WO2019124607A1 - α-리포산, 에보글립틴 또는 이의 혼합물을 유효성분으로 함유하는 비알콜성 지방간 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물 - Google Patents

α-리포산, 에보글립틴 또는 이의 혼합물을 유효성분으로 함유하는 비알콜성 지방간 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물 Download PDF

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fatty liver
lipoic acid
alcoholic fatty
mixture
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김수경
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경상대학교병원
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    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
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    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of nonalcoholic fatty liver disease containing? -Lipoic acid,? -Glyptin or a mixture thereof as an active ingredient.
  • Non-alcoholic fatty liver disease is the most common chronic disease, which means the accumulation of fat in hepatocytes without excessive alcohol consumption.
  • Alcoholic fatty liver disease is associated with an increased prevalence of obesity, as well as a widespread prevalence in the western world as well as in Korea, and is closely related to type 2 diabetes, obesity and metabolic syndrome. In some countries, the incidence is reported to be 6.3%, 33%, and 20% on average worldwide, with non-alcoholic steatohepatitis (NASH) ), And then progressed to terminal liver disease such as cirrhosis or liver cancer.
  • NASH non-alcoholic steatohepatitis
  • ⁇ -lipoic acid is a nutritional agent that can be used as a main ingredient in cosmetics that has anti-aging, anti-wrinkle prevention and elimination functions and has a strong antioxidant effect. And has recently been proved to be effective in obesity treatment and weight loss.
  • ⁇ -Lipoic acid is also called 'universal antioxidant' because of its good solubility in both fat and water. It is involved in cell metabolism in the body and is known to contain yeast and liver. In particular, a number of studies have shown that alpha-lipoic acid is much more effective in inhibiting oxidation of proteins associated with aging and heart disease than vitamin E. It also inhibits the oxidation of low density lipoprotein, which is known to increase heart disease risk and oxidative stress in diabetic patients, while enhancing insulin action, thereby improving blood glucose control.
  • Evogliptin has been used as an agent for improving blood glucose control in patients with type 2 diabetes.
  • the present invention is to provide a composition for prevention, improvement or treatment of nonalcoholic fatty liver disease.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating non-alcoholic fatty liver disease containing? -Lipoic acid,? -Glyptin or a mixture thereof as an active ingredient, a health food composition for preventing or ameliorating nonalcoholic fatty liver disease .
  • ⁇ -lipoic acid reduces the expression of enzymes involved in triglyceride synthesis in an animal model of nonalcoholic fatty liver disease induced by high fat diet
  • Expression can be increased to reduce the fat accumulation in the hepatocytes, as well as reduce apoptosis, oxidative stress, decrease vitamin D receptor expression, and suppress the expression of the protein associated with the child, thereby reducing childhood activity.
  • the ⁇ -lipoic acid, the ⁇ -lipoic acid or the mixture thereof of the present invention having the above effect is useful as a pharmaceutical composition for prevention or treatment of nonalcoholic fatty liver disease and a health food composition for prevention or improvement of nonalcoholic fatty liver disease .
  • Fig. 1 shows the effect of reducing the weight and epididymal fat weight by alpha -lipoic acid, ebologliptin or a mixture thereof in an animal model of high fat non-alcoholic fatty liver disease.
  • FIG. 2 shows the effect of reducing fat accumulation in hepatocytes by? -Lipoic acid, ebologliptin, or a mixture thereof in an animal model of high fat non-alcoholic fatty liver disease.
  • FIG. 3 shows the effect of reducing the cell death by? -Lipoic acid,? -Glossine, or a mixture thereof in an animal model of high-fat non-alcoholic fatty liver disease.
  • FIG. 4 shows the effect of reducing oxidative stress by? -Lipoic acid,? -Glossine, or a mixture thereof in an animal model of high-fat non-alcoholic fatty liver disease.
  • Fig. 5 shows the expression of enzymes involved in vitamin D receptor and triglyceride by alpha -lipoic acid, evogliptin, or a mixture thereof in an animal model of high fat non-alcoholic fatty liver disease.
  • FIG. 6 shows the effect of reducing the expression of the action-related protein by? -Lipoic acid, ebologliptin, or a mixture thereof in an animal model of high fat non-alcoholic fatty liver disease.
  • ⁇ -lipoic acid ebologliptin, or a mixture thereof reduces lipid accumulation in hepatocytes in an animal model of high fat non-alcoholic fatty liver disease and decreases cell death, oxidative stress, vitamin D receptor, And thus the present invention has been completed.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of nonalcoholic fatty liver disease containing? -Lipoic acid,? -Glyptin or a mixture thereof as an active ingredient.
  • the non-alcoholic fatty liver disease may be induced by, but not limited to, high fat diet.
  • the composition may reduce the expression of enzymes involved in triglyceride synthesis and increase the expression of enzymes involved in the degradation of triglycerides, thereby reducing liver fat accumulation.
  • DGAT diacylglycerol acyltransferase
  • ATGL adipose triglyceride lipase
  • the composition may reduce apoptosis, oxidative stress, or the expression of vitamin D receptors.
  • composition may inhibit the expression of a protein associated with the action of the child to reduce the malfunction.
  • the protein associated with the above-mentioned sub-actions may be selected from the group consisting of AMBRA1 (activating molecule Beclin 1 regulated autophagy 1), PINK (PTEN-induced kinase), LC3 (autophagy protein light chain 3) and Parkin .
  • composition of the present invention when it is a pharmaceutical composition, for administration, it may contain a pharmaceutically acceptable carrier, excipient or diluent in addition to the above-mentioned effective ingredient.
  • a pharmaceutically acceptable carrier examples include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, acacia rubber, alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium silicate, cellulose, methylcellulose, microcrystalline cellulose, Polyvinylpyrrolidone, water, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate and mineral oil.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be formulated in the form of powders, granules, tablets, capsules, suspensions, emulsions, syrups, aerosols or the like, oral preparations, suppositories or sterilized injection solutions according to conventional methods .
  • it when formulating, it can be prepared using diluents or excipients such as fillers, weights, binders, humectants, disintegrants, surfactants and the like which are usually used.
  • Solid form preparations for oral administration include, but are not limited to, tablets, pills, powders, granules, capsules and the like.
  • Such a solid preparation may be prepared by mixing at least one excipient such as starch, calcium carbonate, sucrose, lactose, gelatin and the like in addition to the active ingredient.
  • excipients such as starch, calcium carbonate, sucrose, lactose, gelatin and the like in addition to the active ingredient.
  • lubricants such as magnesium stearate and talc may also be used.
  • Liquid preparations for oral administration, liquid paraffin, and various excipients such as wetting agents, sweeteners, fragrances, preservatives and the like.
  • Formulations for parenteral administration include sterile aqueous solutions, non-aqueous solvents, suspensions, emulsions, lyophilized preparations and tasks.
  • Non-aqueous solvents and suspensions may include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, injectable esters such as ethyl oleate, and the like.
  • a base for suppositories it is possible to use witepsol, macrosole, tween 61, cacao paper, laurin, glycerogelatin and the like.
  • the appropriate dose of the pharmaceutical composition of the present invention varies depending on the condition and the weight of the patient, the degree of disease, the type of drug, and the time, but can be appropriately selected by the person skilled in the art. 0.001 mg / kg to 50 mg / kg, and may be administered once to several times per day as needed.
  • the present invention also provides a health food composition for preventing or ameliorating a non-alcoholic fatty liver disease comprising alpha-lipoic acid, evogliptin or a mixture thereof as an active ingredient.
  • composition of the present invention when the composition of the present invention is a health food composition, it may contain various nutrients, vitamins, minerals (electrolytes), flavors such as synthetic flavors and natural flavors, colorants and heavies such as cheese, chocolate, , Alginic acid and its salts, organic acids, protective colloid thickeners, pH adjusting agents, stabilizers, preservatives, glycerin, alcohols, carbonating agents used in carbonated drinks and the like. It may also contain flesh for the production of natural fruit juices, synthetic fruit juices and vegetable drinks. These components may be used independently or in combination.
  • the health food composition may be in the form of any one of meat, sausage, bread, chocolate, candy, snack, confectionery, pizza, ramen, gum, ice cream, soup, beverage, tea, functional water, drink, alcohol and vitamin complex .
  • the health food composition may further include a food additive, and the suitability of the food additive as a food additive is not limited to those described in the General Rules and General Test Methods approved by the Food and Drug Administration Standards and standards.
  • Examples of the above-mentioned food additives include natural products such as ketones, chemical products such as glycine, potassium citrate, nicotinic acid and cinnamic acid, detainable extracts, licorice extracts, crystalline cellulose, high-melting dyes and guar gum, A mixed preparation such as a sodium preparation, a noodle-added alkaline preparation, a preservative preparation, a tar coloring preparation and the like.
  • composition according to the present invention which is added to foods in the course of manufacturing a health food composition, can be appropriately increased or decreased as needed.
  • Example 1 High-fat diet-induced non-alcoholic fatty liver disease animal model
  • mice at 4 weeks of age were subjected to a week of purifying period in an environment where the room temperature and humidity were constantly controlled and then used in the experiment.
  • HF + ALA, Group 3 high-fat diet (HF, Group 2) and high fat diet (+ HF + ALA, Group 3) were randomly assigned to each group.
  • HF + ALA + Evo, group 5 were divided into two groups: high-fat diet + Hb + Evogliptin (HF + Evo, group 4) and high fat diet + alpha-lipoic acid +
  • the normal control (Con) was fed with general diet.
  • High-fat diet group was fed with high-fat-diet (45% fat) for 10 weeks and divided into control group (HF) and experimental group to induce fatty testis.
  • the control group was orally administered with a high fat diet and the experimental group was mixed with a high fat diet.
  • ⁇ -lipoic acid was administered at a concentration of 200 mg / kg / day, and the administration of 250 mg / kg of the immunoglobulin was performed.
  • mice weight, liver weight, and epididymal fat weight were measured. As a result, referring to FIG. 1, weight, liver weight, and epididymal fat weight of the high-fat diet group were increased compared with the normal fat group, and high fat diet It was confirmed that the weight and epididymal fat weight increased significantly by this method.
  • mice were harvested from the mice and hematoxylin & eosin (H & E) staining was performed to observe gross and histopathological changes.
  • H & E hematoxylin & eosin
  • mice were harvested from the mice and Tunel staining was performed to analyze cell death.
  • cell death was increased when compared with the normal control group, and cell death was reduced by treatment with? -Lipoic acid, .
  • 8-hydroxydeoxyguanosine (8-OHdG) staining was performed to extract the liver from the mice and analyze the oxidative stress.
  • the oxidative stress was increased when compared with the normal control group, the oxidative stress was decreased by the treatment with? -Lipoic acid and the evogliptin, which was significantly decreased by the combination treatment.
  • the vitamin D receptor increases in the early period of fatty liver.
  • DGAT diacylglycerol acyltransferase
  • ATGL adipose triglyceride lipase
  • mice were harvested from the mice, and proteins were extracted from the hepatocytes for Western blot analysis in order to analyze the pathways involved in the activity of the mice.
  • AMBRA1 activating molecule Beclin 1 regulated autophagy 1
  • PINK PTEN-induced kinase
  • Parkin a protein related to a child action

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Abstract

본 발명은 α-리포산, 에보글립틴 또는 이의 혼합물을 유효성분으로 함유하는 비알콜성 지방간 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따르면, α-리포산, 에보글립틴 또는 이의 혼합물은 고지방식이로 유도된 비알코올성 지방간 질환 동물모델에서 중성지방 합성에 관여하는 효소의 발현을 감소시키고, 중성지방 분해에 관여하는 효소의 발현 증가시켜 간세포 내 지방 축적을 감소시킬 뿐만 아니라 세포사멸, 산화 스트레스, 비타민 D 수용체 발현을 감소시키고, 자식작용과 관련된 단백질의 발현을 억제하여 자식작용을 감소시킬 수 있다. 따라서, 상기와 같은 효과를 가지는 본 발명의 α-리포산, 에보글립틴 또는 이의 혼합물은 비알코올성 지방간 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물, 비알코올성 지방간 질환의 예방 또는 개선용 건강식품 조성물로 유용하게 활용될 수 있다.

Description

α-리포산, 에보글립틴 또는 이의 혼합물을 유효성분으로 함유하는 비알콜성 지방간 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물
본 발명은 α-리포산, 에보글립틴 또는 이의 혼합물을 유효성분으로 함유하는 비알콜성 지방간 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
비알코올성 지방간 질환(non-alcoholic fatty liver disease; NAFLD)은 만성질환 중에서 가장 흔한 질환으로 과도한 알코올 섭취 없이 간세포 내에 지방이 축적되는 상태를 의미한다. 비알코올성 지방간 질환은 비만 유병률의 증가와 더불어 서구뿐만 아니라 국내에서도 유병률이 급격하게 증가하고 있으며, 제2형 당뇨병, 비만 및 대사증후군과 밀접하게 연관되어 있다. 지역마다 다소 빈도의 차이는 있으나, 전 세계적으로 적게는 6.3%, 많게는 33%, 평균 약 20%의 환자가 발병된 것으로 보고되어져 있으며, 이중 일부 환자에서는 비알코올성 지방간염(non-alcoholic steatohepatitis; NASH)의 단계를 거쳐 간경변 또는 간암과 같은 말기 간질환으로 진행하는 것으로 밝혀졌다. 비알코올성 지방간염으로의 발병 기전은 아직까지 완전히 규명되지 않았지만, 최근 지방 침착, 염증 반응, 유전적 요인 등 다양한 요인들이 서로 연관되어 있는 것으로 보고되고 있다.
비알코올성 지방간 질환의 치료로는 식이조절 및 운동이 있으며,　약물 치료로는 비타민 E, 인슐린 감각제(insulin sensitizer), 우르소데옥시콜산(ursodeoxycholic acid; UCDA), 스타틴(statin) 등이 시도되고 있으나, 상기 약물의 효과가 의학적으로 확실히 증명된 것은 아니며, 현재까지 비알코올성 지방간 질환에 대한 공인된 약제는 없는 실정이다.
α-리포산(α-lipoic acid; ALA)은 강력한 항산화 효과를 가져 노화 방지, 주름살 예방 및 제거 기능을 가지는 화장품의 주원료로 사용되거나, 당뇨 환자를 위한 혈당 조절, 신경 장해를 예방 및 치료하는 영양제로 사용되고 있으며, 최근에는 비만 치료 및 체중 감소 효과가 입증된 바 있다. α-리포산은 지방과 물에서 모두 잘 녹는 특성 때문에 '만능 항산화제'로 불리기도 하며, 체내에서 세포 대사과정에 관여하며, 효모 및 간에 많이 함유되어 있는 것으로 알려져 있다. 특히, 여러 연구에서 α-리포산은 비타민 E 보다 노화 및 심장병과 관련된 단백질의 산화 저해 효능이 훨씬 좋은 것으로 밝혀진 바 있다. 또한, 당뇨 환자에서 심장병 발병 및 산화 스트레스를 증가시키는 것으로 알려져 있는 저밀도 리포단백질의 산화를 저해하는 동시에 인슐린 작용을 증진시킴으로써 혈당 조절기능을 향상시킨다.
또한, 에보글립틴(Evogliptin)은 제2형 당뇨병 환자의 혈당 조절을 향상시키는 약제로서 사용되고 있다.
본 발명은 비알코올성 지방간 질환의 예방, 개선 또는 치료를 위한 조성물을 제공하는 데에 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 α-리포산, 에보글립틴 또는 이의 혼합물을 유효성분으로 함유하는 비알코올성 지방간 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물, 비알코올성 지방간 질환의 예방 또는 개선용 건강식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따르면, α-리포산, 에보글립틴 또는 이의 혼합물은 고지방식이로 유도된 비알코올성 지방간 질환 동물모델에서 중성지방 합성에 관여하는 효소의 발현을 감소시키고, 중성지방 분해에 관여하는 효소의 발현 증가시켜 간세포 내 지방 축적을 감소시킬 뿐만 아니라 세포사멸, 산화 스트레스, 비타민 D 수용체 발현을 감소시키고, 자식작용과 관련된 단백질의 발현을 억제하여 자식작용을 감소시킬 수 있다.
따라서, 상기와 같은 효과를 가지는 본 발명의 α-리포산, 에보글립틴 또는 이의 혼합물은 비알코올성 지방간 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물, 비알코올성 지방간 질환의 예방 또는 개선용 건강식품 조성물로 유용하게 활용될 수 있다.
도 1은 고지방식이 유도 비알코올성 지방간 질환 동물모델에서 α-리포산, 에보글립틴 또는 이의 혼합물에 의한 체중 및 부고환 지방 무게의 감소 효과를 확인한 것이다.
도 2는 고지방식이 유도 비알코올성 지방간 질환 동물모델에서 α-리포산, 에보글립틴 또는 이의 혼합물에 의한 간세포 내 지방 축적 감소 효과를 확인한 것이다.
도 3은 고지방식이 유도 비알코올성 지방간 질환 동물모델에서 α-리포산, 에보글립틴 또는 이의 혼합물에 의한 세포사멸 감소 효과를 확인한 것이다.
도 4는 고지방식이 유도 비알코올성 지방간 질환 동물모델에서 α-리포산, 에보글립틴 또는 이의 혼합물에 의한 산화 스트레스 감소 효과를 확인한 것이다.
도 5는 고지방식이 유도 비알코올성 지방간 질환 동물모델에서 α-리포산, 에보글립틴 또는 이의 혼합물에 의한 비타민 D 수용체 및 중성지방에 관여하는 효소의 발현을 확인한 것이다.
도 6은 고지방식이 유도 비알코올성 지방간 질환 동물모델에서 α-리포산, 에보글립틴 또는 이의 혼합물에 의한 자식작용 관련 단백질의 발현 감소 효과를 확인한 것이다.
본 발명의 발명자들은 α-리포산, 에보글립틴 또는 이의 혼합물이 고지방식이 유도 비알코올성 지방간 질환 동물모델에서 간세포 내 지방 축적을 감소시키고, 세포사멸, 산화 스트레스, 비타민 D 수용체, 자식작용 등을 감소시켜 지방간 치료 효과를 나타냄을 확인하며 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 α-리포산, 에보글립틴 또는 이의 혼합물을 유효성분으로 함유하는 비알코올성 지방간 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
상기 비알코올성 지방간 질환은 고지방식이로 유도된 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아님을 명시한다.
상기 조성물은 중성지방 합성에 관여하는 효소의 발현을 감소시키고, 중성지방 분해에 관여하는 효소의 발현 증가시켜 간 내 지방 축적을 감소시킬 수 있다.
상기 중성지방 합성에 관여하는 효소는 DGAT(diacylglycerol acyltransferase)이고, 중성지방 분해에 관여하는 효소는 ATGL(adipose triglyceride lipase; PNPLA2)일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아님을 명시한다.
상기 조성물은 세포사멸, 산화 스트레스 또는 비타민 D 수용체의 발현을 감소시킬 수 있다.
상기 조성물은 자식작용과 관련된 단백질의 발현을 억제하여 자식작용을 감소시킬 수 있다.
상기 자식작용과 관련된 단백질은 AMBRA1(activating molecule Beclin 1 regulated autophagy 1), PINK(PTEN-induced kinase), LC3(autophagy protein light chain 3) 및 Parkin으로 이루어지는 군에서 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아님을 명시한다.
본 발명의 조성물이 약학 조성물인 경우, 투여를 위하여, 상기 기재한 유효성분 이외에 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함할 수 있다. 상기 담체, 부형제 및 희석제로는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용할 수 있다. 상세하게는 제형화할 경우 통상 사용하는 충진제, 중량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형 제제로는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 이러한 고형 제제는 상기 유효성분 외에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘 카보네이트, 수크로오스, 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등을 첨가하여 조제될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제는 멸균된 수용액, 비수성 용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제 및 과제를 포함한다. 비수성 용제 및 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 오일, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로솔, 트윈 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 적합한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 시간에 따라 다르지만, 당 업자에 의해 적절하게 선택될 수 있는 바, 상기 조성물의 일일 투여량은 바람직하게는 0.001 mg/kg 내지 50 mg/kg이며, 필요에 따라 일일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다.
또한, 본 발명은 알파리포산, 에보글립틴 또는 이의 혼합물을 유효성분으로 함유하는 비알코올성 지방간 질환의 예방 또는 개선용 건강식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물이 건강식품 조성물인 경우, 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 천연 과일 주스, 합성 과일 주스 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 또한, 건강식품 조성물은 육류, 소세지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 껌류, 아이스크림류, 스프, 음료수, 차, 기능수, 드링크제, 알코올 및 비타민 복합제 중 어느 하나의 형태일 수 있다.
또한, 상기 건강식품 조성물은 식품첨가물을 추가로 포함할 수 있으며, 식품첨가물로서의 적합 여부는 다른 규정이 없는 한 식품의약품안전처에 승인된 식품첨가물공전의 총칙 및 일반 시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정한다.
상기 식품첨가물공전에 수재된 품목으로 예를 들어, 케톤류, 글리신, 구연산 칼륨, 니코틴산, 계피산 등의 화학적 합성품, 감색소, 감초추출물, 결정셀룰로오스, 고랭색소, 구아검 등의 천연첨가물, L-글루타민산나트륨 제제, 면류 첨가 알칼리제, 보존료제제, 타르색소 제제 등의 혼합 제제류 등을 들 수 있다.
이때, 건강식품 조성물을 제조하는 과정에서 식품에 첨가되는 본 발명에 따른 조성물은 필요에 따라 그 함량을 적절히 가감할 수 있다.
이하에서는 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실시예 1 : 고지방식이 유도 비알코올성 지방간 질환 동물모델
4주령의 수컷 C57BL/6J 마우스는 실온 및 습도가 일정하게 조절되는 환경에서 일주일 간의 순화기간을 거친 후, 실험에 사용하였다.
각 군 당 10마리씩 무작위로 배정하여 총 5개의 군[정상 대조군(Con, 1군), 고지방식이군(HF, 2군), 고지방식이 + α-리포산 처리군(HF+ALA, 3군), 고지방식이 + 에보글립틴 처리군(HF+Evo, 4군), 고지방식이 + α-리포산 + 에보글립틴 병용 처리군(HF+ALA+Evo, 5군)]으로 나누었다.
정상 대조군(Con)은 일반사료로 사육하였다. 고지방식이군은 지방간증을 유도하기 위해 고지방식이(high-fat-diet, 45% fat)로 10주 동안 사육하며, 대조군(HF)과 실험군으로 나누었다. 대조군에는 고지방식이를, 실험군에는 해당 약물을 고지방식에 혼합하여 경구투여 하였다. α-리포산은 200 mg/kg/day 농도로 투여하였으며, 에보글립틴은 250 mg/kg 농도로 투여하였다.
1-1. 체중, 간 무게, 부고환 지방 무게 분석
실험시작 10주 후, 마우스의 체중, 간 무게, 부고환 지방 무게를 측정하였다. 그 결과, 도 1을 참조하여 보면, 고지방식이군은 정상 대조군에 비해 체중, 간 무게 및 부고환 지방 무게가 증가하였고, α-리포산, 에보글립틴, α-리포산 + 에보글립틴 병용 처리에 의해 고지방식이에 의해 증가된 체중 및 부고환 지방 무게가 유의하게 감소되는 것을 확인하였다.
1-2. 간세포 내 지방 축적 분석
실험시작 10주 후, 마우스로부터 간을 적출하고 육안적 및 조직병리학적 변화를 관찰하기 위해 헤마톡실린 & 에오신(H&E) 염색을 수행하였다. 그 결과, 도 2를 참조하여 보면, 고지방식이군은 정상 대조군과 비교하였을 때, 간의 색이 변색되고 간세포 내 지방 축적이 증가하였으며, α-리포산, 에보글립틴, α-리포산 + 에보글립틴 병용 처리에 의해 간세포 내 지방 축적이 감소함으로써 지방이 빠져나간 큰 공포가 관찰되는 것을 확인하였다.
1-3. 세포사멸 분석
실험시작 10주 후, 마우스로부터 간을 적출하고 세포사멸을 분석하기 위해 Tunel 염색을 수행하였다. 그 결과, 도 3을 참조하여 보면, 고지방식이군은 정상 대조군과 비교하였을 때, 세포사멸이 증가하였고, α-리포산, 에보글립틴, α-리포산 + 에보글립틴 병용 처리에 의해 세포사멸이 감소하는 것을 확인하였다.
1-4. 산화 스트레스 분석
실험시작 10주 후, 마우스로부터 간을 적출하고 산화 스트레스를 분석하기 위해 8-하이드록시데옥시구아노신(8-hydroxydeoxyguanosine; 8-OHdG) 염색을 수행하였다. 그 결과, 도 4를 참조하여 보면, 고지방식이군은 정상 대조군과 비교하였을 때, 산화 스트레스가 증가하였고, α-리포산, 에보글립틴 처리에 의해 산화 스트레스가 감소하였으며,α-리포산 + 에보글립틴 병용 처리에 의해 더욱 유의하게 감소하는 것을 확인하였다.
1-5. 비타민 D 수용체, Dgat, Pnpla2의 발현 분석
실험시작 10주 후, 마우스로부터 간을 적출하고 비타민 D 수용체, Dgat, Pnpla2의 발현을 분석하기 위해 간세포로부터 RNA를 추출하여 cDNA를 합성한 후, 실시간 중합효소 연쇄반응을 수행하였다. 그 결과, 도 5를 참조하여 보면, 비타민 D 수용체는 지방간 초기에 증가하는 것으로 알려져 있는데, 고지방식이군에서 비타민 D 수용체의 발현이 증가하였고, α-리포산, 에보글립틴, α-리포산 + 에보글립틴 병용 처리에 의해 감소하는 것을 확인하였다.
또한, 중성지방 합성에 관여하는 효소인 DGAT(diacylglycerol acyltransferase)의 발현이 고지방식이군에서 증가하였고, α-리포산, 에보글립틴, α-리포산 + 에보글립틴 병용 처리에 의해 감소하는 것을 확인하였다.
또한, 중성지방 분해에 관여하는 효소인 ATGL(adipose triglyceride lipase; PNPLA2)의 발현이 고지방식이군에서 감소하였고, α-리포산 처리에서만 유의하게 증가하는 것을 확인하였다.
1-6. 자식작용 관련 신호전달 경로 분석
실험시작 10주 후, 마우스로부터 간을 적출하고 자식작용 관련 신호전달 경로를 분석하기 위해 간세포로부터 단백질을 추출하여 웨스턴 블랏을 수행하였다. 그 결과, 도 6을 참조하여 보면, 자식작용과 관련된 단백질인 AMBRA1(activating molecule Beclin 1 regulated autophagy 1)이 고지방식이군에서 증가하였고, α-리포산, 에보글립틴, α-리포산 + 에보글립틴 병용 처리에 의해 감소하는 것을 확인하였으며, PINK(PTEN-induced kinase), Parkin, LC3(autophagy protein light chain 3)등의 발현 또한 감소되는 것을 확인하였다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술한 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
본 발명의 범위는 후술하는 특허청구범위에 의하여 나타내어지며, 특허청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (7)

  1. α-리포산, 에보글립틴 또는 이의 혼합물을 유효성분으로 함유하는 비알코올성 지방간 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 비알코올성 지방간 질환은 고지방식이로 유도된 것을 특징으로 하는 비알코올성 지방간 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 중성지방 합성에 관여하는 효소의 발현을 감소시키고, 중성지방 분해에 관여하는 효소의 발현 증가시켜 간세포 내 지방 축적을 감소시키는 것을 특징으로 하는 비알코올성 지방간 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 세포사멸, 산화 스트레스 또는 비타민 D 수용체의 발현을 감소시키는 것을 특징으로 하는 비알코올성 지방간 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 자식작용과 관련된 단백질의 발현을 억제하여 자식작용을 감소시키는 것을 특징으로 하는 비알코올성 지방간 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  6. 제 5항에 있어서, 상기 자식작용과 관련된 단백질은 AMBRA1(activating molecule Beclin 1 regulated autophagy 1), PINK(PTEN-induced kinase), LC3(autophagy protein light chain 3) 및 Parkin으로 이루어지는 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 비알코올성 지방간 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  7. 알파리포산, 에보글립틴 또는 이의 혼합물을 유효성분으로 함유하는 비알코올성 지방간 질환의 예방 또는 개선용 건강식품 조성물.
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