CN107890460B - 一种三磷酸腺苷二钠组合物粉针剂 - Google Patents

一种三磷酸腺苷二钠组合物粉针剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种三磷酸腺苷二钠组合物粉针剂,适用于制药行业。它公开了在于组合物由三磷酸腺苷二钠及稳定剂组成，所述组合物中三磷酸腺苷二钠与稳定剂的摩尔比为1:0.5～2，所述组合物中稳定剂为无水碳酸钠，或无水枸橼酸钠，或两者的混合物。本发明质量稳定性好，有效期内有关物质其他杂质小于1.0％，总杂质小于5.0％，制备工艺简单，成本低，降低患者的医疗成本，创造良好的社会效益。

Description

一种三磷酸腺苷二钠组合物粉针剂
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种三磷酸腺苷二钠组合物，可用于制备注射用无菌粉末针剂。
技术背景
三磷酸腺苷二钠是一种辅酶，有改善机体代谢的作用，参与体内脂肪、蛋白质、糖、核酸以及核苷酸的代谢，当体内吸收、分泌、肌肉收缩及进行生化合成反应等需要能量时，三磷酸腺苷即分解为二磷酸腺苷及磷酸基，同时释放出能量，为体内能量来源和储存的中心，在生命活动中起着重要作用。三磷酸腺苷二钠还能够穿透血-脑脊液屏障，能提高神经细胞膜性结构的稳定性和重建能力、促进神经突起的再生长。本品适用于因细胞损伤、细胞酶活力下降所致的各种疾病，临床主要用于心理衰竭、心肌炎、心肌梗死、脑动脉硬化、冠状动脉硬化、进行性肌萎缩、脑出血后遗症、急性脊髓灰质炎、肾炎、急慢性肝炎、肝硬化和听力障碍等。
目前用于注射途径的三磷酸腺苷二钠的剂型主要有两种，分别是冻干制剂和注射液。这两种制剂稳定性差，有效期内有关物质增幅很大，含量下降明显。
专利CN101366694A中公开了三磷酸腺苷二钠注射液及其制备方法，解决的是注射液的稳定性问题。在注射液中添加了碳酸胍作为稳定剂，同时添加了无水硫酸钠、磷酸盐缓冲对、硫酸等辅料，使得该注射液在有效期内含量与有关物质变化不大，但是碳酸胍作为辅料，并没有药用批准文号和药用标准，与化学药品注射剂选用的基本原则“应采用符合注射用要求的辅料”和“应尽可能采用注射剂常用辅料”相背离，且该注射液中含有较多辅料，与“在满足需要的前提下注射剂所用的辅料的种类和数量应尽可能少”原则不符合。另外，碳酸胍作为有机合成原料和分析试剂，主要用于强力乙基化，酸的酯化，蛋白质羧基修饰；还用于氨基树脂的pH调节剂、抗氧剂、树脂稳定剂和肥皂等；也用作水泥薄浆剂，表面活性剂的添加剂；在合成洗涤剂方面，可用作耐湿剂和增效剂；在锌、镉、锰重量测定中，用作沉淀剂；也用于碱金属中镁的分离。但碳酸胍并无药用辅料用途，故该试剂在专利CN101366694A中的处方工艺，在实际生产中可操作性及适用性较低。
专利CN102697712A中公开了三磷酸腺苷二钠注射液及其制备方法，解决的也是注射液的稳定性问题。在该注射液中使用精氨酸作为稳定剂，未再添加其他辅料。该专利中公开的最佳最稳定的处方6，在40℃15天条件下其有关物质总量从1.25％增加至6.04％，增幅很大。
发明内容
本发明的目的是提供一种三磷酸腺苷二钠组合物粉针剂，质量稳定性好，有效期内有关物质其他杂质小于1.0％，总杂质小于5.0％，制备工艺简单，成本低，降低患者的医疗成本，创造良好的社会效益。
本发明的技术解决方案是本发明的组合物由三磷酸腺苷二钠及稳定剂组成，所述组合物中三磷酸腺苷二钠与稳定剂的摩尔比为1:0.5～2，所述组合物中稳定剂为无水碳酸钠，或无水枸橼酸钠，或两者的混合物。
以上所述组合物中三磷酸腺苷二钠与无水碳酸钠的摩尔比为1:0.5。
以上所述组合物中三磷酸腺苷二钠与无水枸橼酸钠的摩尔比为1:1。
以上所述组合物中三磷酸腺苷二钠与无水碳酸钠、无水枸橼酸钠三者的摩尔比为1:1:1。
以上所述组合物中三磷酸腺苷二钠含有结晶水及游离水，其稳定性受水的影响较大，所述稳定剂无水碳酸钠或无水枸橼酸钠均有吸湿吸水的作用，能提高三磷酸腺苷二钠的稳定性。
《中国药典》2015版规定，三磷酸腺苷二钠的酸度要求为2.5～3.5。若直接用于制备注射剂，其肌肉及血管刺激性较大。本发明所述稳定剂无水碳酸钠或无水枸橼酸钠均有调节酸度的作用，使注射用三磷酸腺苷二钠的酸度更接近人体血液的酸度，降低肌肉及血管刺激性，提高病患用药依从性。
本发明三磷酸腺苷二钠组合物粉针剂的稳定性优于三磷酸腺苷二钠单粉。在40℃条件下放置6个月，本发明组合物粉针剂总杂质约为2.5％，而三磷酸腺苷二钠单粉总杂质约为5.0％，是本发明组合物的2倍左右。
与三磷酸腺苷二钠的注射液及冻干制剂相比，本发明优势在于质量稳定性好，凉暗处储存有效期可延长至24个月，在有效期内有关物质其他杂质小于1.0％，总杂质小于5.0％。杂质含量是按《中国药典》2015版测定，采用HPLC法，计算公式如下：
其他杂质(％)＝Tx/(0.671T1+0.855T2+TATP+Tx)×100％总杂质＝(0.671T1+0.855T2+Tx)/(0.671T1+0.855T2+TATP+Tx)×100％其中，T1为一磷酸腺苷二钠的峰面积；T2为二磷酸腺苷二钠的峰面积；TATP为三磷酸腺苷二钠的峰面积；Tx为其他杂质的峰面积。
另外，本发明制剂采用无菌原料药及无菌辅料经无菌混粉然后进行无菌分装的工艺制备，制备方法简单，成本低，能耗小，能降低患者的医疗成本，创造良好的社会效益。
三磷酸腺苷二钠注射液是最终灭菌产品，三磷酸腺苷二钠对热不稳定，湿热灭菌后含量下降较多，生产时需要过量投料，且本品水溶液的稳定性差，不利于长期保存，有效期仅为18个月。
注射用三磷酸腺苷二钠(冻干制剂)是把本品配制为水溶液后经冻干设备冻干制成，生产周期长，能耗大，价格昂贵，且稳定性也不佳，有关物质在有效期末(24个月)已经达到20％。
与专利CN101366694A比较，本发明的优势在于组合物中所用的稳定剂无水碳酸钠或无水枸橼酸钠均为注射剂常用辅料，其种类及用量均较少，且多家国内企业拥有药用辅料生产批件，生产适用性强。
与专利CN102697712A比较，本发明的优势在于质量稳定性显著提高。专利CN102697712A在40℃15天条件下有关物质总量为6.0％，而本发明在40℃1个月的条件下有关物质总量≤2.5％，在同等条件下延长1倍试验时间，有关物质只达其1/2。
具体实施例
实施例1
在符合GMP的无菌车间内，采用无菌操作称取无菌三磷酸腺苷二钠(折纯)20kg和无菌无水碳酸钠1.75kg(摩尔比1:0.5)，置已灭菌的混粉罐中混粉2h，出料装桶，转移至分装间，按规格20mg分装至已灭菌的玻璃瓶中，盖已灭菌胶塞，扎已消毒铝盖，经灯检合格后包装。
实施例2
在符合GMP的无菌车间内，采用无菌操作称取无菌三磷酸腺苷二钠(折纯)20kg和无菌无水枸橼酸钠9.72kg(摩尔比1:1)，置已灭菌的混粉罐中混粉1h，出料装桶，转移至分装间，按规格20mg分装至已灭菌的玻璃瓶中，盖已灭菌胶塞，扎已消毒铝盖，经灯检合格后包装。
实施例3
在符合GMP的无菌车间内，采用无菌操作称取无菌三磷酸腺苷二钠(折纯)20kg、无菌无水碳酸钠3.5kg及无菌无水枸橼酸钠9.72kg(摩尔比1:1:1)，置已灭菌的混粉罐中混粉2.5h，出料装桶，转移至分装间，按规格20mg分装至已灭菌的玻璃瓶中，盖已灭菌胶塞，扎已消毒铝盖，经灯检合格后包装。
实施例4稳定性试验
按《中国药典》2015版三磷酸腺苷二钠质量标准中有关物质检查项方法进行检测，有关物质其他杂质、总杂质的含量结果见下表。
Figure BDA0001518040730000061
Figure BDA0001518040730000071

Claims (4)

1.一种三磷酸腺苷二钠组合物粉针剂，其特征在于所述组合物由三磷酸腺苷二钠及稳定剂组成；所述组合物中三磷酸腺苷二钠与稳定剂的摩尔比为1：0.5～2，所述组合物中稳定剂为无水碳酸钠，或无水枸橼酸钠，或两者的混合物。
2.根据权利要求1所述的一种三磷酸腺苷二钠组合物粉针剂，其特征是三磷酸腺苷二钠与无水碳酸钠的摩尔比为1:0.5。
3.根据权利要求1所述的一种三磷酸腺苷二钠组合物粉针剂，其特征是三磷酸腺苷二钠与无水枸橼酸钠的摩尔比为1:1。
4.根据权利要求1所述的一种三磷酸腺苷二钠组合物粉针剂，其特征是三磷酸腺苷二钠与无水碳酸钠、无水枸橼酸钠三者的摩尔比为1:1:1。
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