CN107233321A - 一种三磷酸腺苷二钠冻干粉针剂的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种三磷酸腺苷二钠冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤：A)三磷酸腺苷二钠与稳定剂混合，得到混合溶液；B)将上述混合溶液预冻2～3h，预冻温度为‑35～‑50℃；C)预冻结束后，以3～6℃/h的速度升温至‑10～0℃，再以4～8℃/h的速度升温至40～45℃，得到三磷酸腺苷二钠粉末；D)将步骤C)得到的三磷酸腺苷二钠粉末在35～40℃保温3h～4h，得到三磷酸腺苷二钠冻干粉针剂。本发明通过调节预冻、升华、保温干燥各步骤的参数，最终制备得到的三磷酸腺苷二钠粉针剂具有优良的稳定性和品质。

Description

一种三磷酸腺苷二钠冻干粉针剂的制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及一种三磷酸腺苷二钠冻干粉针剂的制备方法。
背景技术
三磷酸腺苷二钠是核苷酸衍生物，参与体内脂肪、蛋白质、糖、核酸以及核苷酸的代谢。其适应症包括因组织损伤、细胞酶活力下降所致的各种疾病，如心力衰竭，心肌炎、心肌梗塞、脑动脉硬化、冠状动脉硬化、进行性肌萎缩、脑出血后遗症、急慢性肝炎、肝硬化和听力障碍等。
注射用三磷酸腺苷二钠易水解为ADP(二磷酸腺苷)、AMP(一磷酸腺苷)，因此在水溶液中不稳定，且对温度敏感，产品含量易受影响。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种三磷酸腺苷二钠冻干粉针剂的制备方法，制备的三磷酸腺苷二钠冻干粉针剂具有较高品质和稳定性。
本发明公开的三磷酸腺苷二钠冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤：
A)三磷酸腺苷二钠与稳定剂混合，得到混合溶液；
B)将上述混合溶液预冻2～3h，预冻温度为-35～-50℃；
C)预冻结束后，以3～6℃/h的速度升温至-10～0℃，再以4～8℃/h的速度升温至40～45℃，得到三磷酸腺苷二钠粉末；
D)将步骤C)得到的三磷酸腺苷二钠粉末在35～40℃保温3h～4h，得到三磷酸腺苷二钠冻干粉针剂。
上述稳定剂优选为右旋糖酐和精氨酸，所述右旋糖酐优选为右旋糖酐40或右旋糖酐80。
所述右旋糖酐和精氨酸的质量比优选为1：(0.3～0.4)。
首先将三磷酸腺苷二钠与上述稳定剂混合，具体的：
首先将三磷酸腺苷二钠水溶液和右旋糖酐水溶液混合，然后采用精氨酸水溶液调节pH值至6.0～6.5。
本发明对所述右旋糖酐水溶液的配制方法没有特殊限制，将右旋糖酐与注射用水配制成溶液，加热溶解即可。所述右旋糖酐水溶液的浓度优选为5～15wt％，在本发明的某些具体实施例中，所述右旋糖酐水溶液的浓度为10wt％。
本发明优选对所述右旋糖酐水溶液采用活性炭处理。
本发明对所述精氨酸水溶液的配制方法没有特殊限制，将精氨酸与注射用水混合溶解即可。所述精氨酸水溶液的浓度优选为5～15wt％，在本发明的某些具体实施例中，所述精氨酸水溶液的浓度为10wt％。
然后将三磷酸腺苷二钠与注射用水混合得三磷酸腺苷二钠水溶液，再与右旋糖酐水溶液混合，然后采用精氨酸水溶液调节pH值至6.0～6.5，定容即可得到三磷酸腺苷二钠注射液。
本发明优选的，对所述三磷酸腺苷二钠水溶液采用活性炭处理。
所述三磷酸腺苷二钠注射液的pH值优选为6.0～6.5。
本发明对所述右旋糖酐和精氨酸的用量并无特殊限定，可以根据本领域技术人员经验进行添加，优选的，所述三磷酸腺苷二钠与所述右旋糖酐和精氨酸的质量比为1：(2～3)：(7～8.5)。
本发明优选对所述三磷酸腺苷二钠注射液进行精滤。
优选进行两次精滤；
第一次精滤的微孔滤芯孔径优选为0.4μm～0.5μm；第二次精滤的微孔滤芯的孔径优选为0.2μm～0.25μm。
在本发明的某些具体实施例中，制备的注射液有10mg/支和20mg/支两种规格。其浓度分别为10mg/mL，20mg/mL。
然后对所述注射液，即步骤A)得到的混合液进行冻干。
首先进行预冻，所述预冻的温度优选为-35～-50℃，更优选为-38～-40℃；所述预冻的时间优选为2～3h，更优选为2～2.5h。
预冻结束后，以3～6℃/h的速度升温至-10～0℃，再以4～8℃/h的速度升温至40～45℃进行升华，得到三磷酸腺苷二钠粉末，所述升温的速度更优选为以4～5℃/h的速度升温至-8～-6℃，再以6～7℃/h的速度升温至42～43℃。
最后将得到的三磷酸腺苷二钠粉末在35～40℃保温3h～4h进行保温干燥，即可得到三磷酸腺苷二钠冻干粉针剂，所述保温干燥的温度更优选为36～38℃，保温的时间更优选为3～3.5h。
本发明通过调节预冻、升华、保温干燥各步骤的参数，最终制备得到的三磷酸腺苷二钠粉针剂具有优良的稳定性和品质。
具体实施方式
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的三磷酸腺苷二钠冻干粉针剂的制备方法进行详细描述。
本发明制备的三磷酸腺苷二钠冻干粉针剂的规格与含量如下表1所示：
表1三磷酸腺苷二钠冻干粉针剂规格与含量
规格 10mg 20mg
三磷酸腺苷二钠 10g 20g
右旋糖酐40 25g 50g
精氨酸 适量 适量
加水至 1000ml 1000ml
实施例1 10mg
制备方法：
(1)称取8g精氨酸，加注射用水配成10％溶液，搅拌使溶解后制得溶液A。
(2)称取25g右旋糖酐40，置配液罐中，加注射用水配成10％的溶液，加热煮沸，搅拌溶解。加入3g活性炭，搅拌10分钟，过滤，滤液放冷至室温制得溶液B。
(3)称取10g三磷酸腺苷二钠，加接近室温的注射用水适量，搅拌溶解，加入适量活性炭，搅拌10分钟，过滤，滤液与溶液B混合。使用溶液A调节pH值至6.0-6.5，定容至1000ml。检测pH值，含量合格后，采用微孔滤膜(≤0.22μm)精滤后灌装、半压塞。
采用以下工艺冻干：
(a)将制品推入冻干机内，预冻2～3小时，温度-35℃～-40℃；
(b)预冻结束后以3～6℃的速度升温至-10～0℃，再以4～8℃/h的速度升温至40～45℃，用时约10～15小时；
(c)保温温度为35～40℃，保温时间3小时。
(d)压塞、轧盖，得到成品。
实施例2 20mg
制备方法：
(1)称取15g精氨酸，加注射用水配成10％溶液，搅拌使溶解后制得溶液A。
(2)称取50g右旋糖酐40，置配液罐中，加注射用水配成10％的溶液，加热煮沸，搅拌溶解。加入3g活性炭，搅拌10分钟，过滤，滤液放冷至室温制得溶液B。
(3)称取20g三磷酸腺苷二钠，加接近室温的注射用水适量，搅拌溶解，加入适量活性炭，搅拌10分钟，过滤，滤液与溶液B混合。使用溶液A调节pH值至6.0-6.5，定容至1000ml。检测pH值，含量合格后，采用微孔滤膜(≤0.22μm)精滤后灌装、半压塞。
按照实施例1的工艺冻干。
实施例3(规格10mg/支，共1000支)
制备方法：
(1)称取8g精氨酸，加注射用水配成10％溶液，搅拌使溶解后制得溶液A。
(2)称取25g右旋糖酐40，置配液罐中，加注射用水配成10％的溶液，加热煮沸，搅拌溶解。加入3g活性炭，搅拌10分钟，过滤，滤液放冷至室温制得溶液B。
(3)称取10g三磷酸腺苷二钠(折干折纯)，加接近室温的注射用水适量，搅拌溶解，加入2g活性炭，搅拌10分钟，过滤，滤液与溶液B混合。使用溶液A调节pH值至6.3-6.4，补注射用水至1000ml。检测pH值，含量合格后，采用微孔滤膜(≤0.22μm)精滤后灌装、半压塞。
按照实施例1的工艺冻干。
实施例4(规格20mg/支，共1000支)
制备方法：
(1)称取15g精氨酸，加注射用水配成10％溶液，搅拌使溶解后制得溶液A。
(2)称取50g右旋糖酐40，置配液罐中，加注射用水配成10％的溶液，加热煮沸，搅拌溶解。加入3g活性炭，搅拌10分钟，过滤，滤液放冷至室温制得溶液B。
(3)称取20g三磷酸腺苷二钠(折干折纯)，加接近室温的注射用水适量，搅拌溶解，加入2g活性炭，搅拌10分钟，过滤，滤液与溶液B混合。使用溶液A调节pH值至6.3-6.4，补注射用水至1000ml。检测pH值，含量合格后，采用微孔滤膜(≤0.22μm)精滤后灌装、半压塞。
采用以下工艺冻干：
(a)将制品推入冻干机内，预冻2～3小时，温度-35℃～-40℃；
(b)预冻结束后以4～5℃/h的速度升温至-8～-6℃，再以6～7℃/h的速度升温至42～43℃；
(c)保温温度为36～38℃，保温时间3小时。
(d)压塞、轧盖，得到成品。
比较例1(规格10mg/支，共1000支)
制备方法：
(1)称取8g精氨酸，加注射用水配成10％溶液，搅拌使溶解后制得溶液A。
(2)称取25g右旋糖酐40，置配液罐中，加注射用水配成10％的溶液，加热煮沸，搅拌溶解。加入3g活性炭，搅拌10分钟，过滤，滤液放冷至室温制得溶液B。
(3)称取10g三磷酸腺苷二钠(折干折纯)，加接近室温的注射用水适量，搅拌溶解，加入2g活性炭，搅拌10分钟，过滤，滤液与溶液B混合。使用溶液A调节pH值至6.3-6.4，补注射用水至1000ml。检测pH值，含量合格后，采用微孔滤膜(≤0.22μm)精滤后灌装、半压塞。
采用以下工艺冻干：
将制品推入冻干机内，预冻2.5小时，温度-50℃；
升温：-50℃到0℃ 用时3h
0℃到30℃ 用时7.5h
40℃ 保温4h。
比较例2(规格20mg/支，共1000支)
(1)称取15g赖氨酸，加注射用水配成10％溶液，搅拌使溶解后制得溶液A。
(2)称取50g右旋糖酐40，置配液罐中，加注射用水配成10％的溶液，加热煮沸，搅拌溶解。加入3g活性炭，搅拌10分钟，过滤，滤液放冷至室温制得溶液B。
(3)称取20g三磷酸腺苷二钠(折干折纯)，加接近室温的注射用水适量，搅拌溶解，加入2g活性炭，搅拌10分钟，过滤，滤液与溶液B混合。使用溶液A调节pH值至6.3-6.4，补注射用水至1000ml。检测pH值，含量合格后，采用微孔滤膜(≤0.22μm)精滤后灌装、半压塞。
采用以下工艺冻干：
将制品推入冻干机内，预冻2.5小时，温度-50℃；
升温：-50℃到0℃ 用时3h
0℃到30℃ 用时7.5h
40℃ 保温4h。
对上述制备的三磷酸腺苷二钠冻干粉针剂性状进行检测，结果见表2。
表2三磷酸腺苷二钠冻干粉针剂性状检测结果
由上述实施例可知，本发明通过调节冻干步骤各个参数，制备的三磷酸腺苷二钠冻干粉针剂具有较高品质和稳定性。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (9)

1.一种三磷酸腺苷二钠冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
A)三磷酸腺苷二钠与稳定剂混合，得到混合溶液；
B)将上述混合溶液预冻2～3h，预冻温度为-35～-50℃；
C)预冻结束后，以3～6℃/h的速度升温至-10～0℃，再以4～8℃/h的速度升温至40～45℃，得到三磷酸腺苷二钠粉末；
D)将步骤C)得到的三磷酸腺苷二钠粉末在35～40℃保温3h～4h，得到三磷酸腺苷二钠冻干粉针剂。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤A)的混合溶液的pH值为6.0～6.5。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述稳定剂为右旋糖酐和精氨酸，所述右旋糖酐为右旋糖酐40或右旋糖酐80。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤A)具体为：三磷酸腺苷二钠水溶液和右旋糖酐水溶液混合，然后采用精氨酸水溶液调节pH值至6.0～6.5。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述右旋糖酐和精氨酸的质量比为1：(0.3～0.4)。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述右旋糖酐水溶液的浓度为5～15wt％。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述精氨酸水溶液的浓度为5～15wt％。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤A)得到混合溶液后还包括：
将混合溶液进行两次精滤；
第一次精滤的微孔滤芯孔径为0.4μm～0.5μm；第二次精滤的微孔滤芯的孔径为0.2μm～0.25μm。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤C)具体为：
预冻结束后，以4～5℃/h的速度升温至-8～-6℃，再以6～7℃/h的速度升温至42～43℃，得到三磷酸腺苷二钠粉末。
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