冬胺酸所成群組的1種或2種以上之胺基酸而成。 [9] 如前述[8]之酮體生成促進方法以及治療方法、預防方法或改善方法，其係包含除前述胺基酸外，亦使哺乳動物攝取，或者對其投予中鏈脂肪酸及中鏈脂肪酸酯之任一者或兩者而成。 [10] 一種選自瓜胺酸、白胺酸、半胱胺酸、牛磺酸、麩胺酸及天冬胺酸所成群組的1種或2種以上之胺基酸的使用，其係用於酮體生成促進劑或酮體生成促進對其治療、預防或改善屬有效之疾病或症狀的治療劑、預防劑或改善劑的製造。 [11] 一種由選自瓜胺酸、白胺酸、半胱胺酸、牛磺酸、麩胺酸及天冬胺酸所成群組的1種或2種以上之胺基酸，與中鏈脂肪酸及中鏈脂肪酸酯之任一者或兩者之組合的使用，其係用於酮體生成促進劑或酮體生成促進對其治療、預防或改善屬有效之疾病或症狀的治療劑、預防劑或改善劑的製造。 [12] 一種選自瓜胺酸、白胺酸、半胱胺酸、牛磺酸、麩胺酸及天冬胺酸所成群組的1種或2種以上之胺基酸，其係用於酮體生成促進，或者用於酮體生成促進對其治療、預防或改善屬有效之疾病或症狀的治療、預防或改善。 [13] 一種由選自瓜胺酸、白胺酸、半胱胺酸、牛磺酸、麩胺酸及天冬胺酸所成群組的1種或2種以上之胺基酸，與中鏈脂肪酸及中鏈脂肪酸酯之任一者或兩者之組合，其係用於酮體生成促進，或者用於酮體生成促進對其治療、預防或改善屬有效之疾病或症狀的治療、預防或改善。 [14] 一種選自瓜胺酸、白胺酸、半胱胺酸、牛磺酸、麩胺酸及天冬胺酸所成群組的1種或2種以上之胺基酸的使用，其係作為酮體生成促進劑，或者作為酮體生成促進對其治療、預防或改善屬有效之疾病或症狀的治療劑、預防劑或改善劑。 [15] 一種由選自瓜胺酸、白胺酸、半胱胺酸、牛磺酸、麩胺酸及天冬胺酸所成群組的1種或2種以上之胺基酸，與中鏈脂肪酸及中鏈脂肪酸酯之任一者或兩者之組合的使用，其係作為酮體生成促進劑，或者作為酮體生成促進對其治療、預防或改善屬有效之疾病或症狀的治療劑、預防劑或改善劑。 [0010] 本發明之組成物及用劑，由於在生物體內可促進從中鏈脂肪酸及中鏈脂肪酸酯生成酮體，因此，可減少中鏈脂肪酸及中鏈脂肪酸酯的攝取量，同時可使足量之酮體在生物體內生成。從而，本發明之組成物及用劑，在可減少副作用並可促進生物體內的酮體生成方面係屬有利，而且，由於係以已確立安全性之胺基酸作為有效成分，而能夠長期安全地攝取，在可謀求致力於各種疾病的預防或治療者之治療的持續性與QOL的提升方面亦屬有利。
[0012] 本發明之酮體生成促進用組成物係以包含選自瓜胺酸(Cit)、白胺酸(Leu)、半胱胺酸(Cys)、牛磺酸(Tau)、麩胺酸(Gln)及天冬胺酸(Asp)所成群組的1種或2種以上之胺基酸(至少1種胺基酸)(以下有稱為「本發明之胺基酸」)作為有效成分為特徵。 [0013] 本發明之胺基酸可為游離體或水合物，又，亦可為鹽。作為與該胺基酸之鹽，可舉出酸加成鹽(例如乙酸鹽、酒石酸鹽、脂肪酸鹽等的有機酸鹽、或鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、過氯酸鹽等的無機酸鹽)，與有機鹼之鹽(例如嗎啉等的有機胺加成鹽)，與無機鹼之鹽(例如鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽等的金屬鹽、或銨鹽)。本發明之胺基酸可分別使用L體、D體、DL體任一種，較佳使用L體。 [0014] 本發明之胺基酸可由富含該胺基酸的素材或食品等，經由搾汁、濃縮、純化、結晶化或以各種溶媒進行萃取等而得。就各種溶媒而言，可單獨使用水或通常使用之溶媒，例如醇類、烴類、有機酸、有機鹼、無機酸、無機鹼、超臨界流體等，或者組合其中的多種來使用。又，亦可使用由微生物所生產者、經化學合成者，或者市售品。 [0015] 本發明之胺基酸當中，由於瓜胺酸係由西瓜發現，且廣泛存在於生物體中，典型上，可將萃取(包含粗萃)自此等生物體或其加工品或者經純化或粗純化之瓜胺酸作為本發明之有效成分使用，惟亦可將藉由化學合成法所調製的瓜胺酸作為一部分或全部瓜胺酸使用。又，瓜胺酸係於市場上販售，亦可使用市售品。 [0016] 如後述實施例所示，本發明之胺基酸係具有促進生物體內的酮體生成之作用。從而，本發明之胺基酸可作為酮體生成促進用組成物及酮體生成促進劑之有效成分使用，同時可作為酮體生成的促進方法之有效成分使用。 [0017] 於此，所稱「酮體生成促進」及「酮體生成之促進」，係指促進生物體內的酮體的生成之意；酮體生成的促進之程度，能以例如作為血中酮體指標之血中β羥基丁酸濃度(mmol/L)為指標來評定(茲參照實施例之「酮體生成的評定」)。具體而言，可藉由測定使其單獨攝取中鏈脂肪酸及中鏈脂肪酸酯之任一者或兩者時(單獨攝取)、使其共同攝取胺基酸與中鏈脂肪酸及中鏈脂肪酸酯之任一者或兩者(組合攝取)時各者的血中β羥基丁酸濃度，並針對血中β羥基丁酸濃度的變化量的最大值(ΔCmax)及曲線下面積(ΔAUC)比較單獨攝取與組合攝取來評定。當組合攝取之ΔCmax及ΔAUC的任一者比單獨攝取顯示較高值時，可判定能促進酮體生成。 [0018] 於此，「中鏈脂肪酸」係指碳數6～12之飽和脂肪酸。作為中鏈脂肪酸，可舉出例如月桂酸、辛酸、癸酸、己酸、庚酸、壬酸。又，「中鏈脂肪酸酯」係指中鏈脂肪酸之酯體，可舉出具有中鏈脂肪酸與甘油以酯鍵鍵結而成之結構的中鏈脂肪酸甘油三酯(MCT: Medium Chain Triglyceride)(例如辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯)。此外，本說明書中，有將「中鏈脂肪酸甘油三酯」稱為「中鏈脂肪酸油脂」。 [0019] 由於中鏈脂肪酸及中鏈脂肪酸酯係存在於椰子、棕果等植物體、或牛乳等乳製品中，故可將萃取(包含粗萃)自此等物質或者經純化或粗純化之中鏈脂肪酸及中鏈脂肪酸酯使用於本發明。或者，亦可將藉由化學合成法所得的產物或市售品作為一部分或全部中鏈脂肪酸及中鏈脂肪酸酯使用。 [0020] 本發明之組成物及用劑中的本發明之胺基酸的含量，只要可獲得由本發明之胺基酸所產生的酮體生成促進效果則不特別限定，基於本發明之胺基酸的有效攝取及投予觀點，組成物及用劑中的該胺基酸的含量，按每單位組成物及用劑的固體含量，例如可取1～20質量%，較佳為2～15質量%，更佳為3～12質量%。此外，在本發明之組成物及用劑中摻混2種以上之本發明之胺基酸時，上述胺基酸的含量(%)為2種以上之胺基酸的含量的合計。 [0021] 如後述實施例所示，本發明之胺基酸可藉由口服攝取而促進從生物體內的中鏈脂肪酸或其酯生成酮體。從而，本發明之組成物及用劑，較佳為與中鏈脂肪酸及中鏈脂肪酸酯之任一者或兩者共同攝取或者投予。 [0022] 本發明之組成物及用劑可與一般食品同時，或是在攝取彼等的前後或兩餐間攝取。作為可與本發明之組成物或用劑一併攝取的食品，可舉出包含在生物體內作為酮體生成之基礎的成分(例如脂肪酸或脂肪酸酯)的食品；基於可進一步良好地發揮本發明之胺基酸所產生的酮體生成促進效果觀點，較佳為包含中鏈脂肪酸及中鏈脂肪酸酯之任一者或兩者的食品。 [0023] 作為包含中鏈脂肪酸及中鏈脂肪酸酯之任一者或兩者的食品，可舉出Ketone Formula(明治公司製)、Makuton Oil(Kissei Pharmaceutical工業公司製)、MCT Powder(Nisshin Oillio公司製)、椰子油、或添加此等而成的食品，但不限定於此等。 [0024] 使本發明之組成物及用劑與中鏈脂肪酸及中鏈脂肪酸酯之任一者或兩者共同攝取或者投予時，基於促進生物體內的酮體生成觀點，較佳以本發明之胺基酸(A)相對於中鏈脂肪酸及中鏈脂肪酸酯(B)的莫耳比[(A)/(B)]為0.1～0.5的範圍內的方式進行攝取，更佳為0.15～0.3的範圍。使本發明之組成物及用劑與包含中鏈脂肪酸及中鏈脂肪酸酯之任一者或兩者的食品共同攝取時，亦可按照上述比率來決定該食品所含之中鏈脂肪酸及中鏈脂肪酸酯的量。此外，在本發明之組成物及用劑中摻混2種以上之本發明之胺基酸時，作為上述莫耳比的算出依據之胺基酸的含量(莫耳)為2種以上之胺基酸的含量的合計。又，使其攝取或者投予中鏈脂肪酸及中鏈脂肪酸酯之任一者時，上述莫耳比理當為胺基酸(A)相對於中鏈脂肪酸及中鏈脂肪酸酯之任一者的莫耳比。 [0025] 根據本發明之較佳形態，可提供一種酮體生成促進用組成物及酮體生成促進劑，其係除本發明之胺基酸外，亦進一步包含中鏈脂肪酸及中鏈脂肪酸酯之任一者或兩者而成。根據該組成物及用劑，由於可一併提供具有生物體內的酮體生成促進作用的本發明之胺基酸，與作為酮體生成之基礎的中鏈脂肪酸及中鏈脂肪酸酯之任一者或兩者，在可於生物體內有效地使酮體生成方面係屬有利。 [0026] 本發明之組成物及用劑中的本發明之胺基酸(A)相對於中鏈脂肪酸及中鏈脂肪酸酯(B)的莫耳比[(A)/(B)]較佳為0.1～0.5的範圍，更佳為0.15～0.3。此外，在本發明之組成物及用劑中摻混2種以上之本發明之胺基酸時，作為上述莫耳比的算出依據之胺基酸的含量(莫耳)為2種以上之胺基酸的含量的合計。又，當本發明之組成物及用劑中包含中鏈脂肪酸及中鏈脂肪酸酯之任一者時，上述莫耳比理當為胺基酸(A)相對於中鏈脂肪酸及中鏈脂肪酸酯之任一者的莫耳比。 [0027] 本發明之酮體生成的促進方法可藉由使人類或非人類動物攝取，或者對其投予有效量的本發明之胺基酸來實施。就本發明之酮體生成的促進方法，係與本發明之組成物及用劑相同，較佳為使本發明之胺基酸與中鏈脂肪酸及中鏈脂肪酸酯之任一者或兩者共同攝取或者投予，基於在生物體內有效生成酮體之觀點，更佳為使其攝取，或者對其投予包含本發明之胺基酸，與中鏈脂肪酸及中鏈脂肪酸酯之任一者或兩者而成的組成物。 [0028] 本發明之胺基酸的使用係意圖用於對人類及非人類動物的使用當中，屬治療性使用與非治療性使用之任一者。於此，「非治療性」係指不包含對人類進行手術、治療或診斷之行為(亦即對人類之醫療行為)者，具體而言，係指不包含醫師或受醫師指示者對人類進行手術、治療或診斷之方法者。 [0029] 如後述實施例所示，本發明之胺基酸在生物體內可促進從中鏈脂肪酸及中鏈脂肪酸酯生成酮體。迄今，已有人報導透過在生物體內促進酮體生成，可預防或者治療兒童癲癇或難治性癲癇(非專利文獻1及2)。又，已有人報導在阿茲海默症患者或輕度認知障礙患者的腦中，葡萄糖的利用降低，由此引起腦機能或認知機能下降；另有人報導藉由酮體生成可預防或治療阿茲海默症或輕度認知障礙(非專利文獻1及2)。從而，本發明之組成物及用劑可使用於酮體生成的促進對其治療、預防或改善屬有效之疾病及症狀的治療、預防或改善。亦即，本發明之胺基酸可作為上述疾病及症狀之治療用、預防用及改善用組成物之有效成分使用，同時可作為上述疾病及症狀的治療劑、預防劑及改善劑之有效成分使用。本發明之胺基酸又可使用於上述疾病及症狀的治療方法、預防方法及改善方法，具體而言可將其有效量投予至人類或非人類動物。 [0030] 作為酮體生成的促進對治療、預防或改善屬有效之疾病及症狀，可舉出例如兒童癲癇、難治性癲癇、葡萄糖運輸蛋白1(GLUT1)缺乏症、丙酮酸去氫酶複合物缺乏症、阿茲海默症、肌肉萎縮症等的神經退化疾病、輕度認知障礙、帕金森氏症、外傷性腦部傷害、癌症、憂鬱症、自閉症、偏頭痛、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、嗜睡症、糖尿病、心衰竭、心肌梗塞、心絞痛、肥胖(非專利文獻1及2以及Paoli A. et al., Eur J Clin Nutr. 2013; 67: p.789-796)。 [0031] 本發明之酮體生成促進用組成物及用劑能以醫藥品、準醫藥品、食品、飼料等形態提供，並可依循後述之記載來實施。又，本發明之酮體生成促進方法以及本發明之治療方法、預防方法及改善方法亦可依循後述之記載來實施。 [0032] 本發明之組成物及用劑可製成醫藥品或營養補充品使人類及非人類動物口服攝取，或者對其口服投予。作為口服劑，可舉出錠劑(包含糖衣錠)、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、糖漿等。此等製劑可根據該領域所通常進行之手法，使用藥學上可許容之載體製成製劑。作為藥學上可許容之載體，可舉出賦形劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑、矯味藥、增溶劑、懸浮劑、塗覆劑、香料、緩衝劑、增黏劑、著色劑、穩定劑、乳化劑等。又，本發明之組成物及用劑中，亦可進一步添加適量之維生素、礦物質、有機酸、糖類、胜肽類等。 [0033] 於本發明中，對人類及非人類動物之經管投予、經鼻管投予、點滴、栓劑等口服投予以外之投予亦可隨本發明之組成物及用劑的形態而定。例如，藉由將本發明之組成物及用劑作成具黏性的液態組成物、或半固態組成物，對於咀嚼或吞嚥機能下降而無法實施口服攝取或者口服投予的人類及非人類動物亦可進行投予。透過除口服攝取以外使其攝取，或者對其投予本發明之組成物及用劑，縱使咀嚼或吞嚥機能隨年齡增長等而下降，對於此等人類及非人類動物仍可促進酮體生成，而且可望治療、預防及改善酮體生成的促進對其治療、預防或改善屬有效之疾病或與該疾病有關之症狀。 [0034] 本發明之組成物及用劑係以胺基酸或中鏈脂肪酸及中鏈脂肪酸酯等日常食品素材所含之成分為原料，且另一方面具有促進生物體內的酮體生成之作用，因此，能以日常攝取之食品、或以營養補充品攝取之食品，甚而營養機能食品提供。本發明之組成物及用劑亦可摻混於各種食品來提供。 [0035] 本發明之組成物及用劑作成食品提供時，該食品亦可附加有具有酮體生成促進作用之意旨的標示。此時，為了作成使消費者容易理解的標示，本發明之食品亦可附有「維持/協助認知機能」等示意酮體生成的促進對其治療、預防或改善屬有效之疾病或與該疾病有關之症狀的緩和、維持、改善之標示。 [0036] 本發明之組成物及用劑作成食品提供時，該食品為含有有效量的本發明之胺基酸(或者本發明之胺基酸以及中鏈脂肪酸及中鏈脂肪酸酯之任一者或兩者)的食品。於此，所稱「含有有效量」的本發明之胺基酸(或者本發明之胺基酸以及中鏈脂肪酸及中鏈脂肪酸酯之任一者或兩者)，係指在各食品中攝取通常食用的量時以如後述之範圍攝取本發明之胺基酸(或者本發明之胺基酸以及中鏈脂肪酸及中鏈脂肪酸酯之任一者或兩者)之含量。又，所稱「食品」，係以包含健康食品、機能性食品、保健機能食品(例如特定保健用食品、營養機能食品、營養輔助食品、機能性標示食品)、特別用途食品(例如幼兒用食品、產婦用食品、病患用食品)、醫療性食品(由美國食品藥物管理局(FDA)及罕用藥法所定義之在醫師的管理下所開處的食品)的意義使用。本發明之組成物及用劑由於係以可作為食品利用的成分作為摻混成分，故可望有酮體生成的促進或與其相關之效果，並可作成流質食物、口服・經管營養劑、飲料、凝膠狀食品(尤為所謂的機能性食品)等而使用於口服・經腸營養患者或高齡者、乳幼兒等的營養管理。 [0037] 「食品」的形態不特別限定，例如可為如棒狀之固體形態，可為如飲料或流質食物之液體形態，亦可為糊狀、半液體狀、凝膠狀、粉末狀之形態。又，不拘固態、液態、粉末狀等形態，本發明之組成物及用劑亦可添加於各種食品(巧克力、冰淇淋等的點心類、牛乳、清涼飲料、發酵乳、優酪乳、乳酪、麵包、小圓餅乾、薄脆餅乾、披薩餅皮、調製奶粉、流質食物、特別用途食品、病患用食品、營養食品、冷凍食品、加工食品以外的市售食品等)來攝取之。此外，當營養組成物的使用形態為粉末時，可透過採用例如噴霧乾燥、冷凍乾燥等手段來製造。 [0038] 本發明之組成物及用劑作成食品提供時，基於可進一步良好地發揮本發明之胺基酸所產生的酮體生成促進效果觀點，該食品較佳包含在生物體內作為酮體生成之基礎的成分(例如脂肪酸及脂肪酸酯之任一者或兩者，較佳為中鏈脂肪酸及中鏈脂肪酸酯之任一者或兩者)。 [0039] 作為包含中鏈脂肪酸及中鏈脂肪酸酯之任一者或兩者的食品，可舉出Ketone Formula(明治公司製)、Makuton Oil(Kissei Pharmaceutical工業公司製)、MCT Powder(Nisshin Oillio公司製)、椰子油、或添加此等而成的食品，但不限定於此等。 [0040] 本發明之組成物及用劑之作成食品或醫藥品的每日攝取量或者投予量係隨對象者的病情、年齡、症狀、體重、用途、或本發明之組成物及用劑是否為唯一的營養攝取食品或投予醫藥品等而異，故不特別限定。以促進生物體內的酮體生成或與其有關之作用效果為目的而攝取及投予時，例如，能以按成人每日可攝取0.2～10g，較佳為0.5～5g，更佳為1～3g的本發明之胺基酸的方式使其攝取，或者對其投予本發明之組成物及用劑。此外，攝取量及投予量可由對象者的主治醫師來決定。此外，在本發明之組成物及用劑中摻混2種以上之本發明之胺基酸時，上述之有效攝取量及投予量為2種以上之胺基酸的合計。 [0041] 本發明之組成物及用劑可使其與有可促進酮體生成之效果的食品、食品添加物及醫藥品一併攝取或者投予。作為可一併攝取或投予者，可舉出例如MCT油或1,3-丁二醇等的酮酯。 [0042] 本發明之組成物及用劑能以對生物體內的酮體生成的促進或與其有關之作用效果屬有效之1天份的攝取量或投予量的組成物來提供。此時，本發明之組成物及用劑可包裝成可攝取1天份的有效攝取量，只要可攝取1天份的有效攝取量，則包裝形態可為單一包裝，亦可為多包裝。以包裝形態提供時，較佳以可使對象者容易地識別1天份的有效攝取量或投予量的方式來包裝與攝取量或投予量有關之記載、或將附有該記載的文書與該包裝形態一起提供。又，將1天份的有效攝取量或投予量以多包裝提供時，就方便攝取或投予而言，亦可將1天份的有效攝取量或投予量的多包裝以套組提供。 [0043] 用來提供本發明之組成物及用劑的包裝形態只要是可規制一定量的形態則不特別限定，可舉出例如包裝紙、袋、軟袋、紙容器、罐、瓶、膠囊等可供收納之容器等。 [0044] 本發明之組成物及用劑，為使其效果進一步良好地發揮，較佳持續地投予或攝取達1週以上，投予及攝取時間更佳為4週以上，特佳為約12週。於此，「持續地」係指每日持續攝取或投予之意。以包裝形態提供本發明之組成物及用劑時，為達持續攝取或投予，亦能以套組提供一定期間(例如4週)的有效攝取量或投予量。 [實施例] [0045] 基於以下各例對本發明更具體地加以說明，惟本發明不受此等實例所限定。 [0046] β羥基丁酸濃度的測定 下述實施例中，血中β羥基丁酸濃度係使用自檢用β羥基丁酸測定器(Precision Xceed，ABBOTT公司製)來測定。 [0047] 酮體生成促進的評定 下述實施例中，酮體生成促進係如下進行評定。亦即，在使大鼠停食下，自尾靜脈進行抽血，測定作為血中酮體指標之β羥基丁酸(bHB)的血中濃度(mmol/L)作為初始值(0小時)。分成對照群及實驗群使其攝取被驗試料後，將從初始值至6小時後之血中bHB濃度的走勢作成圖表，將求出bHB的血中最大濃度(Cmax)及血中濃度-曲線下面積(AUC)的參考圖示於圖1A。算出由在各測定時的測定值減去初始值(0小時)之測定值所得的值，將其作為血中β羥基丁酸濃度(ΔbHB濃度)的變化量(圖1B)。接著，針對血中β羥基丁酸濃度(ΔbHB濃度)的變化量，算出從初始值(0小時)至6小時後的血中最大濃度(ΔCmax)及血中濃度-曲線下面積(ΔAUC)(圖1B)。 [0048] 依以下算式求出設對照群之β羥基丁酸的血中最大濃度ΔCmax為100時之實驗群之β羥基丁酸的血中最大濃度ΔCmax的%相對值(%ΔCmax(%))。
[0049] 依以下算式求出設對照群之血中β羥基丁酸的血中濃度-曲線下面積ΔAUC為100時之實驗群之血中β羥基丁酸的血中濃度-曲線下面積ΔAUC的%相對值(%ΔAUC(%))。
[0050] 實施例1：促進酮體生成之胺基酸的選出 馴養公Wistar系大鼠(由日本SLC股份有限公司取得)1週後，供用於試驗。在一夜停食下，自尾靜脈進行抽血，測定作為血中酮體指標的血中β羥基丁酸(bHB)濃度(mmol/L)。以體重及β羥基丁酸濃度的平均值盡可能相等的方式進行分群(各n=8)。接著，使對照群口服攝取10mL/kg體重的水、使實驗群口服攝取1.0mmоl/kg體重的各種胺基酸(和光純藥公司製)水溶液。攝取水或各胺基酸水溶液後隨即以3.0g/kg體重使其口服攝取屬中鏈脂肪酸油脂(MCT)的辛酸甘油三酯(東京化成工業公司製)。攝取MCT後，於1、2、3、4、5、6小時後自尾靜脈進行抽血，測定血中β羥基丁酸濃度。 [0051] 針對各種胺基酸進行探討的結果，作為與對照群相比β羥基丁酸之血中最大濃度ΔCmax的%相對值(%ΔCmax(%))及血中濃度-曲線下面積ΔAUC的%相對值(%ΔAUC(%))任一者皆比攝取水時顯示更高值的胺基酸，係選出瓜胺酸(Cit)、白胺酸(Leu)、半胱胺酸(Cys)、牛磺酸(Tau)、麩胺酸(Gln)、天冬胺酸(Asp)此6種。 [0052] 針對上述6種胺基酸的測定結果如下。
[0053] 實施例2：攝取中鏈脂肪酸油脂對瓜胺酸或白胺酸之酮體生成所造成的影響 馴養公Wistar系大鼠(由日本SLC股份有限公司取得)1週後，供用於試驗。在4小時停食下，自尾靜脈進行抽血(0小時)，測定作為血中酮體指標的血中β羥基丁酸(bHB)濃度(mmol/L)。以體重及β羥基丁酸濃度的平均值盡可能相等的方式進行分群(對照群及實驗群之3群，各n=8)。接著，使對照群口服攝取10mL/kg體重的水、使實驗群口服攝取1.5mmоl/kg體重的瓜胺酸(Cit)或1.5mmоl/kg體重的白胺酸(Leu)。攝取水、瓜胺酸水溶液或白胺酸水溶液後隨即以4.5g/kg體重使其口服攝取屬中鏈脂肪酸油脂(MCT)的辛酸甘油三酯(東京化成工業公司製)。攝取MCT後，於1、2、3、4、5、6小時後自尾靜脈進行抽血，測定血中的β羥基丁酸濃度。 [0054] 結果係如圖2～7所示。由圖2～4之結果，與單獨攝取中鏈脂肪酸油脂(MCT)時相比，若使瓜胺酸(Cit)與中鏈脂肪酸油脂(MCT)一併攝取，確認可促進酮體生成。由圖5～7之結果，與單獨攝取中鏈脂肪酸油脂(MCT)時相比，若使白胺酸(Leu)與中鏈脂肪酸油脂一併攝取，確認可促進酮體生成。 [0055] 實施例3：攝取中鏈脂肪酸油脂對瓜胺酸量之酮體生成所造成的影響 馴養公Wistar系大鼠(由日本SLC股份有限公司取得)1週後，供用於試驗。在4小時停食下，自尾靜脈進行抽血(0小時)，測定作為血中酮體指標的血中β羥基丁酸濃度(mmol/L)。以體重及β羥基丁酸濃度的平均值盡可能相等的方式進行分群(對照群及實驗群之2群，各n=10)。接著，使對照群口服攝取10mL/kg體重的水、使實驗群分別以1.5mmоl/kg體重、2.25mmоl/kg體重、3.0mmоl/kg體重口服攝取瓜胺酸水溶液。攝取水或瓜胺酸水溶液後隨即以4.5g/kg體重使其口服攝取屬中鏈脂肪酸油脂(MCT)的辛酸甘油三酯(RIKEN VITAMIN公司製)。攝取MCT後，於1、2、3、4、5、6小時後自尾靜脈進行抽血，測定血中β羥基丁酸濃度。與實施例1相同，算出從初始值(0小時)至6小時後之β羥基丁酸(bHB)的血中最大濃度(ΔCmax)及血中濃度-曲線下面積(ΔAUC)，求出相對於對照群之實驗群之β羥基丁酸的血中最大濃度ΔCmax的%相對值(%ΔCmax(%))及血中濃度-曲線下面積ΔAUC的%相對值(%ΔAUC(%))。 [0056] 將結果示於圖8及9。由圖8及9之結果，使其攝取一定量的MCT時，酮體生成量係隨瓜胺酸(Cit)攝取量變化，確認瓜胺酸(Cit)存有促進酮體生成的最佳用量。
[0011] 圖1A為標示從初始值(0小時)至經過既定時間後之β羥基丁酸濃度(bHB(mmol/L))的血中最大濃度(Cmax)及血中濃度-曲線下面積(AUC)的參考圖。初始值(0小時)之血中β羥基丁酸濃度係標示受驗物質攝取前原本存在於血中的β羥基丁酸濃度。圖1B為標示將在受驗物質攝取前之初始值(0小時)原本存在於血中的β羥基丁酸濃度設為0時，從初始值(0小時)至經過既定時間後之β羥基丁酸的血中最大濃度(ΔCmax)及血中濃度-曲線下面積(ΔAUC)的參考圖。 圖2為針對實驗群與對照群示出同時攝取瓜胺酸(Cit)與中鏈脂肪酸油脂(MCT)後，至6小時後之血中β羥基丁酸(bHB)濃度的變化量(ΔbHB)之走勢的圖表。 圖3為標示同時攝取瓜胺酸(Cit)與中鏈脂肪酸油脂(MCT)後，至6小時後之β羥基丁酸的血中濃度-曲線下面積(ΔAUC)(設對照群為100時之實驗群的%相對值)的圖。t檢定、＊：p ＜ 0.05 vs對照群。 圖4為標示同時攝取瓜胺酸(Cit)與中鏈脂肪酸油脂(MCT)後，至6小時後之β羥基丁酸的血中最大濃度(ΔCmax)(設對照群為100時之實驗群的%相對值)的圖。t檢定、＊：p ＜ 0.05 vs對照群。 圖5為針對實驗群與對照群示出同時攝取白胺酸(Leu)與中鏈脂肪酸油脂(MCT)後，至6小時後之血中β羥基丁酸(bHB)濃度的變化量(ΔbHB)之走勢的圖表。 圖6為標示同時攝取白胺酸(Leu)與中鏈脂肪酸油脂(MCT)後，至6小時後之β羥基丁酸的血中濃度-曲線下面積(ΔAUC)(設對照群為100時之實驗群的%相對值)的圖。 圖7為標示同時攝取白胺酸(Leu)與中鏈脂肪酸油脂(MCT)後，至6小時後之β羥基丁酸的血中最大濃度(ΔCmax)(設對照群為100時之實驗群的%相對值)的圖。t檢定、＊：p ＜ 0.05 vs對照群。 圖8為標示同時攝取改變攝取量之瓜胺酸(Cit)與一定量之中鏈脂肪酸油脂(MCT)後，至6小時後之β羥基丁酸的血中濃度-曲線下面積(ΔAUC)(設對照群為100時之實驗群的%相對值)圖。 圖9為標示同時攝取改變攝取量之瓜胺酸(Cit)與一定量之中鏈脂肪酸油脂(MCT)後，至6小時後之β羥基丁酸的血中最大濃度(ΔCmax)(設對照群為100時之實驗群的%相對值)的圖。
Claims (8)
- 一種組成物用於人攝取促進酮體生成之使用，該組成物係包含選自瓜胺酸、白胺酸、半胱胺酸、牛磺酸、麩胺酸及天冬胺酸所成群組的1種或2種以上之胺基酸與中鏈脂肪酸及中鏈脂肪酸酯之任一者或兩者而成。
- 如請求項1之使用，其中，中鏈脂肪酸酯為中鏈脂肪酸甘油三酯。
- 如請求項1或2之使用，其中，胺基酸(A)相對於中鏈脂肪酸及中鏈脂肪酸酯(B)的莫耳比[(A)/(B)]為0.1~0.5。
- 如請求項1或2之使用，其中，該組成物為食品組成物。
- 一種選自瓜胺酸、白胺酸、半胱胺酸、牛磺酸、麩胺酸及天冬胺酸所成群組的1種或2種以上之胺基酸與中鏈脂肪酸及中鏈脂肪酸酯之任一者或兩者之組合的使用，其係用於人攝取用酮體生成促進劑或酮體生成促進對其治療、預防或改善屬有效之疾病或症狀的人攝取用治療劑、預防劑或改善劑的製造。
- 如請求項5之使用，其中，中鏈脂肪酸酯為中鏈脂肪 酸甘油三酯。
- 如請求項5或6之使用，其中，胺基酸(A)相對於中鏈脂肪酸及中鏈脂肪酸酯(B)的莫耳比[(A)/(B)]為0.1~0.5。
- 如請求項5之使用，其中前述疾病及症狀為選自由兒童癲癇、難治性癲癇、葡萄糖運輸蛋白1(GLUT1)缺乏症、丙酮酸去氫酶複合物缺乏症、阿茲海默症、神經退化疾病、輕度認知障礙、帕金森氏症、外傷性腦部傷害、癌症、憂鬱症、自閉症、偏頭痛、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、嗜睡症、糖尿病、心衰竭、心肌梗塞、心絞痛及肥胖所成群組的1種或2種以上。
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