CN113365621A - 酮体产生促进用组合物 - Google Patents

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Abstract

一种酮体产生促进用组合物，其含有C6以下脂肪酸甘油酯作为有效成分，所述C6以下脂肪酸甘油酯为以1～3分子的脂肪酸作为组成脂肪酸的脂肪酸甘油酯、且前述组成脂肪酸中的至少1分子为碳数6以下的饱和脂肪酸。

Description

酮体产生促进用组合物
技术领域
本发明涉及酮体产生促进用组合物。
背景技术
酮体是乙酰乙酸、β羟基丁酸、及丙酮的总称，在生物体内由肝脏中脂肪酸产生。除了葡萄糖(Glucose)之外大脑还可以利用酮体作为能源，但通常大脑所需的能量(ATP)是由葡萄糖通过经TCA循环被代谢而产生的，在肝脏中脂肪酸通过β氧化分解为乙酰CoA后，其大部分在TCA循环中被完全氧化。另一方面，由于糖代谢异常(糖尿病)、糖质摄入不足(饥饿)等而葡萄糖的供给不充足时，肝脏为了供给大脑的能源而会由上述乙酰CoA产生乙酰乙酸，另外，乙酰乙酸的一部分通过脱羧而转化为丙酮、另一部分被酶还原而转化为β羟基丁酸。丙酮具有挥发性而容易在呼气中被排出，但所产生的其它酮体(乙酰乙酸和β羟基丁酸)被输送至以大脑为首的其它脏器(心脏、肌肉、肾脏等)，通过在各细胞内返回乙酰CoA、经TCA循环而被代谢，由此产生能量。因此酮体尤其作为大脑中葡萄糖的替代能源是重要的。
如上所述，生物体内的血液中酮体浓度升高主要由于肝脏中的酮体产生增强所致，但已知低碳水化合物高脂肪饮食(所谓的酮饮食)一直以来被认为是产生大量酮体的饮食。已知上述酮饮食对于难治性癫痫、GLUT1缺乏症的治疗、抑制难治性癫痫的发作等是有用的(非专利文献1)，进而近些年，报道了对于糖尿病、肥胖的治疗(体重减轻)、癌症、阿尔茨海默氏痴呆等也具有效果(非专利文献2)。
作为产生上述酮体的主要原料的脂肪酸，作为能以天然脂肪酸油脂的形式摄取的脂肪酸，大部分是碳数8的脂肪酸(辛酸)、碳数10的脂肪酸(癸酸)或碳数12的脂肪酸(月桂酸)。这些当中，辛酸、癸酸由于吸收/代谢途径不同而被认为与碳数更多的脂肪酸相比，能够有效地产生酮体，例如报道了：给予了辛酸、癸酸的甘油酯的情况与给予了碳数14以上的脂肪酸的情况相比，人、非人动物中血液中酮体浓度升高(非专利文献3)。然而，由于已知经口给予辛酸、癸酸的甘油酯时会引起腹泻、呕吐等消化道症状，因此从维持提高QOL的观点出发，期望的是通过除了简单地给予上述脂肪酸的以外的方法使血液中酮体浓度升高的方法。
需要说明的是，作为酮体，例如还已知如日本特开2017-201906号公报(专利文献1)中记载的含有3-羟基丁酸的碱性氨基酸盐的营养剂组合物那样进行直接经口摄取的方法，但如上所述，与在生物体中产生的情况相比，有难以使血液中酮体浓度升高的倾向。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2017-201906号公报
非专利文献
非专利文献1：藤井达哉编辑，“从酮饮食的基础到实践”、诊断和治疗社、2011年
非专利文献2：Maciej Gasior et al.、Behav Pharmacol.、2006年、vol.17、p.431-439
非专利文献3：Pi-Sunyer FX et al.、Diabetes.、1969年、vol.18、p.96-100
发明内容
发明要解决的问题
本发明是鉴于上述课题而完成的，目的在于提供能够升高血液中酮体浓度的新型酮体产生促进用组合物。
用于解决问题的方案
本发明人等发现：通过向对象给予(优选为经口给予)以碳数6以下的饱和脂肪酸作为组成脂肪酸的脂肪酸甘油酯(C6以下脂肪酸甘油酯)，从而能够显著升高其血液中酮体浓度。另外，发现：可能存在于血液中的酮体(乙酰乙酸和β羟基丁酸)中，用于产生能量的仅为乙酰乙酸，β羟基丁酸只有转化为乙酰乙酸才能用于产生能量；且由于乙酰乙酸可期待抑制体重增加、抑制体脂肪的蓄积/分解作用等，因此虽然该乙酰乙酸引起了特别注目，但根据前述给予，尤其能够显著升高血液中的乙酰乙酸浓度，以至完成了本发明。
即，本发明提供：
[1]一种酮体产生促进用组合物，其含有C6以下脂肪酸甘油酯作为有效成分，所述C6以下脂肪酸甘油酯为以1～3分子的脂肪酸作为组成脂肪酸的脂肪酸甘油酯、且前述组成脂肪酸中的至少1分子为碳数6以下的饱和脂肪酸。
[2]根据[1]所述的酮体产生促进用组合物，其中，前述C6以下脂肪酸甘油酯为以3分子的脂肪酸作为组成脂肪酸的脂肪酸甘油三酯。
[3]根据[1]或[2]所述的酮体产生促进用组合物，其中，将前述酮体产生促进用组合物中所含的脂肪酸甘油酯的全部组成脂肪酸量设为100质量％时，作为前述C6以下脂肪酸甘油酯的组成脂肪酸的碳数6以下的饱和脂肪酸量为5质量％以上。
[4]根据[1]～[3]中任一项所述的酮体产生促进用组合物，其中，前述C6以下脂肪酸甘油酯中，前述碳数6以下的饱和脂肪酸的碳数为4～6。
[5]根据[1]～[4]中任一项所述的酮体产生促进用组合物，其中，前述酮体为乙酰乙酸，所述酮体产生促进用组合物是为了促进产生乙酰乙酸而使用的组合物。
[6]根据[1]～[5]中任一项所述的酮体产生促进用组合物，其是用于升高血液中酮体浓度的组合物。
[7]根据[1]～[6]中任一项所述的酮体产生促进用组合物，其为用于预防或改善血液中酮体浓度升高所奏效的疾病或症状的组合物。
[8]根据[1]～[7]中任一项所述的酮体产生促进用组合物，其为选自由药物组合物、准药物组合物、饮食品组合物及饲料组合物组成的组中的组合物。
[9]一种血液中酮体浓度升高方法，其包括向人或非人动物给予[1]～[8]中任一项所述的酮体产生促进用组合物。
[10]一种C6以下脂肪酸甘油酯或[1]～[8]中任一项所述的酮体产生促进用组合物的、用于升高血液中酮体浓度的应用，其中，所述C6以下脂肪酸甘油酯为以1～3分子的脂肪酸作为组成脂肪酸的脂肪酸甘油酯、且所述组成脂肪酸中的至少1分子为碳数6以下的饱和脂肪酸。
[11]一种预防或改善血液中酮体浓度升高所奏效的疾病或症状的方法，其包括向人或非人动物给予[1]～[8]中任一项所述的酮体产生促进用组合物。
[12]一种C6以下脂肪酸甘油酯或[1]～[8]中任一项所述的酮体产生促进用组合物的、用于预防或改善血液中酮体浓度升高所奏效的疾病或症状的应用，其中，所述C6以下脂肪酸甘油酯为以1～3分子的脂肪酸作为组成脂肪酸的脂肪酸甘油酯、且所述组成脂肪酸中的至少1分子为碳数6以下的饱和脂肪酸。
[13]一种C6以下脂肪酸甘油酯的用于制造酮体产生促进用组合物的应用，其中，所述C6以下脂肪酸甘油酯为以1～3分子的脂肪酸作为组成脂肪酸的脂肪酸甘油酯、且所述组成脂肪酸中的至少1分子为碳数6以下的饱和脂肪酸。
发明的效果
根据本发明，可以提供能够升高血液中酮体浓度的新型酮体产生促进用组合物。另外，本发明的酮体产生促进用组合物中作为有效成分而含有的、以碳数6以下的饱和脂肪酸作为组成脂肪酸的脂肪酸甘油酯(C6以下脂肪酸甘油酯)，与以碳数8～10的饱和脂肪酸作为组成脂肪酸的脂肪酸甘油酯相比，在经口给予时引起消化道症状(例如，腹泻、呕吐、恶心、刺激、疼痛、热感、想要呕吐的感觉、腹胀、嗳气)的担心少，因此也能够抑制前述消化道症状。
附图说明
图1示出向大鼠给予实施例1～2、参考例1、及比较例1～4中制备的试验用组合物而得到的血浆中乙酰乙酸浓度-给予后经过时间曲线。
图2示出向大鼠给予实施例1～2、参考例1、及比较例1～4中制备的试验用组合物而得到的血浆中β羟基丁酸浓度-给予后经过时间曲线。
图3示出向大鼠给予实施例1～2、参考例1、及比较例1～4中制备的试验用组合物而得到的血浆中总酮体浓度-给予后经过时间曲线。
具体实施方式
以下，依据其优选的实施方式对本发明进行详细地说明。
本发明的酮体产生促进用组合物的特征在于，其含有C6以下脂肪酸甘油酯作为有效成分，所述C6以下脂肪酸甘油酯为以1～3分子的脂肪酸作为组成脂肪酸的脂肪酸甘油酯、且前述组成脂肪酸中的至少1分子为碳数6以下的饱和脂肪酸。
本发明中，“酮体产生促进”是指促进生物体内的酮体的产生，对于促进生物体内的酮体的产生而言，可以通过向对象给予(优选为经口给予)组合物后与给予前相比循环血液中或血浆中的酮体浓度(以下根据情况也简称为“血液中酮体浓度”)升高而确认。另外，丙酮具有挥发性而随呼气容易被排出，因此本发明中，生物体内的酮体(以下根据情况简称为“酮体”)表示乙酰乙酸和β羟基丁酸的总称。酮体产生促进的程度可以通过各酮体的血中浓度进行评价，具体而言，通过如下方式进行评价：经时地测定向对象给予(优选为经口给予)组合物后的血液中乙酰乙酸浓度、血液中β羟基丁酸浓度、及它们的总计浓度(血液中酮体浓度)中的至少1种，给予后一定时间内(优选为8小时内、更优选为6小时内、进一步优选为4小时内)的该血液中酮体浓度的最大值(Cmax)、和/或作为给予后一定时间(优选为0～8小时、更优选为0～6小时、进一步优选为0～4小时)时的血液中酮体浓度(y轴)-给予后经过时间(x轴)曲线的积分值的血液中酮体浓度-时间曲线下面积(AUC)，从而评价。
需要说明的是，本发明中，“生物体内”表示给予本发明的酮体产生促进用组合物的对象的体内、优选为人或非人动物的体内，更具体地，表示哺乳动物(人、猴子、大猩猩、狒狒、黑猩猩等灵长类动物；马、牛、水牛、绵羊、山羊、猪、骆驼、鹿等家畜动物；狗、猫等宠物动物等)的体内。
另外，本发明中，“酮体产生促进用组合物”是指：为了促进在生物体内产生酮体而使用的组合物和为了升高给予对象的血液中酮体浓度而使用的组合物。
本发明中，“C6以下脂肪酸甘油酯”是指：以1～3分子的脂肪酸作为组成脂肪酸的脂肪酸甘油酯、且前述组成脂肪酸中的至少1分子为碳数6以下的饱和脂肪酸的脂肪酸甘油酯。
本发明中，“脂肪酸甘油酯”是指：甘油的3个羟基中的至少1个与脂肪酸的羰基酯键合(即，1～3分子的脂肪酸与甘油1分子酯键合)而成的甘油脂肪酸酯，“组成脂肪酸”是指与前述甘油酯键合而成的脂肪酸，即，成为该脂肪酸甘油酯中的脂肪酸残基来源的脂肪酸、或通过该脂肪酸甘油酯的水解而游离的脂肪酸。
本发明的“C6以下脂肪酸甘油酯”为前述脂肪酸甘油酯、即“以1～3分子的脂肪酸作为组成脂肪酸的脂肪酸甘油酯”，可以是组成脂肪酸为1分子的脂肪酸单甘油酯、或者组成脂肪酸为2分子的脂肪酸二甘油酯、或者组成脂肪酸为3分子的脂肪酸甘油三酯、优选为脂肪酸甘油三酯。另外，作为本发明的“C6以下脂肪酸甘油酯”，在菲舍尔投影式中优选：与甘油的碳原子(2位)键合的羟基位于左侧且上方为1位、下方为3位时，以1位、3位、2位的顺序更优选前述组成脂肪酸键合于1位和3位的位置、进一步优选键合于全部位置的立体配置。
作为本发明的“C6以下脂肪酸甘油酯”，脂肪酸甘油酯1分子中的前述组成脂肪酸中的至少1分子必须为“碳数6以下的饱和脂肪酸”。由此，例如3分子的组成脂肪酸与任意的碳数10以上的饱和脂肪酸的脂肪酸甘油三酯相比，能够显著升高血液中酮体浓度、特别是血液中乙酰乙酸浓度。
作为本发明的碳数6以下的饱和脂肪酸，可以是直链或支链、优选为直链(饱和直链脂肪酸)。另外，作为其碳数，特别优选为4～6。前述碳数低于前述下限时，有组合物的风味受损的倾向，另一方面，超过前述上限时，有在经口给予时引起前述消化道症状、或有难以充分升高血液中酮体浓度、特别是血液中乙酰乙酸浓度的倾向。作为这样的碳数6以下的饱和脂肪酸，更具体地，可列举出甲酸、乙酸、丙酸、丁酸(butanoic acid)、戊酸(pentanoicacid)、己酸(hexanoic acid)等，在构成前述组成脂肪酸中的2分子以上的情况下，可以是这些中的单独1种，也可以是2种以上的组合。其中，作为本发明的碳数6以下的饱和脂肪酸，从作为直链的饱和脂肪酸且可存在于自然界中这样的观点出发，优选为丁酸和/或己酸，更优选丁酸或己酸。
本发明的“C6以下脂肪酸甘油酯”中，前述组成脂肪酸中包含除前述碳数6以下的饱和脂肪酸以外的其它脂肪酸时，作为这样的其它脂肪酸，没有特别限定，可以是饱和或不饱和的，而且也可以是直链或支链的，但优选为饱和(饱和脂肪酸)或直链(直链脂肪酸)，更优选直链饱和脂肪酸。另外，作为前述其它脂肪酸的碳数，可列举出7以上、优选为7～30、更优选为8～24、进一步优选为8～22。前述碳数超过前述上限时，有组合物的消化变差或不适于食用的倾向。作为这样的前述其它脂肪酸，具体而言，可列举出庚酸(heptanoic acid)、辛酸(octanoic acid)、壬酸、癸酸(decanoic acid)、月桂酸(dodecanoic acid)、肉豆蔻酸(tetradecanoic acid)、棕榈酸(hexadecanoic acid)、棕榈油酸(9-十六碳烯酸)、硬脂酸(十八碳烯酸)、油酸(顺式9-十八碳烯酸)、异油酸(11-十八碳烯酸)、亚油酸(顺式,顺式-9,12-十八碳二烯酸)、(9,12,15)-亚麻酸(9,12,15-十八碳三烯酸)、(6,9,12)-亚麻酸(6,9,12-十八碳三烯酸)、花生四烯酸(5,8,11-二十碳四烯)、二十碳五烯酸(Icosa-5,8,11,14,17-pentaenoic acid、EPA)、米德酸(5,8,11-二十碳三烯酸)、二十二碳六烯酸(docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoic acid、DHA)、山萮酸(docosanic acid)、芥酸(erucic acid)、木蜡酸(二十四烷酸)、蜂花酸(三十烷酸)等，在构成前述组成脂肪酸中的2分子的情况下，可以是这些中的单独1种，也可以是2种以上的组合。前述组成脂肪酸中包含前述其它脂肪酸时，这些当中优选为选自由辛酸、癸酸、月桂酸、及硬脂酸组成的组中的至少1种。
本发明的“C6以下脂肪酸甘油酯”中，前述组成脂肪酸中的至少1分子只要为前述碳数6以下的饱和脂肪酸即可，但前述组成脂肪酸的全部、更优选为前述组成脂肪酸为3分子，并且其中的2分子或全部(3分子)优选为前述碳数6以下的饱和脂肪酸，进一步优选全部为前述碳数6以下的饱和脂肪酸。另外，前述碳数6以下的饱和脂肪酸构成前述组成脂肪酸中的2分子以上时，它们彼此可以不同，但更优选全部(优选为3分子)为相同的碳数6以下的饱和脂肪酸。作为这样的C6以下脂肪酸甘油酯，更具体地，优选丁酸甘油三酯、己酸甘油三酯。
另外，作为本发明的“C6以下脂肪酸甘油酯”，优选脂肪酸甘油酯1分子中的组成脂肪酸的总计的碳数为3～66、更优选为9～50、进一步优选为12～36。前述组成脂肪酸的总计的碳数低于前述下限时，有组合物的风味受损的倾向，另一方面，超过前述上限时，有组合物的消化变差或不适于食用的倾向。
另外，本发明的“C6以下脂肪酸甘油酯”中，作为前述碳数6以下的饱和脂肪酸量，将本发明的酮体产生促进用组合物中所含的全脂肪酸甘油酯的全部组成脂肪酸量(除了组合物中所含的C6以下脂肪酸甘油酯的全部组成脂肪酸量之外，该组合物还含有除前述C6以下脂肪酸甘油酯以外的下述其它脂肪酸甘油酯时，还包含该其它脂肪酸甘油酯的组成脂肪酸量)设为100质量％时，作为相同酮体产生促进用组合物中所含的C6以下脂肪酸甘油酯的组成脂肪酸的碳数6以下的饱和脂肪酸量，下限值优选为5质量％、更优选为10质量％、进一步优选为15质量％。作为此时的上限值，优选为60质量％、更优选为80质量％、进一步优选为100质量％。另外，可以分别任意组合它们的下限值和上限值(例如，5～60质量％、5～100质量％、10～80质量％、15～100质量％、15～60质量％)。前述碳数6以下的饱和脂肪酸量低于前述下限时，有难以充分升高血液中酮体浓度、特别是血液中乙酰乙酸浓度的倾向。需要说明的是，本发明中，组合物中所含的脂肪酸甘油酯的组成脂肪酸量(包含作为C6以下脂肪酸甘油酯的组成脂肪酸的碳数6以下的饱和脂肪酸量)是指：将该脂肪酸甘油酯的脂肪酸残基的质量换算为成为其来源的脂肪酸的质量后的质量、或通过该脂肪酸甘油酯的水解而游离的脂肪酸的质量。
作为本发明的“C6以下脂肪酸甘油酯”，也可以是从天然物中的提取物或化学合成者。对于本发明的“C6以下脂肪酸甘油酯”，可以使用：牛乳、羊乳、山羊乳等乳制品中所含的油脂作为前述天然物；从椰子、棕榈果等棕榈科植物等植物体中收集的油脂的形式存在，利用适宜公知的方法或依据其的方法从这些中提取并根据需要纯化的提取物、粗纯化物、及纯化物等。作为化学合成者，没有特别限制，可以利用适宜公知的方法或依据其的方法合成。另外，作为本发明的“C6以下脂肪酸甘油酯”，也可以适宜使用市售者。
作为本发明的酮体产生促进用组合物中作为有效成分含有的“C6以下脂肪酸甘油酯”，可以单独使用上述本发明的C6以下脂肪酸甘油酯中的1种，也可以组合使用2种以上，但优选含有组成脂肪酸中的至少1分子为碳数6以下的饱和脂肪酸的脂肪酸甘油三酯、更优选含有组成脂肪酸中的至少2分子为碳数6以下的饱和脂肪酸的脂肪酸甘油三酯、进一步优选含有组成脂肪酸的全部(3分子)为碳数6以下的饱和脂肪酸的脂肪酸甘油三酯、进一步优选为组成脂肪酸的全部为碳数4～6的饱和脂肪酸的脂肪酸甘油三酯、特别优选含有丁酸甘油三酯和/或己酸甘油三酯。本发明的酮体产生促进用组合物中，作为这些优选的C6以下脂肪酸甘油酯的含量(为2种以上的混合物的情况下它们的总含量)，相对于本发明的全部C6以下脂肪酸甘油酯的含量，优选为5质量％以上、更优选为10质量％以上、进一步优选为50～100质量％。
本发明的酮体产生促进用组合物可以仅由上述的本发明的C6以下脂肪酸甘油酯构成，也可以在不阻碍本发明的效果的范围内含有本发明的C6以下脂肪酸甘油酯和除此以外的成分。另外，只要含有上述的本发明的C6以下脂肪酸甘油酯，其含量就没有特别限定，由于可以根据下述组合物的形态、给予组合物的目的、对象、方法、用量等进行适宜调整，因此不能一概而论，但作为本发明的酮体产生促进用组合物中的前述本发明的C6以下脂肪酸甘油酯的含量(为2种以上的混合物的情况下它们的总含量，以下相同)，通常优选为0.1质量％以上、更优选为5质量％以上、进一步优选为10质量％以上。更具体地，作为前述含量的上限值，为100质量％、优选为90质量％、更优选为80质量％。另外，可以分别任意组合它们的下限值和上限值(例如为0.1～100质量％、更优选为5～90质量％、进一步优选为10～80质量％)。
作为一个例子，例如，本发明的酮体产生促进用组合物是作为酮体产生促进用或血液中酮体浓度升高用的饮食品组合物的乳制品(例如，与日本的“牛奶和乳制品的成分标准等相关的部令(乳等部令)”中所规定的乳制品)时，前述C6以下脂肪酸甘油酯的含量优选为0.1质量％以上、更优选为0.5质量％以上、进一步优选为1质量％以上。更具体地，作为前述C6以下脂肪酸甘油酯的含量的上限值，为10质量％、优选为6质量％、更优选为5质量％。另外，可以分别任意组合它们的下限值和上限值(例如为0.1～10质量％、更优选为0.5～6质量％、进一步优选为1～5质量％)。
另外，本发明的酮体产生促进用组合物只要含有上述的本发明的C6以下脂肪酸甘油酯，前述除此以外的成分就也没有特别限定，可以根据组合物的形态、给予组合物的目的、对象、方法、用量等，在不阻碍本发明的效果的范围内进行适宜调整，但从在除了糖代谢异常的对象以外中充分升高血液中酮体浓度的观点出发，优选为低碳水化合物高脂肪组合物、即除食物纤维以外的碳水化合物(即糖质)的含量实质上没有或少、且脂质的含量大的组合物。
作为前述糖质，可列举出单糖类、二糖类、低聚糖和多糖类，作为前述单糖类，可列举出葡萄糖(Glucose)、果糖(Fructose)、半乳糖等，作为前述二糖类，可列举出麦芽糖(maltose)、蔗糖(Sucrose)、乳糖(lactose)等，作为前述低聚糖，可列举出低聚半乳糖、低聚果糖、低聚甘露聚糖等，作为前述多糖类，可列举出淀粉(直链淀粉、支链淀粉)、糖原等，可以是这些中的单独1种，也可以是2种以上的混合物。
前述低碳水化合物高脂肪组合物含有前述糖质时，作为其含量(为2种以上的混合物时是它们的总含量，以下相同)，优选为15质量％以下、更优选为13质量％以下、进一步优选为10质量％以下。更具体地，作为前述含量的下限值，除了设为0质量％之外，优选为3质量％、更优选为5质量％。另外，可以分别任意组合它们的下限值和上限值(例如为0～15质量％、优选为3～13质量％、更优选为5～10质量％)。
另外，在此情况下，作为将前述低碳水化合物高脂肪组合物的总卡路里设为100kcal时的前述糖质的卡路里量(为2种以上的混合物时是它们的总卡路里，以下相同)的下限值，可以为0kcal、优选为2kcal、更优选为4kcal。另外，作为前述卡路里量的上限值，可以为10kcal、优选为8kcal、更优选为6kcal，可以分别任意组合它们的下限值和上限值(例如为0～10kcal、优选为2～8kcal、更优选为4～6kcal)。
前述脂质中，包含本发明的C6以下脂肪酸甘油酯，可以在不阻碍本发明的效果的范围内含有除该C6以下脂肪酸甘油酯以外的脂质。作为除本发明的C6以下脂肪酸甘油酯以外的脂质，可列举出：组成脂肪酸为仅由除碳数6以下的饱和脂肪酸以外的其它脂肪酸构成的其它脂肪酸甘油酯(例如，组成脂肪酸全部为碳数7以上的饱和或不饱和脂肪酸(例如，上述作为其它脂肪酸所列举的脂肪酸)的脂肪酸甘油酯)、磷脂、糖脂质等，可以是这些中的单独1种，也可以是2种以上。
作为前述低碳水化合物高脂肪组合物中的脂质的含量(为包含本发明的C6以下脂肪酸甘油酯的含量的2种以上的混合物时是它们的总含量，以下相同)的下限值，可以为10质量％、优选为20质量％、更优选为30质量％。另外，作为前述含量的上限值，可以为80质量％、优选为60质量％、更优选为50质量％，可以分别任意组合它们的下限值和上限值(例如为10～80质量％、优选为20～60质量％、更优选为30～50质量％)。
另外，作为将前述低碳水化合物高脂肪组合物的总卡路里设为100kcal时的前述脂质的卡路里量(为包含本发明的C6以下脂肪酸甘油酯的卡路里在内的2种以上的混合物时是它们的总卡路里，以下相同)的下限值，可以为30kcal、优选为35kcal、更优选为40kcal。另外，作为前述卡路里量的上限值，可以为90kcal、优选为70kcal、更优选为55kcal，可以分别任意组合它们的下限值和上限值(例如为30～90kcal、优选为35～70kcal、更优选为40～55kcal)。
作为前述低碳水化合物高脂肪组合物，可以在不阻碍本发明的效果的范围内，可以进一步含有蛋白质。作为前述蛋白质，没有特别限制，例如可列举出玉米麸质、小麦麸质、大豆蛋白质、小麦蛋白质、乳蛋白质、从肉食或鱼肉得到的动物性蛋白质(包括胶原蛋白)、蛋白、蛋黄，可以是这些中的单独1种，也可以是2种以上的混合物。其中，优选乳蛋白质。作为前述乳蛋白质，可以使用从人、猴子、大猩猩、狒狒、黑猩猩等灵长类动物；马、牛、水牛、绵羊、山羊、猪、骆驼、鹿等家畜动物；狗、猫等宠物动物等哺乳动物中得到的乳中所含的蛋白质成分，优选为选自由乳清蛋白质(α-乳清蛋白(α-La)、β-乳球蛋白(β-Lg)、免疫球蛋白、乳铁蛋白等)、酪蛋白及其盐(酪蛋白钠、酪蛋白钾、酪蛋白钙、酪蛋白镁等)组成的组中的至少1种。另外，作为前述乳清蛋白质，也可以使用乳清的原液(甜乳清、酸乳清等)及其浓缩物、干燥物(乳清粉等)、冷冻物；脱盐乳清；乳清蛋白质浓缩物(WPC)和纯化物(WPI)等。
前述低碳水化合物高脂肪组合物含有前述蛋白质时，作为其含量(为2种以上的混合物时是它们的总含量，以下相同)的下限值可以为0质量％、优选为5质量％、更优选为10质量％。另外，作为前述含量的上限值可以为30质量％、优选为25质量％、更优选为20质量％，可以分别任意组合它们的下限值和上限值(例如为0～30质量％、优选为5～25质量％、更优选为10～20质量％)。
另外，在此情况下，作为将前述低碳水化合物高脂肪组合物的总卡路里设为100kcal时的前述蛋白质的卡路里量(为2种以上的混合物时是它们的总卡路里，以下相同)的下限值，可以为0kcal、优选为3kcal、更优选为5kcal。另外，作为前述卡路里量的上限值，可以为15kcal、优选为12kcal、更优选为10kcal，可以分别任意组合它们的下限值和上限值(例如为0～15kcal、优选为3～12kcal、更优选为5～10kcal)。
本发明的酮体产生促进用组合物通过含有上述的本发明的C6以下脂肪酸甘油酯作为有效成分，从而能够为了促进酮体的产生或为了升高血液中酮体浓度而使用。另外，根据本发明的酮体产生促进用组合物，由于能够特别是升高血液中的乙酰乙酸浓度，因此更优选为了促进乙酰乙酸的产生或为了升高血液中乙酰乙酸浓度而使用。
另外，本发明的酮体产生促进用组合物例如可以为了预防或改善血液中酮体浓度升高所奏效的疾病或症状而使用，所述疾病或症状例如小儿癫痫、难治性癫痫、葡萄糖转运蛋白1(GLUT1)缺乏综合征、丙酮酸脱氢酶复合体异常症、神经退行性疾病(阿尔茨海默氏病、肌肉萎缩症等)、轻度认知障碍、帕金森病、创伤性脑损伤、癌症、抑郁症、自闭症、偏头痛、肌肉萎缩性侧索硬化症、发作性睡病、糖尿病、心力衰竭、心肌梗塞、心绞痛、肥胖(体重增加、体脂肪蓄积)；优选用于小儿癫痫、难治性癫痫、葡萄糖转运蛋白1(GLUT1)缺乏综合征、丙酮酸脱氢酶复合体异常症、神经退行性疾病、轻度认知障碍、帕金森病、癌症、肥胖，更优选为小儿癫痫、难治性癫痫、葡萄糖转运蛋白1(GLUT1)缺乏综合征、阿尔茨海默氏病、轻度认知障碍、肌少症、虚弱综合症(Frailty syndrome)等。作为前述肥胖的预防或改善，特别是通过升高血液中乙酰乙酸浓度而可期待的作用例如可列举出：通过抑制体重增加、抑制体脂肪蓄积/促进分解来预防或改善肥胖。
进而，本发明的酮体产生促进用组合物可以用于如下方法：人或非人动物的血液中酮体(优选为乙酰乙酸)浓度升高方法；上述疾病和/或症状的治疗方法、预防方法和改善方法。这些方法包括：向对象(人或非人动物、优选为哺乳动物)给予本发明的酮体产生促进用组合物的有效量的工序；更优选包括向具有血液中酮体浓度升高所奏效的疾病或症状的对象给予本发明的酮体产生促进用组合物的有效量的工序。
本发明的酮体产生促进用组合物可以通过经口或非经口中的任意途径向人或非人动物(优选为哺乳动物)给予。需要说明的是，本发明中，经口给予包括饮食品组合物、饲料组合物的摄取。根据给予组合物的目的、对象、方法、用量等，可以将本发明的酮体产生促进用组合物制成例如药物组合物、准药物组合物、饮食品组合物、饲料组合物等。
作为本发明的药物组合物和准药物组合物，例如可以制成制剂，其形态没有特别限定，例如可列举出片剂、丸剂、颗粒剂、散剂、粉末剂、胶囊剂等固体制剂；普通液体制剂、悬浮剂、乳剂、糖浆剂等液体制剂；啫喱剂；注射剂、点滴剂；经管给药剂、经鼻管给药剂；栓剂。前述制剂例如可以在上述的本发明的C6以下脂肪酸甘油酯中加入溶剂、分散剂、乳化剂、增稠剂、凝胶化剂、表面活性剂、缓冲剂、稳定剂、防腐剂、赋形剂、结合剂、崩解剂、助溶剂、润滑剂、着色剂、矫味剂、甜味剂、包衣剂、香料这样的辅助制剂中的1种或2种以上，根据公知的方法或依据其的方法进行制造。
另外，作为前述药物组合物和准药物组合物，在不损害本发明的效果的范围内，可以分别进一步含有适当量的水、除上述的本发明的C6以下脂肪酸甘油酯以外的脂质、前述糖质、前述蛋白质、糖醇类、矿物质类(钙、镁、钠、钾、铁、铜、锌等)、维生素类(维生素A、B1、B2、B6、B12、C、D、E、K等)、肽、氨基酸类、有机酸、pH调节剂这样的添加剂中的单独1种或组合2种以上。
作为本发明的饮食品组合物的方式，没有特别限定，例如可列举出如棒状那样的固体形状、饮料、流质食品那样的液态、糊剂状、半液体状、凝胶状(啫喱状)、凝胶状油脂(半固体形状油脂)、粉末状的形态。另外，作为前述饮食品组合物，也可以以流质食品、粉末流质食品、营养糊剂、经口/经管营养剂、饮料、凝胶状食品等的形态，用于经口/经肠营养患者、高龄者、婴幼儿等的营养管理。
作为本发明的饮食品组合物的例子，没有特别限制，例如可列举出饮料(茶类、碳酸饮料、可可、咖啡、乳酸菌饮料、豆乳饮料、果汁/蔬菜汁饮料、清凉饮料、营养饮料、酒精饮料等)、加工食品(巧克力、口香糖、软糖、果冻、烘焙糕点(面包、蛋糕、点心、饼干等)、糖果等)、乳制品(配方奶粉(粉末状奶)、配方奶、乳饮料、发酵乳、酸奶、冰激凌、奶酪、奶油、黄油、人造黄油、炼乳等)、调味剂(沙司、汤、沙拉酱、蛋黄酱、蛋黄酱类型调味剂、奶油等)、营养补充剂、食用油、功能性食用油脂等。这样的饮食品组合物例如可以通过在现有的饮食品中配混上述的本发明的C6以下脂肪酸甘油酯的方法、在前述饮食品的制造过程中添加上述的本发明的C6以下脂肪酸甘油酯的方法等而制造，作为前述C6以下脂肪酸甘油酯，也可以使用上述的制剂作为原料。
作为本发明的饮食品组合物，在不损害本发明的效果的范围内，此外还可以进一步含有能够在饮食品中含有的各种成分。作为这样的成分，没有特别限制，例如可以含有适当量的前述药物组合物和准药物组合物中列举的辅助制剂和添加剂、食物纤维(难消化性糊精等)、果实/蔬菜及其加工品、动物和植物生药提取物、天然来源高分子(胶原蛋白、透明质酸、软骨素等)中的单独1种或组合2种以上。
另外，作为本发明的饮食品组合物，例如可列举出普通食品、健康食品、功能性食品、保健功能食品(例如，特定保健用食品、营养功能食品、营养辅助食品、功能性标示食品等)、特别用途食品(例如，幼儿用食品、孕产妇用食品、患者用食品等)、医疗食品(美国食品药品监督管理局(FDA)和根据罕见病药物法所定义的在医生的管理中被处方的食品)、治疗食品(为发挥治疗目的食品，基于医生开的膳食营养士等制作的菜单而烹调出的食品)、饮食疗法食品，前述饮食品组合物中，在其产品中可以标示通过本发明的C6以下脂肪酸甘油酯而带来的进一步的各种作用/功效(例如，促进酮体产生、是血液中酮体浓度升高、及这些所奏效的疾病、与该疾病相关的症状的缓解、维持、改善等)。
作为本发明的饲料组合物，可列举出根据施予饲料组合物的目的、对象、方法、用量等将上述饮食品组合物适宜改变而成者。
另外，考虑到对象的种类、年龄、体重、性别、疾病的差异、症状的程度等，本发明的酮体产生促进用组合物的给予量可以根据各自的情况进行适宜确定，因此不能一概而论，但通常以本发明的C6以下脂肪酸甘油酯的量(为2种以上的混合物时是它们的总计量，以下相同)计，成人每1天，作为下限值，例如可以为0.1g、优选为0.5g、更优选为1g。另外，作为前述给予量的上限值，例如可以为100g、优选为80g、更优选为60g，可以分别任意组合它们的下限值和上限值(例如为0.1～100g、优选为0.5～80g、更优选为1～60g)。
另外，作为本发明的酮体产生促进用组合物的给予量，以将对象的总能量摄取量设为100kcal时的前述酮体产生促进用组合物的卡路里量计，作为下限值，例如可以为1kcal、优选为3kcal、更优选为10kcal。另外，作为前述给予量的上限值，可以为100kcal、优选为90kcal、更优选为85kcal，可以分别任意组合它们的下限值和上限值(例如为1～100kcal、优选为3～90kcal、更优选为10～85kcal)。
本发明的酮体产生促进用组合物在制造后直至给予前的期间被包装(优选为封入)到包装容器内。作为前述包装容器，没有特别限制，例如可列举出包装纸、包装袋、软袋、管、铝箔包装、纸容器、罐、瓶、胶囊等。
实施例
以下，基于实施例、参考例和比较例对本发明进行更具体地说明，但本发明不限定于以下的实施例。
(实施例1)
将丁酸(碳数4(C4))甘油三酯(东京化成工业株式会社制)和水以质量比(丁酸甘油三酯：水)成为1：2的方式混合，在其中以最终浓度为2质量％的方式添加乳化剂(大豆卵磷脂)，制备了试验用组合物。
(实施例2)
代替丁酸甘油三酯使用己酸(C6)甘油三酯(东京化成工业株式会社制)，除此以外与实施例1同样地制备了试验用组合物。
(参考例1)
代替丁酸甘油三酯使用辛酸(C8)甘油三酯(东京化成工业株式会社制)，除此以外与实施例1同样地制备了试验用组合物。
(比较例1)
代替丁酸甘油三酯使用癸酸(C10)甘油三酯(东京化成工业株式会社制)，除此以外与实施例1同样地制备了试验用组合物。
(比较例2)
代替丁酸甘油三酯使用月桂酸(C12)甘油三酯(东京化成工业株式会社制)，除此以外与实施例1同样地制备了试验用组合物。
(比较例3)
代替丁酸甘油三酯使用棕榈酸(C14)甘油三酯(东京化成工业株式会社制)，除此以外与实施例1同样地制备了试验用组合物。
(比较例4)
直接将水作为试验用组合物。
[酮体产生促进效果确认试验]
向6周龄的雄性Wistar大鼠给予CLEA Rodent Diet CE-2(CLEA Japan,Inc.)1周并进行了驯化，然后使其绝食一夜(16小时以上且20小时以内)。绝食后，以体重的平均值在各组间尽可能相等的方式分为各组6只的7个组。分组后，对各组分别给予实施例1～2、参考例1、及比较例1～4中制备的试验用组合物中的任一者。给予量为3g/kg体重。从各试验用组合物给予前(0小时)和给予后经过1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时后的大鼠中，分别从尾静脉进行经时采血各100μL。
从收集的血液中分离出血浆后，使用Ketrex“三和”(株式会社三和化学研究所制)，测定血浆中的乙酰乙酸浓度和β羟基丁酸浓度，将各测定值的每组(6只)的平均测定值分别作为血浆中乙酰乙酸浓度和血浆中β羟基丁酸浓度。另外，将前述血浆中乙酰乙酸浓度和前述血浆中β羟基丁酸浓度的总计作为血浆中总酮体浓度。根据得到的结果，得到将x轴作为给予后经过时间(单位：小时)、将y轴作为血浆中乙酰乙酸浓度、血浆中β羟基丁酸浓度、或血浆中总酮体浓度(单位：mmol/L)的血浆中浓度-时间曲线，将该曲线的0～8小时之间的最大血浆中浓度作为Cmax(单位：mmol/L)、将积分值(血浆中浓度-时间曲线下面积)作为AUC0～8(单位：mmol·hr(小时)/L)，另外，将该曲线的0～4小时之间的积分值(血浆中浓度-时间曲线下面积)作为AUC0～4(单位：mmol·小时/L)。
分别地，图1示出向大鼠给予实施例1～2、参考例1、及比较例1～4中制备的试验用组合物而得到的血浆中乙酰乙酸浓度-给予后经过时间曲线；图2示出血浆中β羟基丁酸浓度-给予后经过时间曲线；图3示出血浆中总酮体浓度-给予后经过时间曲线。另外，分别地，下述的表1中示出血浆中乙酰乙酸浓度-给予后经过时间曲线中的Cmax、AUC0～8、及AUC0～4；下述的表2中示出血浆中β羟基丁酸浓度-给予后经过时间曲线中的Cmax、AUC0～8、及AUC0～4。下述的水组表示给予了比较例4中制备的试验用组合物组。
[表1]
Figure BDA0003186505680000181
**：p＜0.01；*：p＜0.05；a：p＜0.1，vs.水组(Dunnett检验或Steel检验)
[表2]
Figure BDA0003186505680000182
**：p＜0.01；a：p＜0.1，vs.水组(Dunnett检验或Steel检验)
如图1～3和表1～2所示，对于血浆中β羟基丁酸浓度，观察到在给予其它脂肪酸甘油酯(比较例1～3)后与水组(比较例4)相比显著升高，而给予丁酸甘油三酯或己酸甘油三酯(实施例1、2)后，与给予辛酸甘油三酯(参考例1)后同样地观察到升高。另外，对于血浆中乙酰乙酸浓度，观察到给予其它脂肪酸甘油酯(比较例1～3)后与水组(比较例4)相比显著升高，而给予丁酸甘油三酯或己酸甘油三酯(实施例1、2)后观察到显著升高，与给予辛酸甘油三酯(参考例1)后相比升高率也高。另外，在给予后4小时内，特别是血浆中β羟基丁酸浓度和血浆中乙酰乙酸浓度同时升高。由此确认，通过给予以碳数6以下的饱和脂肪酸作为组成脂肪酸的脂肪酸甘油酯(C6以下脂肪酸甘油酯)而促进酮体的产生、使血液中酮体浓度升高。另外确认：通过给予前述C6以下脂肪酸甘油酯使酮体中特别是乙酰乙酸的血液中浓度大幅升高。可推测出这是由于乙酰乙酸的产生方式与β羟基丁酸的产生方式不同所致。
产业上的可利用性
如以上说明所述，根据本发明，可以提供能够升高血液中酮体浓度的酮体产生促进用组合物，更详细而言，可以提供药物组合物、准药物组合物、饮食品组合物及饲料组合物，更优选为饮食品组合物。另外，根据本发明的酮体产生促进用组合物中作为有效成分而含有的、以碳数6以下的饱和脂肪酸作为组成脂肪酸的脂肪酸甘油酯(C6以下脂肪酸甘油酯)，与以碳数8～10的饱和脂肪酸作为组成脂肪酸的脂肪酸甘油酯相比，在经口给予时引起消化道症状(例如，腹泻、呕吐、恶心、刺激、疼痛、热感、想要呕吐的感觉、腹胀、嗳气)的担心少，因此也能够抑制前述消化道症状。

Claims (13)

1.一种酮体产生促进用组合物，其含有C6以下脂肪酸甘油酯作为有效成分，所述C6以下脂肪酸甘油酯为以1～3分子的脂肪酸作为组成脂肪酸的脂肪酸甘油酯、且所述组成脂肪酸中的至少1分子为碳数6以下的饱和脂肪酸。
2.根据权利要求1所述的酮体产生促进用组合物，其中，所述C6以下脂肪酸甘油酯为以3分子的脂肪酸作为组成脂肪酸的脂肪酸甘油三酯。
3.根据权利要求1或2所述的酮体产生促进用组合物，其中，将所述酮体产生促进用组合物中所含的脂肪酸甘油酯的全部组成脂肪酸量设为100质量％时，作为所述C6以下脂肪酸甘油酯的组成脂肪酸的碳数6以下的饱和脂肪酸量为5质量％以上。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的酮体产生促进用组合物，其中，所述C6以下脂肪酸甘油酯中，所述碳数6以下的饱和脂肪酸的碳数为4～6。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的酮体产生促进用组合物，其中，所述酮体为乙酰乙酸，所述酮体产生促进用组合物是为了促进产生乙酰乙酸而使用的组合物。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的酮体产生促进用组合物，其为用于升高血液中酮体浓度的组合物。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的酮体产生促进用组合物，其为用于预防或改善血液中酮体浓度升高所奏效的疾病或症状的组合物。
8.根据权利要求1～7中任一项所述的酮体产生促进用组合物，其为选自由药物组合物、准药物组合物、饮食品组合物及饲料组合物组成的组中的组合物。
9.一种血液中酮体浓度升高方法，其包括向人或非人动物给予权利要求1～8中任一项所述的酮体产生促进用组合物。
10.一种C6以下脂肪酸甘油酯或权利要求1～8中任一项所述的酮体产生促进用组合物的、用于升高血液中酮体浓度的应用，其中，所述C6以下脂肪酸甘油酯为以1～3分子的脂肪酸作为组成脂肪酸的脂肪酸甘油酯、且所述组成脂肪酸中的至少1分子为碳数6以下的饱和脂肪酸。
11.一种预防或改善血液中酮体浓度升高所奏效的疾病或症状的方法，其包括向人或非人动物给予权利要求1～8中任一项所述的酮体产生促进用组合物。
12.一种C6以下脂肪酸甘油酯或权利要求1～8中任一项所述的酮体产生促进用组合物的、用于预防或改善血液中酮体浓度升高所奏效的疾病或症状的应用，其中，所述C6以下脂肪酸甘油酯为以1～3分子的脂肪酸作为组成脂肪酸的脂肪酸甘油酯、且所述组成脂肪酸中的至少1分子为碳数6以下的饱和脂肪酸。
13.一种C6以下脂肪酸甘油酯的用于制造酮体产生促进用组合物的应用，其中，所述C6以下脂肪酸甘油酯为以1～3分子的脂肪酸作为组成脂肪酸的脂肪酸甘油酯、且所述组成脂肪酸中的至少1分子为碳数6以下的饱和脂肪酸。
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