CN110772486A - 一种头孢哌酮组合制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种头孢哌酮组合制剂及其制备方法，特别是一种头孢哌酮钠他唑巴坦钠冻干粉针剂及其制备方法，其通过包括以下步骤的方法制备：(1)制备包含头孢哌酮钠的脂质体；(2)将他唑巴坦钠、PEG与上述脂质体混合；任选地，(3)将步骤(2)所得混合物调节pH值，除去细菌和热源，冻干。该组合制剂在储存过程中活性成分降解少，稳定性更佳，避免了放样不稳定、制备过程中杂质多，以及长期存放出现杂质、降解等导致的其它如安全性和有效性等问题，且该组合制剂体外抑菌活性较佳，与临床注射液常用溶媒的配伍稳定性好。

Description

一种头孢哌酮组合制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种头孢哌酮组合制剂及其制备方法，特别是一种头孢哌酮钠他唑巴坦钠冻干粉针剂及其制备方法。
背景技术
头孢哌酮，分子式C25H27N9O8S2，英文名为cefoperazone，化学名为：(6R,7R)-3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫]甲基]-7-[(R)-2-(4-乙基-2,3-二氧代-1-哌嗪碳酰氨基)-2-对羟基苯基-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]-辛-2-烯-2-甲酸，为第三代头孢菌素类抗生素，通过抑制敏感细菌细胞壁的生物合成而达到杀菌作用。
他唑巴坦，分子式C10H11N4O5S，英文名为Tazobactam，化学名为：(2S)-(2α,3β,5α)-3-甲基-7-氧代-3-(1H-1,2,3-三唑-1-甲基)-4-硫杂-1-氮杂双环[3,2,0]庚烷-羧酸-4,4-二氧化物，其除了对奈瑟菌科和不动杆菌外，对其他细菌无抗菌活性，但是他唑巴坦对由β-内酰胺类抗生素耐药菌株产生的多数重要的β-内酰胺酶具有不可逆性的抑制作用。他唑巴坦可防止耐药菌对青霉素类和头孢菌素类抗生素的破坏，并且他唑巴坦与青霉素类和头孢菌素类抗生素具有明显的协同作用。由于他唑巴坦可与某些青霉素结合蛋白相结合，因此敏感菌株对头孢哌酮和他唑巴坦的复方制剂的敏感性较单用头孢哌酮时更强。
经过进一步的研究发现，头孢哌酮(钠)和他唑巴坦(钠)联合使用，可以产生明显的协同作用。尤其头孢哌酮/他唑巴坦4:1复方制剂显示出极好的增效作用，其对临床分离的产β-内酰胺酶菌株如大肠埃希菌和肺炎克雷白菌增效作用可达32～64倍，对产诱导酶的肠杆菌属细菌可增效2～4倍，对非发酵革兰阴性杆菌、不动杆菌和嗜麦芽窄食单胞菌增效2～8倍不等。
现有上市的本类产品头孢哌酮钠他唑巴坦钠注射剂，普遍存在药物活性成分不稳定，长期存放后有关物质含量较多，活性成分含量降低，这不仅降低了药效，而且带来用药风险，危害患者利益。例如，专利文献CN101348493A公开了一种采用柱层析法制备高纯度头孢哌酮钠和他唑巴坦钠，然后将其制成复方粉针剂的方法。该方法只是从一定程度上改善了制剂的纯度，并没有对活性成分头孢哌酮钠和他唑巴坦钠进行相应的保护，导致产品稳定性差，严重影响临床疗效。
发明内容
为克服现有技术的不足，本发明提供了一种头孢哌酮组合制剂。
具体地，上述头孢哌酮组合制剂包含头孢哌酮钠和他唑巴坦钠，其中，头孢哌酮钠和他唑巴坦钠的质量比为4:1，且该组合制剂通过包括以下步骤的方法制备：
(1)制备包含头孢哌酮钠的脂质体；
(2)将他唑巴坦钠、PEG与上述脂质体混合。
任选地，(3)将步骤(2)所得混合物调节pH值，除去细菌和热源，冻干。
在本发明的一个实施方式中，上述包含头孢哌酮钠的脂质体通过薄膜法制备，例如，具体地，上述步骤(1)包括如下步骤：
(1-1)将头孢哌酮钠与脂质体原料加入容器中，加入有机溶剂，溶解，然后除去有机溶剂，得到薄膜；
(1-2)向上步所述容器中加入缓冲液，均质，过滤，得到脂质体；
上述脂质体原料包括：磷脂、胆固醇、表面活性剂、抗氧化剂等。
具体地，上述步骤(1-1)中，头孢哌酮钠与磷脂、胆固醇、表面活性剂的质量比为：1:1-10:1-10:1-5；更具体地，上述质量比为1:1-5:1-5:1-3；在本发明的一个实施例中，上述质量比为：1:3.75:2.5:1.5。
具体地，上述步骤(1-1)中，磷脂可以为天然磷脂(如卵磷脂、脑磷脂)、天然磷脂改性物(如氢化磷脂)或合成磷脂(如二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸)；在本发明的一个实施方式中，上述磷脂为卵磷脂，特别是大豆卵磷脂。
具体地，上述步骤(1-1)中，表面活性剂可以为离子型表面活性剂(如，胆酸钠、去氧胆酸钠)或非离子型表面活性剂(如，司盘类(如司盘20、司盘60)、吐温类(如吐温80)、泊洛沙姆)；在本发明的一个实施例中，上述表面活性剂为司盘类，特别是司盘60。
具体地，上述步骤(1-1)中，抗氧化剂选自：维生素E、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠中的一种或多种；在本发明的一个实施方式中，上述抗氧化剂为焦亚硫酸钠。
具体地，上述步骤(1-1)中，有机溶剂选自：乙醇、氯仿和乙醚中的一种或多种；在本发明的一个实施方式中，上述有机溶剂为乙醇。
具体地，上述步骤(1-1)中，有机溶剂中，磷脂的浓度为0.05-1.0g/mL(具体如0.05、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.8、1.0g/mL)。
具体地，上述步骤(1-1)中还可包括加热和/或搅拌，以加速溶解。
具体地，上述步骤(1-1)中，除去有机溶剂通过减压旋转蒸发实现。
在本发明的一个实施例中，上述步骤(1-1)包括：将头孢哌酮钠与磷脂、胆固醇、表面活性剂、抗氧化剂等置于圆底烧瓶中，加入有机溶剂，加热并搅拌使其溶解，然后于旋转蒸发器上减压除去有机溶剂，得到磷脂膜。
具体地，上述步骤(1-2)中，缓冲液选自：醋酸钠缓冲液、枸橼酸缓冲液、乳酸缓冲液、磷酸盐缓冲液、酒石酸缓冲液；在本发明的一个实施例中，上述缓冲液为磷酸盐缓冲液。
具体地，上述步骤(1-2)中，均质在100-500bar(具体如，100、200、300、400、500bar)压力下进行。
具体地，上述步骤(1-2)中，过滤为通过0.22μm微孔滤膜过滤。
在本发明的一个实施例中，上述步骤(1-2)包括：在氮气保护下，向上步所得薄膜的容器中加入缓冲液，使薄膜洗脱并分散至缓冲液中，均质，过滤，得到脂质体。
具体地，上述步骤(2)中，PEG选自：PEG200、PEG400、PEG600、PEG800；在本发明的一个优选实施例中，上述PEG为PEG200或PEG400。
具体地，上述步骤(3)中，调节pH值至6.0-7.0(具体如6.0、6.2、6.4、6.5、6.6、6.8、7.0)。
具体地，上述步骤(3)中，调节pH值通过加入pH调节剂实现，该pH调节剂选自：氢氧化钠、氢氧化钾、苯甲酸盐、磷酸氢盐和柠檬酸盐中的一种或多种。
具体地，上述步骤(3)中，除去细菌和热源通过超滤实现。
在本发明的一个实施方式中，上述组合制剂为冻干粉针剂，其还可通过适当注射液溶媒(例如，注射用水、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液、氯化钠注射液等)溶解稀释得到注射液。
本发明上述头孢哌酮钠他唑巴坦钠组合制剂中还可以包含其他药学上可接受的辅料，如冻干赋形剂(具体如甘露醇、乳糖、葡萄糖、水解凝胶、甘氨酸、右旋糖酐等)、等渗调节剂、抗氧化剂、防腐剂、局部止痛剂等，本领域技术人员可以根据公知常识选择适当的辅料并在适当的制备步骤中加入以实现该辅料相应的作用，基于本发明的具体实施例且未付出创造性劳动前提下所获得的所有其他技术方案，都属于本发明保护的范围，本发明对此不作具体限定。
本发明还提供一种上述头孢哌酮组合制剂的制备方法，其包括如下步骤：
(1)制备包含头孢哌酮钠的脂质体；
(2)将他唑巴坦钠、PEG与上述脂质体混合。
在本发明的一个实施方式中，上述步骤(1)包括如下步骤：
(1-1)将头孢哌酮钠与脂质体原料加入容器中，加入有机溶剂，溶解，然后除去有机溶剂，得到薄膜；
(1-2)向上步所述容器中加入缓冲液，均质，过滤，得到脂质体；
上述脂质体原料包括：磷脂、胆固醇、表面活性剂、抗氧化剂等。
具体地，上述步骤(1-1)中，头孢哌酮钠与磷脂、胆固醇、表面活性剂的质量比为：1:1-10:1-10:1-5；更具体地，上述质量比为1:1-5:1-5:1-3；在本发明的一个实施例中，上述质量比为：1:3.75:2.5:1.5。
具体地，上述步骤(1-1)中，磷脂可以为天然磷脂(如卵磷脂、脑磷脂)、天然磷脂改性物(如氢化磷脂)或合成磷脂(如二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸)；在本发明的一个实施方式中，上述磷脂为卵磷脂，特别是大豆卵磷脂。
具体地，上述步骤(1-1)中，表面活性剂可以为离子型表面活性剂(如，胆酸钠、去氧胆酸钠)或非离子型表面活性剂(如，司盘类(如司盘20、司盘60)、吐温类(如吐温80)、泊洛沙姆)；在本发明的一个实施例中，上述表面活性剂为司盘类，特别是司盘60。
具体地，上述步骤(1-1)中，抗氧化剂选自：维生素E、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠中的一种或多种；在本发明的一个实施方式中，上述抗氧化剂为焦亚硫酸钠。
具体地，上述步骤(1-1)中，有机溶剂选自：乙醇、氯仿和乙醚中的一种或多种；在本发明的一个实施方式中，上述有机溶剂为乙醇。
具体地，上述步骤(1-1)中，有机溶剂中，磷脂的浓度为0.05-1.0g/mL(具体如0.05、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.8、1.0g/mL)。
具体地，上述步骤(1-1)中还可包括加热和/或搅拌，以加速溶解。
具体地，上述步骤(1-1)中，除去有机溶剂通过减压旋转蒸发实现。
在本发明的一个实施例中，上述步骤(1-1)包括：将头孢哌酮钠与磷脂、胆固醇、表面活性剂、抗氧化剂等置于圆底烧瓶中，加入有机溶剂，加热并搅拌使其溶解，然后于旋转蒸发器上减压除去有机溶剂，得到磷脂膜。
具体地，上述步骤(1-2)中，缓冲液选自：醋酸钠缓冲液、枸橼酸缓冲液、乳酸缓冲液、磷酸盐缓冲液、酒石酸缓冲液；在本发明的一个实施例中，上述缓冲液为磷酸盐缓冲液。
具体地，上述步骤(1-2)中，均质在100-500bar(具体如，100、200、300、400、500bar)压力下进行。
具体地，上述步骤(1-2)中，过滤为通过0.22μm微孔滤膜过滤。
在本发明的一个实施例中，上述步骤(1-2)包括：在氮气保护下，向上步所得薄膜的容器中加入缓冲液，使薄膜洗脱并分散至缓冲液中，均质，过滤，得到脂质体。
具体地，上述步骤(2)中，PEG选自：PEG200、PEG400、PEG600、PEG800；在本发明的一个优选实施例中，上述PEG为PEG200或PEG400。
在本发明的一个实施方式中，上述制备方法还包括步骤(3)：将步骤(2)所得混合物调节pH值，除去细菌和热源，冻干，得冻干粉。
具体地，上述步骤(3)中，调节pH值至6.0-7.0(具体如6.0、6.2、6.4、6.5、6.6、6.8、7.0)。
具体地，上述步骤(3)中，调节pH值通过加入pH调节剂实现，该pH调节剂选自：氢氧化钠、氢氧化钾、苯甲酸盐、磷酸氢盐和柠檬酸盐中的一种或多种。
具体地，上述步骤(3)中，除去细菌和热源通过超滤实现。
在本发明的一个实施例中，上述步骤(3)包括：将步骤(2)所得混合物用缓冲液定容，调节pH值，超滤除去细菌和热源，冻干，得冻干粉。
在本发明的一个实施方式中，上述制备方法还包括步骤(4)：将步骤(3)所得冻干粉用注射液溶媒溶解，得到注射液。
具体地，上述注射液溶媒选自：注射用水、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液、氯化钠注射液。
本发明还提供一种治疗和/或预防疾病的方法，其包括向由此需求的个体给与有效量的上述头孢哌酮组合制剂(特别是注射液形式)的步骤。
具体地，上述疾病为产β-内酰胺酶的病原菌所致的中、重度感染，例如，上呼吸道与下呼吸道感染、上泌尿道与下泌尿道感染、腹膜炎、胆囊炎、胆管炎和其他腹腔内感染、败血症、脑膜炎、皮肤和软组织感染、盆腔炎、子宫内膜炎、淋病和其他生殖道感染等。
本发明提供了一种头孢哌酮组合制剂(特别是头孢哌酮钠他唑巴坦钠冻干粉针剂)，其通过包括以下步骤的方法制备：(1)制备包含头孢哌酮钠的脂质体；(2)将他唑巴坦钠、PEG与上述脂质体混合；任选地，(3)将步骤(2)所得混合物调节pH值，除去细菌和热源，冻干。该组合制剂在储存过程中活性成分降解少，稳定性更佳，避免了放样不稳定、制备过程中杂质多，以及长期存放出现杂质、降解等导致的其它如安全性和有效性等问题，且该组合制剂体外抑菌活性较佳，与临床注射液常用溶媒(如0.9％氯化钠注射液)的配伍稳定性好。
具体实施方式
除非另有定义，本发明中所使用的所有科学和技术术语具有与本发明涉及技术领域的技术人员通常理解的相同的含义。
下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：制备头孢哌酮钠他唑巴坦钠冻干粉针剂
制备步骤如下：
(1)按重量组分称取40g头孢哌酮钠、150g大豆卵磷脂、100g胆固醇、60g司盘60和20g焦亚硫酸钠置于圆底烧瓶中，加入1200mL乙醇，60℃加热搅拌使其溶解，然后于旋转蒸发器上减压除去有机溶剂，形成磷脂膜；
(2)在氮气保护下，向瓶中加入500mL磷酸盐缓冲溶液，将上步制得的磷脂膜洗脱并分散至缓冲液中，然后在200bar均质3遍，通过0.22μm微孔滤膜过滤，制得头孢哌酮钠脂质体；
(3)将10g他唑巴坦钠、10g PEG200加入上步制得的脂质体中，再用缓冲盐溶液定容至1000mL，调节pH值至7，超滤除去细菌及热源，冻干，得到冻干粉1；
(4)将上步制得的冻干粉无菌粉碎，分装，得粉针剂。
对比例1：制备对比头孢哌酮钠他唑巴坦钠冻干粉针剂
制备步骤如下：
(1)按重量组分称取10g他唑巴坦钠、150g大豆卵磷脂、100g胆固醇、60g司盘60和20g焦亚硫酸钠置于圆底烧瓶中，加入1200mL乙醇，60℃加热搅拌使其溶解，然后于旋转蒸发器上减压除去有机溶剂，形成磷脂膜；
(2)在氮气保护下，向瓶中加入500mL磷酸盐缓冲溶液，将上步制得的磷脂膜洗脱并分散至缓冲液中，然后在200bar均质3遍，通过0.22μm微孔滤膜过滤，制得他唑巴坦钠脂质体；
(3)将40g头孢哌酮钠、10g PEG200加入上步制得的脂质体中，再用缓冲盐溶液定容至1000mL，调节pH值至7，超滤除去细菌及热源，冻干，得到冻干粉2；
(4)将上步制得的冻干粉无菌粉碎，分装，得粉针剂。
对比例2：制备对比头孢哌酮钠他唑巴坦钠冻干粉针剂
制备步骤如下：
将40g头孢哌酮钠、10g他唑巴坦钠、10g PEG200加入磷酸盐缓冲溶液中，再用缓冲盐溶液定容至1000mL，调节pH值至7，超滤除去细菌及热源，冻干，得到冻干粉3，无菌粉碎，分装，得粉针剂。
实施例2：PEG考察
分别采用不同的PEG制备头孢哌酮钠他唑巴坦钠冻干粉针剂，步骤如下：
(1)按重量组分称取40g头孢哌酮钠、150g大豆卵磷脂、100g胆固醇、60g司盘60和20g焦亚硫酸钠置于圆底烧瓶中，加入1200mL乙醇，60℃加热搅拌使其溶解，然后于旋转蒸发器上减压除去有机溶剂，形成磷脂膜；
(2)在氮气保护下，向瓶中加入500mL磷酸盐缓冲溶液，将上步制得的磷脂膜洗脱并分散至缓冲液中，然后在200bar均质3遍，通过0.22μm微孔滤膜过滤，制得头孢哌酮钠脂质体；
(3)将10g他唑巴坦钠加入上步制得的脂质体中，分别取10g PEG400、PEG600、PEG800加入上步制得的脂质体中，再用缓冲盐溶液定容至1000mL，调节pH值至7，超滤除去细菌及热源，冻干，分别得到冻干粉4-6；
(4)将上步制得的冻干粉无菌粉碎，分装，得粉针剂。
实施例3：稳定性考察
将实施例1-2、对比例1-2制备的冻干粉分别置于温度40±2℃的密闭容器中进行稳定性实验(10天)，以考察其稳定性。
检测方法和条件如下：
(1)头孢哌酮钠含量测定：
高效液相色谱法：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以甲醇-0.0025mol/L四丁基氢氧化铵溶液(34:66，用磷酸调节pH至4.0)为流动相，柱温：40℃，检测波长：220nm。
(2)他唑巴坦钠含量测定的方法：
高效液相色谱法：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈-0.03mol/L磷酸二氢钾溶液-10％四丁基氢氧化铵溶液(190：795：15)(用磷酸调节pH值为4.0)为流动相，检测波长：230nm。
(3)有关物质检测条件：
高效液相色谱法：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相A为0.01mol/L的磷酸氢二铵溶液(称取1.32g磷酸氢二铵，加水750ml使溶解，用5％磷酸调节pH值至2.5，再加水至1000mL)，流动相B为乙腈，按表1进行线性梯度洗脱；流速为每分钟1.2mL；检测波长为220nm。
表1线性梯度洗脱表
时间/min 流动相A 流动相B
0 100 0
9 92 8
10 85 15
45 85 15
50 100 0
55 100 0
取头孢哌酮钠杂质A、B、C、他唑巴坦钠杂质A、头孢哌酮钠S异构体对照品适量，用稀释溶液溶解并稀释制成含各成分20μg/mL的溶液，各取20μL注入液相色谱仪，记录色谱图。
取样品适量，精密称定，加稀释溶剂(流动相A：流动相B＝85:15)溶解并稀释制成每1mL中含2.0mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液20μL，注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算供试品中有关物质的含量。
检测结果如表2所示。
表2加速试验结果
Figure BDA0002290948590000101
由表1结果可知，在加速试验中，与对比例1和2相比，实施例1制备的冻干粉中活性成分降解少，有关物质含量低，杂质变化小，表明其在储存过程中活性成分降解少，稳定性更佳，避免了放样不稳定、制备过程中杂质多，以及长期存放出现杂质、降解等导致的其它如安全性和有效性等问题。
且由表1结果可知，在实施例1和2所采用的PEG产品中，采用PEG400制备的冻干粉具有更佳的效果。
实施例4：体外抑菌活性考察
实验材料：
(1)药物
待测药物：实施例1和对比例1-2所得冻干粉1-3；
阳性对照：注射用头孢哌酮钠/他唑巴坦钠4：1(海南通用三洋药业有限公司生产)。
(2)菌株及培养条件
质控菌株：金黄色葡萄球菌ATCC29213；大肠杆菌ATCC25922；
临床菌株：实验室从临床分离的金黄色葡萄球菌(S.aureus)、大肠杆菌(E.coli)，均为产β-内酰胺酶菌株；
培养条件：金黄色葡萄球菌在MH培养基(含2％氯化钠)中,35℃培养24h；大肠杆菌在MH培养基中，35℃培养24h。
(3)实验方法：
MIC的测定：采用琼脂平皿二倍稀释法配制各实验药物，使终浓度梯度为256、128、64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25、0.125mg/L，用多点接种仪于含药平皿表面定量接种细菌，菌液终浓度为每点104CFU，于35℃培养18h，观察结果，未见细菌生长的最低药物浓度即为该药对细菌的最低抑菌浓度(MIC)。
按CLSI/NCCLS标准判读试验结果。结果如表3所示。
表3体外抑菌实验结果
Figure BDA0002290948590000111
由表3结果可知，与对比例1和2相比，实施例1所得产品体外抑菌活性有所提高，甚至比阳性药物效果更佳。
实施例5：配伍稳定性考察
与0.9％氯化钠注射液的配伍试验：取实施例1、对比例2制备的粉针剂，分别加0.9％氯化钠注射液5mL溶解，再将其用0.9％氯化钠注射液稀释到500mL，摇匀，于温和自然光下放置，分别于0h、3h、6h时取样测定各项指标，结果如表4所示。
表4配伍实验结果
Figure BDA0002290948590000121
由表4结果可知，本发明实施例1制备的粉针剂与0.9％氯化钠注射液配伍稳定，室温下放置到3h时，各项指标无明显变化，符合要求。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换等，均应包含在本发明的保护范围之内。
本文中按照一定顺序列出方法的步骤并不构成对方法步骤顺序的任何限制。

Claims (13)

1.一种头孢哌酮组合制剂，其包含头孢哌酮钠和他唑巴坦钠，其中，所述头孢哌酮钠与他唑巴坦钠的质量比为4:1，且所述药物组合物通过包括以下步骤的方法制备：
(1)制备包含头孢哌酮钠的脂质体；
(2)将他唑巴坦钠、PEG与上述脂质体混合。
2.如权利要求1所述的组合制剂，其特征在于，所述步骤(1)包括如下步骤：
(1-1)将头孢哌酮钠与脂质体原料加入容器中，加入有机溶剂，溶解，然后除去有机溶剂，得到薄膜；
(1-2)向步骤(1-1)所述容器中加入缓冲液，均质，过滤，得到脂质体；
所述脂质体原料包括：磷脂、胆固醇、表面活性剂、抗氧化剂。
3.如权利要求2所述的组合制剂，其特征在于，所述步骤(1-1)中，头孢哌酮钠与磷脂、胆固醇、表面活性剂的质量比为：1:1-10:1-10:1-5；
所述磷脂为卵磷脂；
所述表面活性剂选自：司盘类、吐温类、泊洛沙姆、胆酸钠和去氧胆酸钠中的一种或多种；
所述抗氧化剂选自：维生素E、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠和硫代硫酸钠中的一种或多种；
所述有机溶剂选自：乙醇、氯仿和乙醚中的一种或多种；
步骤(1-2)中，所述缓冲液选自：醋酸钠缓冲液、枸橼酸缓冲液、乳酸缓冲液、磷酸盐缓冲液和酒石酸缓冲液。
4.如权利要求2所述的组合制剂，其特征在于，所述步骤(1-1)中，头孢哌酮钠与磷脂、胆固醇、表面活性剂的质量比为：1:1-5:1-5:1-3；
所述磷脂为大豆卵磷脂；
所述表面活性剂为司盘60；
所述有机溶剂为乙醇
所述缓冲液为磷酸盐缓冲液。
5.如权利要求1所述的组合制剂，其特征在于，步骤(2)中，所述PEG选自：PEG200、PEG400、PEG600和PEG800中的一种或多种。
6.如权利要求1-5任一项所述的组合制剂，其特征在于，组合制剂为冻干粉针剂或注射液。
7.一种权利要求1-6任一项所述的组合制剂的制备方法，其包括如下步骤：
(1)制备包含头孢哌酮钠的脂质体；
(2)将他唑巴坦钠、PEG与上述脂质体混合。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)包括如下步骤：
(1-1)将头孢哌酮钠与脂质体原料加入容器中，加入有机溶剂，溶解，然后除去有机溶剂，得到薄膜；
(1-2)向步骤(1-1)所述容器中加入缓冲液，均质，过滤，得到脂质体；
所述脂质体原料包括：磷脂、胆固醇、表面活性剂、抗氧化剂。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1-1)中，头孢哌酮钠与磷脂、胆固醇、表面活性剂的质量比为：1:1-10:1-10:1-5；
所述磷脂为卵磷脂；
所述表面活性剂选自：司盘类、吐温类、泊洛沙姆、胆酸钠和去氧胆酸钠中的一种或多种；
所述抗氧化剂选自：维生素E、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠和硫代硫酸钠中的一种或多种；
所述有机溶剂选自：乙醇、氯仿和乙醚中的一种或多种；
步骤(1-2)中，所述缓冲液选自：醋酸钠缓冲液、枸橼酸缓冲液、乳酸缓冲液、磷酸盐缓冲液和酒石酸缓冲液。
10.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1-1)中，头孢哌酮钠与磷脂、胆固醇、表面活性剂的质量比为：1:1-5:1-5:1-3；
所述磷脂为大豆卵磷脂；
所述表面活性剂为司盘60；
所述有机溶剂为乙醇
所述缓冲液为磷酸盐缓冲液。
11.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述PEG选自：PEG200、PEG400、PEG600和PEG800中的一种或多种。
12.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括步骤(3)：将步骤(2)所得混合物调节pH值，除去细菌和热源，冻干，得冻干粉；优选地，所述调节pH值为调节pH值至6.0-7.0。
13.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括步骤(4)：将步骤(3)所得冻干粉用注射液溶媒溶解；优选地，所述注射液溶媒选自：注射用水、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液、氯化钠注射液。
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