CN114053222A - 一种地高辛注射液及其制备方法 - Google Patents

一种地高辛注射液及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种地高辛注射液及其制备方法，该地高辛注射液是由地高辛、乙醇、丙二醇、缓冲剂、pH调节剂和注射用水组成，所述地高辛注射液的pH值为6.8‑7.2；其中，所述地高辛的含量为0.01wt％‑0.1wt％，所述乙醇的含量为5wt％‑10wt％，所述丙二醇的含量为20wt％‑50wt％。本发明提供的地高辛注射液通过限定其中乙醇和丙二醇的用量，可显著提高地高辛的溶解速度，提高生产效率，再结合6.8‑7.2的pH值，可提高地高辛注射液的稳定性。

Description

一种地高辛注射液及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种地高辛注射液及其制备方法。
背景技术
地高辛，化学名称：3β-[[O-2，6-二脱氧-β-D-核-己吡喃糖基-(l，4)-O-2，6-二脱氧-β-D-核-己吡喃糖基-(l，4)-2，6-二脱氧-β-D-核-己吡喃糖基]氧代]-12β，14β-二羟基-5β-心甾-20(22)烯内酯，又名异羟基洋地黄毒苷，狄戈辛，强心素，异羟洋地黄毒甙，分子式：C41H64O14，其结构式如下：
Figure BDA0003443277160000011
地高辛是一种从毛地黄属植物中提取得到的中效强心苷类药物，能有效地加强心肌收缩力，减慢心率，抑制心脏传导。临床上广泛用于治疗各种急性和慢性心功能不全，用于控制伴有快速心室率的心房颤动、心房扑动患者的心室率及室上性心动过速。
地高辛为无色或白色结晶性粉末，在吡啶中易溶，在乙醇中微溶，在丙二醇、三氯甲烷中极微溶解，在水中不溶。为增加地高辛的溶解度，一般在制备地高辛注射液时采用乙醇溶解，但是乙醇对中枢神经系统具有抑制作用，轻者会出现不同程度的肌肉不协调、视力损害、吐字不清，重者可导致脊髓反应降低、低血糖、昏迷、麻木、呼吸抑制、心血管衰竭等，因此，药品监管部门建议控制注射液中乙醇的用量为5％～10％。经试验研究，制备0.025％的地高辛注射液时，即便用10％乙醇也不能将地高辛完全溶解，地高辛的缓慢溶解严重影响工业化生产的效率。
发明内容
鉴于此，本发明提供一种地高辛注射液及其制备方法，该地高辛注射液在乙醇的安全用量范围内，不仅能够快速溶解地高辛，提高工业化生产的效率，而且稳定性更优异。
为达到上述发明目的，本发明实施例采用了如下的技术方案：
一种地高辛注射液，由地高辛、乙醇、丙二醇、缓冲剂、pH调节剂和注射用水构成，所述地高辛注射液的pH值为6.8-7.2；
其中，所述地高辛的含量为0.01wt％-0.1wt％，所述乙醇的含量为5wt％-10wt％，所述丙二醇的含量为20wt％-50wt％。
发明人通过大量实验意外发现通过限定注射液中乙醇和丙二醇的用量，可显著提高地高辛的溶解速度，提高生产效率，再结合6.8-7.2的pH值，可提高地高辛注射液的稳定性。
可选的，所述乙醇的含量为6wt％-9wt％；所述乙醇为95％-100％(v/v)乙醇。
可选的，所述丙二醇的含量为22.5wt％-36wt％；所述丙二醇为1,2-丙二醇和/或1,3-丙二醇。
可选的，所述地高辛的含量为0.025wt％。
可选的，所述缓冲剂为枸橼酸和磷酸氢二钠。
可选的，所述地高辛注射液中所述磷酸氢二钠的含量为0.1wt％-0.6wt％，所述枸橼酸的含量为0.05wt％-0.25wt％。
优选地，所述地高辛注射液中所述磷酸氢二钠的含量为0.1wt％-0.4wt％；更优选地，所述地高辛注射液中所述磷酸氢二钠的含量为0.17wt％。
优选地，所述地高辛注射液中所述枸橼酸的含量为0.05wt％-0.2wt％；更优选地，所述地高辛注射液中所述枸橼酸的含量为0.08wt％。
可选的，所述磷酸氢二钠为无水磷酸氢二钠和/或十二水磷酸氢二钠；优选地，所述磷酸氢二钠为无水磷酸氢二钠。
可选的，所述枸橼酸为无水枸橼酸和/或一水枸橼酸。优选地，所述枸橼酸为无水枸橼酸。
可选的，所述pH调节剂为盐酸溶液或氢氧化钠溶液。
本发明还提供了一种上述地高辛注射液的制备方法，包括如下步骤：
将所述乙醇与所述丙二醇混合，得混合溶剂；
将缓冲剂溶于注射用水中，得缓冲溶液；
将所述地高辛加入所述混合溶剂中分散均匀，依次加入注射用水和所述缓冲溶液，并搅拌至所述地高辛溶解后，用pH调节剂调节pH至6.8-7.2，过滤，灌装，灭菌，即得所述地高辛注射液。
本发明提供的地高辛注射液的制备方法，先将地高辛加入乙醇与丙二醇的混合溶剂中，使得大部分地高辛溶解，未溶解的地高辛分散均匀后，依次加入注射用水和缓冲溶液继续溶解，整个过程未溶解的地高辛并未出现团块现象，而且能够在约4min内完全溶解，大大缩短了地高辛的溶解时间，提高了生产效率。上述特定的混料顺序结合体系的pH控制在6.8-7.2的步骤，在加速地高辛溶解、提高生产效率的同时，最终制得的地高辛注射液的稳定性也更优异：与市售的原研制剂相比，在相同的条件下加速6个月后，本发明制得的地高辛注射液的有关物质水平更低。
此外，缓冲溶液中注射用水的用量对注射液的性能并没有影响，只要能将缓冲剂溶解即可。
可选的，所述灭菌的温度为121℃，灭菌时间为12-15min。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
地高辛原料溶解性差的特性增加了地高辛注射液的制备的困难程度以及工业化生产的效率。依据地高辛在乙醇中微溶，在丙二醇中极微溶解，在水中不溶的特性，理论上来讲，先将地高辛加入乙醇中，有助于加速地高辛的溶解，然而发明人经研究却发现，先将地高辛加入乙醇中并没有加速地高辛的溶解，即便延长地高辛在乙醇中的溶解时间，也不能将地高辛完全溶解在乙醇中(10％)，且在向地高辛乙醇的混悬液中分别加入丙二醇、注射用水和缓冲溶液中的任一种后，并不能明显加速地高辛的溶解，地高辛溶解时间依然很长。
发明人经过大量的实验意外发现，通过控制注射液中乙醇、丙二醇及地高辛的用量，并将地高辛先加入乙醇(地高辛的良溶剂)与丙二醇(地高辛的不良溶剂)的混合溶剂中，然后依次加入注射用水和缓冲溶液，整个溶解过程地高辛并未出现结团现象，且均在室温下即可进行，不仅将乙醇的用量控制在10％之内，而且显著提高地高辛的溶解速度：从将地高辛完全分散在乙醇与丙二醇的混合溶剂中开始，至加入注射用水使得地高辛完全溶解只需约4min，大大提高了地高辛的注射液的生产效率，结合6.8-7.2的pH值，最终制得地高辛注射液的稳定性更优异，40℃、75％湿度下加速六个月后的有关物质水平能够控制在2.13％以内。
实施例中未注明具体实验步骤或条件者，按照本领域内的文献所描述的常规实验步骤的操作或条件即可进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规试剂产品。
为方便比较，以下各实施例和对比例中的乙醇均采用体积分数为95％乙醇。
各实施例及对比例中的缓冲溶液中注射用水的用量并不限定，只要能将缓冲剂溶解即可。
实施例1
本实施例提供一种地高辛注射液，其配方如下：
Figure BDA0003443277160000051
具体制备方法如下：
将乙醇和丙二醇混合均匀，得混合溶剂；
将无水磷酸氢二钠和无水枸橼酸溶于注射用水中，得缓冲溶液；
将地高辛加入混合溶剂中搅拌至分散均匀，依次加入注射用水和缓冲溶液，并加注射用水至配制量，然后搅拌至所述地高辛溶解后，用1.0mol/L的NaOH溶液调节pH为7.0，过滤，灌装，封口，121℃灭菌12min，即得所述地高辛注射液。
实施例2
本实施例提供一种地高辛注射液，其配方如下：
Figure BDA0003443277160000052
Figure BDA0003443277160000061
具体制备方法如下：
将乙醇和丙二醇混合均匀，得混合溶剂；
将无水磷酸氢二钠和无水枸橼酸溶于注射用水中，得缓冲溶液；
将地高辛加入混合溶剂中搅拌至分散均匀，依次加入注射用水和缓冲溶液，并加注射用水至配制量，然后搅拌至所述地高辛溶解后，用1.0mol/L的NaOH溶液调节pH为7.2，过滤，灌装，封口，121℃灭菌12min，即得所述地高辛注射液。
实施例3
本实施例提供一种地高辛注射液，其配方如下：
Figure BDA0003443277160000062
具体制备方法如下：
将乙醇和丙二醇混合均匀，得混合溶剂；
将无水磷酸氢二钠和无水枸橼酸溶于注射用水中，得缓冲溶液；
将地高辛加入混合溶剂中搅拌至分散均匀，依次加入注射用水和缓冲溶液，并加注射用水至配制量，然后搅拌至所述地高辛溶解后，用1.0mol/L的NaOH溶液调节pH为6.8，过滤，灌装，封口，121℃灭菌15min，即得所述地高辛注射液。
实施例4
本实施例提供一种地高辛注射液，其配方如下：
Figure BDA0003443277160000071
具体制备方法如下：
将乙醇和丙二醇混合均匀，得混合溶剂；
将无水磷酸氢二钠和无水枸橼酸溶于注射用水中，得缓冲溶液；
将地高辛加入混合溶剂中搅拌至分散均匀，依次加入注射用水和缓冲溶液，并加注射用水至配制量，然后搅拌至所述地高辛溶解后，用1.0mol/L的NaOH溶液调节pH为7.0，过滤，灌装，封口，121℃灭菌12min，即得所述地高辛注射液。
实施例5
本实施例提供一种地高辛注射液，其配方如下：
Figure BDA0003443277160000072
Figure BDA0003443277160000081
具体制备方法如下：
将乙醇和丙二醇混合均匀，得混合溶剂；
将无水磷酸氢二钠和无水枸橼酸溶于注射用水中，得缓冲溶液；
将地高辛加入混合溶剂中搅拌至分散均匀，依次加入注射用水和缓冲溶液，并加注射用水至配制量，然后搅拌至所述地高辛溶解后，用1.0mol/L的NaOH溶液调节pH为7.0，过滤，灌装，封口，121℃灭菌15min，即得所述地高辛注射液。
实施例6
本实施例提供一种地高辛注射液，其配方如下：
Figure BDA0003443277160000082
具体制备方法如下：
将乙醇和丙二醇混合均匀，得混合溶剂；
将无水磷酸氢二钠和无水枸橼酸溶于注射用水中，得缓冲溶液；
将地高辛加入混合溶剂中搅拌至分散均匀，依次加入注射用水和缓冲溶液，并加注射用水至配制量，然后搅拌至所述地高辛溶解后，用1.0mol/L的NaOH溶液调节pH为7.0，过滤，灌装，封口，121℃灭菌15min，即得所述地高辛注射液。
实施例7
本实施例提供一种地高辛注射液，其配方如下：
Figure BDA0003443277160000091
具体制备方法如下：
将乙醇和丙二醇混合均匀，得混合溶剂；
将无水磷酸氢二钠和无水枸橼酸溶于注射用水中，得缓冲溶液；
将地高辛加入混合溶剂中搅拌至分散均匀，依次加入注射用水和缓冲溶液，并加注射用水至配制量，然后搅拌至所述地高辛溶解后，用1.0mol/L的NaOH溶液调节pH为7.0，过滤，灌装，封口，121℃灭菌15min，即得所述地高辛注射液。
对比例1
本对比例提供一种地高辛注射液，其配方与实施例5相同，具体制备方法如下：
将地高辛加入乙醇中混合均匀后，加入丙二醇，混合均匀，得混合溶液；
将无水磷酸氢二钠和无水枸橼酸溶于注射用水中，得缓冲溶液；
将上述混合溶液加入上述缓冲溶液中搅拌至分散均匀，加入加注射用水至配置量，然后搅拌至所述地高辛溶解后，用1.0mol/L的NaOH溶液调节pH为7.0，过滤，灌装，封口，121℃灭菌15min，即得所述地高辛注射液。
对比例2
本对比例提供一种地高辛注射液，其配方与实施例5相同，具体制备方法如下：
将乙醇和丙二醇混合均匀，得混合溶剂；
将无水磷酸氢二钠和无水枸橼酸溶于注射用水中，得缓冲溶液；
将上述混合溶剂加入上述缓冲溶液中混合均匀后，加入地高辛，搅拌至分散均匀后，加入注射用水至配置量，搅拌至地高辛完全溶解后，用1.0mol/L的NaOH溶液调节pH为7.0，过滤，灌装，封口，121℃灭菌15min，即得所述地高辛注射液。
对比例3
本对比例提供一种地高辛注射液，其配方如下：
Figure BDA0003443277160000101
具体制备方法如下：
将乙醇和丙二醇加入1000mL注射用水中，混合均匀，加入地高辛并搅拌至完全溶解，然后加注射用水至配置量，加入活性碳(活性炭加入量为0.15g/100mL)，室温搅拌25min后，过滤，灌装，封口，121℃灭菌15min，即得所述地高辛注射液。
实验例1地高辛溶解时间的考察
实施例5和各对比例在制备地高辛注射液过程中，观察并计算从加入地高辛至地高辛完全溶解的时间，具体如下表所示。
表1地高辛的溶解时间
Figure BDA0003443277160000102
注：完全溶解是指无肉眼可见的颗粒，溶液澄清透明。
由上表中的数据可知，与其它的溶解方式相比，本发明提供的采用特定比例乙醇和丙二醇的混合溶剂先溶解部分地高辛，然后加入注射用水进行完全溶解的方式，能够显著缩短地高辛的溶解时间，说明本发明提供的地高辛注射液的制备方法生产效率高，适用于工业化生产。
此外，本发明实施例1-4及实施例5-6中地高辛的溶解时间均在4min以内。
实验例2地高辛注射液的稳定性考察
将实施例5制得的地高辛注射液和参比制剂(厂家：Covis pharma.BV，批号：8L268)分别在加速试验(温度40℃土2℃、相对湿度75％±5％)条件下放置6个月，并在第0个月、第1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样，对其性状、pH、地高辛含量、可见异物、乙醇含量和有关物质进行考察，其中，性状、pH、地高辛含量及可见异物参照《中国药典》2020版二部地高辛注射液项下对应的检测方法进行，有关物质的检测方法参照《英国药典》2020版地高辛原料项下对应的检测方法，乙醇含量的检测方法如下：照乙醇量测定方法《中国药典》2020版二部(通则0711)测定。具体结果如下表2和表3所示。
将实施例5和对比例3制得的地高辛注射液分别在高温(60℃土2℃)条件下放置30天，并在第0天、第10天、第30天分别取样，对其有关物质进行考察，具体结果如下表4所示。
杂质C、杂质D、杂质E及杂质F的结构式如下：
Figure BDA0003443277160000111
Figure BDA0003443277160000121
表2实施例5制得的地高辛注射液的加速实验结果
Figure BDA0003443277160000122
表3参比制剂的加速实验结果
Figure BDA0003443277160000123
Figure BDA0003443277160000131
由上表2-3中的数据可知，本发明提供的地高辛注射液的制备方法制得的地高辛注射液在加速试验条件下，各检测项的质量属性无明显变化，虽然有关物质稍有增加，但增长明显低于参比制剂，说明本发明提供的地高辛注射液稳定性更为优异。而且，其他已知杂质因含量太少，未检出。
同理，为了验证其它实施例制得的地高辛注射液的稳定性，采用上述同样的方法，分别对实施例1-4及实施例6-7制得的地高辛注射液进行上述测试；经测试，实施例1-4及实施例6-7制得的地高辛注射液的各检测项的测试结果与实施例5的测试结果整体趋势一致，且有关物质的增长均明显低于参比制剂，表明本发明提供的地高辛注射液稳定性高。
表4实施例5和对比例3制得的地高辛注射液的高温实验结果
Figure BDA0003443277160000132
由上表中的数据可知，本发明提供的地高辛注射液的制备方法制得的地高辛注射液在高温试验条件下，虽然有关物质略有增加，但增长明显低于对比例3，说明本发明提供的制备方法制得的地高辛注射液稳定性更为优异。而且，其他已知杂质因含量太少，未检出。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种地高辛注射液，其特征在于，由地高辛、乙醇、丙二醇、缓冲剂、pH调节剂和注射用水组成，所述地高辛注射液的pH值为6.8-7.2；
其中，所述地高辛的含量为0.01wt％-0.1wt％，所述乙醇的含量为5wt％-10wt％，所述丙二醇的含量为20wt％-50wt％。
2.如权利要求1所述的地高辛注射液，其特征在于，所述乙醇的含量为6wt％-9wt％。
3.如权利要求1所述的地高辛注射液，其特征在于，所述丙二醇的含量为22.5wt％-36wt％。
4.如权利要求1所述的地高辛注射液，其特征在于，所述地高辛的含量为0.025wt％。
5.如权利要求1所述的地高辛注射液，其特征在于，所述缓冲剂为枸橼酸和磷酸氢二钠。
6.如权利要求5所述的地高辛注射液，其特征在于，所述磷酸氢二钠的含量为0.1wt％-0.6wt％，所述枸橼酸的含量为0.05wt％-0.25wt％。
7.如权利要求1-6任一项所述的地高辛注射液，其特征在于，所述pH调节剂为盐酸溶液或氢氧化钠溶液。
8.一种权利要求1-7中任一项所述的地高辛注射液的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将乙醇与丙二醇混合，得混合溶剂；
将缓冲剂溶于注射用水中，得缓冲溶液；
将地高辛加入所述混合溶剂中分散均匀，然后依次加入注射用水和所述缓冲溶液，并搅拌至所述地高辛溶解后，用pH调节剂调节pH至6.8-7.2，过滤，灌装，灭菌，即得所述地高辛注射液。
9.如权利要求8所述的地高辛注射液的制备方法，其特征在于，所述灭菌的温度为121℃，灭菌时间为12-15min。
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