CN103948602B - 一种注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物及其制备方法 - Google Patents
一种注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物及其制备方法。采用本发明的处方和工艺制备得到的注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物，质量稳定、复溶迅速，在放置过程中也能长时间保持稳定，产品稳定性大大提高。 且产品具有较高的生理耐受性，即使在高浓度时亦可以无痛给药，无溶血和刺激现象发生，安全性更好。
Description
技术领域
本发明涉及一种注射用药物组合物及其制备工艺，特别涉及一种注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物及其制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠是由头孢哌酮钠和他唑巴坦钠按照一定比例组成的复方制剂。目前的上市产品中，大都采用无菌分装进行生产，但此工艺对原料无菌要求非常高，故将其通过冷冻干燥工艺过程中的除菌过滤工序可降低对原料无菌的要求。
申请号为201110260244.X的中国专利公开了一种注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠组合物的制备方法，该专利通过将他唑巴坦钠重新精制制备成新晶型使其稳定性提高，但转晶过程使用N，N-二甲基甲酰胺和丙酮等有机溶剂，导致产品存在残留溶剂超标的安全隐患。
申请号为201110370763.1的中国专利公开了一种注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠组合物的制备方法，该专利通过将头孢哌酮钠和他唑巴坦钠粉碎，控制其粒度在一定的范围内，另外还需要将生产操作过程中的环境相对湿度控制在45％以内。众所周知，将物料进行粉碎过筛，需要花费大量的时间，生产周期大大延长，控制相对湿度在较低的范围，对生产车间环境的要求进一步提高，从而增加成本。
因此，研发一种外观良好、质量稳定、复溶性、配伍稳定性好且生产风险较低的注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠粉针剂，具有重要的意义，本发明符合这样的需求。
发明内容
针对上述问题，本发明提供一种新的注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物及其制备方法，处方简单，工艺易于操作，制备得到的产品外观饱满、质量稳定，复溶性和配伍稳定性较好。
为实现上述目的，本发明提供的注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物，由头孢哌酮钠、他唑巴坦钠和15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯组成。
进一步的，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：头孢哌酮钠200mg～2000mg，他唑巴坦钠50mg～500mg，15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯2mg～20mg。
优选的，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：头孢哌酮钠400mg～1600mg，他唑巴坦钠100mg～400mg，15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯4mg～16mg。
更优选的，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：头孢哌酮钠200mg，他唑巴坦钠50mg，15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯2mg。
或者，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：头孢哌酮钠200mg，他唑巴坦钠50mg，15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯4mg。
或者，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：头孢哌酮钠200mg，他唑巴坦钠50mg，15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯10mg。
或者，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：头孢哌酮钠200mg，他唑巴坦钠50mg，15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯20mg。
或者，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：头孢哌酮钠400mg，他唑巴坦钠100mg，15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯2mg。
或者，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：头孢哌酮钠400mg，他唑巴坦钠100mg，15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯4mg。
或者，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：头孢哌酮钠400mg，他唑巴坦钠100mg，15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯16mg。
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或者，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：头孢哌酮钠800mg，他唑巴坦钠200mg，15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯2mg。
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或者，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：头孢哌酮钠2000mg，他唑巴坦钠500mg，15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯2mg。
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本发明还提供了一种注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物的制备方法，该方法包括以下步骤：
在配液罐内注入配制总量50％的注射用水，冷却降温使温度低于20℃，加入处方量的15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯，搅拌至溶解，再加入处方量的头孢哌酮钠和他唑巴坦钠，搅拌至溶解；用1％的葡甲胺溶液调节pH至6.0～7.0，再补加低于20℃的注射用水至全量，用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明，进行半成品检验，测定溶液含量；灌封于西林瓶中，进行冷冻干燥；轧盖、密封，包装。
通过本发明制备的注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠具有以下优点：
(1)本发明处方中加入15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯意外地发现其能确保药物快速复溶且持续稳定，提高了产品质量，且具有较高的生理耐受性，即使在高浓度时亦可以无痛给药，无溶血和刺激现象发生；另外制备过程中不需要使用有机溶剂进行转晶，安全性更好；
(2)本发明使用葡甲胺调节药液pH值在6.0～7.0范围内，使得产品在配制过程中的稳定性进一步提高，同时还能避免注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠在放置过程中的降解，产品质量更加稳定。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步的详细描述，但并非对本发明的限制，凡依照本发明公开内容所作的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。
实施例1注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠(以1000支计，单位：g)
| 头孢哌酮钠 | 200g |
| 他唑巴坦钠 | 50g |
| 15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯 | 2g |
| 注射用水 | 1000ml |
制备工艺：在配液罐内注入500ml的注射用水，冷却降温使温度低于20℃，加入2g15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯，搅拌至溶解，再加入200g头孢哌酮钠和50g的他唑巴坦钠搅拌至溶解；用1％的葡甲胺溶液调节pH至6.01，再补加低于20℃的注射用水至全量，用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明，进行半成品检验；灌封于西林瓶中，进行冷冻干燥；轧盖、密封，包装。
实施例2注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠(以1000支计，单位：g)
| 头孢哌酮钠 | 200g |
| 他唑巴坦钠 | 50g |
| 15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯 | 4g |
| 注射用水 | 1000ml |
制备工艺：在配液罐内注入500ml的注射用水，冷却降温使温度低于20℃，加入4g15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯，搅拌至溶解，再加入200g头孢哌酮钠和50g的他唑巴坦钠搅拌至溶解；用1％的葡甲胺溶液调节pH至6.25，再补加低于20℃的注射用水至全量，用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明，进行半成品检验；灌封于西林瓶中，进行冷冻干燥；轧盖、密封，包装。
实施例3注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠(以1000支计，单位：g)
| 头孢哌酮钠 | 200g |
| 他唑巴坦钠 | 50g |
| 15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯 | 10g |
| 注射用水 | 1000ml |
制备工艺：在配液罐内注入500ml的注射用水，冷却降温使温度低于20℃，加入10g15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯，搅拌至溶解，再加入200g头孢哌酮钠和50g的他唑巴坦钠搅拌至溶解；用1％的葡甲胺溶液调节pH至6.93，再补加低于20℃的注射用水至全量，用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明，进行半成品检验；灌封于西林瓶中，进行冷冻干燥；轧盖、密封，包装。
实施例4注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠(以1000支计，单位：g)
| 头孢哌酮钠 | 200g |
| 他唑巴坦钠 | 50g |
| 15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯 | 20g |
| 注射用水 | 1000ml |
制备工艺：在配液罐内注入500ml的注射用水，冷却降温使温度低于20℃，加入20g15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯，搅拌至溶解，再加入200g头孢哌酮钠和50g的他唑巴坦钠搅拌至溶解；用1％的葡甲胺溶液调节pH至6.52，再补加低于20℃的注射用水至全量，用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明，进行半成品检验；灌封于西林瓶中，进行冷冻干燥；轧盖、密封，包装。
实施例5注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠(以1000支计，单位：g)
| 头孢哌酮钠 | 400g |
| 他唑巴坦钠 | 100g |
| 15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯 | 2g |
| 注射用水 | 2000ml |
制备工艺：在配液罐内注入1000ml的注射用水，冷却降温使温度低于20℃，加入2g15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯，搅拌至溶解，再加入400g头孢哌酮钠和100g的他唑巴坦钠搅拌至溶解；用1％的葡甲胺溶液调节pH至6.79，再补加低于20℃的注射用水至全量，用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明，进行半成品检验；灌封于西林瓶中，进行冷冻干燥；轧盖、密封，包装。
实施例6注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠(以1000支计，单位：g)
| 头孢哌酮钠 | 400g |
| 他唑巴坦钠 | 100g |
| 15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯 | 4g |
| 注射用水 | 2000ml |
制备工艺：在配液罐内注入1000ml的注射用水，冷却降温使温度低于20℃，加入4g15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯，搅拌至溶解，再加入400g头孢哌酮钠和100g的他唑巴坦钠搅拌至溶解；用1％的葡甲胺溶液调节pH至6.21，再补加低于20℃的注射用水至全量，用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明，进行半成品检验；灌封于西林瓶中，进行冷冻干燥；轧盖、密封，包装。
实施例7注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠(以1000支计，单位：g)
| 头孢哌酮钠 | 400g |
| 他唑巴坦钠 | 100g |
| 15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯 | 16g |
| 注射用水 | 2000ml |
制备工艺：在配液罐内注入1000ml的注射用水，冷却降温使温度低于20℃，加入16g15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯，搅拌至溶解，再加入400g头孢哌酮钠和100g的他唑巴坦钠搅拌至溶解；用1％的葡甲胺溶液调节pH至6.79，再补加低于20℃的注射用水至全量，用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明，进行半成品检验；灌封于西林瓶中，进行冷冻干燥；轧盖、密封，包装。
实施例8注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠(以1000支计，单位：g)
| 头孢哌酮钠 | 400g |
| 他唑巴坦钠 | 100g |
| 15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯 | 20g |
| 注射用水 | 2000ml |
制备工艺：在配液罐内注入1000ml的注射用水，冷却降温使温度低于20℃，加入20g15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯，搅拌至溶解，再加入400g头孢哌酮钠和100g的他唑巴坦钠搅拌至溶解；用1％的葡甲胺溶液调节pH至6.32，再补加低于20℃的注射用水至全量，用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明，进行半成品检验；灌封于西林瓶中，进行冷冻干燥；轧盖、密封，包装。
实施例9注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠(以1000支计，单位：g)
| 头孢哌酮钠 | 800g |
| 他唑巴坦钠 | 200g |
| 15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯 | 2g |
| 注射用水 | 4000ml |
制备工艺：在配液罐内注入2000ml的注射用水，冷却降温使温度低于20℃，加入2g15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯，搅拌至溶解，再加入800g头孢哌酮钠和200g的他唑巴坦钠搅拌至溶解；用1％的葡甲胺溶液调节pH至6.26，再补加低于20℃注射用水至全量，用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明，进行半成品检验；灌封于西林瓶中，进行冷冻干燥；轧盖、密封，包装。
实施例10注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠(以1000支计，单位：g)
| 头孢哌酮钠 | 800g |
| 他唑巴坦钠 | 200g |
| 15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯 | 8g |
| 注射用水 | 4000ml |
制备工艺：在配液罐内注入2000ml的注射用水，冷却降温使温度低于20℃，加入8g15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯，搅拌至溶解，再加入800g头孢哌酮钠和200g的他唑巴坦钠搅拌至溶解；用1％的葡甲胺溶液调节pH至6.99，再补加低于20℃的注射用水至全量，用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明，进行半成品检验；灌封于西林瓶中，进行冷冻干燥；轧盖、密封，包装。
实施例11注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠(以1000支计，单位：g)
| 头孢哌酮钠 | 800g |
| 他唑巴坦钠 | 200g |
| 15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯 | 16g |
| 注射用水 | 4000ml |
制备工艺：在配液罐内注入2000ml的注射用水，冷却降温使温度低于20℃，加入16g15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯，搅拌至溶解，再加入800g头孢哌酮钠和200g的他唑巴坦钠搅拌至溶解；用1％的葡甲胺溶液调节pH至6.47，再补加低于20℃的注射用水至全量，用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明，进行半成品检验；灌封于西林瓶中，进行冷冻干燥；轧盖、密封，包装。
实施例12注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠(以1000支计，单位：g)
| 头孢哌酮钠 | 800g |
| 他唑巴坦钠 | 200g |
| 15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯 | 20g |
| 注射用水 | 4000ml |
制备工艺：在配液罐内注入2000ml的注射用水，冷却降温使温度低于20℃，加入20g15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯，搅拌至溶解，再加入800g头孢哌酮钠和200g的他唑巴坦钠搅拌至溶解；用1％的葡甲胺溶液调节pH至6.49，再补加低于20℃的注射用水至全量，用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明，进行半成品检验；灌封于西林瓶中，进行冷冻干燥；轧盖、密封，包装。
实施例13注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠(以1000支计，单位：g)
| 头孢哌酮钠 | 1600g |
| 他唑巴坦钠 | 400g |
| 15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯 | 2g |
| 注射用水 | 8000ml |
制备工艺：在配液罐内注入4000ml的注射用水，冷却降温使温度低于20℃，加入2g15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯，搅拌至溶解，再加入1600g头孢哌酮钠和400g的他唑巴坦钠搅拌至溶解；用1％的葡甲胺溶液调节pH至6.64，再补加低于20℃的注射用水至全量，用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明，进行半成品检验；灌封于西林瓶中，进行冷冻干燥；轧盖、密封，包装。
实施例14注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠(以1000支计，单位：g)
| 头孢哌酮钠 | 1600g |
| 他唑巴坦钠 | 400g |
| 15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯 | 4g |
| 注射用水 | 8000ml |
制备工艺：在配液罐内注入4000ml的注射用水，冷却降温使温度低于20℃，加入4g15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯，搅拌至溶解，再加入1600g头孢哌酮钠和400g的他唑巴坦钠搅拌至溶解；用1％的葡甲胺溶液调节pH至6.29，再补加低于20℃的注射用水至全量，用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明，进行半成品检验；灌封于西林瓶中，进行冷冻干燥；轧盖、密封，包装。
实施例15注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠(以1000支计，单位：g)
| 头孢哌酮钠 | 1600g |
| 他唑巴坦钠 | 400g |
| 15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯 | 16g |
| 注射用水 | 8000ml |
制备工艺：在配液罐内注入4000ml的注射用水，冷却降温使温度低于20℃，加入16g15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯，搅拌至溶解，再加入1600g头孢哌酮钠和400g的他唑巴坦钠搅拌至溶解；用1％的葡甲胺溶液调节pH至6.98，再补加低于20℃的注射用水至全量，用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明，进行半成品检验；灌封于西林瓶中，进行冷冻干燥；轧盖、密封，包装。
实施例16注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠(以1000支计，单位：g)
| 头孢哌酮钠 | 1600g |
| 他唑巴坦钠 | 400g |
| 15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯 | 20g |
| 注射用水 | 8000ml |
制备工艺：在配液罐内注入4000ml的注射用水，冷却降温使温度低于20℃，加入20g15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯，搅拌至溶解，再加入1600g头孢哌酮钠和400g的他唑巴坦钠搅拌至溶解；用1％的葡甲胺溶液调节pH至6.45，再补加低于20℃的注射用水至全量，用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明，进行半成品检验；灌封于西林瓶中，进行冷冻干燥；轧盖、密封，包装。
实施例17注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠(以1000支计，单位：g)
| 头孢哌酮钠 | 2000g |
| 他唑巴坦钠 | 500g |
| 15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯 | 2g |
| 注射用水 | 10000ml |
制备工艺：在配液罐内注入5000ml的注射用水，冷却降温使温度低于20℃，加入2g15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯，搅拌至溶解，再加入2000g头孢哌酮钠和500g的他唑巴坦钠搅拌至溶解；用1％的葡甲胺溶液调节pH至6.49，再补加低于20℃的注射用水至全量，用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明，进行半成品检验；灌封于西林瓶中，进行冷冻干燥；轧盖、密封，包装。
实施例18注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠(以1000支计，单位：g)
| 头孢哌酮钠 | 2000g |
| 他唑巴坦钠 | 500g |
| 15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯 | 4g |
| 注射用水 | 10000ml |
制备工艺：在配液罐内注入5000ml的注射用水，冷却降温使温度低于20℃，加入4g15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯，搅拌至溶解，再加入2000g头孢哌酮钠和500g的他唑巴坦钠搅拌至溶解；用1％的葡甲胺溶液调节pH至6.59，再补加低于20℃的注射用水至全量，用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明，进行半成品检验；灌封于西林瓶中，进行冷冻干燥；轧盖、密封，包装。
实施例19注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠(以1000支计，单位：g)
| 头孢哌酮钠 | 2000g |
| 他唑巴坦钠 | 500g |
| 15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯 | 16g |
| 注射用水 | 10000ml |
制备工艺：在配液罐内注入5000ml的注射用水，冷却降温使温度低于20℃，加入16g15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯，搅拌至溶解，再加入2000g头孢哌酮钠和500g的他唑巴坦钠搅拌至溶解；用1％的葡甲胺溶液调节pH至6.98，再补加低于20℃的注射用水至全量，用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明，进行半成品检验；灌封于西林瓶中，进行冷冻干燥；轧盖、密封，包装。
实施例20注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠(以1000支计，单位：g)
| 头孢哌酮钠 | 2000g |
| 他唑巴坦钠 | 500g |
| 15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯 | 20g |
| 注射用水 | 10000ml |
制备工艺：在配液罐内注入5000ml的注射用水，冷却降温使温度低于20℃，加入20g15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯，搅拌至溶解，再加入2000g头孢哌酮钠和500g的他唑巴坦钠搅拌至溶解；用1％的葡甲胺溶液调节pH至6.32，再补低于20℃的加注射用水至全量，用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明，进行半成品检验；灌封于西林瓶中，进行冷冻干燥；轧盖、密封，
包装。
对比制剂1：按照中国专利(申请号201110370763.1)实施例1b的处方和工艺制备得到对比制剂样品，规格：2.0g；
对比制剂2：按照中国专利(申请号201110260244.X)实施例4处方和工艺制备得到对比制剂样品，规格：1.0g。
试验例1质量研究试验
取本发明实施例1、9、16、20制备的样品和对比制剂1、对比制剂2样品各50支，分别在高温(60℃)、高湿(25℃，RH92.5％)、光照(4500lx，25℃)条件下放置10天，分别于第0天、5天、10天取样进行外观、含量、溶液澄清度与颜色、水分、pH值、有关物质的测定，考察样品在上述条件下的质量变化情况，试验结果如表1所示。
表1本发明实施例与对比制剂质量比较
结果表明，在0天时，本发明实施例1、9、16、20样品与对比制剂1、2样品溶液的颜色与澄清度均符合规定，水分、头孢哌酮钠含量、他唑巴坦钠含量和pH值没有明显差异，但对比制剂1、2样品的有关物质均明显高于本发明实施例样品。
在高湿(25℃，RH92.5％)条件下放置10天后，本发明实施例1、9、16、20样品与对比制剂1、2样品在溶液的颜色与澄清度、pH值、头孢哌酮钠的含量和他唑巴坦钠含量方面与0天相比，基本无明显变化；本发明实施例样品水分和有关物质略有增加，而对比制剂样品的水分和有关物质显著增加，且远远大于本发明实施例样品。
在光照(4500lx，25℃)条件下放置10天后，本发明实施例1、9、16、20样品各项指标基本未发生变化；对比制剂1、2样品有关物质略有增加，其余各项指标未发生明显变化。
在高温(60℃)条件下放置10天后，本发明实施例1、9、16、20样品的溶液颜色与澄清度、pH值、水分均未发生明显变化，头孢哌酮钠含量和他唑巴坦钠含量略有下降，有关物质稍有增加；对比制剂1、2样品pH值、水分也基本无变化，但溶液颜色加深，超出标准规定限度，头孢哌酮钠含量和他唑巴坦钠含量明显下降，有关物质显著增长，且远远大于相同条件下本发明实施例样品的有关物质。
从上述结果可以看出，在上述影响因素条件下放置10天后，本发明实施例样品在溶液颜色与澄清度、头孢哌酮钠含量、他唑巴坦钠含量、有关物质等方面均显著优于对比制剂样品，按照本发明的技术方案制备的产品质量稳定性更好。
试验例2复溶试验
取本发明实施例1、9、16、20样品与对比制剂1、2样品，每支加10ml灭菌注射用水或0.9％氯化钠注射液复溶，每种溶剂分别溶解5支样品，摇匀后观察并记录完全溶解的时间与复溶后溶液的澄清现象。
表2本发明实施例与对比制剂的复溶速度与溶液澄清度
从上述结果可以看出，本发明实施例样品在灭菌注射用水、0.9％氯化钠注射液中均在10秒钟左右完全溶解，得到澄清溶液，而对比制剂在30秒钟以上才溶解完全，得到澄清溶液。说明本发明实施例样品与对比制剂相比复溶性更好。
试验例3配伍试验
分别取本发明实施例9、16样品与对比制剂1、2样品分别用10ml的0.9％氯化钠溶液溶解，再用0.9％氯化钠注射液稀释250倍，考察其配伍溶液于室温下放置0h、12h、24h时性状、含量和有关物质的变化情况，试验结果见表3。
表3本品与0.9％氯化钠注射液配伍试验结果
结果表明：本发明实施例9、16样品分别与0.9％氯化钠注射液配伍并放置24小时后，药液的性状、头孢哌酮钠含量和他唑巴坦钠含量均未发生明显变化，有关物质略有增加；对比制剂1、2样品与0.9％氯化钠注射液配伍并放置24小时后，药液颜色加深，头孢哌酮钠和他唑巴坦钠含量均明显下降，有关物质明显增加，且远远高于本发明实施例样品配伍溶液的有关物质量。由此可见，本发明实施例样品与0.9％氯化钠注射液的配伍稳定性较对比制剂更好。
试验例4安全性试验
通过溶血性和局部刺激性试验，对本发明制备的注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物的安全性进行验证。
供试品溶液的制备：分别取本发明实施例9、16样品与对比制剂1、2样品分别用10ml的0.9％的氯化钠溶液溶解，再用0.9％氯化钠注射液稀释250倍，作为供试品溶液，备用。(1)溶血和凝聚试验
2％红细胞混悬液的制备：取健康家兔血液，放入锥形瓶中，用玻璃棒搅动血液，以除去纤维蛋白原，使成脱纤血液。加入0.9％氯化钠溶液约10倍量，摇匀，每分钟1000～1500转离心15分钟，除去上清液，沉淀的红细胞再用0.9％氯化钠溶液按上述方法洗涤2～3次，至上清液不显红色为止。将所得的红细胞用0.9％氯化钠溶液制成2％的混悬液，供试验用。
取洁净玻璃试管8支并编号，其中1、2号管为实施例9样品供试品管，3、4号管为实施例16样品供试品管，5号管为阴性对照管，6号管为阳性对照管，7号管为实施例9供试品对照管，8号管为实施例16供试品对照管。按下表所示依次加入2％红细胞悬液、0.9％氯化钠溶液、蒸馏水，混匀后，立即置37℃±0.5℃的恒温箱中进行温育，3小时后观察溶血和凝聚反应。
表4溶血和凝聚试验方案
肉眼观察各管的溶血情况，结果发现，阳性对照管(6号管)加入蒸馏水后在15分钟内即出现溶血现象；7、8号管均为无色澄明液体，1～5号管红细胞下沉，上层清液无色澄明，与7、8号管几乎无差异，表明本发明实施例9、16样品无溶血现象发生；将1～5号管轻轻倒转3次，可见红细胞均匀散开，证明无红细胞凝聚发生。结果表明：本发明实施例9、16所提供的注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠对家兔红细胞无溶血及致凝聚作用。
(2)刺激性试验
取健康、耳缘无损伤家兔18只，随机分为A、B、C三个组，每组6只。其中，A组：实施例9样品供试品溶液、B组：实施例16样品供试品溶液、C组：0.9％氯化钠注射液对照组。分别以无菌操作法在家兔耳缘静脉滴注上述A、B、C三组注射液。经过多次给药，肉眼观察现象为：静脉缓慢滴注时A、B组家兔均无挣扎反应，用药局部未见充血、红肿等症状，血管纹路非常清晰，周围组织无明显水肿。病理组织切片检查结果可见：耳缘静脉无内皮细胞脱落，内皮结构完整，无血栓形成，也未见其他异常，与0.9％氯化钠注射液组(C组)比较无明显差异。结果表明，本发明注射头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物对血管无刺激性。
通过上述试验结果可知，本发明处方中加入15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯，并且在制备过程中使用葡甲胺溶液调节配制液pH值在6.0～7.0范围内。采用本发明的处方和工艺制备得到的注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物，质量稳定、复溶迅速；通过影响因素试验和配伍稳定性试验可以看出，本发明的技术方案能有效降低头孢哌酮钠他唑巴坦钠的降解，而且在放置过程中也能长时间保持稳定，产品稳定性大大提高。本发明使用15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯意外地发现其能确保药物快速复溶且持续稳定，提高了产品质量，且具有较高的生理耐受性，即使在高浓度时亦可以无痛给药，无溶血和刺激现象发生，安全性更好。采用本发明的技术方案制备得到的产品质量稳定、复溶迅速、配伍稳定性好，与现有技术相比，具有突出的实质性特点和显著的进步。
Claims (10)
1.一种注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物，其特征在于该药物组合物由头孢哌酮钠、他唑巴坦钠和15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯组成。
2.根据权利要求1所述的注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物，其特征在于，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：头孢哌酮钠200mg～2000mg，他唑巴坦钠50mg～500mg，15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯2mg～20mg。
3.根据权利要求2所述的注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物，其特征在于，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：头孢哌酮钠400mg～1600mg，他唑巴坦钠100mg～400mg，15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯4mg～16mg。
4.根据权利要求2所述的注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物，其特征在于，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：头孢哌酮钠200mg，他唑巴坦钠50mg，15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯2mg。
5.根据权利要求2所述的注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物，其特征在于，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：头孢哌酮钠400mg，他唑巴坦钠100mg，15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯4mg。
6.根据权利要求2所述的注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物，其特征在于，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：头孢哌酮钠800mg，他唑巴坦钠200mg，15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯8mg。
7.根据权利要求2所述的注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物，其特征在于，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：头孢哌酮钠800mg，他唑巴坦钠200mg，15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯16mg。
8.根据权利要求2所述的注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物，其特征在于，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：头孢哌酮钠1600mg，他唑巴坦钠400mg，15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯16mg。
9.根据权利要求2所述的注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物，其特征在于，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：头孢哌酮钠2000mg，他唑巴坦钠500mg，15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯20mg。
10.一种权利要求1～9任一项所述的注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
在配液罐内注入配制总量50％的注射用水，冷却降温使温度低于20℃，加入处方量的15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯，搅拌至溶解，再加入处方量的头孢哌酮钠和他唑巴坦钠，搅拌至溶解；用1％的葡甲胺溶液调节pH至6.0～7.0，再补加低于20℃的注射用水至全量，用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明，进行半成品检验，测定溶液含量；灌封于西林瓶中，进行冷冻干燥；轧盖、密封，包装。
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Address after: 611731 Chengdu province high tech Zone, west of the source road, No. 8, No. Patentee after: CHENGDU EASTON BIOPHARMACEUTICALS CO., LTD. Address before: 611731 Chengdu province high tech Zone, west of the source road, No. 8, No. Patentee before: Chengdu Easton Pharmaceutical Co., Ltd. |
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Application publication date: 20140730 Assignee: Shanxi Powerdone Pharmaceutics Co., Ltd. Assignor: CHENGDU EASTON BIOPHARMACEUTICALS CO., LTD. Contract record no.: 2017510000032 Denomination of invention: Cefoperazone sodium and tazobactam sodium medicinal composition for injection and preparation method thereof Granted publication date: 20150506 License type: Common License Record date: 20171019 |
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