CN107213470B - 酒石酸泰万菌素可溶性粉及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及酒石酸泰万菌素可溶性粉及其制备方法。该方法包括:将羟丙基-β-环糊精与水混合并搅拌至溶解,得第一液体;在低温水浴中,将第一液体、酒石酸泰万菌素原料药和pH调节剂酒石酸混合,搅拌直至得到澄清液体;将所得澄清液体经喷雾干燥塔进行喷雾干燥,所得粉末即为酒石酸泰万菌素可溶性粉成品。本发明制得的酒石酸泰万菌素可溶性粉掩盖了药物气味,溶解度高,稳定性高。本发明制备方法可操作性强,载药量高,包合效果好。
Description
技术领域
本发明涉及一种酒石酸泰万菌素可溶性粉及其制备方法,属于兽药制剂技术领域。
背景技术
泰万菌素,之前称为乙酰异戊酰泰乐菌素,为大环内酯类抗生素。由英国伊科动物保健品有限公司开发,常使用其酒石酸盐。目前国内已批准酒石酸泰万菌素预混剂和可溶性粉,用于治疗猪、鸡支原体感染和猪血痢短螺旋体以及其它敏感细菌的感染。泰万菌素具有高效、低毒、低残留等优点,且不会产生大环内酯类抗生素之间的交叉耐药,是一种较好的治疗呼吸道和消化道感染的大环内脂类抗生素。然而,酒石酸泰万菌素原料在水中的溶解度难以达到目前规模养殖使用加药器所要求的高浓度,味道刺鼻,而且无法满足现代化养殖业对药物在高浓度的稳定性要求,亟需对其溶解度、顺应性及稳定性进行改进。
包合技术是指将一种分子包嵌于另一种分子的空穴结构内,形成络合物 (包合物)的技术手段。这种包合物是由主分子和客分子两种组分组成。主分子具有较大疏水性的空穴结构,能够将客分子容纳在内而形成分子囊。
经检索发现,申请号CN201310228758.6、申请公布号CN103301144A、名称《抑制猪蓝耳病病毒复制的兽用抗生素预混剂及其制备方法》的中国发明专利申请,其预混剂由酒石酸乙酰异戊酰泰乐菌素包合物和基质稀释剂组成,其中的包含物经以下过程制成:(1)将酒石酸乙酰异戊酰泰乐菌素原料药与包被载体(如羟丙基-β-环糊精)按1:1-1:4的重量比搅拌30min混匀,制成药物-包被载体混合物;(2)将羧甲基纤维素、D-山梨醇和无水乙醇加入到药物-包被载体混合物中,继续搅拌混匀,得到半包合的药物;(3)将液态聚乙二醇在搅拌下滴加到上述半包合的药物中以提高包封率,滴完后以800r/min 的速度搅拌1.5h,所得包合物水洗,然后真空干燥,至无水乙醇挥发完全,得到粉末状的酒石酸乙酰异戊酰泰乐菌素包合物。该技术方案制得的预混剂性质稳定,无苦味,适口性得到改善。然而,该技术方案针对的是酒石酸泰万菌素预混剂,不需要对溶解度进行改善,因此并不能直接适用于可溶性粉。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是:克服现有技术存在的问题,提供一种酒石酸泰万菌素可溶性粉的制备方法,能提高药物溶解度,稳定性高,并掩盖药物气味。
本发明解决其技术问题的技术方案如下:
一种酒石酸泰万菌素可溶性粉的制备方法,其特征是,包括以下步骤:
第一步、将羟丙基-β-环糊精与水混合并搅拌至溶解,得第一液体;所述羟丙基-β-环糊精与水的重量比为(0.8-1.2):(16-24);
第二步、在温度小于或等于15℃的水浴中,将第一液体、酒石酸泰万菌素原料药和pH调节剂酒石酸混合,搅拌至少0.75小时,直至得到澄清液体;所述酒石酸泰万菌素原料药与pH调节剂酒石酸的重量比为1:(0.015-0.025);所述羟丙基-β-环糊精与酒石酸泰万菌素原料药的重量比为1:(0.01-5);
第三步、将第二步所得澄清液体经喷雾干燥塔进行喷雾干燥,所得粉末即为酒石酸泰万菌素可溶性粉成品。
发明人在实践研究中发现,在实施第二步即制备包合物时,室温条件下和高于室温的水浴条件下,包合时间(即搅拌至液体澄清所需时间)很长,难以用于工业化生产,且所得可溶性粉的溶解度最高只能达到市售可溶性粉的水平,即8000ppm。在此基础上发明人继续研究,并在研究过程中出乎预料地发现:采用冷水浴(温度≤15℃)并结合适量的pH调节剂酒石酸,不仅能大幅缩短包合时间,还能大幅增加可溶性粉溶解度,使之大于或等于50000ppm,并且完全没有药物气味。
优选地,第一步中,制备第一液体的过程在温度小于或等于15℃的水浴中进行。
优选地,第二步中,搅拌时间为至少1小时。
优选地,第一步中,羟丙基-β-环糊精与水的重量比为1:(20-24);第二步中,羟丙基-β-环糊精与酒石酸泰万菌素原料药的重量比为1:(2-5)。
优选地,第二步中,酒石酸泰万菌素原料药与pH调节剂酒石酸的重量比为1:(0.02-0.025)。
优选地,第三步所得粉末的溶解度大于或等于50000ppm。
优选地,第二步中,酒石酸泰万菌素原料药呈粉末状。
优选地,第三步中,喷雾干燥的温度为130℃±5℃,进风压力为0.3-0.5Mpa。
本发明还提供:
一种酒石酸泰万菌素可溶性粉,其特征是,由以下组分按预定制备方法制成:酒石酸泰万菌素原料药、羟丙基-β-环糊精以及pH调节剂酒石酸;所述羟丙基-β-环糊精与酒石酸泰万菌素原料药的重量比为1:(0.01-5);所述酒石酸泰万菌素原料药与pH调节剂酒石酸的重量比为1:(0.015-0.025);
所述预定制备方法由以下步骤构成:
第一步、将羟丙基-β-环糊精与水混合并搅拌至溶解,得第一液体;所述羟丙基-β-环糊精与水的重量比为(0.8-1.2):(16-24);
第二步、在温度小于或等于15℃的水浴中,将第一液体、酒石酸泰万菌素原料药和pH调节剂酒石酸混合,搅拌至少0.75小时,直至得到澄清液体;
第三步、将第二步所得液体经喷雾干燥塔进行喷雾干燥,所得粉末即为酒石酸泰万菌素可溶性粉成品。
优选地,所述预定制备方法的第一步中,制备第一液体的过程在温度小于或等于15℃的水浴中进行。
与现有技术相比,本发明制得的酒石酸泰万菌素可溶性粉不但掩盖了药物气味,而且溶解度大于或等于50000ppm,溶解度高;同时,该可溶性粉的稳定性好,加速放置(40℃,RH75%)6个月后,样品符合可溶性粉质量标准的要求;此外,本发明制备方法可操作性强,载药量高,包合效果好,利于实现工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细描述。但是本发明不限于所给出的例子。
实施例1、制备酒石酸泰万菌素可溶性粉
本实施例的酒石酸泰万菌素可溶性粉制备方法,包括:
第一步、将羟丙基-β-环糊精与水混合并搅拌至溶解,得第一液体;羟丙基-β-环糊精与水的重量比为(0.8-1.2):(16-24);
其中,制备第一液体的过程在温度小于或等于15℃的水浴中进行。羟丙基-β-环糊精与水的重量比优选为1:(20-24)。
第二步、在温度小于或等于15℃的水浴中,将第一液体、酒石酸泰万菌素原料药和pH调节剂酒石酸混合,搅拌至少0.75小时,直至得到澄清液体;酒石酸泰万菌素原料药与pH调节剂酒石酸的重量比为1:(0.015-0.025);羟丙基-β-环糊精与酒石酸泰万菌素原料药的重量比为1:(0.01-5);
其中,酒石酸泰万菌素原料药呈粉末状。搅拌时间优选为至少1小时。羟丙基-β-环糊精与酒石酸泰万菌素原料药的重量优选比为1:(2-5)。酒石酸泰万菌素原料药与pH调节剂酒石酸的重量优选比为1:(0.02-0.025)。
第三步、将第二步所得澄清液体经喷雾干燥塔进行喷雾干燥,所得粉末即为酒石酸泰万菌素可溶性粉成品;
其中,喷雾干燥的温度为130℃±5℃,进风压力为0.3-0.5Mpa。所得粉末的溶解度大于或等于50000ppm。
试验案例:
采用上述实施例1方法,第一步中,羟丙基-β-环糊精的处方量为1g,水的处方量为20g;第二步中,酒石酸泰万菌素原料药的处方量为4g,pH调节剂酒石酸的处方量为0.08g。最终制得酒石酸泰万菌素可溶性粉成品。所得成品掩盖了药物气味。
实施例2、溶解度检测
以实施例1的试验案例成品、酒石酸泰万菌素原料药、市售酒石酸泰万菌素可溶性粉为样品。在25℃下,检测上述样品在水中的溶解度。
结果如下表所示:
试验案例成品 | 原料药 | 市售品 | |
25℃下溶解度 | 50000ppm | 5000ppm | 8000ppm |
由此可见,实施例1的试验案例成品溶解度远远高于酒石酸泰万菌素原料药和市售酒石酸泰万菌素可溶性粉。
实施例3、稳定性监测
以实施例1的试验案例成品、酒石酸泰万菌素原料药、市售酒石酸泰万菌素可溶性粉为样品。
将各样品分别在40℃、RH75%条件下放置6个月,对其A组分进行监测 (A组分不低于80%为合格)。注:根据兽药国家标准第一册《酒石酸泰万菌素预混剂》,以及农业部第1680号公告批准并发布的进口兽药标准《酒石酸泰万菌素可溶性粉》,考察稳定性时,应以A组分(即泰万菌素A)含量为主要监测指标,且A组分不低于80%为合格。
结果如下表所示:
原料药 | 试验案例成品 | 市售品 | |
0月 | 88.34% | 88.21% | 86.31% |
1月 | 86.46% | 87.86% | 85.14% |
3月 | 84.54% | 86.31% | 83.46% |
6月 | 80.32% | 84.78% | 80.21% |
下降值 | 8.02% | 3.43% | 6.10% |
由此可见,实施例1的试验案例成品的稳定性明显优于酒石酸泰万菌素原料药和市售酒石酸泰万菌素可溶性粉。
实施例4、包合温度的影响
在实施例1方法的第二步中,分别采用15℃低温水浴、25℃室温、40℃水浴作为包合条件,以此来验证包合温度的影响;其余步骤与实施例1方法分别相同,各组分的处方量与实施例1试验案例相同;最终制得酒石酸泰万菌素可溶性粉成品。
各包合条件下所需的包合时间(即搅拌至液体澄清所需时间),以及成品溶解度如下表所示。
由此可见,采用15℃低温水浴作为包合条件,不仅能大幅缩短包合时间,还能大幅提高溶解度。
虽然从常理推断,应当是升高温度才能缩短包合时间并提高溶解度,但本实施例结果表明,此处反而是降低温度至15℃以下才能实现这一效果。发明人在实践研究中出乎预料地发现了此点,它克服了技术偏见并取得了预料不到的技术效果。
此外,需要说明的是,经实验验证,第一步制备第一液体时是否在低温水浴中进行对本实施例实验结果基本没有影响。
实施例5、pH调节剂酒石酸的影响
采用实施例1方法,各组分的处方量与实施例1试验案例相同;不同之处仅在于:在实施例1方法的第二步中,分别采用0g、0.06g、0.08g、0.1g、 0.12g、0.16g的pH调节剂酒石酸(相当于酒石酸泰万菌素原料药处方量的0%、 1.5%、2%、2.5%、3%、4%)。最终制得酒石酸泰万菌素可溶性粉成品。
考察包合时间、成品溶解度以及加速(40℃、RH75%)6个月稳定性,结果如下表所示。
处方量占比 | 溶解度 | 包合时间 | 加速6个月稳定性 |
0% | 5000ppm | 2小时 | 合格 |
1% | 10000ppm | 1.5小时 | 合格 |
1.5% | 50000ppm | 1小时 | 合格 |
2% | 50000ppm | 1小时 | 合格 |
2.5% | 50000ppm | 1小时 | 合格 |
3% | 50000ppm | 1小时 | A组分不合格 |
4% | 50000ppm | 1小时 | A组分不合格 |
结果表明,随着pH调节剂酒石酸处方量占比的增加,成品溶解度获得提高,但是在增加至3%时稳定性不合格。因此,pH调节剂酒石酸处方量占比应为1.5-2.5%,优选2-2.5%。
除上述实施例外,本发明还可以有其他实施方式。凡采用等同替换或等效变换形成的技术方案,均落在本发明要求的保护范围。
Claims (7)
1.一种酒石酸泰万菌素可溶性粉的制备方法,其特征是,包括以下步骤:
第一步、将羟丙基-β-环糊精与水混合并搅拌至溶解,得第一液体;所述羟丙基-β-环糊精与水的重量比为1:20~24;
第二步、在温度小于或等于15℃的水浴中,将第一液体、酒石酸泰万菌素原料药和pH调节剂酒石酸混合,搅拌至少1小时,直至得到澄清液体;所述酒石酸泰万菌素原料药与pH调节剂酒石酸的重量比为1:0.02~0.025;所述羟丙基-β-环糊精与酒石酸泰万菌素原料药的重量比为1:2~5;
第三步、将第二步所得澄清液体经喷雾干燥塔进行喷雾干燥,所得粉末即为酒石酸泰万菌素可溶性粉成品。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征是,第一步中,制备第一液体的过程在温度小于或等于15℃的水浴中进行。
3.根据权利要求1所述的制备方法,其特征是,第三步所得粉末的溶解度大于或等于50000ppm。
4.根据权利要求1至3任一项所述的制备方法,其特征是,第二步中,酒石酸泰万菌素原料药呈粉末状。
5.根据权利要求1至3任一项所述的制备方法,其特征是,第三步中,喷雾干燥的温度为130℃±5℃,进风压力为0.3~0.5Mpa。
6.一种酒石酸泰万菌素可溶性粉,其特征是,由以下组分按预定制备方法制成:酒石酸泰万菌素原料药、羟丙基-β-环糊精以及pH调节剂酒石酸;所述羟丙基-β-环糊精与酒石酸泰万菌素原料药的重量比为1:2~5;所述酒石酸泰万菌素原料药与pH调节剂酒石酸的重量比为1:0.02~0.025;
所述预定制备方法由以下步骤构成:
第一步、将羟丙基-β-环糊精与水混合并搅拌至溶解,得第一液体;所述羟丙基-β-环糊精与水的重量比为1:20~24;
第二步、在温度小于或等于15℃的水浴中,将第一液体、酒石酸泰万菌素原料药和pH调节剂酒石酸混合,搅拌至少1小时,直至得到澄清液体;
第三步、将第二步所得澄清液体经喷雾干燥塔进行喷雾干燥,所得粉末即为酒石酸泰万菌素可溶性粉成品。
7.根据权利要求6述及的酒石酸泰万菌素可溶性粉,其特征是,所述预定制备方法的第一步中,制备第一液体的过程在温度小于或等于15℃的水浴中进行。
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