JP5959137B2

JP5959137B2 - 乳由来リン脂質を含有する乳幼児脳発達促進剤及びそれを含有する食品組成物

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Inventors: 俊明清水; 恭子田中; 菅野　貴浩; 貴浩菅野
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Description

本発明は、未熟児の脳の成長・発達、特に精神運動及び学習機能を向上する事を目的とする、特にスフィンゴミエリンの豊富な乳由来リン脂質とドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）とを含有する乳幼児脳発達促進剤に関する。また、本発明は当該乳幼児脳発達促進剤を含有する食品組成物にも関する。

ω―３系脂肪酸等の必須脂肪酸は生体に与える影響が大きく、特にヒトにおいてその胎児や新生児の成長、発達に大きく貢献する。一般に、妊娠前期には母体から胎児への脂肪酸輸送は殆ど行われておらず、妊娠後期になると胎盤を介して脂肪酸が胎児へ移行することが知られている。脂肪酸はこうした妊娠後期と出産後早期において胎児および新生児の脳に活発に取り込まれ、認識力や視覚発達機能を向上させると言われている。しかし、未熟児においては、こうして母体から移行した脂肪酸が少なく、児自身の脂肪酸生合成能力も低いことから、特に脳や神経系の発達に重要な役割を担うＤＨＡの欠乏状態が生じる可能性がある。

また、妊娠後期には胎児の神経の髄鞘化（ミエリネーション）が起こることも知られている。しかし未熟児の場合には、ミエリネーションが不十分となる場合も多く、上記したＤＨＡの欠乏状態と相まって神経発達の面で不利な状況となることがある（非特許文献１）。

一方、従来、リン脂質は成熟途上の乳幼児に対する影響が大きいことが知られている。特に乳由来のリン脂質に関しては、体内のＤＨＡ含量を上昇させる作用（特許文献１）、腸管神経叢を発達させることによる腸管運動機能不全疾患治療効果（特許文献２）、消化管の成熟や発達を促進する効果（特許文献３）等について既に報告されている。また、発達中の視神経におけるミエリネーション促進効果も知られている（非特許文献２）。
田中恭子．乳幼児の精神心理行動発達と脂肪酸．医学のあゆみ，２１８：４０３−４０７，２００６オシダ等、Ｅｆｆｅｃｔｓｏｆｄｉｅｔａｒｙｓｐｈｉｎｇｏｍｙｅｌｉｎｏｎｃｏｎｔｒｏｌｎｅｒｖｏｕｓｓｙｓｔｅｍｍｙｅｌｉｎａｔｉｏｎｉｎｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇｒａｔｓ．ＰｅｄｉａｔｒｉｃＲｅｓ，５３：５８９−５９３，２００３年特開２００１−１２８６４２号明細書特開２００３−２５２７６５号明細書特開２０００―３５０５６３号明細書

リン脂質の中でも特に、母乳や牛乳由来のリン脂質（以下、ミルクリン脂質ともいう）は大豆や卵黄由来のリン脂質とは異なる特徴を有している。特に、スフィンゴミエリン（以下、「ＳＭ」と略称する場合がある）というリン脂質を多量に含有している点が異なっている。このスフィンゴミエリンは脳神経組織などの細胞膜に存在し、特に髄鞘の主要成分であり、髄鞘形成促進作用を有すると考えられている。
しかし、先述のような未熟児、特に生後早期の栄養が後の発達に重要な影響を及ぼすことが知られている低出生体重児において、スフィンゴミエリンの経口摂取が神経発達、特に精神運動発達にどのような役割を演じているかは未だ不明であった。

上記課題について本発明者等が鋭意検討したところ、未熟児に対して乳由来リン脂質とＤＨＡを含む組成物を投与したところ、卵黄レシチンとＤＨＡを含む組成物投与に比べて、Ｂａｙｌｅｙ乳幼児発達検査（ＴｈｅＢａｙｌｅｙＳｃａｌｅｓｏｆＩｎｆａｎｔＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、Ｆａｇａｎ試験（Ｆａｇａｎｔｅｓｔｏｆｉｎｆａｎｔｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｃｅ）、視覚誘発電位（ＶＥＰ：ｖｉｓｕａｌｅｖｏｋｅｄｐｏｔｅｎｔｉａｌ）検査において発達指標の向上がみられることを見いだし、本発明を完成するに至った。前記乳由来リン脂質とＤＨＡを含む組成物と卵黄レシチンとＤＨＡを含む組成物において、DHA量は同量であった。

従って、本発明の目的は、特にスフィンゴミエリンを多く含有する乳由来リン脂質を含有する乳幼児脳発達促進剤によって達成することが出来る。

本発明の一局面としては、有効量の乳由来リン脂質含有する乳幼児脳発達促進剤である。本発明の乳幼児脳発達促進剤は、有効量のドコサヘキサエン酸を含んでいてもよい。

前記乳幼児脳発達促進剤は、そのままの状態で摂取する、直接摂取用として製造されていてもよいし、摂取時に水、湯、乳（牛乳、ヒト母乳など）等で適宜調整してから摂取する形状（濃縮物、乾燥物など）として製造されていてもよい。直接摂取用の場合、乳由来リン脂質は少なくとも０．０２７重量％含有し、ＤＨＡを配合する場合は前記ドコサヘキサエン酸は少なくとも０．００８重量％含有することが好ましい。また、前記スフィンゴミエリンを少なくとも０．００５重量％、ＤＨＡを配合する場合は前記ドコサヘキサエン酸を少なくとも０．００８重量％含有してなることも好ましい。

また、摂取時に水、湯、乳（牛乳、ヒト母乳など）等で適宜調整してから摂取する形状（濃縮物、乾燥物など）の場合、乳由来リン脂質の有効量が少なくとも０．１５重量％、ＤＨＡを配合する場合はドコサヘキサエン酸の有効量が少なくとも０．０５重量％であることが好ましい。また、スフィンゴミエリンの含有量としては少なくとも０．０３重量％が好ましく、ＤＨＡを配合する場合は前記ドコサヘキサエン酸を少なくとも０．０５重量％含有してなることも好ましい。なお、本発明において「重量％」とは、特に記載がない限り「ｗ／ｗ％」を指す。

本発明における乳幼児としては好ましくは、未熟児、低出生体重児、極低出生体重児、及び超低出生体重児のいずれかである。

本発明の別の一局面としては前記の乳幼児脳発達促進剤を含有する、乳幼児精神運動及び／又は学習機能向上用食品組成物を提供する。この場合、食品組成物が調製粉乳、飲料調製用濃縮物、及び飲料調製用乾燥物のいずれかであることが好ましい。

本発明は、具体的には以下を提供するものである。
（１）摂取時においてスフィンゴミエリンを少なくとも０．００５重量％含む、リン脂質を配合して製造された乳幼児脳発達促進剤、
（２）前記リン脂質が乳由来である、前記（１）に記載の乳幼児脳発達促進剤、
（３）前記スフィンゴミエリンが乳由来である、前記（１）または（２）に記載の乳幼児脳発達促進剤、
（４）乳由来リン脂質が、摂取時において少なくとも０．０２７重量％である、前記（１）から（３）のいずれかに記載の乳幼児脳発達促進剤、
（５）製品中のスフィンゴミエリン量が少なくとも０．０３重量％であり、摂取時において、スフィンゴミエリン量が少なくとも０．００５重量％となるように調製される、前記（１）から（４）のいずれかに記載の乳幼児脳発達促進剤、
（６）製品中の乳由来リン脂質量が少なくとも０．１５重量％であり、摂取時において、乳由来リン脂質量が少なくとも０．０２７重量％となるように調製される、前記（１）から（４）のいずれかに記載の乳幼児脳発達促進剤、
（７）摂取時においてドコサヘキサエン酸を少なくとも０．００８重量％含有する、前記（１）から（６）のいずれかに記載の乳幼児脳発達促進剤、
（８）製品中にドコサヘキサエン酸を少なくとも０．０５重量％含有する、前記（５）から（７）のいずれかに記載の乳幼児脳発達促進剤、
（９）乳幼児が未熟児、低出生体重児、極低出生体重児、及び超低出生体重児のいずれかであることを特徴とする前記（１）〜（８）のいずれか１項に記載の乳幼児脳発達促進剤、
（１０）前記（１）〜（９）のいずれか１項に記載の乳幼児脳発達促進剤を含有することを特徴とする乳幼児精神運動及び／又は学習機能向上用食品組成物、
（１１）食品組成物が調製粉乳、飲料調製用濃縮物、及び飲料調製用乾燥物のいずれかであることを特徴とする前記（１０）に記載の乳幼児精神運動及び／又は学習機能向上用食品組成物、
（１２）食品に添加して、摂取時において食品中のスフィンゴミエリンが少なくとも０．００５重量％となるように調整するための、スフィンゴミエリンを含有する乳幼児脳発達促進剤、
（１３）さらにドコサヘキサエン酸を含有し、食品に添加して、摂取時における食品中のドコサヘキサエン酸が少なくとも０．００８重量％となるように調整されることを特徴とする、前記（１２）に記載の乳幼児脳発達促進剤、
（１４）スフィンゴミエリンまたはスフィンゴミエリンを含む乳由来リン脂質を投与することを特徴とする、乳幼児の脳発達促進方法、
（１５）スフィンゴミエリンまたはスフィンゴミエリンを含む乳由来リン脂質を投与することを特徴とする、乳幼児の精神運動及び／又は学習機能を向上させる方法、
（１６）乳幼児が未熟児、低出生体重児、極低出生体重児、及び超低出生体重児からなる群のいずれかである、前記（１４）または（１５）に記載の方法、
（１７）乳幼児脳発達促進剤の製造のための、スフィンゴミエリンまたはスフィンゴミエリンを含む乳由来リン脂質の使用、
（１８）乳幼児精神運動及び／又は学習機能向上用食品組成物の製造のための、スフィンゴミエリンまたはスフィンゴミエリンを含む乳由来リン脂質の使用、
（１９）乳幼児が未熟児、低出生体重児、極低出生体重児、及び超低出生体重児からなる群のいずれかである、前記（１７）または（１８）に記載の使用。

上記した本発明の構成による乳幼児脳発達促進剤及び乳幼児精神運動及び／又は学習機能向上用食品組成物によって、これまでに知られていなかった未熟児、特に低出生体重児の脳の発達や学習機能を向上することが可能となった。上記薬剤または食品組成物を摂取するという簡便な手段で目的を達成することができ、またその効果は予想し得ないものである。
また、原料となる乳由来リン脂質、ＤＨＡは比較的入手しやすく、簡便且つ安価に、上記特性を有する本発明の薬剤または食品組成物などを製造することが可能である。

ＶＥＰ検査において、１６Ｈｚのパターン刺激（チャート左端）〜陰性波のピークまでの時間（潜時）を測定した視覚誘発電位図である。横軸は時間を示す。赤血球膜脂肪酸の組成分析結果であって、アラキドン酸の含量を示すグラフ図である。生直後（前）、生後４週（４週）、生後８週（８週）における値を示す。赤血球膜脂肪酸の組成分析結果であって、ＤＨＡの含量を示すグラフ図である。生直後（前）、生後４週（４週）、生後８週（８週）における値を示す。血漿リン脂質の組成分析結果であって、血漿スフィンゴミエリン濃度を示すグラフ図である。生直後（前）、生後２週（２週）、生後４週（４週）、生後６週（６週）、生後８週（８週）における値を示す。修正月齢６ヶ月におけるＢａｙｌｅｙ乳幼児発達検査のＭＤＩ、ＰＤＩ及びＢＲＳインデックススコアを示すグラフ図である。Ｆａｇａｎ試験の修正月齢３ヶ月及び６ヶ月におけるＦａｇａｎスコアを示すグラフ図である。修正月齢３ヶ月及び６ヶ月におけるＶＥＰ検査の潜時（ｍｓｅｃ）を示すグラフ図である。

以下、本発明を詳細に説明するが、本発明は以下に述べる個々の形態には限定されない。

本発明における「リン脂質」は、単独のリン脂質成分であってもよいし、複数のリン脂質成分からなる混合物であってもよい。本発明における「リン脂質」として、好ましい例は、スフィンゴミエリンを含むリン脂質であり、より好ましくは「乳由来リン脂質」である。本発明において「乳由来リン脂質」とは、動物の乳から調製したリン脂質混合物を指す。一般的に、乳由来リン脂質は、ホスファチジルコリン（ＰＣ）、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）を含むほか、特に大豆や卵黄由来のリン脂質とは異なり、スフィンゴミエリンを多量に含有している点に特徴がある。（松本義信、武政睦子、守田哲朗、川崎医療福祉学会誌 Vol.15 No1 2005 209-216）。このスフィンゴミエリンは脳神経組織などの細胞膜に存在し、特に髄鞘の主要成分であり、髄鞘形成促進作用を有すると考えられている。
本発明に用いられる乳由来リン脂質において、原料となる乳としては、牛、山羊、羊、馬、水牛等各種家畜の乳のほか母乳も使用可能である。

本発明に用いられる乳由来リン脂質は、原料乳（例えば牛乳）から抽出して製造することができる。特に牛乳の場合、ヒト母乳（以下、「母乳」と略称する場合がある）と近似したリン脂質組成を有するリン脂質を製造することができる。

また乳由来リン脂質としては、市販品を用いることも出来る。市販品としては、ニュージーランド・デイリー・イングレジュエンツ社製品（例えば、リン脂質含量４０．６％又は８５．３％の牛乳複合脂質製品など）や、ニュージーランド、ベイ・ミルク・プロダクツ社製品（商品名：アルファリピッド（ＡＬＰＨＡＬＩＰＩＤ）、スフィンゴミエリン含量２０重量％）等が使用可能である。

更に本発明において、乳由来リン脂質としては、それを含有している組成物として使用することができる。該組成物としては、乳成分から抽出し、上記の製品などの程度までには精製していないリン脂質画分が挙げられる。具体的には、牛乳又はバターミルク、バターゼラムから分画調製した複合脂質画分、またはその濃縮物等が例示される。

本発明に用いられるドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）は、炭素数２２、炭素−炭素不飽和結合６を有するｎ−３系高度不飽和脂肪酸であり「２２：６，ｎ＝３」とも表記される。Ｃｉｓ−４，７，１０，１３，１６，１９−ｄｏｃｏｓａｈｅｘａｅｎｏｉｃａｃｉｄともいう。分子量３２８、Ｃａｓ．Ｎｏ．６２１７−５４−５で、抗血栓作用、血中脂質低下作用などが知られている。体内では脳皮質シナプス膜、眼の光受容体に多く分布し、中枢神経、髄鞘の発達段階ではその含量が増大する（大木道則ら編集、化学大事典、東京化学同人発行、ｐｐ．９５（１９９４））。ＤＨＡは魚油中に多く含まれていることがわかっているが、近年、海洋微生物であるラビリンチュラ類（ラビリンチュラ科、スラウストキトリウム科）、シングルセル等の微生物もＤＨＡの供給源として知られるようになっている。本発明において、ＤＨＡは魚油、微生物等に含有されている状態のものをそのまま用いてもよく、あるいは精製したものを用いることもできる。また、化学合成、微生物合成によるものも用いることができ、これらの例に限るものではない。

本発明に係る乳幼児脳発達促進剤における乳由来リン脂質含量は、適宜でよいが、通常の場合、直接摂取用の製品においては、摂取時における乳由来リン脂質として０．０２７重量％以上、好ましくは０．０２７〜０．９５重量％、またはＳＭとして０．００５重量％以上、好ましくは０．００６〜０．９５重量％を含有することがよい。また、ＤＨＡを配合する場合は、ＤＨＡ含量については、製品中０．００８重量％以上、好ましくは０．００９重量％以上とすることが好ましい。

また、本発明に係る乳幼児脳発達促進剤は、摂取時に水、湯、乳（牛乳、ヒト母乳など）等で適宜調整してから摂取する製品（濃縮物、乾燥物など）の態様とすることもできる。この場合、製品中のスフィンゴミエリン量が少なくとも０．０３重量％であり、摂取時において、スフィンゴミエリン量が少なくとも０．００５重量％となるように調製することができる。または、製品中の乳由来リン脂質量が少なくとも０．１５重量％であり、摂取時において、乳由来リン脂質量が少なくとも０．０２７重量％となるように調製することもできる。また、ＤＨＡを配合する場合は、ＤＨＡ含量については、製品中０．０５重量％以上とすることが好ましい。

また、本発明に係る乳幼児脳発達促進剤を含有する乳幼児用の調製粉乳等の乳幼児精神運動及び／又は学習機能向上用食品組成物においては、製品中、乳由来リン脂質として０．１５０重量％以上、好ましくは０．１７０〜０．９５重量％、またはＳＭとして０．０３０重量％以上、好ましくは０．０３５〜０．９５重量％を含有することがよい。また、ＤＨＡを配合する場合は、ＤＨＡ含量については、製品中０．０５５重量％以上とすることが好ましく、は０．０６０重量％以上とすることがより好ましい。
本発明に係る乳幼児脳発達促進剤を含有する小児〜学童用の調製粉乳、飲料調製用濃縮物、飲料調製用乾燥物等の乳幼児精神運動及び／又は学習機能向上用食品組成物においては製品中、乳由来リン脂質として０．３００重量％以上、好ましくは０．３２０〜０．９５重量％、またはＳＭとして０．０６０重量％以上、好ましくは０．０６５〜０．９５重量％を含有することがよい。また、ＤＨＡを配合する場合は、ＤＨＡ含量については、製品中０．０５０重量％以上、好ましくは０．０６０重量％以上とすることが好ましい。

本発明の乳幼児脳発達促進剤の好ましい具体例として、スフィンゴミエリンを強化した乳幼児用の調製粉乳を挙げることができる。乳幼児用の一般的な調製粉乳は牛乳を主原料とするが、成分組成をヒト母乳に近づけるため、あえて、タンパク質組成が原料である牛乳とは異なるように製造される。例えば、カゼインとホエイタンパク質の比は、牛乳の場合は約６：４であるのに対し、調製粉乳の場合は約２：８である。また、ホエイタンパク質の組成も牛乳とは異なるように変更される。牛乳に含まれるβ-ラクトグロブリンはアレルゲンとなり易い。そのため、α-ラクトアルブミンを増量し相対的にβ-ラクトグロブリンの比率を下げた調製粉乳、ホエイタンパク質全体を部分的に又は全部を加水分解した調製粉乳、特定の精製タンパク質を配合した調製粉乳、あるいはβ-ラクトグロブリンだけを選択的に分解した調製粉乳などが市販されている。
このような調製粉乳を製造する過程において、本来牛乳に含まれているスフィンゴミエリンが失われてしまうことが多い。そのため、本発明の乳幼児脳発達促進剤としての効果を期待するためには、一般的な調製粉乳にスフィンゴミエリンを強化する必要がある。

本発明の乳幼児脳発達促進剤の一日当たりの摂取量は摂取者の月齢、症状、発達度、体重などによって異なるため特に限定されないが、０．１〜１００００ｍｇ／ｋｇ体重を摂取することができ、好ましくは０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは１〜３００ｍｇ／ｋｇ体重を摂取することができる。とりわけ、摂取者が乳幼児の場合は、乳由来リン脂質として３５ｍｇ／ｋｇ体重以上、またはＳＭとして７ｍｇ／ｋｇ体重以上を摂取するのが好ましい。また、ＤＨＡとして１０ｍｇ／ｋｇ体重以上を摂取するのが好ましい。摂取者が小児〜学童の場合は乳由来リン脂質として一人当たり７０ｍｇ以上、またはＳＭとして一人当たり１４ｍｇ以上を摂取するのが好ましい。また、ＤＨＡとして一人当たり１０ｍｇ以上を摂取するのが好ましい。

本発明の乳幼児脳発達促進剤は、乳幼児、小児、学童等に用いて精神運動及び学習機能向上を図ることができる。中でも、乳幼児に用いるのが好ましく、乳幼児でもとりわけ未熟児や低出生体重児、極低出生体重児、超低出生体重児に用いるのがより好ましい。本発明でいう未熟児とは在胎日数の不足により出生体重の低い児を指し、低出生体重児とは出生体重２５００ｇ未満の児をいう。低出生体重児の中でも特に、極低出生体重児は出生体重１５００ｇ未満、超低出生体重児は出生体重１０００ｇ未満の児を指す。また、妊産婦や高齢者を摂取対象としてもかまわない。

また本発明は、乳幼児脳発達促進剤の別の態様として、「食品に添加して、摂取時において食品中のスフィンゴミエリンが少なくとも０．００５重量％となるように調整するための、スフィンゴミエリンを含有する乳幼児脳発達促進剤」を提供する（以下、「本発明のスフィンゴミエリン含有乳幼児脳発達促進剤」と称する）。本発明のスフィンゴミエリン含有乳幼児脳発達促進剤は、乳幼児の一般的な飲食品に添加してスフィンゴミエリンを強化するための組成物である。例えば、本発明のスフィンゴミエリン含有乳幼児脳発達促進剤を一般の調製粉乳に添加することにより、一般の調製粉乳のスフィンゴミエリン量を摂取時に強化することが可能となる。また、さらにドコサヘキサエン酸を含有し、食品に添加して、摂取時における食品中のドコサヘキサエン酸が少なくとも０．００８重量％となるように調整することもできる。

本発明の乳幼児脳発達促進剤を医薬品として、あるいは本発明の食品組成物を乳児〜学童用サプリメントや錠菓として使用する場合には、種々の形態で投与することができる。その形態として、例えば、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、溶液、シロップ剤、乳液等による経口投与を挙げることができる。これらの各種製剤は、常法に従って主薬である本発明の構成成分に賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤、溶解補助剤、懸濁剤、コーティング剤などの医薬の製剤技術分野において通常使用し得る既知の補助剤を用いて製剤化することができる。また、所望に応じて後述するような付加成分（ビタミン、ミネラル、有機酸、糖類、アミノ酸、ペプチド類など）を添加してもよい。また、その摂取方法としては、経口栄養法、経管栄養法、経静脈栄養法、経腸栄養法、中心静脈栄養法等いずれの方法であってもよい。

本発明に係る食品組成物は、本発明の乳幼児脳発達促進剤を含有してなる食品又は飲料タイプの組成物である。本発明に係る食品組成物は、適宜常法にしたがって製造し使用することができる。その形態としては、固体状（粉末、顆粒状その他）、ペースト状、液状ないし懸濁液状のいずれでもよいが、甘味料、酸味料、ビタミン剤、栄養成分等の各種成分を用いて、粉乳やミルク製品とすると、乳幼児、特に未熟児、低出生体重児、極低出生体重（ＶＬＢＷ）児、超低出生体重（ＥＬＢＷ）児等、脳機能発達促進を特に必要とする対象にとって好適である。また、小児〜学童用の調製粉乳、飲料調製用濃縮物、飲料調製用乾燥物として使用することもできる。また、通常の粉乳、ミルク製品、飲料、食品、流動食等に添加して乳由来リン脂質またはスフィンゴミエリンならびにＤＨＡを強化するための添加剤や濃縮液としてもよい。あるいは、乳由来リン脂質またはスフィンゴミエリンならびにＤＨＡを含有するサプリメント、錠菓、水あめ、シロップ、飲料、濃縮液、ドリンク、流動食等として直接摂取してもよい。また、その摂取方法としては、経口栄養法、経管栄養法等いずれの方法であってもよい。

本発明の乳幼児脳発達促進剤を含有する食品組成物には、通常の食品組成物に用いられている一般的な成分を含むことが出来る。例えば、本発明はこれらに限定されないが、水、タンパク質、糖質、ビタミン類、ミネラル類、有機酸、有機塩基、果汁、フレーバー類等をその他の成分として使用することができる。タンパク質としては、例えば全脂粉乳、脱脂粉乳、部分脱脂粉乳、カゼイン、ホエイ粉、ホエイタンパク質、ホエイタンパク質濃縮物、ホエイタンパク質分離物、α―カゼイン、β―カゼイン、κ−カゼイン、β―ラクトグロブリン、α―ラクトアルブミン、ラクトフェリン、大豆タンパク質、鶏卵タンパク質、肉タンパク質等の動植物性タンパク質、これら加水分解物；バター、乳清ミネラル、クリーム、ホエイ、非タンパク態窒素、シアル酸、乳糖等の各種乳由来成分などが挙げられる。糖質としては、糖類、加工澱粉（デキストリンのほか、可溶性澱粉、ブリティッシュスターチ、酸化澱粉、澱粉エステル、澱粉エーテル等）、食物繊維などが挙げられる。他の脂質としては、例えば、ラード、魚油等、これらの分別油、水素添加油、エステル交換油等の動物性油脂；パーム油、サフラワー油、コーン油、ナタネ油、ヤシ油、これらの分別油、水素添加油、エステル交換油等の植物性油脂などが挙げられる。ビタミン類としては、例えば、ビタミンＡ、カロチン類、ビタミンＢ群、ビタミンＣ、ビタミンＤ群、ビタミンＥ、ビタミンＫ群、ビタミンＰ、ビタミンＱ、ナイアシン、ニコチン酸、パントテン酸、ビオチン、イノシトール、コリン、葉酸などが挙げられ、ミネラル類としては、例えば、カルシウム、カリウム、マグネシウム、ナトリウム、銅、鉄、マンガン、亜鉛、セレンなどが挙げられる。有機酸としては、例えば、リンゴ酸、クエン酸、乳酸、酒石酸などが挙げられる。これらの成分は、２種以上を組み合わせて使用することができ、合成品及び／又はこれらを多く含む食品を用いてもよい。

後述の実施例における極低出生体重児対象のＢａｙｌｅｙ乳幼児発達検査、Ｆａｇａｎ試験、視覚誘発電位検査によって、本発明の乳幼児脳発達促進剤は、精神、運動、知能等の各種発達指標や神経の髄鞘化をいずれも改善する効果を有することが示された。このことから、本発明の乳幼児脳発達促進剤は乳幼児の精神運動及び学習機能向上に有用であるといえる。
なお本明細書において引用された全ての先行技術文献は、参照として本明細書に組み入れられる。

以下、本発明を実施例に基づき具体的に説明するが、本発明はこれらの具体例に限定されるものではない。

＜試験スケジュール＞
１８例の極低出生体重児（平均在胎週数３０．３週、平均出生体重１１０７ｇ）を試験群（スフィンゴミエリン強化乳哺乳群）９例と、対照群（対照乳哺乳群）９例に分け、表１に示す成分を含有する試験用ミルク（対照乳、スフィンゴミエリン（SM）強化乳）を各群に摂取させた。

表１中、総リン脂質は、各試験用ミルク全体に含まれるリン脂質の含量を示す。総リン脂質のうち約６５％はホエイ等の原料に由来する。また、総リン脂質のうち約３５％は表１に示す強化用リン脂質（卵黄レシチンまたはミルクリン脂質）に由来する。
試験群の試験用ミルクの強化リン脂質源はＳＭを多く含有するミルクリン脂質であり、対照群の試験用ミルクの強化リン脂質源はＳＭをほとんど含有しない卵黄レシチンを用いた。表２に各試験用ミルクに含まれる総リン脂質の組成を示す。表１，２からも判るように、本発明によるＳＭ強化乳（乳幼児脳発達促進剤）はリン脂質中のＳＭの割合が高いことを特徴とする。

哺乳に当たっては、表１の組成のＳＭ強化乳および対照乳に、水を添加して１５ｗ／ｖ％の調乳濃度で調乳したものを用いた。哺乳は母乳を優先し、不足分を無作為にＳＭ強化乳（総リン脂質中ＳＭ２０ｗ／ｗ％）または対照乳（総リン脂質中ＳＭ１３ｗ／ｗ％）で補充した。具体的には、生後２４時間以内から哺乳を開始し、０．５〜１．０ｍｌ／回を１日８回経鼻胃チューブより注入し、胃残量が注入量を上回らなければ４〜８ｍｌ／日ずつ増量を行った。生直後、生後２，４，６，８週に採血を行い、血漿リン脂質（スフィンゴミエリン）および赤血球膜脂肪酸（アラキドン酸、DHA）の組成分析をした。また修正月齢３および６ヶ月にはＦａｇａｎ試験とＶＥＰ検査を施行し、さらに修正月齢６ヶ月にはＢａｙｌｅｙ乳幼児発達検査を行った（修正月齢は受胎してからの月齢、すなわち受胎月齢を示す）。また、試験期間中は、合併症の有無、体重増加率、母乳哺乳率についても観察を行った。ここで「母乳哺乳率」とは、全試験期間中にＶＬＢＷ児が摂取した総ミルク量（母乳、あるいは対照乳またはＳＭ強化乳）のうち、母乳の占める割合をいう。

＜評価方法＞
（１）Ｂａｙｌｅｙ乳幼児発達検査（ＴｈｅＢａｙｌｅｙＳｃａｌｅｓｏｆＩｎｆａｎｔＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）

この検査は、０歳から３歳ごろまでを対象とした総合的な発達診断法であり、心理発達指標（ＭＤＩ）、心理運動発達指標（ＰＤＩ）、行動情緒評価（ＢＲＳ）の３領域から構成されている。ＭＤＩは１７８項目、ＰＤＩは１１１項目の課題があり、これらの課題を実際に児に施行させ得点をつける。またＢＲＳは検査中における児の行動表現から集中力や協調性などの３０項目を評価する。

ＭＤＩでは、乳幼児の感性−知性の鋭敏性や弁別性、反応性の度合い、対象の恒常性の獲得、記憶・学習・問題解決能力の状況、言語・コミュニケーションの状況、総合化と分類化の能力、抽象的思考を評定する。心理尺度は心理発達指標（ＭＤＩ）として示される。

ＰＤＩでは、身体の統制、筋肉運動の調整、手指の微細な操作、運動の能力を評定する。この尺度では、中枢神経の発達に合わせた身体の移動や身体の統制の基本的な発達をみることができる。

ＭＤＩおよびＰＤＩは平均を１００とし、標準偏差を１５とする標準得点である。ＢＲＳは、最高得点は１００であり、２６−１００を正常域、１１−２５を境界域、１０以下を不適切と判定する（小林登監修．乳幼児発育評価マニュアル，文光堂，１２１−１３５，２０００を参照）。

乳幼児行動記録では、検査時に子どもの特有の行動特徴を把握し、評定するものである。人間関係、情緒面、動機づけ、特有の感覚、関心など行動全般を評定する。

発明者らは、Ｂａｙｌｅｙらの方法（ＢａｙｌｅｙＮ．ＭａｎｕａｌｆｏｒｔｈｅＢａｙｌｅｙＳｃａｌｅｓｏｆＩｎｆａｎｔＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．ＴｈｅＰｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，ＮｅｗＹｏｒｋ，１９６９）に準じて、これらの検査を行った。実際には、ＴｈｅＰｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎＨａｒｃｏｕｒｔＢｒａｃｅａｎｄＣｏｍｐａｎｙ（ＵＫ）より購入したＢａｙｌｅｙＳｃａｌｅｆｏｒＩｎｆａｎｔＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔＳｅｃｏｎｄｅｄｉｔｉｏｎを用い、対象児を母親の膝の上で検査施行者と対面させ、約３０〜４０分かけて検査を行った。結果は規定の記録用紙に記入し、マニュアルに表記されている換算表からインデックススコア（ＭＤＩ，ＰＤＩ，ＢＲＳ）を算出した（Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ，ｅｔａｌ．Ｇｒｏｗｔｈａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｉｎｐｒｅｔｅｒｍｉｎｆａｎｔｓｆｅｄｌｏｎｇ−ｃｈａｉｎｐｏｌｙｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄｆａｔｔｙａｃｉｄｓ：ａｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ，ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｔｒｉａｌ．Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ，１０８：３５９−３７１，２００１）。

（２）Ｆａｇａｎ試験（Ｆａｇａｎｔｅｓｔｏｆｉｎｆａｎｔｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｃｅ）

本検査は、顔写真を児に一定時間注視させることで馴化現象を起こさせ、その後異なる顔写真を同時に対提示し、児がどちらの写真を注視するか（新奇選好率）を測定するものである。馴化現象とは、新しいものをみることにより脳へコード化し、認知・記憶する過程をいう。新奇選好とは、さらに新奇なものをコード化する過程をいう。馴化現象の速さと新奇選好率から、その知能発達を予見することが証明されている（田中恭子．乳幼児の精神心理行動発達と脂肪酸．医学のあゆみ，２１８：４０３−４０７，２００６）。

発明者らは、Ｆａｇａｎらの方法（ＦａｇａｎＪＦｅｔａｌ．ＴｈｅＦａｇａｎＴｅｓｔｏｆＩｎｆａｎｔＩｎｔｅｌｌｉｇｅｎｃｅ．ＩｎｆａｎｔＴｅｓｔＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，１９８６）に準じて、本検査を試行した。実際には、Ｉｎｆａｎｔｅｓｔ社（ＵＳＡ）より購入したＦａｇａｎテストキットを用い、対象者を母親の膝の上で検査者と対面させ、約２０分間かけて検査を行った。検査は１０の課題から構成され、一つの課題は馴化試行と新奇試行とからなる。提示される刺激はすべて顔写真（乳児、成人女性、成人男性）であり、検査者は写真を提示するステージのピンホールから観察して児の視線の動きをコンピューターに記録する。結果は新奇刺激に対する注視時間の割合である新奇選好率（％ｌｏｏｋｉｎｇｔｉｍｅｔｏｎｏｖｅｌｔａｒｇｅｔ）を用いた（Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ，ｅｔａｌ．Ｇｒｏｗｔｈａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｉｎｐｒｅｔｅｒｍｉｎｆａｎｔｓｆｅｄｌｏｎｇ−ｃｈａｉｎｐｏｌｙｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄｆａｔｔｙａｃｉｄｓ：ａｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ，ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｔｒｉａｌ．Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ，１０８：３５９−３７１，２００１）。

（３）ＶＥＰ（視覚誘発電位図：Ｖｉｓｕａｌｅｖｏｋｅｄｐｏｔｅｎｔｉａｌｓ）検査
本検査は、神経生理学的検査として視神経を介した神経伝達速度を測定するものである。１６Ｈｚのパターン刺激による潜時（ｍｓｅｃ）を測定し、髄鞘化の程度を評価する（田中恭子．乳幼児の精神心理行動発達と脂肪酸．医学のあゆみ，２１８：４０３−４０７，２００６）。
実際には、対象者を母親の膝の上で１ｍ前方のモニターを注視させ、頭部に取り付けた３本の電極から電位変化を記録した。モニターにはチェッカーボードパターンの動画を映し、導出電極を後頭部結節の上方３ｃｍから左右３ｃｍ側方に、基準電極を鼻根部より６ｃｍ上方にそれぞれ取り付けて記録を行った。図１に示すように、１６Ｈｚのパターン刺激（チャート左端）〜陰性波のピークまでの時間（潜時）を測定し、比較検討を行った（Ｋｏｓ−ＰｉｅｔｒｏＳ，ｅｔａｌ．Ｍａｔｕｒａｔｉｏｎｏｆｈｕｍａｎｖｉｓｕａｌｅｖｏｋｅｄｐｏｔｅｎｔｉａｌ：２７ｗｅｅｋｓｃｏｎｃｅｐｔｉｏｎａｌａｇｅｔｏ２ｙｅａｒｓ．Ｎｅｕｒｏｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ：３１８−３２３，１９９７）。

<結果>
両群間で合併症の有無、体重増加率、母乳哺乳率に有意差は認められなかった（表３）。

また、アラキドン酸（ＡＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）をはじめとする脂肪酸組成分析の結果などにも有意差は認められなかった（図２及び図３）。他方、血漿リン脂質の組成分析において、ＳＭ強化乳群では、生後４週と６週の血漿ＳＭ濃度が、対照群に比べ有意に（ｐ<０．０１：ｕｎ−ｐａｉｒｅｄＳｔｕｄｅｎｔ’ｓｔｔｅｓｔ）高値（４週２７．６％ｖｓ１６．３％、６週２３．１％ｖｓ１６．０％）を示した（図４）。また修正月齢６ヶ月時のＢａｙｌｅｙ検査のＢＲＳスコアおよびＦａｇａｎ試験において、ＳＭ強化乳群で対照群に比し有意に（ｐ<０．０５：ｕｎ−ｐａｉｒｅｄＳｔｕｄｅｎｔ’ｓｔｔｅｓｔ）高値（Ｂａｙｌｅｙ８５．１ｖｓ５５．１、Ｆａｇａｎ５３．４ｖｓ４８．２）を示した（図５及び図６）。さらにＶＥＰ検査では、ＳＭ強化乳群のみで修正月齢６ヶ月において３ヶ月に比べ有意（ｐ<０．０５：ｐａｉｒｅｄＳｔｕｄｅｎｔ’ｓｔｔｅｓｔ）な潜時の短縮（３ヶ月：１１０．５ｍｓｅｃ、６ヶ月：１０４．２ｍｓｅｃ）が認められた（図７）。

これらの結果より、本発明の乳幼児脳発達促進剤を投与することで、体内のＤＨＡ濃度が同等であるにも関わらず、リン脂質の違いによって精神、運動、知能等の各種発達指標や神経の髄鞘化に差異を観察することができた。すなわち、乳由来リン脂質とＤＨＡとの組み合わせにおいて初めて高い相乗効果を見出すことができた。

本発明の、乳幼児脳発達促進剤及び乳幼児精神運動及び／又は学習機能向上用食品組成物は、これまでに知られていなかった未熟児、特に低出生体重児の脳の発達や学習機能を向上することが可能となる。本発明の薬剤又は組成物を摂取するという非常に簡便な手段で目的を達成することができ、またその効果は予想し得ないものである。さらに、原料となる乳由来リン脂質、ＤＨＡは比較的入手しやすく、簡便且つ安価に、上記特性を有する薬剤または食品組成物などを製造することが可能となった。

Claims

乳由来のリン脂質及びドコサヘキサエン酸を含む極低出生体重児の精神運動向上剤であって、摂取時において、乳由来のスフィンゴミエリンを少なくとも０．００６重量％含有するように調整され、かつ、摂取時においてドコサヘキサエン酸を少なくとも０．０１５重量％含有するように調整される製品を製造するための、極低出生体重児の精神運動向上剤。
製品中の乳由来のスフィンゴミエリン量が少なくとも０．０４重量％であり、摂取時において、乳由来のスフィンゴミエリン量が少なくとも０．００６重量％となるように調製され、かつ、製品中のドコサヘキサエン酸量が少なくとも０．１重量％であり、摂取時においてドコサヘキサエン酸量が少なくとも０．０１５重量％となるように調整される、請求項１記載の向上剤。
食品に添加して、摂取時において食品中の乳由来のスフィンゴミエリンが少なくとも０．００６重量％となり、かつ摂取時における食品中のドコサヘキサエン酸が少なくとも０．０１５重量％となるように調整するための、乳由来のスフィンゴミエリンおよびドコサヘキサエン酸を含有する極低出生体重児の精神運動向上剤。