CN109705185A - 一种地高辛、地高辛注射液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种地高辛、地高辛注射液及其制备方法。所述的地高辛化合物为晶体，所述地高辛注射液（优选2ml：0.5mg）是由本发明所述地高辛化合物制备而成的，本发明所述的地高辛化合物及地高辛注射液纯度高、稳定性好，明显优于现有技术，能够提高用药的安全性、有效性。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种地高辛、地高辛注射液及其制备方法。
背景技术
地高辛：化学名： 3β-[[O-2,6-二脱氧-β-D-核-己吡喃糖基-(1→4)-O-2,6-二脱氧-β-D-核-己吡喃糖基-(1→4)-2,6-二脱氧-β-D-核-己吡喃糖基]氧代]-12β,14β-二羟基-5β-心甾-20(22)烯内酯，又名异羟基洋地黄毒苷；狄戈辛；强心素；异羟洋地黄毒甙，地高辛为是中效强心苷类药物在治疗时，对心脏的作用表现为正性肌力作用， 减慢心率，抑制心脏传导。适用于低输出量型充血性心力衰竭、心房颤动、心房扑动、阵发性室上性心动过速。用于各种急性和慢性心功能不全以及室上性心动过速、心房颤动和扑动等。口服吸收迅速而完全，生物利用度高达90%以上，服药后1h血浆药物浓度达峰值，经4h达显效，6～12h达峰效应，血清治疗浓度15～25ng/ml，血浆蛋白结合率达97%。主要经肝微粒体酶代谢消失，消除半衰期一般为4～7天。由胆汁排出，再循环后，由尿排出。通常口服，对严重心力衰竭患者则采用静脉注射。常用剂型有注射剂、片剂等。
因为地高辛的积极疗效，研究一种更加稳定的地高辛化合物对于地高辛的应用有积极作用。本发明人在长期对地高辛的大量研究过程中意外的获得了一种晶体形式的地高辛化合物，该化合物具有极高的质量稳定性，增加了用药的安全性，明显优于现有技术，同时研究出稳定性极高的地高辛注射液，明显优于现有技术。
发明内容
本发明提供一种稳定的地高辛化合物。
本发明提供的地高辛化合物结构式如式（Ⅰ）所示：
式（Ⅰ）
所述的地高辛化合物为晶体，采用X- 射线粉末衍射测定，其图谱中特征峰在2θ±0.2°为5.6°、6.8°、11.2°、14.9°、17.3°、19.4°、20.3°、21.9°、24.1°、27.8°、31.1°显示。
所述的地高辛化合物的X射线粉末衍射图见图1。
所述的地高辛化合物的熔点为250～252℃。
本发明所述的地高辛化合物制备方法包括如下步骤：
1、将地高辛原料按重量体积比（g/ml）2:5溶于体积比为8:2的吡啶和乙醇的混合溶液中。
2、保持溶液温度为26～28℃，在110～120转/分的搅拌速度下，边搅拌边以90ml～110ml/min速度往步骤1中的溶液加入体积为步骤1中吡啶和乙醇混合溶液8～10倍的体积比为8:2的水和乙醚混合溶液，混合溶液加完后停止搅拌，以0.5～0.7℃/min速度降温至1～3℃，静置养晶6小时，过滤，得滤饼。
3、将步骤2中过滤得到的滤饼用2倍重量的纯化水洗涤2次，65℃～70℃干燥7小时，即得到所述的地高辛化合物。
本发明所述地高辛化合物制备过程中的地高辛原料为市售原料药。
需要说明的是，一种晶型的形成受很多因素的影响，反应温度、时间、搅拌转速、反应物浓度、结晶条件控制等任何一个因素即使发生很小的变化就可能产生预想不到的变化，本发明人在研究过程中经历很多失败，但最终花费了大量精力来研究控制细节，终于得到本发明所述的地高辛化合物，以上本发明所述的化合物制备过程中的每一个控制要点对结果至关重要。
本发明第二目的在于提供有效成分为本发明所述的地高辛化合物的药物组合物，基于本发明制备的地高辛的特点，可以用现有公开技术将本发明制备的地高辛化合物制成多种药物制剂，包括注射剂、片剂，本发明提供一种基于本发明所述地高辛化合物制备稳定性极佳的地高辛药物注射液，该注射液不需要添加很多辅料即有很好的稳定性。
所述地高辛药物组合物注射液。
其组成为：
地高辛化合物 0.25g
乙醇：100ml
丙二醇：200ml
注射用水 加至1000ml
其制备方法为：
1、按处方量将乙醇、丙二醇加入500ml注射用水中，搅拌均匀，然后加入处方量的地高辛搅拌至完全溶解，加注射用水至1000ml，搅拌均匀；
2、往步骤1中加入0.15g/100ml的活性炭，搅拌25分钟，0.22μm滤膜过滤除菌，测定滤液PH值、含量，按规格确定灌装量，将滤液分装至安瓿瓶中，熔封，121℃湿热灭菌15分钟，即得地高辛注射液。
本发明的地高辛注射液按处方装量可以制备成不同规格，优选2ml:0.5mg。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的地高辛化合物的X-射线粉末衍射图。
具体实施方式：
实施例1 地高辛化合物的制备
1、将地高辛原料溶于体积比为8:2的吡啶和乙醇的混合溶液中；地高辛原料与吡啶和乙醇的混合溶液的用量比为2g:5ml；
2、保持溶液温度为26℃，在110转/分的搅拌速度下，边搅拌边以90ml/min速度往步骤1中的溶液加入体积为步骤1中吡啶和乙醇混合溶液8倍的体积比为8:2的水和乙醚混合溶液，混合溶液加完后停止搅拌，以0.5℃/min速度降温至1℃，静置养晶6小时，过滤，得滤饼。
3、将步骤2中过滤得到的滤饼用2倍重量的纯化水洗涤2次，65℃干燥7小时，即得到所述的地高辛化合物。
X-射线粉末衍射图见附图1，其图谱中特征峰在2θ为5.6°、6.8°、11.2°、14.9°、17.3°、19.4°、20.3°、21.9°、24.1°、27.8°、31.1°显示。含量：99.92%。熔点：250～252℃。
实施例2 地高辛化合物的制备
1、将地高辛原料溶于体积比为8:2的吡啶和乙醇的混合溶液中；地高辛原料与吡啶和乙醇的混合溶液的用量比为2g:5ml；
2、保持溶液温度为28℃，在120转/分的搅拌速度下，边搅拌边以110ml/min速度往步骤1中的溶液加入体积为步骤1中吡啶和乙醇混合溶液10倍的体积比为8:2的水和乙醚混合溶液，混合溶液加完后停止搅拌，以0.7℃/min速度降温至3℃，静置养晶6小时，过滤，得滤饼。
3、将步骤2中过滤得到的滤饼用2倍重量的纯化水洗涤2次， 70℃干燥7小时，即得到所述的地高辛化合物。
X-射线粉末衍射图和实施例1一致。含量：99.93%。熔点：250～252℃。
实施例3 地高辛化合物的制备
1、将地高辛原料溶于体积比为8:2的吡啶和乙醇的混合溶液中；地高辛原料与吡啶和乙醇的混合溶液的用量比为2g:5ml；
2、保持溶液温度为27℃，在115转/分的搅拌速度下，边搅拌边以100ml/min速度往步骤1中的溶液加入体积为步骤1中吡啶和乙醇混合溶液9倍的体积比为8:2的水和乙醚混合溶液，混合溶液加完后停止搅拌，以0.6℃/min速度降温至2℃，静置养晶6小时，过滤，得滤饼。
3、将步骤2中过滤得到的滤饼用2倍重量的纯化水洗涤2次，68℃干燥7小时，即得到所述的地高辛化合物。
X-射线粉末衍射图和实施例1一致。含量：99.93%。熔点：250～252℃。
实施例4 地高辛注射液制备（规格：2ml:0.5mg）
处方：
地高辛化合物 0.25g
乙醇：100ml
丙二醇：200ml
注射用水 加至1000ml
制成500支
其制备方法为：
1、按处方量将乙醇、丙二醇加入500ml注射用水中，搅拌均匀，然后加入处方量的地高辛搅拌至完全溶解，加注射用水至1000ml，搅拌均匀；
2、往步骤1中加入0.15g/100ml的活性炭，搅拌25分钟，0.22μm滤膜过滤除菌，测定滤液PH值、含量，按规格确定灌装量，将滤液分装至安瓿瓶中，熔封，121℃湿热灭菌15分钟，即得地高辛注射液。
本发明提供以下试验及对比结果：
样品1：本发明实施例1制备的地高辛化合物
样品2：市售的地高辛原料药
样品3：本发明实施例4制备的地高辛注射液
样品4：市售的地高辛注射液
将样品1～2进行加速稳定性考察（40℃±2℃，RH 75%±5%），结果见表1。
表1 地高辛加速试验结果
由表1的结果可以看出，本发明制备的地高辛化合物稳定性好，杂质含量低，跟现有技术相比具有明显的优势。本发明其他实施例制备的地高辛化合物也进行了相同的试验 ，得到了相似的结果。
将样品3～4进行加速稳定性考察（40℃±2℃，RH 75%±5%），结果见表2。
表2地高辛注射液加速试验结果
由表2的结果可以看出，本发明制备的地高辛注射液与现有技术相比稳定性显著提高。
Claims (8)
1.一种地高辛化合物，结构式如式Ⅰ所示：
式Ⅰ
其特征在于：所述的地高辛化合物为晶体，采用X- 射线粉末衍射测定，其图谱中特征峰在2θ±0.2°为5.6°、6.8°、11.2°、14.9°、17.3°、19.4°、20.3°、21.9°、24.1°、27.8°、31.1°显示。
2.根据权利要求1所述的地高辛化合物，其特征在于：所述的地高辛化合物熔点为250～252℃。
3.权利要求1或2所述的地高辛化合物的制备方法，包括如下步骤：
（1）将地高辛原料溶于体积比为8:2的吡啶和乙醇的混合溶液中；地高辛原料与吡啶和乙醇的混合溶液的用量比为2g:5ml；
（2）保持溶液温度为26～28℃，在110～120转/分的搅拌速度下，边搅拌边以90ml～110ml/min速度往步骤（1）中的溶液加入体积为步骤1中吡啶和乙醇混合溶液8～10倍的体积比为8:2的水和乙醚混合溶液，混合溶液加完后停止搅拌，以0.5～0.7℃/min速度降温至1～3℃，静置养晶6小时，过滤，得滤饼；
（3）将步骤（2）中过滤得到的滤饼用2倍重量的纯化水洗涤2次，65℃～70℃干燥7小时，即得到所述的地高辛化合物。
4.地高辛药物组合物，其特征在于：含有权利要求1或2所述的地高辛化合物。
5.根据权利要求4所述的地高辛药物组合物，其特征在于：所述的地高辛药物组合物为注射剂。
6.根据权利要求5所述的地高辛药物组合物，其特征在于：所述注射剂，由0.25g的高辛化合物、100ml的乙醇、200ml的丙二醇、注射用水加至1000ml制备得到。
7.根据权利要求6所述的地高辛药物组合物，其特征在于：所述注射剂的规格为2ml:0.5mg。
8.权利要求6所述地高辛药物组合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1）按处方量将乙醇、丙二醇加入500ml注射用水中，搅拌均匀，然后加入处方量的地高辛搅拌至完全溶解，加注射用水至1000ml，搅拌均匀；
(2) 往步骤1中加入0.15g/100ml的活性炭，搅拌25分钟，0.22μm滤膜过滤除菌，测定滤液PH值、含量，按规格确定灌装量，将滤液分装至安瓿瓶中，熔封，121℃湿热灭菌15分钟，即得。
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Cited By (3)
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|---|---|---|---|---|
| CN113173962A (zh) * | 2021-03-28 | 2021-07-27 | 南京仁为医药科技有限公司 | 一种地高辛晶型及其制备方法 |
| CN114053222A (zh) * | 2021-12-29 | 2022-02-18 | 河北坤安药业有限公司 | 一种地高辛注射液及其制备方法 |
| CN116251059A (zh) * | 2023-03-29 | 2023-06-13 | 成都瑞尔医药科技有限公司 | 一种地高辛注射液的制备方法 |
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2018
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