WO2021039385A1 - 経口用記憶学習能力改善用組成物 - Google Patents

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桃子 浅野
秀吉 長
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ユニテックフーズ株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a functional composition related to brain function.
  • Phosphatidylinositol (hereinafter, may be abbreviated as "PI") is a phospholipid that constitutes the cell membrane of eukaryotes including humans.
  • Phosphatidylinositol like other cell membrane-constituting phospholipids such as phosphatidylcholine and phosphatidylethanolamine, is known to be deeply involved in intracellular and extracellular signal transduction functions.
  • the content of phosphatidylinositol and its related phospholipids in the brain decreases with age, suggesting that these substances in the brain play an important role in the composition and functionality of the brain after adulthood. ing.
  • Patent Document 1 contains phosphatidylinositol by treating crude phospholipids derived from natural products such as soybeans with a microbial-derived enzyme (phospholipase) to decompose and remove phospholipids other than phosphatidylinositol. It is described to prepare an increased amount of phosphatidylinositol-containing material. It is described that the obtained phosphatidylinositol-containing material can also be used in the form of food and drink.
  • a microbial-derived enzyme phospholipase
  • an object of the present invention is to provide a novel functional composition which is excellent in the effect of improving memory learning ability and can be used as a form of food and drink by using phosphatidylinositol.
  • phosphatidylinositol has an action effect of improving memory learning ability, and have completed the present invention.
  • the present invention provides a composition for improving oral memory learning ability, which is characterized by containing phosphatidylinositol as an active ingredient from the first viewpoint.
  • the above composition preferably has an action of improving c-Fos activity in the hippocampus.
  • the phosphatidylinositol is preferably derived from soybean.
  • composition is preferably in the form of food or drink, food additives, pharmaceuticals, supplements, or animal feed.
  • the present invention provides the use of a phosphatidylinositol-containing material for producing a composition for improving oral memory learning ability from the second viewpoint.
  • the phosphatidylinositol-containing material is preferably derived from soybean.
  • the phosphatidylinositol-containing material is preferably a material in which soybean phospholipid is enzyme-treated to increase the content of phosphatidylinositol to 20% by mass or more.
  • the oral memory learning ability improving composition is preferably in the form of food or drink, food additives, pharmaceuticals, supplements, or animal feed.
  • phosphatidylinositol by using phosphatidylinositol, it is possible to provide a novel functional composition which is excellent in the effect of improving memory learning ability and can be used as a form of food and drink.
  • composition according to the present invention contains phosphatidylinositol.
  • the phosphatidylinositol used in the present invention may be derived from a natural product or may be a synthetic one. In order to provide it in the form of food and drink, it is preferably derived from natural products.
  • Patent Document 1 WO2007 / 01892 pamphlet
  • crude phospholipids derived from natural products such as soybeans are treated with a microbial-derived enzyme (phospholipase) to obtain phospholipids other than phosphatidylinositol. It is described that a phosphatidylinositol-containing material having an increased content of phosphatidylinositol is prepared by decomposing and removing it.
  • a phosphatidylinositol-containing material derived from a natural product can be prepared and used in the composition according to the present invention by such a known method or a method similar thereto.
  • a commercially available phosphatidylinositol-containing material may be used.
  • phosphatidylinositol is a general term for phospholipids having an inositol ring, and for example, about 7 types are known in nature.
  • the type of phosphatidylinositol that can be used is not particularly limited, and a mixture or combination of a plurality of types may be used.
  • the quantitative identification of phosphatidylinositol can be treated as one or more total amounts of each type that can be detected.
  • soybean-derived phospholipids When using a phosphatidylinositol-containing material derived from a natural product, there are no particular restrictions on its origin.
  • soybean-derived phospholipids corn-derived phospholipids, sunflower-derived phospholipids, abrana-derived phospholipids, bovine-derived phospholipids, etc. can be used, but soybeans can be used in terms of stable supply of raw material phospholipids.
  • Derived phospholipids and sunflower-derived phospholipids are preferable, and soybean-derived phospholipids are more preferable.
  • a phosphatidylinositol-containing material is prepared and used from a natural product such as soybean, for example, it is preferable to use a material having a phosphatidylinositol content (purity) increased to 20% by mass or more, and the content is increased to 30% by mass or more. It is more preferable to use a material, it is even more preferable to use a material increased to 40% by mass or more, and it is particularly preferable to use a material increased to 50% by mass or more.
  • phospholipids other than phosphatidylinositol for example, it is preferable to use a material of 40% by mass or less, more preferably a material of 30% by mass or less, and 20% by mass or less. It is even more preferable to use a material.
  • the phospholipid content can be measured by a method well known to those skilled in the art.
  • a measuring method it is desirable to perform a quantitative analysis of the phospholipid composition by high performance liquid chromatography defined as a measuring method established by the Japan Oil Chemists' Association.
  • specific phospholipids such as phosphatidylinositol, phosphatidylcholine, phosphatidylserine, phosphatidylethanolamine, phosphatidylglycerol, and phosphatidylic acid are measured by HPLC quantitative analysis using a standard product having a known concentration as an index sample. be able to.
  • composition according to the present invention is used for improving memory learning ability.
  • the purpose for improving "memory learning ability” can be specifically the improvement of brain functionality via the hippocampus. That is, it is known that memory learning ability is controlled in the hippocampus of the brain.
  • the hippocampus is one of the important brain regions for human memory learning, and it is known that the hippocampus is an indispensable organ for memory and learning because damage to the hippocampus causes serious impairment of memory function. Has been done.
  • the brain can store new experiences as memories throughout the life of the hippocampus, and the new memories stored in the hippocampus are transferred to the cerebral cortex by the action of neurogenesis, and the memory capacity of the hippocampus is new without saturation. You can store your memory.
  • Kaiba takes about a month to organize information, that is, it is thought to be in charge of memory management.
  • the hippocampus also needs to work to recall the memory. It is also known that the hippocampus has functions related to spatial cognition and navigation.
  • neurogenesis In the hippocampus, new nerve cells are continuously produced even in adults who have completed brain development, and this is called "neurogenesis". It is known that neural stem cells are present in the hippocampus even after the brain is completed, and new nerve cells continue to be produced, but the degree decreases with age. In addition, it is known that neurogenesis is reduced by living a life that does not use brain functions without aging.
  • the activation of the hippocampal function means that, in some cases, the ability to acquire, organize, and retain new memory, that is, the ability to remember, is enhanced, and the ability to recall memory is enhanced. In other cases, it can be said that it has the effect of preventing a decline in memory and learning ability that declines with age.
  • the function of determining one's situation from time, place, person, etc. is called orientation, and this orientation can be improved. More specifically, it can be explained by effects such as “easy to put in and out of memory”, “improved spatial learning ability”, “easy to grasp images and position information", etc.
  • composition according to the present invention seeks to obtain improvements in these brain functions.
  • “improvement” means not only to improve the current situation but also to maintain the current situation and prevent it from becoming worse.
  • composition according to the present invention can be suitably used for, for example, a growing child, a middle-aged member of society, and a healthy middle-aged person. More specifically, it can be more preferably used for a healthy person over 40 years old. Further, it can be applied not only to humans but also to non-human animals such as pet animals such as dogs and cats having the above-mentioned memory learning ability.
  • the composition according to the present invention may be used by orally ingesting phosphatidylinositol, which is an active ingredient for improving memory learning ability, and for example, phosphatidylinositol may be contained in a predetermined form. And take it orally.
  • the content of phosphatidylinositol in the composition may be appropriately adjusted from the viewpoint of ensuring a desired dose, and is not particularly limited.
  • the content may be in the range of 0.001 to 99.99% by mass, may be in the range of 0.01 to 80% by mass, and may be in the range of 0.1 to 50% by mass.
  • the content may be in the range of 1 to 30% by mass, and may be in the range of 3 to 20% by mass.
  • composition according to the present invention may be prepared in the form of, for example, foods and drinks, food additives, pharmaceuticals, supplements, animal feeds, etc., together with appropriate additives, pharmaceutical materials, and the like.
  • the forms of food and drink include confectionery such as jelly, pudding, gummy, gum, chocolate, cookies, and candy, breads, cooking oils, mayonnaise, dressings, butter, cream, margarine, and other fats and oils.
  • Foods, seasonings such as ketchup, sauce, dairy products such as milk, yogurt, cheese, noodles such as udon, soba, ramen, pasta, yakisoba, kishimen, somen, hiyamugi, beefun, miso soup, corn soup , Soups such as consomme soup, beverages such as tea, carbonated beverages, lactic acid beverages, sports beverages, liquid foods, sprinkles and the like.
  • typical forms of supplements and pharmaceuticals include powders, granules, soft capsules, hard capsules, tablets, chewable tablets, quick-disintegrating tablets, syrups, liquids, and the like.
  • phosphatidylinositol may take the form of liposomes. That is, it can be a constituent lipid of the lipid bilayer membrane of liposomes.
  • liposomes By forming liposomes, the absorption rate from the intestinal tract or the like is enhanced when ingested orally.
  • emulsification or microemulsification may be performed in addition to the liposome form.
  • the preferable dose of the composition according to the present invention can be appropriately determined depending on the age and health condition of the recipient or the recipient animal, the duration of administration, the frequency of administration, and the like.
  • phosphatidylinositol can be administered at a dose of 2.0 to 3000.0 mg / kg (body weight) / day. Further, it may be used for continuous ingestion over a predetermined period, and for example, it may be used for continuous ingestion for one month or longer.
  • test results were calculated by the 8-way radial maze test, which is a behavioral method, and the data of the step-down test was calculated by mean ⁇ standard deviation (SD). Test data from immunohistochemical tests are shown as mean ⁇ standard error (SE). One-way ANOVA was performed for group differences, and multiple comparisons were performed using the Scheffe test as a post-test. The significance level was set to 5% (p ⁇ 0.05).
  • Step-down passive avoidance test One month after administration of the test substance, an 8-way radial maze test was performed, and then a passive avoidance test (step-down type), which is well-known as a method for evaluating short-term memory, was performed.
  • a transparent acrylic box of 50 cm ⁇ 25 cm ⁇ 30 cm was used.
  • On the right side of the box is a platform with a length of 5 cm x 12 cm x 25 cm, and on the left side is a series of stainless steel rods (2 mm in diameter) at 2 mm intervals.
  • the rat was placed on a platform at a height of 5 cm, and after a step-down waiting time of 20 seconds, when the rat descended from the platform to the lower stainless steel rod for about 5 seconds, an electrical stimulation of 30 V was applied. When the rat received it escaped onto the platform, it was removed from the box. This test was conducted 24 hours after the preliminary learning, and in that test, the time required for the rat to be placed on the platform again and to completely descend from the platform to the lower stainless steel rod was measured as the latency time. .. In this case, even if the rat descended on the lower stainless steel rod, no electrical stimulation was applied to the stainless steel rod.
  • FIG. 7 shows the results of immunostaining with an anti-c-Fos antibody.
  • the number of c-Fos-positive cells in the hippocampal part of the brain was significantly increased in the PI-administered group as compared with the control group (p ⁇ 0. In the 30 mg / kg-administered group). 001).
  • FIG. 8 shows the results of immunostaining with an anti-BrdU antibody.
  • the number of BrdU-positive cells in the hippocampal part of the brain was significantly increased in the PI-administered group as compared with the control group (p ⁇ 0.05 in the 30 mg / kg-administered group). ..
  • c-Fos acts as a transcription factor that activates other genes, and after c-Fos is expressed, various cascade reactions continue, phosphorylation occurs, and the cell reaction changes.
  • BrdU is a nucleic acid precursor incorporated into the nascent DNA when DNA synthesis becomes active, and is a marker for cell proliferation.
  • the function of improving the c-Fos activity of the hippocampus is the first phospholipid found only in phosphatidylinositol. It is known that phosphatidylinositol is decomposed into inositol by phospholipase C present in the living body. Inositol is a substance that acts as an osmolyte that maintains osmotic pressure in the body, and has the function of supplying nutrients to nerve cells. Although the pharmacokinetics after ingestion is not clear, the results of this study suggest that phosphatidylinositol itself may have acted, and at the same time, degraded inositol may have acted on neurogenesis.
  • neurogenesis is peculiar to the developmental process, and it was thought that the amount of neurogenesis decreases as it grows.
  • hippocampus and subventricular zone it has been confirmed that new nerve cells are born in the brain even in adulthood.
  • PI administration activated neurogenesis in the hippocampus, which led to an improvement in memory and learning ability.
  • This chocolate dough was adjusted with a tempering machine, filled in a molding machine, cooled and solidified, die-cut, and the obtained chocolate was packaged to produce chocolate containing phosphatidylinositol.
  • the obtained chocolate did not impair the flavor of chocolate due to the addition of phosphatidylinositol, and was very easy to take as a snack for children.

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Abstract

記憶学習能力の改善効果に優れ、飲食品等の形態としても利用可能な、新規な機能性組成物を提供する。　ホスファチジルイノシトールを経口用記憶学習能力改善用組成物の有効成分として用いる。ホスファチジルイノシトールとしては、大豆由来のものを用いることが好ましい。この組成物は、飲食品、食品添加物、医薬品、サプリメント、動物飼料等の形態で好適に用いられる。

Description

経口用記憶学習能力改善用組成物
　本発明は、脳機能にかかわる機能性組成物に関する。
　ホスファチジルイノシトール（以下、「ＰＩ」と略する場合がある。）は、ヒトをはじめとする真核生物の細胞膜を構成しているリン脂質である。ホスファチジルイノシトールは、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン等の他の細胞膜構成リン脂質同様、細胞内外の情報伝達機能に深く関わっていることが知られている。近年、脳内のホスファチジルイノシトールやその関連リン脂質の含有量が加齢とともに減少することから、これらの脳内物質が、成人後の脳の構成や機能性に関して重要な役割を担うものと考えられている。
　一方、特許文献１には、大豆等の天然物に由来する粗製リン脂質を、微生物由来酵素（ホスホリパーゼ）で処理して、ホスファチジルイノシトール以外のリン脂質を分解・除去することにより、ホスファチジルイノシトールの含有量を高めたホスファチジルイノシトール含有素材を調製することが記載されている。そして、得られたホスファチジルイノシトール含有素材は、飲食品等の形態でも利用可能であることが記載されている。
ＷＯ２００７／０１０８９２号パンフレット
　しかしながら、従来、ホスファチジルイノシトールが内因的な脳内物質として重要な役割を担うことは種々明らかにされてきたが、ホスファチジルイノシトールの経口投与により、脳機能の改善効果があるかどうかは明らかではなかった。
　そこで、本発明の目的は、ホスファチジルイノシトールを利用することにより、記憶学習能力の改善効果に優れ、飲食品等の形態としても利用可能な、新規な機能性組成物を提供することにある。
　本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意研究し、ホスファチジルイノシトールには、記憶学習能力を改善する作用効果があることを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は、その第１の観点から、ホスファチジルイノシトールを有効成分として含有することを特徴とする経口用記憶学習能力改善用組成物を提供するものである。
　上記組成物においては、海馬におけるｃ－Ｆｏｓ活性を向上させる作用を有することが好ましい。
　上記組成物においては、前記ホスファチジルイノシトールは、大豆由来であることが好ましい。
　上記組成物においては、飲食品、食品添加物、医薬品、サプリメント、又は動物飼料の形態であることが好ましい。
　一方、本発明は、その第２の観点から、ホスファチジルイノシトール含有素材の、経口用記憶学習能力改善用組成物の製造のための使用を提供するものである。
　上記使用においては、前記ホスファチジルイノシトール含有素材は、大豆由来のものであることが好ましい。
　上記使用においては、前記ホスファチジルイノシトール含有素材は、大豆リン脂質を酵素処理して、ホスファチジルイノシトールの含有量を２０質量％以上に高めた素材であることが好ましい。
　上記使用においては、前記経口用記憶学習能力改善用組成物は、飲食品、食品添加物、医薬品、サプリメント、又は動物飼料の形態であることが好ましい。
　本発明によれば、ホスファチジルイノシトールを利用することにより、記憶学習能力の改善効果に優れ、飲食品等の形態としても利用可能な、新規な機能性組成物を提供することができる。
試験例１においてラットの体重の推移を調べた結果を示す図表である。 試験例２で行った８方向放射状迷路試験の評価のうち所要時間（試行開始から終了までに要した時間）の結果を示す図表である。 試験例２で行った８方向放射状迷路試験の評価のうちworking memory error（ＷＭＥ：作業記憶誤反応）の結果を示す図表である。 試験例２で行った８方向放射状迷路試験の評価のうち全選択数（試行開始から終了までにアームに侵入した数）の結果を示す図表である。 試験例２で行った８方向放射状迷路試験の評価のうちreference memory error（ＲＭＥ：参照記憶誤反応）の結果を示す図表である。 試験例３で行ったステップダウン型受動回避試験の評価の逃避時間（latency time）の結果を示す図表である。 試験例４で行った免疫組織化学的検査のうちｃ－Ｆｏｓ陽性細胞の数の結果を示す図表である。 試験例４で行った免疫組織化学的検査のうちＢｒｄＵ陽性細胞の数の結果を示す図表である。
　本発明にかかる組成物は、ホスファチジルイノシトールを含有するものである。
　本発明に用いるホスファチジルイノシトールとしては、天然物由来であってよく、合成のものであってもよい。飲食品等の形態で提供するためには、天然物由来であることが好ましい。例えば、上記したように特許文献１（ＷＯ２００７／０１０８９２号パンフレット）には、大豆等の天然物に由来する粗製リン脂質を、微生物由来酵素（ホスホリパーゼ）で処理して、ホスファチジルイノシトール以外のリン脂質を分解・除去することにより、ホスファチジルイノシトールの含有量を高めたホスファチジルイノシトール含有素材を調製することが記載されている。よって、このような公知の方法やこれに準じた方法により、天然物由来のホスファチジルイノシトール含有素材を調製して、本発明にかかる組成物に用いることができる。あるいは、市販のホスファチジルイノシトール含有素材を利用してもよい。なお、ホスファチジルイノシトールは、イノシトール環を有するリン脂質の総称であり、例えば天然には7種類程度が知られている。使用できるホスファチジルイノシトールとしては、特にその種類に制限はなく、また、複数種類の混合物ないしは組み合わせであってもよい。また、ホスファチジルイノシトールの量的な特定は、検知し得る各種類の１又は複数の総量として取り扱うことができる。
　天然物由来のホスファチジルイノシトール含有素材を用いる場合には、その基原等に特に制限はない。例えば、大豆由来のリン脂質、コーン由来のリン脂質、ヒマワリ由来のリン脂質、アブラナ由来のリン脂質、牛由来のリン脂質等を使用することができるが、原料リン脂質の安定供給の面で大豆由来のリン脂質、ヒマワリ由来のリン脂質が好ましく、大豆由来のリン脂質がより好ましい。
　大豆等の天然物からホスファチジルイノシトール含有素材を調製して用いる場合、例えばホスファチジルイノシトールの含有量（純度）が２０質量％以上に高められた素材を用いることが好ましく、３０質量％以上に高められた素材を用いることがより好ましく、４０質量％以上に高められた素材を用いることが更により好ましく、５０質量％以上に高められた素材を用いることが特に好ましい。あるいは、ホスファチジルイノシトール以外の他のリン脂質の合計の含有量としては、例えば、４０質量％以下の素材を用いることが好ましく、３０質量％以下の素材を用いることがより好ましく、２０質量％以下の素材を用いることが更により好ましい。
　ここで、リン脂質含量は、当業者に周知の方法で測定することができる。特に測定方法としては日本油化学協会制定の測定法として定められている高速液体クロマトグラフィーによるリン脂質組成の定量分析を行うことが望ましい。例えば、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸の等の特定のリン脂質について、それらの濃度の知れた標準品を指標試料に用いた、ＨＰＬＣ定量分析等により測定することができる。また、近年では31P－NMRを用いたリン脂質の定量分析を行うこともできる。
　本発明にかかる組成物は、記憶学習能力の改善用に用いられる。
　ここで、「記憶学習能力」の改善用とは、具体的には海馬を介した脳機能性の改善であり得る。すなわち記憶学習能力は、脳の海馬において司られていることが知られている。海馬はヒトの記憶学習に重要な脳領域の１つであり、海馬に障害を受けると記憶の機能に重大な障害が生じることから、海馬が記憶と学習にとって必要不可欠な器官であることが知られている。脳は生涯海馬を通して新しい経験を記憶として蓄えることが可能であり、海馬に蓄えられた新しい記憶は、神経新生の働きにより古い記憶は大脳皮質に転送され、海馬の記憶容量は飽和することなく新しい記憶を蓄えることができる。海馬では約１ヶ月かけて情報を整理整頓していると言われており、つまりは記憶の管理を司っていると考えられている。また、記憶獲得後、記憶の想起にも海馬の働きを必要とする。更に、海馬には、空間認知・ナビゲーションに関する機能があることも知られている。
　海馬では脳の発生が終了した大人においても、新しい神経細胞が絶え間なく生産され続けており、これを「神経新生」と呼ぶ。脳が完成した後も海馬では神経幹細胞が存在し、新しい神経細胞が生産され続けていることが分かっているが、その程度は加齢とともに減少する。また、加齢を伴わずとも脳の機能を使わない生活をすることで神経新生は低下することが知られている。
　よって、海馬の働きが活性化するということは、ある場合には、新しい記憶を獲得し、整理し、定着させる能力、つまり記憶力が増強されていること、更に記憶を想起する力が増強されていることを指し、更に他の場合には、加齢とともに衰える記憶学習能力の低下を防ぐ効果があると言える。また、更に別の場合には、時間・場所・人物などから、自分のおかれた状況を判断する機能を見当識（けんとうしき）というが、この見当識を向上させることができる。より具体的には「記憶の出し入れが容易になる」、「空間学習能力が向上する」、「イメージや位置情報の把握が容易になる」などといった効果で説明でき、各世代についてみると、成長期の子供に対しては「言葉の習得が早い」、「語彙力、読解力、国語力が高まる」、「計算力がつく」、「迷子にならない」などといった効果で説明でき、高校生や大学生などの学習期においては「集中力がつく」、「暗記力が高まる」、「外国語の習得が容易になる」、「テストで回答がすぐに浮かぶ」などといった効果で説明でき、壮年期においては「仕事の効率が高まる」、「問い合わせに早く答えられる」、「地図の認識力が高まる」などといった効果で説明でき、老年期においては「物忘れが減る」、「思い出す力が向上する」、「記憶が思い出しやすくなる」「道に迷わなくなる」、「探し物が減る」、「探し物が早く見つかる」などといった効果で説明できる。
　よって、本発明にかかる組成物は、これらの脳機能性について改善を得ようとするものである。なお、「改善」とは、現状をより良好にすることだけでなく、現状を維持したり、より悪くならないようにしたりする目的を含む意味である。
　本発明にかかる組成物は、例えば、成長期の子供、壮年期の社会人、中高年の健常者に好適に用いられ得る。より具体的には４０歳以上の健常者に、より好適に用いられ得る。また、ヒトに限らず、上記したような記憶学習能力のある、イヌ、ネコ等のペット動物などのヒト以外の動物にも適用され得る。
　本発明にかかる組成物の使用形態としては、上記した記憶学習能力改善のための有効成分たるホスファチジルイノシトールを経口的に摂取するようにすればよく、例えば、所定の形態中にホスファチジルイノシトールを含有せしめて、それを経口的に摂取するようにすればよい。組成物中のホスファチジルイノシトールの含有量としては、所望する投与量の確保の観点から適宜に調整すればよく、特に制限はない。例えば、０．００１～９９．９９質量％の範囲内の含有量であってよく、０．０１～８０質量％の範囲内の含有量であってよく、０．１～５０質量％の範囲内の含有量であってよく、１～３０質量％の範囲内の含有量であってよく、３～２０質量％の範囲内の含有量であってよい。
　本発明にかかる組成物は、適当な添加物や製剤的素材等ととともに、例えば、飲食品、食品添加物、医薬品、サプリメント、動物飼料の等の形態に調製してもよい。
　典型的に、飲食品の形態としては、例えば 、ゼリー、プリン、グミ、ガム、チョコレート、クッキー、キャンデー等の菓子類、パン類、食用油類、マヨネーズ、ドレッシング、バター、クリーム、マーガリン等の油脂食品類、ケチャップ、ソース等の調味料類、牛乳、ヨーグルト、チーズ等の乳製品類、うどん、そば、ラーメン、パスタ、やきそば、きしめん、そーめん、ひやむぎ、ビーフン等の麺類、味噌汁、コーンスープ、コンソメスープ等のスープ類、お茶、炭酸飲料、乳酸飲料、スポーツ飲料等の飲料類、流動食、ふりかけ等の形態が挙げられる。
　また、典型的に、サプリメントや医薬品の形態としては、例えば、 散剤、顆粒剤、ソフトカプセル、ハードカプセル、錠剤、チュアブル錠、速崩錠、シロップ、液剤等の形態が挙げられる。
　また、ある場合には、ホスファチジルイノシトールは、リポソームの形態をとってもよい。すなわち、リポソームの脂質二重膜の構成脂質となり得る。リポソーム化することで、経口摂取したとき腸管等からの吸収率が高められる。吸収率を高める手段としてはリポソームの形態のほかに、乳化あるいはマイクロ乳化等を行ってもよい。
　本発明にかかる組成物の好ましい投与量としては、被投与者又は被投与動物の年齢や健康状態、投与継続期間、投与頻度などによって、適宜決定することができる。一般的な投与量を例示すれば、例えば、ホスファチジルイノシトールにして２．０～３０００．０ｍｇ／ｋｇ（体重）／１日の量で投与することができる。また、所定期間にわたって継続的に摂取するように用いられてもよく、例えば１ヶ月以上にわたって継続的に摂取するように用いられることも可能である。なお、ホスファチジルイノシトールを５０質量％以上高含有する素材を用いてin vitroの変異原性試験とラットを用いた単回及び９０日間の反復投与試験において安全性が確認されており、ラットにおける単回投与によるＬＤ５０値は、２，０００ｍｇ／ｋｇ（体重）／１日の量以上であると報告されている（Honda et al., The Journal of Toxicological Sciences 2009 年34 巻 3 号 p. 265-280）。
　以下実施例を挙げて更に具体的に説明するが、これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではない。
　１．実験材料　
　ホスファチジルイノシトール含有素材として、下記の組成を有する大豆由来素材「ソイブレイン（登録商標）ＰＩ ５０」（ユニテックフーズ株式会社）を使用した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　２．使用動物と飼育環境
　動物には、ホルモンの影響を排除するため、ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット（体重約２２０～２５０ｇ)を用いた。ラットに、市販の飼料（ＣＥ－２、日本クレア株式会社）及び水を自由に摂取させ、動物舎の照明は１２時間ごとに明暗のコントロールをし、室温２５．０℃、湿度５５±５％の条件下で飼育した。
　３．被験物質の投与
　対照群では蒸留水を、ＰＩ投与群では、上記大豆由来ホスファチジルイノシトール含有素材を蒸留水に溶かし、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、又は３０ｍｇ／ｋｇの量で、経口投与器を用いて、１日１回１ｍＬずつ胃に直接投与した（各群について、ｎ＝１０）。投与期間は、それぞれ１ヶ月間とした。なお、本試験では、増殖細胞の検出やＤＮＡ合成の程度を測るマーカーとして周知の、ＢｒｄＵ（Ｂｒｏｍｏｄｅｏｘｙｕｒｉｄｉｎｅ）を用いて、ＰＩを経口投与する３０分～１時間前に、ＢｒｄＵ１００ｍｇ／ｋｇを毎日１回ラットの腹腔（Ｉ．Ｐ．Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）に投与した。
　４．統計処理
　試験の結果の統計処理は、行動学的手法である8方向放射状迷路試験、step-down testのデータは平均±標準偏差（S.D.）で算出した。免疫組織化学的検査の試験データは平均±標準誤差（S.E.）として示した。群間差は、一元配置分散分析をし，事後検定としてScheffe 検定を用いた多重比較を行った。なお有意水準は５%（p<0.05）とした。
　［試験例１］（体重変化）
　被験物質の投与前日を０日目としたときの１週間ごとの体重を記録し、その推移を調べた。その結果、図１に示されるように、対照群と各ＰＩ投与群において、ともに投与期間中におよそ２００ｇ程度の体重の増加があり、ＰＩ投与による影響は特にみられなかった。
　［試験例２］（８方向放射状迷路試験）
　ラットの記憶学習能力を評価するために、空間学習・作業記憶を評価する方法として周知の、８方向放射状迷路試験を実施した。そのための迷路装置構成としては、床上６０ｃｍの位置に、側壁高１８ｃｍであって、直径２８ｃｍ相当の８角形の中央プラットフォームと、その中央プラットフォームに連なる長さ４３ｃｍ×幅１１ｃｍからなる８本のアームとからなる、アクリル製高架式方向迷路を作製した。また、外部の景色による影響を一定にするため、床から９０ｃｍの高さまで灰色のプラスチック板で四方を囲み、各面にはラットから見えるように四角、丸、星、三角の模様をそれぞれ描いた。更に、中央プラットフォーム直上で床上１９０ｃｍの位置に定点カメラを設置して観察を行った。
　装置順化のため１週間の適応期間の後、被験物質の投与開始３日前に、以下に説明する８方向放射状迷路を利用した水探索行動に関する事前学習を行った。その後、経口投与を１ヶ月間継続し、投与最終日に、同じ８方向放射状迷路を利用した本試験を行った。水の設置は、８方向すべての先端に直径３ｃｍ、深さ１ｃｍの白い蓋を容器として設置し、８本のアームのうち４本のみに水を５０μＬ入れ、残りの４つの容器には水を入れないで、試験を開始した。試験に際しては、開始２４時間前より水分制限を実施し、水を探索する行動を観察・分析し、空間認知機能の指標として、所要時間、working memory error（ＷＭＥ）、全選択数、reference memory error（ＲＭＥ）を計測した。なお、所要時間に関しては最大で１０分間とした。
・所要時間: 試行開始から終了（水を摂り終える）までに要した時間
・作業記憶誤反応(working memory error, WME) 数: 一度進入したアームに再度進入した回数
・参照記憶誤反応(reference memory error, RME)数: 水の無いアームを選択した数
・全選択数：試行開始から終了までにアームに侵入した数
　その結果、図２～図５に示されるように、対照群に比べ、ＰＩ投与群では、所要時間、working memory error（ＷＭＥ）、全選択数、reference memory error（ＲＭＥ）のいずれの指標についても、ＰＩの投与量依存的に、それらの指標の減少傾向がみられた。
　［試験例３］（ステップダウン型受動回避試験）
　被験物質の投与１ヶ月後、８方向放射状迷路試験を行った後に、短期記憶を評価する方法として周知の、受動回避試験（ステップダウン型）を実施した。試験では、５０ｃｍ×２５ｃｍ×３０ｃｍの透明なアクリル製ボックスを用いた。このボックスの右側に５ｃｍ×１２ｃｍ×２５ｃｍの長さのプラットフォームを備え、左側には２ｍｍ間隔の一連のステンレス鋼棒（直径２ｍｍ）が配置されている。予備学習では、ラットを５ｃｍの高さのプラットフォーム上に置き、ステップダウン待ち時間２０秒後、ラットがプラットフォーム上から下段のステンレス鋼棒へ降りて約５秒経過したときに、３０Ｖの電気刺激を与え、これを受けたラットがプラットフォーム上へ逃避した時点で、ボックスから取り出した。予備学習から２４時間後に本試験を行い、その試験では、ラットを再びプラットフォーム上に置き、プラットフォーム上から下段のステンレス鋼棒へ完全に降りきるまでの時間を、逃避時間（latency time）として計測した。この場合にはラットが下段のステンレス鋼棒に降りてもステンレス鋼棒には電気刺激を与えなかった。
　その結果、図６に示されるように、対照群に比べ、ＰＩ投与群では、逃避時間の有意な増加が認められた（１０ｍｇ／ｋｇ投与群及び３０ｍｇ／ｋｇ投与群で、いずれもＰ＜０．０５）。
　［試験例４］（免疫組織化学的検査）
　８方向放射状迷路試験とステップダウン型受動回避試験の終了後、ペントバルビタール （１０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）にて麻酔後、腹部を切開した。リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を全身血と交換した後、脳標本を作製した。ラットより得られた脳組織を４％パラホルムアルデヒド（ＰＦＡ）に浸漬し、組織固定後、パラフィン包埋し、ミクロトームを用いて６μｍの厚さで薄切し、海馬組織標本を作成した。これら薄切標本に、常法により、抗ｃ－Ｆｏｓ抗体（サンタクルズ社）もしくは抗ＢｒｄＵ抗体（アブカム社）による免疫染色を行った。その後、顕微鏡用デジタルカメラ（ＢＸ５１、オリンパス株式会社）により２０倍の写真を撮影し、顕微鏡用イメージングソフトウェア（Cell Sens Dimension Ver.7、オリンパス株式会社）を用いて２００μｍ×２００μｍの視野内にある陽性細胞数を計測した。
　図７には、抗ｃ－Ｆｏｓ抗体による免疫染色の結果を示す。
　図７に示されるように、脳の海馬部分でのｃ－Ｆｏｓ陽性細胞数は、対照群に比べ、ＰＩ投与群では、有意な増加が認められた（３０ｍｇ／ｋｇ投与群でｐ＜０．００１）。
　図８には、抗ＢｒｄＵ抗体による免疫染色の結果を示す。
　図８に示されるように、脳の海馬部分でのＢｒｄＵ陽性細胞数は、対照群に比べ、ＰＩ投与群では、有意な増加が認められた（３０ｍｇ／ｋｇ投与群でｐ＜０．０５）。
　一般にｃ－Ｆｏｓは、他の遺伝子を活性化させる転写因子として働き、ｃ－Ｆｏｓが発現した後に様々なカスケード反応が続き、リン酸化が起こり、細胞の反応が変化すると考えられている。また、ＢｒｄＵは、ＤＮＡ合成が活発になった際にその新生ＤＮＡに取り込まれる核酸前駆体であり、細胞増殖のマーカーである。
　よって、これらの免疫染色の結果から、対照群に比べて、ＰＩ投与群では、海馬の部分の神経細胞の活性化や細胞増殖が起こり、すなわち神経新生（Ｎｅｕｒｏｇｅｎｅｓｉｓ）が活発化しているものと考えられる。これは他のリン脂質においてもこれまで報告されていない現象であり、例えばリン脂質の1つであるホスファチジルセリンでは脳領域におけるｃ－Ｆｏｓ活性の変化が室傍核において認められるが、海馬においてはその活性に変化がないと報告されている（ホスファチジルセリン研究会　会報Vol.3,No.1,Nov.2005 10-15）。したがって海馬のｃ－Ｆｏｓ活性を向上させる機能はリン脂質のなかでは初めてホスファチジルイノシトールにのみ認められたものである。ホスファチジルイノシトールは生体内に存在するホスホリパーゼCによってイノシトールに分解されることが知られている。イノシトールは生体内において浸透圧を保つオスモライトとして働く物質であり、神経細胞に栄養を供給する働きを持つ。経口摂取後の体内動態については明らかではないが、今回の結果はホスファチジルイノシトール自体が作用した可能性と同時に、分解されたイノシトールが神経新生に作用した可能性も考えられる。
　従来、神経新生は、おもに発生過程に特有で、成長するにつれて神経新生量は減少していくと考えられていた。しかし、海馬や脳室下帯では、成人になってからも脳内で新たな神経細胞が生まれる現象が確認されている。神経新生の明確な役割は解明されていないが、上記の結果をみると、ＰＩ投与が海馬での神経新生を活発化し、それが記憶学習能力の改善効果につながったものと考えられた。
　［製造例１］（ゼリー）
　砂糖８０ｇ、甘味料０．３ｇ、ゲル化剤（「ユニガムＡ－２５」ユニテックフーズ株式会社）５．５ｇ、試験例１～４に使用した大豆由来素材「ソイブレイン（登録商標）ＰＩ ５０」（ユニテックフーズ株式会社）１０ｇを混合し、水８００ｇに攪拌分散し、加熱して溶解させた。溶解液にグレープフルーツ混濁果汁１０ｇとクエン酸３ｇ、クエン酸ナトリウム１．２ｇをお湯１００ｇに溶かしたものを混ぜ合わせ、総重量が１０００ｇになるように重量調整したのち、グレープフルーツ香料とはちみつ香料を２．５ｇ添加し、ゼリーの容器に１５０ｇずつ充填し密閉した。その後容器ごと殺菌し、冷却してゼリーを製造した。得られたゼリーは適度なグレープフルーツの酸味を有し、みずみずしい食感を有していた。
　［製造例２］（豆乳プリン）
　デキストリン３０ｇ、加工デンプン１０ｇ、ゲル化剤（「ユニガムＡ－２５」ユニテックフーズ株式会社）６ｇ、試験例１～４に使用した大豆由来素材「ソイブレイン（登録商標）ＰＩ ５０」（ユニテックフーズ株式会社）１０ｇ、乳化剤２ｇ、発酵セルロース製剤１．５ｇを混合し、調整豆乳５００ｇおよび水４００ｇに攪拌分散し、加熱して溶解した。溶解液はホモゲナイザーを用いて１００００ｒｐｍで１０分間攪拌し、均質化したのち、１０００ｇに重量調整して３００ｇずつ容器に充填した。充填後レトルト処理により殺菌し、冷却することでプリンを製造した。このプリンは食感がなめらかで、豆乳の良好な風味を有していた。
　［製造例３］（粉末スープ）
　配合組成として、コーンパウダー３０質量部、脱脂粉乳２０質量部、澱粉２１．７質量部、オニオンパウダー９質量部、試験例１～４に使用した大豆由来素材「ソイブレイン（登録商標）ＰＩ ５０」（ユニテックフーズ株式会社）１５質量部、乳化剤０．３質量部、食塩３質量部、粉末ブイヨン１質量部の混合物（合計１００質量部）を調整後、造粒機を用いて顆粒状に加工した。これをアルミ三方スティックに２０ｇずつ充填し製了した。このようにして製造した粉末スープ１袋をお湯２００ｇに溶かしたところ、適度な塩味とうま味を有していた。
　［製造例４］（記憶維持用サプリメント向けタブレット）
　配合組成として、ぶどう糖４４．９質量部、試験例１～４に使用した大豆由来素材「ソイブレイン（登録商標）ＰＩ ５０」（ユニテックフーズ株式会社）１０質量部、結晶セルロース１０質量部、クレアチン３０質量部、イチョウ葉エキス末５質量部、香料０．１質量部を（合計１００質量部）を調整後、打錠機を用いてタブレット状に加工した。加工性には問題がなく、得られたタブレットは手軽に摂取できるサプリメントとして非常に適していた。
　［製造例５］（学習サプリ向けチョコレート）
　配合組成として、砂糖３５．４質量部、カカオマス２０質量部、全脂粉乳２０質量部、ココアバター１２質量部、植物油脂１０質量部、乳化剤０．８質量部、香料０．２質量部、試験例１～５に使用した大豆由来素材「ソイブレイン（登録商標）ＰＩ ５０」（ユニテックフーズ株式会社）１質量部、ギャバパウダー０．６質量部（合計１００質量部）であるチョコレート生地を調製した。このチョコレート生地をテンパリングマシンで調温し、成形機に充填し、冷却・固化させ、型抜し、得られたチョコレートを包装し、ホスファチジルイノシトール配合チョコレートを製造した。得られたチョコレートは、ホスファチジルイノシトール配合によってチョコレートの風味が損なわれるようなことはなく、子供のおやつとしても非常に手軽に摂りやすいものであった。

Claims (8)

  1. 　ホスファチジルイノシトールを有効成分として含有することを特徴とする経口用記憶学習能力改善用組成物。
  2. 　海馬におけるｃ－Ｆｏｓ活性を向上させる作用を有する、請求項１記載の経口用記憶学習能力改善用組成物。
  3. 　前記ホスファチジルイノシトールは、大豆由来である、請求項１又は２記載の経口用記憶学習能力改善用組成物。
  4. 　飲食品、食品添加物、医薬品、サプリメント、又は動物飼料の形態である、請求項１～３のいずれか１つに記載の経口用記憶学習能力改善用組成物。
  5. 　ホスファチジルイノシトール含有素材の、経口用記憶学習能力改善用組成物の製造のための使用。
  6. 　前記ホスファチジルイノシトール含有素材は、大豆由来のものである、請求項５記載の使用。
  7. 　前記ホスファチジルイノシトール含有素材は、大豆リン脂質を酵素処理して、ホスファチジルイノシトールの含有量を２０質量％以上に高めた素材である、請求項５又は６記載の使用。
  8. 　前記経口用記憶学習能力改善用組成物は、飲食品、食品添加物、医薬品、サプリメント、又は動物飼料の形態である、請求項５～７のいずれか１つに記載の使用。
     
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