CN104884047A - 稳定的万古霉素制剂 - Google Patents

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Abstract

一方面，本发明提供了稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物和制备其的方法。另一方面，本发明提供了治疗细菌性肺部感染的方法，其通过向有此需要的患者给予治疗有效量的稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物进行。

Description

稳定的万古霉素制剂
相关申请的交叉参考
本申请要求于2012年11月29日提交的美国临时申请61/731,363的优先权，其通过引用整体并入本文用于所有目的。
发明背景
万古霉素是由放线菌(Actinobacteria)东方拟无枝酸菌(Amycolaopsisorientalis)发酵产生的一种支链三环糖基化非核糖体肽抗生素，并且据信万古霉素是通过抑制革兰氏阳性菌细胞壁的正确合成而起作用。另外，据信万古霉素改变细胞膜通透性和RNA合成。因此，万古霉素通常用于预防和治疗由对其它类型的抗生素无反应的革兰氏阳性菌引起的感染。
据报道万古霉素用作对其它一线抗生素具有耐药性的感染的最终治疗手段。这是因为对于大多数适应症而言万古霉素经静脉内给予。另外，万古霉素具有毒性问题，并且已经开发出半合成青霉素并可优先于万古霉素使用。然而，万古霉素的使用已经增加，尤其是随着多重耐药性金黄色葡萄球菌(multiple-resistant Staphylococcus aureus，MRSA)的扩散。
使用脂质体万古霉素制剂治疗肺部病症的方法描述于美国公开US2009-0105126和US 2009-0104257，以及美国临时申请61/103,725和60/981,990中，其均通过引用整体并入本文。本领域需要以更慢速率降解且因此展现改善的稳定性的成本-有效性万古霉素制剂。本发明解决了这些和其它需求。
发明概述
在一方面中，本发明提供了稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物。在一项实施方案中，该组合物包含脂质组分、糖肽抗生素和氨基酸或其衍生物。在另一项实施方案中，该氨基酸或其衍生物与该糖肽抗生素结合并形成稳定的糖肽抗生素-氨基酸复合物。在再一项实施方案中，该稳定的糖肽抗生素-氨基酸复合物被该脂质组分包埋，或与该脂质组分复合。在一项实施方案中，该抗生素为万古霉素。在另一项实施方案中，该抗生素为替考拉宁、特拉万星、奥利万星、decaplanin或达巴万星。在一项实施方案中，该脂质组分为两种或三种脂质的混合物。
在一项实施方案中，本发明提供了包含基于脂质的糖肽抗生素的药物组合物。在另一项实施方案中，该组合物包含脂质组分、糖肽抗生素和氨基酸或其衍生物。在另一项实施方案中，该氨基酸或其衍生物稳定该糖肽抗生素。在再一项实施方案中，该抗生素和氨基酸被脂质包埋，或与脂质复合。在一项实施方案中，该抗生素为万古霉素、替考拉宁、特拉万星、奥利万星、decaplanin或达巴万星。在另一项实施方案中，该抗生素为万古霉素。
在一项实施方案中，本发明提供了稳定的脂基万古霉素制剂，其在4℃以每周小于约0.05重量％的速率产生产物降解物。在另一项实施方案中，本发明提供了稳定的脂基万古霉素组合物，且该组合物在4℃以每周小于约0.03重量％的速率产生产物降解物。在另一项实施方案中，本发明提供了稳定的脂基万古霉素组合物，其在4℃以每周小于约0.02重量％的速率产生产物降解物。在再一项实施方案中，本发明提供了稳定的脂基万古霉素组合物，其在4℃以每周小于约0.01重量％的速率产生产物降解物。在一项实施方案中，该产物降解物为结晶降解产物。
在一项实施方案中，本发明提供了稳定的脂基万古霉素制剂，其在室温(RT)以每周小于约0.5重量％的速率产生产物降解物。在另一项实施方案中，本发明提供了稳定的脂基万古霉素组合物，其在室温以每周小于约0.4重量％的速率产生产物降解物。在另一项实施方案中，本发明提供了稳定的脂基万古霉素组合物，其中该组合物在室温以每周小于约0.2重量％的速率产生产物降解物。在一项实施方案中，该产物降解物为结晶降解产物。
在一项实施方案中，所述包含脂质组分、糖肽抗生素和氨基酸或其衍生物的稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物比不包含氨基酸或其衍生物的基于脂质的糖肽抗生素组合物更稳定至少约44％，或更稳定至少约55％，或更稳定至少约66％，或更稳定至少约77％，或更稳定至少约88％。
在另一项实施方案中，本发明涉及包含脂质组分、糖肽抗生素和氨基酸或其衍生物的稳定的基于脂质的糖肽抗生素，其中该脂质组分包括磷脂。在另一项实施方案中，磷脂为磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰甘油(PG)、磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰丝氨酸(PS)、磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酸(PA)、卵磷脂酰胆碱(EPC)、卵磷脂酰甘油(EPG)、卵磷脂酰肌醇(EPI)、卵磷脂酰丝氨酸(EPS)、磷脂酰乙醇胺(EPE)、卵磷脂酸(EPA)、大豆磷脂酰胆碱(SPC)、大豆磷脂酰甘油(SPG)、大豆磷脂酰丝氨酸(SPS)、大豆磷脂酰肌醇(SPI)、大豆磷脂酰乙醇胺(SPE)、大豆磷脂酸(SPA)、氢化卵磷脂酰胆碱(HEPC)、氢化卵磷脂酰甘油(HEPG)、氢化卵磷脂酰肌醇(HEPI)、氢化卵磷脂酰丝氨酸(HEPS)、氢化磷脂酰乙醇胺(HEPE)、氢化磷脂酸(HEPA)、氢化大豆磷脂酰胆碱(HSPC)、氢化大豆磷脂酰甘油(HSPG)、氢化大豆磷脂酰丝氨酸(HSPS)、氢化大豆磷脂酰肌醇(HSPI)、氢化大豆磷脂酰乙醇胺(HSPE)、氢化大豆磷脂酸(HSPA)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)、二豆蔻酰磷脂酰甘油(DMPG)、二棕榈酰磷脂酰甘油(DPPG)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)、二油酰磷脂酰胆碱(DOPC)、二油酰基磷脂酰乙醇胺(DOPE)、棕榈酰硬脂酰磷脂酰胆碱(PSPC)、棕榈酰硬脂酰磷脂酰甘油(PSPG)、单油酰磷脂酰乙醇胺(MOPE)、生育酚、生育酚半琥珀酸酯、胆固醇硫酸酯、胆固醇半琥珀酸酯、胆固醇衍生物、脂肪酸的铵盐、磷脂的铵盐、甘油酯的铵盐、肉豆蔻胺、棕榈胺、月桂胺、硬脂胺、二月桂酰乙基磷酸胆碱(DLEP)、二肉豆蔻酰乙基磷酸胆碱(DMEP)、二棕榈酰乙基磷酸胆碱(DPEP)和二硬脂酰乙基磷酸胆碱(DSEP)、N-(2,3-二-(9-(Z)-十八烯基氧基)-丙-1-基-N,N,N-三甲基氯化铵(DOTMA)、1,2-双(油酰氧基)-3-(三甲基胺基)丙烷(DOTAP)、二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)、二肉豆蔻酰磷脂酸(DMPA)、二棕榈酰磷脂酸(DPPA)、二硬脂酰磷脂酸(DSPA)、二肉豆蔻酰磷脂酰肌醇(DMPI)、二棕榈酰磷脂酰肌醇(DPPI)、二硬脂酰磷脂酰肌醇(DSPI)、二肉豆蔻酰磷脂酰丝氨酸(DMPS)、二棕榈酰磷脂酰丝氨酸(DPPS)、二硬脂酰磷脂酰丝氨酸(DSPS)，或其混合物。在一项实施方案中，该脂质组分包括DPPC。在另一项实施方案中，该脂质组分包括DPPG。在另一项实施方案中，该脂质组分包括DPPC和DPPG。在另一项实施方案中，该脂质组分包括一种脂质、两种脂质或三种脂质。在再一项实施方案中，该脂质组分由一种脂质、两种脂质或三种脂质组成。
在另一项实施方案中，本发明提供了包含固醇、糖肽抗生素和氨基酸或其衍生物的稳定的基于脂质的糖肽抗生素。在一项实施方案中，该固醇为胆固醇。在另一项实施方案中，该组合物还包含DPPC。
在另一项实施方案中，本发明包括稳定的基于脂质的糖肽抗生素，其包含含有磷脂和固醇的脂质组分、糖肽抗生素和氨基酸或其衍生物。在另一项实施方案中，该磷脂和固醇分别为二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)和胆固醇。在另一项实施方案中，该磷脂和固醇为二棕榈酰磷脂酰甘油(DPPG)和胆固醇。在另一项实施方案中，该磷脂和固醇包括DPPC、DPPG和胆固醇。
在一项实施方案中，本发明包括稳定的基于脂质的糖肽抗生素，其包含脂质组分、糖肽抗生素和氨基酸或其衍生物，其中该氨基酸或其衍生物与该糖肽抗生素缀合以形成稳定的糖肽抗生素-氨基酸复合物。在另一项实施方案中，该稳定的糖肽抗生素-氨基酸复合物被脂质组分包埋。在另一项实施方案中，该脂质组分为脂质包合物、前体脂质体、胶束或脂质体。在另一项实施方案中，脂质体的平均粒径为约0.05至约10μm，0.05至约1μm，0.05至约0.5μm，约0.1至约5.0μm，约0.1至约3.0μm，约0.1至约2.0μm，约0.1至约1.0μm，约0.1至约0.5μm，约0.1至约0.4μm，约0.1至约0.3μm，或约0.1至约0.2μm。在另一项实施方案中，脂质体的平均粒径为约1.0μm或更小，约0.9μm或更小，约0.8μm或更小，约0.7μm或更小，约0.6μm或更小，约0.5μm或更小，约0.4μm或更小，约0.3μm或更小，约0.2μm或更小。
在一项实施方案中，本发明提供了包含脂质组分、万古霉素和氨基酸或其衍生物的稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物。在一项实施方案中，该氨基酸为D-丙氨酸。在一项实施方案中，该氨基酸为天冬氨酸。在一项实施方案中，该氨基酸衍生物为N,N-二羟乙基甘氨酸。在一项实施方案中，该氨基酸为D-谷氨酸。在另一项实施方案中，该氨基酸衍生物为甘氨酰甘氨酸(GLY-GLY)。在再一项实施方案中，该氨基酸衍生物为亚氨基二乙酸(IDAA)。在一项实施方案中，万古霉素与氨基酸或其衍生物缀合。
在一项实施方案中，本发明提供了包含脂质组分、糖肽抗生素和氨基酸或其衍生物的稳定的脂质-糖肽抗生素，其中糖肽抗生素与氨基酸或其衍生物的摩尔比为约1:1至约1:4。在另一项实施方案中，糖肽抗生素与氨基酸或其衍生物的摩尔比为约1:1至约1:2。在另一项实施方案中，糖肽抗生素与氨基酸或其衍生物的摩尔比为约1:1。在另一项实施方案中，糖肽抗生素与氨基酸或其衍生物的摩尔比为约1:2。
在一项实施方案中，本发明涉及包含脂质组分、糖肽抗生素和氨基酸或其衍生物的稳定的脂质-糖肽抗生素，其中总脂质组分与糖肽抗生素的重量比为约0.1:1至约5:1。在另一项实施方案中，脂质组分与糖肽抗生素的重量比为约3:1或更小。在另一项实施方案中，脂质组分与糖肽抗生素的重量比为约1:1或更小。在另一项实施方案中，脂质组分与糖肽抗生素的重量比小于1:1。
在本发明的另一方面，本发明提供了制备稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物的方法。在一些实施方案中，该糖肽抗生素为万古霉素。在另一项实施方案中，该方法包括将包含溶剂中脂质的脂质溶液的第一液流与包含糖肽抗生素(例如，万古霉素)和氨基酸或其衍生物的水溶液的第二液流混合。在一项实施方案中，两液流的混合包括以串联方式灌输脂质溶液的第一液流和包含糖肽抗生素和氨基酸或其衍生物的水溶液的第二液流。在另一项实施方案中，该糖肽抗生素和氨基酸或其衍生物以缀合的复合物呈现。在另一项实施方案中，当以串联方式混合时，该糖肽抗生素-氨基酸复合物被脂质包埋。在另一项实施方案中，该溶剂为乙醇。在另一项实施方案中，以第一流速提供脂质溶液的第一液流且以第二流速提供水溶液的第二液流。在另一项实施方案中，第一流速为约1L/min且第二流速为约1.5L/min。
在一项实施方案中，水溶液的第二液流包含氨基酸D-丙氨酸。在另一项实施方案中，水溶液中的氨基酸为天冬氨酸。在另一项实施方案中，水溶液中的氨基酸衍生物为N,N-二羟乙基甘氨酸。在另一项实施方案中，水溶液中的氨基酸为D-谷氨酸。在另一项实施方案中，水溶液中的氨基酸衍生物为甘氨酰甘氨酸(GLY-GLY)。在另一项实施方案中，水溶液中的氨基酸衍生物为亚氨基二乙酸(IDAA)。
在本发明的再一方面，本发明提供了使用稳定的糖肽抗生素组合物治疗细菌性肺部感染的方法。在一项实施方案中，该方法包括向有此需要的患者给予治疗有效量的氨基酸稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物。在另一项实施方案中，该糖肽抗生素为万古霉素。在另一项实施方案中，该细菌性肺部感染由选自以下的革兰氏阳性菌引起：葡萄球菌(Staphylococcus)、链球菌(Streptococcus)、肠球菌(Enterococcus)、杆菌(Bacillus)、棒状杆菌(Corynebacterium)、诺卡氏菌(Nocardia)、梭菌(Clostridium)和李斯特菌(Listeria)。在另一项实施方案中，革兰氏阳性菌选自：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(MRSA)，大肠杆菌(Escherichia coli)，克雷伯氏菌(Klebsiella)，肠杆菌(Enterobacter)，沙雷氏菌(Serratia)，嗜血杆菌(Haemophilus)，鼠疫耶尔辛杆菌(Yersinia pesos)，类鼻疽伯克霍尔德氏菌(Burkholderia pseudomallei)、洋葱伯克霍尔德氏菌(Burkholderia cepacia)、唐菖蒲伯克霍尔德氏菌(Burkholderia gladioli)、多噬伯克霍尔德氏菌(Burkholderia multivorans)、越南伯克霍尔德氏菌(Burkholderia vietnamiensis)，结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、鸟分枝杆菌复合群((Mycobacterium avium complex(MAC)：鸟分枝杆菌(Mycobacterium avium)和胞内分枝杆菌(Mycobacterium intracellulare))、堪萨斯分枝杆菌(Mycobacteriumkansasii)、蟾分枝杆菌(Mycobacterium xenopi)、海分枝杆菌(Mycobacteriummarinum)、产黏液分枝杆菌(Mycobacterium mucogenicum)、戈登分枝杆菌(Mycobacgerium gordonae)、溃疡分枝杆菌(Mycobacterium ulcerans)，和偶发分枝杆菌复合菌组(Mycobacterium fortuitum complex，包括但不限于偶发分枝杆菌(Mycrobacterium fortuitum)、外来分枝杆菌(Mycrobacterium peregrinum)、龟分枝杆菌(Mycrobacterium chelonae)、脓肿分枝杆菌(Mycrobacteriumabscessus)、产黏液分枝杆菌(Mycrobacterium mucogenicum))。
在一项实施方案中，本发明提供了使用稳定的糖肽抗生素组合物治疗肺部疾病的方法。在一项实施方案中，该肺部疾病为囊肿性纤维化、支气管扩张、肺炎或慢性阻塞性肺病(COPD)。在另一项实施方案中，本发明提供了使用稳定的糖肽抗生素组合物治疗以下疾病的方法：骨髓炎；心内膜炎；支气管炎；肝炎；心肌炎；肾炎；菌血症；皮肤或结缔组织感染，包括但不限于，毛囊炎、蜂窝组织炎、疖(furuncules)或多肌炎(pymyositis)；或创伤或手术部位感染。
在一项实施方案中，本发明提供了包含稳定的基于脂质的糖肽抗生素的组合物，其用于囊肿性纤维化、支气管扩张、肺炎或慢性阻塞性肺病(COPD)的疗法中。在另一项实施方案中，本发明提供了包含稳定的基于脂质的糖肽抗生素的组合物，其用于针对以下的疗法中：骨髓炎；心内膜炎；支气管炎；肝炎；心肌炎；肾炎；菌血症；皮肤或结缔组织感染，包括但不限于，毛囊炎、蜂窝组织炎、疖(furuncules)或多肌炎(pymyositis)；或创伤或手术部位感染。在一项实施方案中，用于疗法中的组合物包含脂质组分、糖肽抗生素和氨基酸或其衍生物。在另一项实施方案中，该氨基酸或其衍生物与该糖肽抗生素结合并形成稳定的糖肽抗生素-氨基酸复合物。在再一项实施方案中，该稳定的糖肽抗生素-氨基酸复合物被该脂质组分包埋，或与该脂质组分复合。在一项实施方案中，该抗生素为万古霉素。在另一项实施方案中，该抗生素为替考拉宁、特拉万星、奥利万星、decaplanin或达巴万星。
在一项实施方案中，本发明提供了包含稳定的基于脂质的糖肽抗生素的组合物，其用作治疗囊肿性纤维化、支气管扩张、肺炎或慢性阻塞性肺病(COPD)的药物。在另一项实施方案中，本发明提供了包含稳定的基于脂质的糖肽抗生素的组合物，其用作治疗骨髓炎；心内膜炎；支气管炎；肝炎；心肌炎；肾炎；菌血症；皮肤或结缔组织感染，包括但不限于，毛囊炎、蜂窝组织炎、疖(furuncules)或多肌炎(pymyositis)；或创伤或手术部位感染的药物。在一项实施方案中，用作药物的组合物包含脂质组分、糖肽抗生素和氨基酸或其衍生物。在另一项实施方案中，该氨基酸或其衍生物与该糖肽抗生素结合并形成稳定的糖肽抗生素-氨基酸复合物。在再一项实施方案中，该稳定的糖肽抗生素-氨基酸复合物被该脂质组分包埋，或与该脂质组分复合。在一项实施方案中，该抗生素为万古霉素。在另一项实施方案中，该抗生素为替考拉宁、特拉万星、奥利万星、decaplanin或达巴万星。
在一项实施方案中，本发明提供了包含稳定的基于脂质的糖肽抗生素的组合物，其用于制备囊肿性纤维化、支气管扩张、肺炎或慢性阻塞性肺病(COPD)的药物。在另一项实施方案中，本发明提供了包含稳定的基于脂质的糖肽抗生素的组合物，其用于制备骨髓炎；心内膜炎；支气管炎；肝炎；心肌炎；肾炎；菌血症；皮肤或结缔组织感染，包括但不限于，毛囊炎、蜂窝组织炎、疖(furuncules)或多肌炎(pymyositis)；或创伤或手术部位感染的药物。在一项实施方案中，用于制备药物的组合物包含脂质组分、糖肽抗生素和氨基酸或其衍生物。在另一项实施方案中，该氨基酸或其衍生物与该糖肽抗生素结合并形成稳定的糖肽抗生素-氨基酸复合物。在再一项实施方案中，该稳定的糖肽抗生素-氨基酸复合物被该脂质组分包埋，或与该脂质组分复合。在一项实施方案中，该抗生素为万古霉素。在另一项实施方案中，该抗生素为替考拉宁、特拉万星、奥利万星、decaplanin或达巴万星。
在另一项实施方案中，对于细菌性肺部感染，稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物的治疗有效量是比最小抑制浓度(MIC)大的量。在一项实施方案中，稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物的治疗有效量为约50至1000mg/天，约100至500mg/天，或约250至500mg/天的剂量。在另一项实施方案中，该剂量为约100mg/天。在其它实施方案中，该剂量为每天约200mg、约300mg、约400mg或约500mg。在另一项实施方案中，一天一次至四次给予该组合物。在另一项实施方案中，一天一次，一天两次，一天三次或一天四次给予该组合物。在另一项实施方案中，以每天治疗周期给予该组合物一段时间，或以每隔一天，每三天，每四天，每五天，每六天或一周一次给药该组合物一段时间，这段时间可以从一周至数月，例如，1、2、3或4周，或1、2、3、4、5或6个月。
在一项实施方案中，该基于脂质的糖肽抗生素组合物作为雾化喷雾剂、粉末或气雾剂通过吸入给药。在另一项实施方案中，该稳定的基于脂质的糖肽组合物经由喷雾器给药。
附图简述
图1显示了万古霉素的结构。
图2显示了在万古霉素降解成结晶降解产物-I(CDP-I)的过程中的结构变化。
图3显示了四种天然糖肽抗生素的一般结构。
图4是使用ZIC-HILIC柱的万古霉素的典型色谱。CDP-I-M、CDP-I-m和万古霉素峰分别在保留时间13、5、4.9和23.9显示。
图5是在4℃在pH 5、5.5、6或6.5，在浓度为200mg/mL(上图)或20mg/mL(下图)万古霉素随时间降解的图。
图6是在4℃在pH 6(上图)或pH 6.5(下图)在NaOH(菱形)；含EtOH的NaOH(方形)；Tris-碱(三角符号)；三乙醇胺(TEOA；X)；或乙醇胺(EOA；星号)中万古霉素随时间降解的图。
图7在指定pH在指定有机缓冲液的存在下在4℃万古霉素降解速率的条形图。
图8是在室温(RT)且在浓度为200mg/mL(上图)或20mg/mL(下图)在pH 5、5.5、6或6.5万古霉素随时间降解的条形图。
图9是在室温(RT)且在pH 6(上图)或pH 6.5(下图)，在NaOH(菱形)；含EtOH的NaOH(方形)；Tris-碱(三角)；三乙醇胺(TEOA；X)；或乙醇胺(EOA；星号)存在下万古霉素随时间降解的图。
图10是在指定pH在指定有机缓冲液的存在下在室温(RT)万古霉素降解速率的图。
图11是在4℃在含指定氨基酸或其衍生物的万古霉素组合物中万古霉素随时间降解(上图)和万古霉素降解速率(下图)的图。除非另有所指，否则以mol/mol添加氨基酸。在上图中，万古霉素组合物包含：对照(NaOH单独，pH 5，深色菱形)；bALA(深色方形)；ALA(深色三角)；GABA，pH5.5(浅色圆形)；GLY(带有X符号的深色线条)；D-ALA(带有星形符号的深色线条)；3-ABA(深色圆形)；GLU(带有+号的深色线条)；G-GLU(无符号的深色线条)；ASP(无符号的中间线)；D-ASP(浅色菱形)；N,N-二羟乙基甘氨酸(浅色方形)；三(羟甲基)甲基甘氨酸(浅色三角)；肌氨酸(带有X的浅色线条)；IDAA(带有星形的浅色线条)；GLY-GLY(带有+号的浅色线条)；GLU，pH5(2:1比例的GLU-万古霉素，pH5；无符号的更浅色的线条)；和GLU，pH5.5(2:1比例的GLU-万古霉素，pH5.5；无符号的最浅色的线条)。
图12是在室温在含指定氨基酸或其衍生物的万古霉素组合物中万古霉素随时间降解(上图)和万古霉素降解速率(下图)的图。除非另有所指，否则以mol/mol添加氨基酸。在上图中，万古霉素组合物包含：对照(NaOH单独，pH 5，带有+号的浅色线条)；bALA(深色菱形)；ALA(深色方形)；GABA，pH5.5(深色三角)；GLY(浅色圆形)；D-ALA(带有X符号的深色线条)；3-ABA(带有星形符号的深色线条)；GLUt(深色圆形)；G-GLUt(带有+号的深色线条)；ASP(无符号的深色线条)；D-ASP(无符号的中间线)；N,N-二羟乙基甘氨酸(浅色菱形)；三(羟甲基)甲基甘氨酸(浅色方形)；肌氨酸(浅色三角)；IDAA(带有星形符号的浅色线条)；GLY-GLY(带有+号的浅色线条)；GLU，pH5(2:1比例的GLU-万古霉素，pH5；带有X符号的浅色线条)；和GLU，pH5.5(2:1比例的GLU-万古霉素，pH5.5；带有星形符号的浅色线条)。
图13显示基于表14的万古霉素降解速率的Arrhenius图。在pH 5.5在NaOH中的万古霉素(菱形)；2:1比例的N,N-二羟乙基甘氨酸-万古霉素(方形)；1:1比例的GLY-GLY-万古霉素(三角形)；1.5:1比例的GLY-GLY-万古霉素(X)；2:1比例的GLY-GLY-万古霉素(星形)；和2:1比例的GLU-万古霉素(圆形)。
图14显示脂质体万古霉素的灌输图(三种液流灌输方法)。
图15是在4℃脂质体万古霉素-GLU组合物随时间的稳定性的图。所测试的脂质体万古霉素组合物的批次为示于表15中的那些(即，菱形对应于L-VGLU0330，其包含GLU和DPPC/胆固醇；方形对应于L-VDGLU0405，其包含D-GLU和DPPC/DPPG/胆固醇；而三角形对应于LPG-VGLU0408，其包含GLU和DPPC/胆固醇)。
图16是在室温脂质体万古霉素-GLU组合物随时间的稳定性的图。所测试的脂质体万古霉素组合物的批次为示于表15中的那些(即，菱形对应于L-VGLU0330，其包含GLU和DPPC/胆固醇；方形对应于L-VDGLU0405，其包含D-GLU和DPPC/DPPG/胆固醇；而三角形对应于LPG-VGLU0408，其包含GLU和DPPC/胆固醇)。
图17是在4℃脂质体万古霉素-GLU组合物随时间的稳定性的图。所测试的脂质体万古霉素组合物的批次为示于表15中的那些(即，菱形对应于L-VGLU0330，其包含GLU和DPPC/胆固醇；而方形对应于L-VDGLU0405，其包含D-GLU和DPPC/DPPG/胆固醇)。
图18是在室温脂质体万古霉素-GLU组合物随时间的稳定性的图。所测试的脂质体万古霉素组合物的批次为示于表15中的那些(即，菱形对应于L-VGLU0330，其包含GLU和DPPC/胆固醇；而方形对应于L-VDGLU0405，其包含D-GLU和DPPC/DPPG/胆固醇)。
发明详述
本文用于氨基酸的缩写为常规使用的那些缩写：A＝Ala＝丙氨酸；R＝Arg＝精氨酸；N＝Asn＝天冬酰胺；D＝Asp＝天冬氨酸；C＝Cys＝半胱氨酸；Q＝Gln＝谷氨酰胺；E＝Glu＝谷氨酸；G＝Gly＝甘氨酸；H＝His＝组氨酸；I＝Ile＝异亮氨酸；L＝Leu＝亮氨酸；K＝Lys＝赖氨酸；M＝Met＝甲硫氨酸；F＝Phe＝苯丙氨酸；P＝Pro＝脯氨酸；S＝Ser＝丝氨酸；T＝Thr＝苏氨酸；W＝Trp＝色氨酸；Y＝Tyr＝酪氨酸；V＝Val＝缬氨酸。本文提供的组合物中的氨基酸为L-或D-氨基酸。在一项实施方案中，将合成氨基酸用于本文所提供的组合物中。在一项实施方案中，该氨基酸增加了组合物中糖肽抗生素的半衰期、疗效和/或生物利用度。在另一项实施方案中，该糖肽抗生素为万古霉素。
本文所用的术语“氨基酸衍生物”指的是具有胺官能团如NH2、NHR或NR2和羧酸官能团，如NH2、NHR或NR2以及羧酸官能团两者的部分。术语“氨基酸”涵盖天然和非天然氨基酸两者，且可指α-氨基酸，β-氨基酸或γ-氨基酸。除非另有规定，否则本文所指的氨基酸结构可以是任何可能的立体异构体，例如D或L对映异构体。在一些实施方案中，氨基酸衍生物为短肽，包括二肽和三肽。适于本发明的示例性氨基酸和氨基酸衍生物包括丙氨酸(ALA)、D-丙氨酸(D-ALA)、丙氨酸-丙氨酸(ALA-ALA)、β-丙氨酸(bALA)、丙氨酸-β-丙氨酸(ALA-bALA)、3-氨基丁酸(3-ABA)、γ-氨基丁酸(GABA)、谷氨酸(GLU或GLUt)、D-谷氨酸(D-GLU)、甘氨酸(GLY)、甘氨酰甘氨酸(GLY-GLY)、甘氨酸-丙氨酸(GLY-ALA)、丙氨酸-甘氨酸(ALA-GLY)、天冬氨酸(ASP)、D-天冬氨酸(D-ASP)、赖氨酸-丙氨酸-丙氨酸(LYS-ALA-ALA)、L-赖氨酸-D-丙氨酸-D-丙氨酸(L-LYS-D-ALA-D-ALA)、N,N-二羟乙基甘氨酸、三(羟甲基)甲基甘氨酸、肌氨酸和亚氨基二乙酸(IDAA)。氨基酸及其衍生物可根据已知技术合成，或可购自供应商，例如Sigma-Aldrich(Milwaukee，WI)。
术语“给药”包括体内给药，以及直接给药至离体组织。通常，可以以含有常规无毒性药用载体、助剂和所需媒介物的单位剂量制剂全身性地给药，口服、经口腔、经胃肠外、经局部、通过吸入或吹入(即，通过口或通过鼻)或经直肠，或者可通过如但不限于注射、植入、移植、局部应用或胃肠外的手段来局部给药。
在一项实施方案中，本发明的组合物经吸入给药。在另一项实施方案中，本发明的组合物经喷雾、汽化、雾化或干粉吸入给药。在一项实施方案中，“喷雾器”或“气雾发生器”用于向有此需要的患者给药本发明的组合物。“喷雾器”或“气雾发生器”是将液体转化成可被吸入至呼吸道大小的气雾剂。如果具体的喷雾器发出具有所需要的性质的气雾剂且以所需要输出速率进行，则气动、超声、电子喷雾器，例如无源电子网孔式喷雾器(passive electronic meshnebulizers)、主动电子网孔式喷雾器(active electronic mesh nebulizers)和振动网孔式喷雾器(vibrating mesh nebulizers)经检验适用于本发明。
气动地将散装液体转化成小液滴的过程叫做雾化。气动喷雾器的操作需要加压气体供应作为液体雾化的驱动力。超声喷雾器使用通过液体贮器中的压电元件导入的电流将液体转化成可呼吸的液滴。多种类型的喷雾器描述于Respiratory Care，Vol.45，No.6，pp.609-622(2000)中，其公开内容通过引用整体并入本文。在整个说明书中，“喷雾器”和“气雾发生器”可互换使用。“吸入装置”、“吸入系统”和“雾化器”也可在文献中与术语“喷雾器”和“气雾发生器”互换使用。
对于水性气雾剂液滴的空气动力学分离，“质量中值空气动力学直径”或“MMAD”是归一化的，并通过撞击器例如安德森级联撞击器(ACI)或新一代撞击器(NGI)测量。在一项实施方案中，对于安德森级联撞击器(ACI)，气体流速为每分钟28升，对于新一代撞击器(NGI)，气体流速为每分钟15升。“几何标准偏差”或“GSD”是空气动力学粒径分布扩散的量度。
在一项实施方案中，药物组合物的气雾剂的MMAD小于约4.9微米，小于约4.5微米，小于约4.3微米，小于约4.2微米，小于约4.1微米，小于约4.0微米或小于约3.5微米，其通过ACI在气体流速为约28L/min测量，或通过新一代撞击器(NGI)在气体流速为约15L/min测量。
在一项实施方案中，药物组合物的气雾剂的MMAD为约1.0μm至约4.2μm，约3.2μm至约4.2μm，约3.4μm至约4.0μm，约3.5μm至约4.0μm或约3.5μm至约4.2μm，其通过ACI测量。在一项实施方案中，药物组合物的气雾剂的MMAD为约2.0μm至约4.9μm，约4.4μm至约4.9μm，约4.5μm至约4.9μm，或约4.6μm至约4.9μm，其通过NGI测量。
本文所用的“微粒分数”或“FPF”，指的是具有直径粒径小于5μm的颗粒的气雾剂的分数，其通过级联撞击测量。FPF通常表示为百分比。
在一项实施方案中，雾化后组合物即气雾化药物组合物的微粒分数(FPF)为约50％，或约55％，或约60％，或约65％，或约70％，或约75％，其通过NGI或ACI测量。在另一项实施方案中，气雾剂的FPF大于或等于约64％，通过ACI测量，大于或等于约70％，通过ACI测量，或者大于或等于约51％，通过NGI测量，或大于或等于约60％，其通过NGI测量。
在一项实施方案中，气雾化组合物的FPF大于或等于50％，大于或等于60％，大于或等于70％，大于或等于80％，大于或等于90％，大于或等于95％，大于或等于97.5％，或大于或等于99％，其通过级联撞击测量。在另一项实施方案中，该组合物包含万古霉素和脂质体。
术语“载体”、“赋形剂”和“媒介物”在本文可互换使用且指的是适于本文所述的药学上可接受的组合物的调配和给药的物质。用于本文的载体包括本领域已知的任何物质，其为无毒的，不与其它组分相互作用，不引起对有机体的显著刺激，且不妨碍本发明所述的组合物的化合物的生物活性或性质。载体必须具有足够高的纯度且具有足够低的毒性以使得它们适于向接受治疗的哺乳动物给药。术语“药学上可接受的盐”是指那些在正确的医学判断范围内适用于与人类和低级动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应等且与合理的受益/风险比相称的盐。术语“凝聚”指的是胶体系统中分离成两个液相。浓缩在胶体组分中的相(活性剂)被称为“凝聚层”，而另一项为平衡液。凝聚层形成导致相对于外部活性剂浓度而言更高的内部活性剂浓度和更低的脂质/药物比。
术语“胶体的”指的是胶体或与胶体相关的或具有胶体性质的，意指细分状态(亚微观)的原子或分子聚集体，分散于气态、液态或固态介质中，且抗沉降、扩散和过滤。大分子溶液是简单的且最常见的胶体系统。小分子也可形成缔合胶体，如可逆聚集体。由于弱化学键合力，缔合胶体是可逆的化学组合，其中多达上百个分子或离子聚集形成大小为约1至约2000nm或更大的胶体结构。
术语“有效量”指的是实现所需生物作用所需的量或足以实现所需生物作用的量。
术语“亲水的”指的是对极性物质如水具有亲和性的物料或物质。术语“亲脂的”指的是与极性或水性环境相比对非极性环境更倾向或具有亲和性。
本文所用的术语“溶剂”指的是能够溶解另一种物质(“溶质”)以形成溶液的物质。
“溶剂灌输(solvent infusion)”是包括将一种或多种脂质溶于少量、最少量的工艺相容的溶剂以形成脂质悬浮液或溶液，然后将该溶液添加至含有生物活性剂的水性介质中的工艺。通常工艺相容的溶剂为可在水性工艺如渗析中洗脱的溶剂。在一项实施方案中经冷/暖循环的组合物是通过溶剂灌输形成的。在一项实施方案中，该溶剂为醇。在另一项实施方案中，该醇为乙醇。“乙醇灌输”是一种类型的溶剂灌输，且是包括将一种或多种脂质溶于少量、最少量乙醇中以形成脂质溶液，然后将该溶液添加至含有生物活性剂的水性介质中的工艺。“少量”溶剂是在灌输工艺中与形成脂质体或脂质复合物相容的量。术语“溶剂灌输”还包括串联灌输工艺，其中两种制剂组分的液流串联混合。
本文所用的术语“症状”指的是自具体疾病或病症引起的现象和伴随具体疾病或病症的现象，且作为该具体疾病或病症的指征。
术语“治疗作用”指的是治疗成果，其结果被判断为是所需的且有益的。治疗作用可包括直接或间接地抑制、减少或消除疾病表现。治疗作用也可包括直接或间接地抑制、减少或消除疾病或病状的进展，或延缓疾病或病状的复发。
术语“治疗”包括祛除、基本上抑制疾病、病状或病症、延缓或逆转疾病、病状或病症的进展，基本上改善病状的临床或美学症状，基本上预防疾病、病状或病症的临床或美学症状的出现，和保护避免有害或恼人的症状。本文所用的“治疗”还涉及实现以下一种或多种目的：(a)减轻病症的严重度；(b)限制接受治疗病症的症状特性的发展；(c)限制接受治疗病症的症状特性的恶化；(d)限制在此前已患过该病症的患者中该病症的复发；和(e)限制在此前已有该病症症状的患者中症状的复发。
本文所用的术语“最小抑制浓度”或“MIC”指的是在过夜孵育(对于生长需要更长孵育的有机体如厌氧菌，该周期可延长)后抑制微生物的可逆生长的抗菌药物的最低浓度。本文所述的“MIC10”、“MIC50”或“MIC90”分别指的是抑制10％、50％或90％的微生物生长的抗菌药物的浓度。当未使用角标时，MIC被认为是在讨论MIC50。普遍接受的用于测定MIC的抗生素浓度的范围是从1mg/mL开始向上和向下两倍稀释步骤(Andrews，J.，J.Antimicrob.Chemother.，2001，48，(Suppl.1)，5-16，其整体引入本文)。
在本发明的一个方面中，本发明包括稳定的基于脂质的糖肽抗生素，其包含脂质组分、糖肽抗生素和氨基酸或其衍生物，其中该氨基酸或其衍生物与该糖肽抗生素缀合。氨基酸或其衍生物与糖肽抗生素缀合形成稳定的糖肽抗生素-氨基酸复合物。在一项实施方案中，糖肽抗生素-氨基酸复合物与脂质缔合。例如，在一项实施方案中，该脂质与糖肽抗生素-氨基酸复合物缀合(例如，结合)。在一项实施方案中，糖肽抗生素-氨基酸复合物被脂质组分包埋，例如，其中该脂质为脂质体形式。
在一项实施方案中，本文所述的组合物包含脂质体、前体脂质体、脂质胶体分散液、胶束、反胶束、盘状结构或其组合。在另一项实施方案中，该组合物包含脂质体。在一项实施方案中，糖肽抗生素和氨基酸或其衍生物与脂质体复合或被脂质体包封。
“包封的”和“包封”用于指活性剂吸附在脂基制剂的表面上，活性剂缔合在双层的间隙区中或缔合在两个单层之间，活性剂捕获在两个双层之间的空间中，或活性剂捕获在围绕最内部双层或单层的空间中。
本发明组合物中使用的脂质可以是合成的、半合成的或天然存在的脂质，包括磷脂如磷脂酰甘油(PG)、磷脂酸(PA)、磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰肌醇(PI)和磷脂酰丝氨酸(PS)；脂肪酸；脂肪酸的铵盐；生育酚；生育酚衍生物；固醇；固醇衍生物；和甘油酯。脂肪酸的碳链长度为12至26个碳原子，其为饱和的或不饱和的。脂质可以是阴离子型、阳离子型或中性的，其中中性脂质包括非荷电脂质和两性离子性脂质。根据一项实施方案，该脂质组分基本上不含阴离子型脂质。根据另一项实施方案，该脂质组分仅包含中性脂质。根据另一项实施方案，该脂质组分不含阴离子型脂质。
根据另一项实施方案，组合物中的脂质包含磷脂。磷脂由在含有12至26个碳原子的链的甘油的2和3位的脂肪酸的酯连接和在甘油的1位的不同的头基组成，所述头基包括胆碱、甘油、肌醇、丝氨酸、乙醇胺以及相应的磷脂酸。这些脂肪酸的链可以是饱和的或不饱和的，且磷脂可由不同链长和不同不饱和度的脂肪酸组成。
几乎所有生物学上存在的磷脂均构建自非极性部分和“骨架”部分的组合：被一个或两个酰基或烷基链或N-酰基化鞘氨醇碱(即神经酰胺)取代的甘油(或其它多元醇)。通常，甘油3位的羟基被磷酸酯化，然而，甘油的1位和2位的羟基被长链脂肪酸酯化，这提供了磷脂的脂质特性。磷酸剩余氧基团中的一个可进一步被多种有机分子包括甘油、胆碱、乙醇胺、丝氨酸和肌醇酯化。磷酸部分以及连接的醇代表磷脂的头基。磷脂的脂肪酸部分的重要性在于脂肪酸部分的不同可改变磷脂的特性。脂肪酸的区别可在于它们碳链的长度(例如，短链、中链或长链)和饱和度水平。
在一项实施方案中，本发明的组合物中存在的一种或多种磷脂。植物和动物中最丰富的磷脂是磷脂酰胆碱(也称为卵磷脂)和磷脂酰乙醇胺，其构成了大多数生物膜的主要结构部分。在磷脂酰丝氨酸中，磷酸部分被氨基酸L-丝氨酸的羟基酯化，然而，在磷脂酰肌醇中，磷酸部分被环状糖醇肌醇酯化。在人类中找到的另一类型的磷脂为磷脂酰甘油，其为肺表面的天然组分。在磷脂酰甘油的情况中，被酯化成磷酸酯部分的醇为甘油而不是磷酸(Vemuri，S.and Rhodes，C.，1995，Pharmaceutica Acta Helvetiae 70:95-111).
可用于本发明组合物中的磷脂的实例包括，但不限于磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰甘油(PG)、磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰丝氨酸(PS)、磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酸(PA)、卵磷脂酰胆碱(EPC)、卵磷脂酰甘油(EPG)、卵磷脂酰肌醇(EPI)、卵磷脂酰丝氨酸(EPS)、磷脂酰乙醇胺(EPE)、卵磷脂酸(EPA)、大豆磷脂酰胆碱(SPC)、大豆磷脂酰甘油(SPG)、大豆磷脂酰丝氨酸(SPS)、大豆磷脂酰肌醇(SPI)、大豆磷脂酰乙醇胺(SPE)、大豆磷脂酸(SPA)、氢化卵磷脂酰胆碱(HEPC)、氢化卵磷脂酰甘油(HEPG)、氢化卵磷脂酰肌醇(HEPI)、氢化卵磷脂酰丝氨酸(HEPS)、氢化磷脂酰乙醇胺(HEPE)、氢化磷脂酸(HEPA)、氢化大豆磷脂酰胆碱(HSPC)、氢化大豆磷脂酰甘油(HSPG)、氢化大豆磷脂酰丝氨酸(HSPS)、氢化大豆磷脂酰肌醇(HSPI)、氢化大豆磷脂酰乙醇胺(HSPE)、氢化大豆磷脂酸(HSPA)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)、二豆蔻酰磷脂酰甘油(DMPG)、二棕榈酰磷脂酰甘油(DPPG)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)、二油酰磷脂酰胆碱(DOPC)、二油酰基磷脂酰乙醇胺(DOPE)、棕榈酰硬脂酰磷脂酰胆碱(PSPC)、棕榈酰硬脂酰磷脂酰甘油(PSPG)、单油酰磷脂酰乙醇胺(MOPE)、生育酚、生育酚半琥珀酸酯、胆固醇硫酸酯、胆固醇半琥珀酸酯、胆固醇衍生物、脂肪酸的铵盐、磷脂的铵盐、甘油酯的铵盐、肉豆蔻胺、棕榈胺、月桂胺、硬脂胺、二月桂酰乙基磷酸胆碱(DLEP)、二肉豆蔻酰乙基磷酸胆碱(DMEP)、二棕榈酰乙基磷酸胆碱(DPEP)和二硬脂酰乙基磷酸胆碱(DSEP)、N-(2,3-二-(9-(Z)-十八烯基氧基)-丙-1-基-N,N,N-三甲基氯化铵(DOTMA)、1,2-双(油酰氧基)-3-(三甲基胺基)丙烷(DOTAP)、二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)、二肉豆蔻酰磷脂酸(DMPA)、二棕榈酰磷脂酸(DPPA)、二硬脂酰磷脂酸(DSPA)、二肉豆蔻酰磷脂酰肌醇(DMPI)、二棕榈酰磷脂酰肌醇(DPPI)、二硬脂酰磷脂酰肌醇(DSPI)、二肉豆蔻酰磷脂酰丝氨酸(DMPS)、二棕榈酰磷脂酰丝氨酸(DPPS)、二硬脂酰磷脂酰丝氨酸(DSPS)，或其混合物。
在一项实施方案中，该组合物包含DPPC和/或DPPG。
根据另一项实施方案，本发明组合物中使用的磷脂为混合磷脂，其包括但不限于棕榈酰基硬脂酰基磷脂酰胆碱(PSPC)和棕榈酰基硬脂酰基磷脂酰甘油(PSPG))、三酰甘油、二酰甘油、神经酰胺、鞘氨醇、鞘磷脂，和单酰化磷脂，如单-油酰基-磷脂酰乙醇胺(MOPE)。
在一项实施方案中，本发明的脂质组分包含一种或多种固醇。在另一项实施方案中，该固醇为胆固醇。胆固醇及其衍生物是哺乳动物系统中最被广泛研究的固醇，其与甘油磷脂和鞘磷脂构成了膜脂质的组分(Bach et al.，2003，Biochem.Biophys.Acta.，1610:187-197).固醇脂质的细分主要基于生物功能。有很多来自植物、真菌和海洋来源的独特固醇的实例，其被指定为不同亚类的固醇。这些固醇基于核心骨架的碳数细分。C18固醇包括雌激素家族，而C19固醇包括雄激素，如睾酮和雄酮。在C17位含有两碳侧链的C21亚类包括孕激素以及糖皮质激素和盐皮质激素。包含多种维生素D的开环固醇(secosterols)的特征在于核心结构的B环裂解，因此有前缀“开环(seco)”。固醇类中的其它种类为胆汁酸，在哺乳动物中，其为肝脏中自胆固醇合成的胆烷-24-酸的主要衍生物和其缀合物(硫酸、牛磺酸、甘氨酸、葡糖醛酸和其它)(Fahy，E.et al.，2005，J.Lipid Res.，46:839-861)。本段所引用的各公开均通过引用整体并入本文。
如本文所提供的，在一项实施方案中，本发明的脂质组分包括胆固醇。胆固醇存在于动物膜上且已用于制备脂质体以改善脂质体的双层特性。胆固醇分子将其本身在磷脂分子之间定向至双层的烃核中，其羟基朝向水相，三环环夹在脂肪酰基链的最先的几个碳原子之间(Vermuri，S.and Rhode，C.，Pharmaceutica Acta Helvetiae，1995，70:95-111)。胆固醇改善双层膜的流动性，降低水溶性分子透过膜的渗透性，并改善在生物流体如血/血浆存在下双层膜的稳定性。无胆固醇的脂质体倾向于与血液蛋白如白蛋白、m-转铁蛋白和巨球蛋白反应，这些血液蛋白倾向于去稳定化脂质体并降低脂质体作为药物递送系统的效用。
根据另一项实施方案，该脂质组分基本上由磷脂酰胆碱组成。根据另一项实施方案，该脂质组分基本上由二棕榈酰基磷脂酰胆碱(DPPC)组成。根据另一项实施方案，该脂质组分基本上由棕榈酰基油酰基磷脂酰胆碱(POPC)组成。
根据另一项实施方案，该脂质组分基本上由磷脂酰甘油组成。根据另一项实施方案，该脂质组分基本上由1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油基-3-磷酸甘油(POPG)组成。
根据另一项实施方案，该稳定的糖肽抗生素被脂质组分包埋或与脂质组分复合。在一项实施方案中，该脂质组分为脂质体形式。脂质体为含有被包埋水体积的完全闭合的脂质双层膜。据报道，当磷脂分散于水性介质中时，脂质体自发形成(Bangham et al.，1974，In Korn，E.D.ed.，Methods in MembraneBiology，Vol.1.Plenum Press，New York，pp.1-68，其整体通过引用并入本文)。脂质头基与水的亲水性相互作用导致由组装生物膜的简单的脂质双层组成的囊泡的形成，该囊泡为球壳的形式。脂质体可以是单层囊泡(具有单个膜双层)或多层囊泡(洋葱样结构，特征在于多个膜双层，各层与下一层通过水层分开)，或其组合。该双层由具有疏水“尾”区和亲水“头”区的两个脂质单层组成。该膜双层的结构使得该脂质单层的疏水(非极性)“尾”朝向该双层的中心，而亲水“头”朝向水相。
取决于制备方法，本发明的脂质体的大小(例如，0.02-10μm)和层数(即，脂质体内存在的双层数)变化很大。通常，脂质体基于它们的大小和层数被分为三类：小单层囊泡(SUV)、小寡层囊泡(OLV)、大单层囊泡(LUV)和多层囊泡(MLV)。基于结构的更详细的分类示于表1中。(Smad，A.et al.，Current DrugDelivery，2007，4:297-305，其整体通过引用并入本文)。
根据一项实施方案，该药物组合物包含一个脂质体或多个脂质体。糖肽抗生素和氨基酸(或其衍生物)被脂质体(或多个脂质体)包埋，与脂质体(或多个脂质体)复合，例如与脂质体的双层复合，或包埋和复合的组合。
在一项实施方案中，脂质体为单层囊泡(UV)。根据另一项实施方案，该脂质体为小单层囊泡(SUV)、中单层囊泡(MUV)、大单层囊泡(LUV)或巨单层囊泡(GUV)。根据另一项实施方案，该脂质体为寡层囊泡(OV)。根据另一项实施方案，多个脂质体包括多层囊泡(MV)和单层囊泡。根据另一项实施方案，该脂质体包括多层囊泡(MV)。
根据一项实施方案，脂质体的平均粒径为约0.05至约10μm，0.05至约1μm，0.05至约0.5μm，约0.1至约5.0μm，约0.1至约3.0μm，约0.1至约2.0μm，约0.1至约1.0μm，约0.1至约0.5μm，约0.1至约0.4μm，约0.1至约0.3μm，或约0.1至约0.2μm。在另一项实施方案中，脂质体的平均粒径为约1.0μm或更小，约0.9μm或更小，约0.8μm或更小，约0.7μm或更小，约0.6μm或更小，约0.5μm或更小，约0.4μm或更小，约0.3μm或更小，约0.2μm或更小。
根据一项实施方案，本发明脂质组分为胶束或多个胶束形式。很多表面活性剂可在本体溶液中组装成聚集体或胶束。表面活性剂开始形成胶束的浓度称为“临界胶束浓度”(“CMC”)。在一项实施方案中，本文所提供的组合物中的脂质为具有极低CMC的表面活性剂。
根据另一项实施方案，该稳定的糖肽抗生素被脂质包合物包埋。脂质包合物为三维、笼状结构，其采用一种或多种脂质，其中该结构包埋生物活性剂。这类包合物包括在本发明的范围内。
根据另一项实施方案中，该稳定的糖肽抗生素被前体脂质体或多个前体脂质体包埋。前体脂质体为在接触水性液体后可变成脂质体或脂质复合物的制剂，且包括例如干粉。可能需要搅动或其它混合方法。这类前体脂质体包括在本发明的范围内。
含药脂质体的组织分布和清除动力学已知受脂质组成和表面电荷的影响(Juliano and Stamp，Biochem.Biophys.Res.Commun.，1975，63:651，其整体通过引用并入本文)。有许多合成的磷脂可用并用于制备脂质体。脂质体制剂有时包含神经节苷脂(一种鞘脂)以提供一层表面电荷群，其提供在血流中更长时间循环的脂质体。此类包含鞘脂的脂质体制剂包括在本发明范围内。
本发明的组合物包含一种或多种糖肽抗生素。糖肽抗生素，包括万古霉素和替考拉宁，是大的、刚性分子，其抑制细菌细胞壁肽聚糖合成的晚期。糖肽的特征在于含有六肽连接的多环肽核，一个通常为三苯基醚的部分，和在各位点连接的糖。已报到超过30种抗生素被指定归属为糖肽。在糖肽中，万古霉素和替考拉宁被广泛使用并被推荐用于治疗严重感染，尤其是那些多重耐药革兰氏阳性病原体引起的感染。过去，糖肽阿伏霉素作为生长促进剂引入畜牧业，并代表肠球菌中VanA型万古霉素耐药的主要来源。万古霉素和替考拉宁的半合成衍生物，脂糖肽，对于抗多重耐药细菌和部分万古霉素耐药细菌显示广谱抗菌活性(Reynolds P.，Eur.J.Clin Microbiol Infect Dis，1989，8:943-950；Renolds，1989；Nordmann et al.，Curr.Opin.Microbiol.，2007，10:436-440)。本段所引用的各公开均通过引用整体并入本文。
糖肽抗生素对革兰氏阳性有机体和一些厌氧生物具有活性。糖肽抗生素的主要适应症为由产β-内酰胺酶金黄色葡萄球菌引起的感染(对于该感染，耐β-内酰胺酶青霉素、头孢菌素和青霉素与β-内酰胺酶抑制剂的组合证明是更安全的选择)，和由难辨梭菌引起的结肠炎。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)(其不仅对所有的β-内酰胺类耐药并且对主要的抗生素种类也耐药)的出现和快速播散使得万古霉素再次令人感兴趣，并将替考拉宁(另一种天然糖肽)推向了市场。在活性方面,替考拉宁和万古霉素是相当的，但其具有药动学优势，如延长的半衰期，允许一天一次给药(van Bambeke F.，Curr.Opin.Pharm.，4(5):471-478)。
在1984年前，糖肽除万古霉素、替考拉宁、瑞斯托霉素和阿伏霉素之外几乎没有其他几个成员。随着对抗生素耐药所施加的威胁的认识，该类抗生素扩展至包括数千种天然和半合成化合物。对这些化合物的结构研究已清楚地表明生物作用模式且作为合理预测构效关系的基础。
已确定数百种天然和半合成糖肽的结构。这些结构高度相关且落在5种结构亚型I-V中。在各种结构亚型中，I型结构包含脂肪族链，而II、III和IV型在这些氨基酸中包含芳香族侧链。与I和II型不同，III和IV型包含额外的F-O-G环系统。此外，IV型化合物具有连接至糖部分的长脂肪酸链。V型，如complestatin、chloropeptin I以及kistamincin A和B的结构包含连接至中心氨基酸的特征性色氨酸部分。这些亚型的结构是本领域已知的且描述在Nicolaou et al.(Angew.Chem.Int.Ed.，1999，38:2096-2152，其整体通过引用并入本文)中，其全部内容通过引用并入本文。上文所提及的各结构亚型的化合物可用于本文所述的组合物中。
糖肽抗生素作用模式的生化研究表明这些物质抑制细胞壁肽聚糖的合成。以接近最小抑制浓度(MIC)的浓度使用万古霉素处理完整的细菌导致位于细胞质的细胞壁前体的蓄积(Reynolds et al.，Biochimica et Biophysica Acta，1961，52:403-405；Jordan.Biochemical and Biophysical ResearchCommunications，1961，6:167-170)，这表明糖肽干扰肽聚糖组装的晚期。万古霉素和其它糖肽不能穿透细胞质膜(Perkins et al.，Biochemical Journal，1970，116:83-92)，因而关键的转糖基是首先被抑制的(Jordan and Reynolds:Vancomycin.In:Corcoran，J.W.，Hahn，F.E.(ed.):Antibiotics，volume III.Mechanism of action of antimicrobial and antitumor agents.Springer-Verlag，Berlin，1974，704-718)。该反应的抑制导致生物合成通路中脂质中间体的蓄积以及细胞质中UDP-MurNAc-五肽的蓄积。本段所引用的各公开均通过引用整体并入本文。
糖肽抗生素在溶液中易不稳定，导致活性的丧失。糖肽的稳定性可通过使用两种肽Ac-D-Ala-D-Ala和Di-Ac-L-Lys-D-Ala-D-Ala中的一种来增强(Harris et al.，1985，J.Antibiot，38(1):51-7，其整体通过引用并入本文)。然而，存在进一步改善(优选以成本-有效性方式)糖肽抗生素稳定性的需求。意料不到的是，本发明的包含糖肽抗生素、氨基酸或其衍生物以及脂质组分的组合物，与非脂基和/或不包含氨基酸或其衍生物的糖肽抗生素组合物相比展现出优越的稳定性。
一些可用于本发明组合物的代表性糖肽提供于表2中。抗生素复合物以字母顺序列出，同时列出的有结构类型和生产有机体。这些代谢物由多种放线菌(范围从更普遍的链霉菌至相对罕见的种属链孢囊菌和糖单孢菌)加工产生。较不常见的游动放线菌和拟无枝菌酸菌占了差不多一半的生产有机体(Nagarajan，R.，Glycopeotide Antibiotics，CRC Press，1994，其整体通过引用并入本文)。
根据另一项实施方案，用于本发明组合物中的糖肽抗生素包括，但不限于A477、A35512、A40926、A41030、A42867、A47934，A80407、A82846、A83850、A84575、AB-65、阿克拉宁、Actinoidin、阿达星、阿伏霉素、金霉素、Chloroorienticin、Chloropolysporin、Decaplanin、N-去甲基万古霉素、伊瑞霉素、Galacardin、Helvecardin、Izupeptin、Kibdelin、LL-AM374，Mannopeptin、MM45289、MM47761、MM47766，MM55266、MM55270、OA-7653、Orienticin、Parvodicin、瑞斯托西丁、瑞斯托霉素、Synmonicin、替考拉宁、UK-68597、UK-69542、UK-72051、万古霉素和其混合物。
根据一项实施方案，本发明的糖肽抗生素为万古霉素。万古霉素是水溶性两性糖肽杀菌抗生素，其抑制革兰氏阳性菌黏肽的生物合成。其由三环非核糖体七肽核结构组成，该核结构连接有由脱氧氨基糖、万古胺和D-葡萄糖组成的二糖单元(图1)。该约1450道尔顿的天然抗生素自东方链霉菌获得(也称为东方诺卡氏菌或东方拟无酸菌)。万古霉素具有一个pKa 2.18的羧基和两个氨基；pKa 7.75的伯胺和pKa 8.89的仲胺。在亚生理pH，万古霉素具有净正电荷。
尽管已报道万古霉素是杀菌性的，然而其并不必然杀死细菌。不希望受限于理论，其通过饱和肽聚糖的可用生长点来阻碍细菌生长。细菌生长或肽聚糖合成的抑制可被逆转表明万古霉素与重要靶点结合为非共价性。此类逆转通过向生长基或培养基中添加适宜的肽来实现，该肽在可用糖肽的生长点与天然细胞壁肽有效地竞争(Nieto，M.et al.，Biochemical Journal，1972，126:139-149，其通过引用并入本文)。
研究显示万古霉素可逆地与肽聚糖单体的L-Lys-D-Ala-D-Ala片段结合。该可逆的、非共价相互作用抑制转糖基作用和转肽作用的发生。这些过程的抑制通过决定性地将动态平衡移向去组装导致肽聚糖的裂解，这使得细胞裂解物沉淀和细菌死亡。
万古霉素与L-Lys-D-Ala-D-Ala的强结合是5个定义明确的氢键的结果。在革兰阳性菌中，糖肽抗生素容易地扩散通过肽聚糖层并到达肽聚糖多聚化发生的周质空间。通过占据单体的L-Lys-D-Ala-D-Ala尾部，该抗生素将其定位以抑制转糖苷酶结合碳水化合物。
由于万古霉素制备方法的原因，原料通常含有一些杂质。此外，万古霉素在溶液中不是非常稳定，并且降解成数种产物，称为产物降解物。据信，万古霉素的主要降解产物为结晶降解产物I(CDP-I)，其由天冬酰胺残基的脱酰胺作用产生。万古霉素降解成CDP-I的过程中结构的变化示于图2中。CDP-I具有有限的水溶性并存在两种异构体形式，常称为CDP-I-m(次要)和CDP-I-M(主要)。这些是阻转异构体，其涉及残基2的CI取代的芳族环的不同朝向。据认为CDP形成的顺序是：万古霉素→琥珀酰亚胺中间体→CDP-I-m→CDP-I-M(Harris，C.et al.，1983，Journal of the American ChemicalSociety，105(23):6915-6922，其通过引用并入本文)。在平衡中，溶液中两种形式的比例为约1:2而在25℃在pH 6.5平衡时间为24小时。CDP-I可通过用0.6N HCl孵育进一步转化成结晶盐酸盐CDP-II(Marshall，1965，J.MedChem，8:18-22，其整体通过引用并入本文)。在正常条件下，CDP-II似乎不以可测量的量形成。
根据一项实施方案，本发明的糖肽抗生素为奥利万星(LY333328)。奥利万星是通过天然糖肽chloroeremomycin的4’-氯-联苯甲醛的还原性烷基化获得，其与万古霉素的区别在于添加了4-表万古胺(4-epi-vancosamine)糖并用4-表万古胺替换了万古胺(Cooper，R.et al.，J Antibiot(Tokyo)1996，49:575-581，其整体通过引用并入本文)。奥利万星的结构示于图3中。尽管奥利万星展现出与万古霉素相当广的活性谱，但是奥利万星在内在活性方面提供了相当大的优势(尤其是针对链球菌)，而且仍然对葡萄球菌和肠球菌发展的耐药机制不敏感。因为万古霉素和奥利万星与游离D-Ala-D-Ala和D-Ala-D-Lac的结合亲和力在相同的数量级，所以它们活性的区别被归因于原位发生的药物和两种类型的前体之间的协同相互作用。此前的研究表明该作用可能是由更强的二聚化能力以及氯联苯侧链的胞浆膜的锚定引起的(Allen，et al.，FEMS Microbiol Rev，2003，26:511-532，其通过引用并入本文)。
已在以下模型中证明了奥利万星的疗效：由对β-内酰胺敏感或耐药的肺炎球菌引起的脑膜炎的动物模型(即使脑脊液中的浓度仅为血清浓度的5％)(Gerber et al.，Antimicrob Agents Chemother，2001，45:2169-2172，其整体通过引用并入本文；Cabellos et al.，Antimicrob Agents Chemother，2003，47:1907-1911，其整体通过引用并入本文)；由万古霉素耐药的屎肠球菌引起的中心静脉导管相关的感染的模型(Rupp et al.，J Antimicrob Chemother 2001，47:705-707，其整体通过引用并入本文)；和由万古霉素敏感或万古霉素耐药的粪肠球菌引起的心内膜炎(Lefort et al.，Antimicrob Agents Chemother，2000，44:3017-3021，其整体通过引用并入本文)。金黄色葡萄球菌感染的中性粒细胞减少的小鼠大腿模型中的药效学研究表明预测奥利万星疗效的最佳参数是游离Cmax浓度和所牵涉有机体的最小抑制浓度(MIC)之比(游离Cmax/MIC)(Boylan，C.et al.，Antimicrob Agents Chemother，2003，47:1700-1706)。其它有利的药效学特性包括延长的抗生素后效应，和与β-内酰胺类或氨基糖苷类的协同作用(Lefort et al.，Antimicrob Agents Chemother，2000，44:3017-3021，其通过引用并入本文；Baltch et al.，Antimicrob Agents Chemother 1998，42:2564-2568，其整体通过引用并入本文)。
因此，奥利万星可归类为高度浓度依赖的杀菌性抗生素，具有延长的持久作用，具有与氨基糖苷类相同的方式，且在一定程度上，具有与喹诺酮类相同的方式(Craig，Infect Dis Clin North Am，2003，17:479-501，其整体通过引用并入本文)。该药效学特点与常规的糖肽不同，对于常规的糖肽，其疗效主要取决于曲线下面积/MIC之比，因为它们显示时间依赖性活性和持久作用(Craig，Infect Dis Clin North Am，2003，17:479-501，其整体通过引用并入本文)。
奥利万星的一个药动学性质是其在有机体中驻留延长，这使其注定可用于一天一次的给药方案。异常长的终末半衰期表明有机体内储存位点的存在。对培养的巨噬细胞的研究表明药物缓慢地蓄积(通过胞吞过程)，但重要的是蓄积在溶酶体中，药物从其中的流出极其缓慢。这解释了为什么其杀菌性针对细胞内形式的葡萄球菌或肠球菌感染，而非针对胞浆细菌如李斯特单核细胞增生菌(Al Nawas et al.，Infection 2000，28:214-218，其整体通过引用并入本文；Seral et al.，Antimicrob Agents Chemother，2003，47:2283-2292v)。一项最近在志愿者中的研究表明奥利万星不仅在上皮细胞衬液中而且在肺泡巨噬细胞中达到了高浓度，这也支持了上文的数据(Rodvold et al.，Clin MicrobiolInfect 2004，其整体通过引用并入本文)。
根据一项实施方案，本发明的糖肽抗生素为特拉万星(TD-6424)。特拉万星是万古霉素的一种半合成衍生物，其具有在万古胺糖上的疏水性侧链(癸基氨基乙基)和在环肽核上的(磷酰基甲基)氨基甲基取代基(图3；van Bambeke，F.，Curr.Opin.Pharm.，4(5):471-478；Judice，J.et al.，Bioorg Med Chem Lett2003，13:4165-4168，其整体通过引用并入本文)。选择疏水性侧链的长度以实现优化的抗MRSA活性(8-10个碳)和抗VanA肠球菌活性(12-16个碳)的折中。药理学研究表明特拉万星对肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌(在较小程度上)和具有VanA基因簇的葡萄球菌或肠球菌的增强的活性是由于复杂的作用机制所致，基于从相近类似物获得的数据，该作用机制涉及脂质合成的扰动(perturbation)和可能的膜破坏。
引入到间苯二酚部分上的极性取代基改善了分子在机体中的分布并抵消了亲脂性侧链对半衰期的延长作用，目前半衰期约为7h且仍然适于一天一次给药。药效学性质包括延长的抗生素后效应和浓度依赖性杀菌活性；因此，技术人员会推荐基于游离Cmax/MIC之比计算药效学折点，如同奥利万星。
根据一项实施方案，本发明的糖肽抗生素为达巴万星(BI 397)。达巴万星是A40926(一种结构与替考拉宁相关的糖肽)的半合成衍生物(图3；Malabarbaet al.，Curr Med Chem 2001，8:1759-1773，其整体通过引用并入本文；Malabarbaet al.，J Antibiot(Tokyo)1994，47:1493-1506，其整体通过引用并入本文)。
如同奥利万星和特拉万星，达巴万星抗肺炎链球菌比常规糖肽更有活性，且其抗金黄色葡萄球菌的活性也显着改善，这是万古霉素的半合成衍生物未观察到的。然而,研究显示针对对于糖肽耐药的VanA表现型的肠球菌，达巴万星并不比替考拉宁更有活性。达巴万星的特征还在于显著的杀菌特性和与青霉素的协同作用。基于游离的Cmax/MIC之比计算出的药效折点(如同其它杀菌性糖肽)的数量级相同。在与人类中使用相关的剂量(或在研发中预计的分子剂量)，糖肽的药动学参数和药效学折点示于表3中。达巴万星显示延长的半衰期使得其血浆浓度超过靶有机体的最小杀菌浓度，即使在给予单个1000mg剂量后一周；然而，在这些条件下，游离浓度接近MIC(Steiert，M.et al.，Curr Opin Investig Drugs 2002，3:229-233，其整体通过引用并入本文)。这些结果表明，单剂量达巴万星显著地降低由MRSA引起的肉芽肿囊感染(Jabes etal.，Antimicrob Agents Chemother 2004，48:1118-1123，其整体通过引用并入本文)，由万古霉素敏感或万古霉素中介的葡萄球菌引起的心内膜炎(Lefort etal.，Antimicrob Agents Chemother 2004，48:1061-1064，其整体通过引用并入本文)，或由耐青霉素肺炎链球菌引起的肺炎(Candiani et al.，41th InterscienceConference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2001，Chicago，IL[Abstract 989]，其整体通过引用并入本文)的动物模型中细菌负荷。
根据一项实施方案，本发明的糖肽抗生素与氨基酸或其衍生物缀合。在另一项实施方案中，糖肽与氨基酸或其衍生物的N端或C端缀合。在另一项实施方案中，糖肽抗生素与氨基酸侧链缀合。
在一项实施方案中，氨基酸或其衍生物与糖肽抗生素缀合形成稳定的糖肽抗生素-氨基酸复合物。在一项实施方案中，该稳定的糖肽抗生素-氨基酸复合物与脂质缔合。例如，在一项实施方案中，该脂质与糖肽抗生素-氨基酸复合物缀合(例如，结合)。在一项实施方案中，该糖肽抗生素-氨基酸复合物被脂质组分包埋，例如，其中该脂质为一个或多个脂质体形式。
在一项实施方案中，本发明所述的稳定的糖肽抗生素组合物包含氨基酸或其衍生物。在一项实施方案中，该氨基酸或其衍生物选自：丙氨酸(ALA)、D-丙氨酸(D-ALA)、丙氨酸-丙氨酸(ALA-ALA)、β-丙氨酸(bALA)、3-氨基丁酸(3-ABA)、γ-氨基丁酸(GABA)、谷氨酸(GLU)、D-谷氨酸(D-GLU)、甘氨酸(GLY)、甘氨酰甘氨酸(GLY-GLY)、天冬氨酸(ASP)、D-天冬氨酸(D-ASP)、N,N-二羟乙基甘氨酸、三(羟甲基)甲基甘氨酸、肌氨酸、亚氨基二乙酸(IDAA)和其组合。可用于本发明的示例性氨基酸或其衍生物的结构示于下表4。
根据一项实施方案，稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物在4℃保持至少98.0％其原始生物活性至少200天。根据另一项实施方案，稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物在4℃保持至少98.5％其原始生物活性至少150天。根据另一项实施方案，稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物在4℃保持至少99.0％其原始生物活性至少100天。根据另一项实施方案，稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物在4℃保持至少99.5％其原始的生物活性的至少50天。根据另一项实施方案，稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物在4℃保持至少99.9％其原始生物活性至少两周。
根据另一项实施方案，稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物在室温(RT)保持至少80％其原始生物活性至少200天。
根据一项实施方案，本发明的稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物在4℃以每周小于0.05重量％的速率产生产品降解物结晶。根据另一项实施方案，该稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物在4℃以每周小于0.04重量％的速率产生产品降解物。根据另一项实施方案，稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物在4℃以每周小于0.03重量％的速率产生产品降解物。根据另一项实施方案，稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物在4℃以每周小于0.02重量％的速率产生产品降解物。根据另一项实施方案，稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物在4℃以每周小于0.01重量％的速率产生产品降解物。在一项实施方案中，在4℃产生的产物降解物是结晶降解产物(即，CDP-I-m+CDP-I-M)。
根据一项实施方案，本发明的稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物在室温以每周小于约0.5重量％的速率产生产品降解物。根据另一项实施方案，本发明的稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物在室温以每周小于约0.4重量％的速率产生产品降解物。根据另一项实施方案，本发明的稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物在室温以每周小于约0.3重量％的速率产生产品降解物。根据再另一项实施方案，本发明的稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物在室温以每周小于约0.2重量％的速率产生产品降解物。在一项实施方案中，在室温产生的产品降解物为结晶降解产物(即，CDP-I-m+CDP-I-M)。
在一项实施方案中，所述包含脂质组分、糖肽抗生素组分和氨基酸或其衍生物的稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物比不包含氨基酸或其衍生物的基于脂质的糖肽抗生素至少更稳定44％。在另一项实施方案中，所述包含脂质组分、糖肽抗生素组分和氨基酸或其衍生物的稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物比不包含氨基酸或其衍生物的基于脂质的糖肽抗生素至少更稳定55％。在另一项实施方案中，所述包含脂质组分、糖肽抗生素组分和氨基酸或其衍生物的稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物比不包含氨基酸或其衍生物的基于脂质的糖肽抗生素至少更稳定66％。在另一项实施方案中，所述包含脂质组分、糖肽抗生素组分和氨基酸或其衍生物的稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物比不包含氨基酸或其衍生物的基于脂质的糖肽抗生素至少更稳定77％。在再另一项实施方案中，所述包含脂质组分、糖肽抗生素组分和氨基酸或其衍生物的稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物比不包含氨基酸或其衍生物的基于脂质的糖肽抗生素至少更稳定88％。
根据另一项实施方案，糖肽抗生素与氨基酸或氨基酸衍生物的摩尔比范围为约1:1至约1:4。根据另一项实施方案，糖肽抗生素与氨基酸或氨基酸衍生物的摩尔比范围为约1:1至约1:3。根据另一项实施方案，糖肽抗生素与氨基酸或氨基酸衍生物的摩尔比范围为约1:1至约1:2。根据另一项实施方案，糖肽抗生素与氨基酸或氨基酸衍生物的摩尔比为约1:4。根据另一项实施方案，糖肽抗生素与氨基酸或氨基酸衍生物的摩尔比为约1:3。根据另一项实施方案，糖肽抗生素与氨基酸或氨基酸衍生物的摩尔比为约1:2。根据另一项实施方案，糖肽抗生素与氨基酸或氨基酸衍生物的摩尔比为约1:1。
根据另一项实施方案，该稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物的pH范围为约5.0至约6.5。根据另一项实施方案，该稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物的pH范围为约5.1至约6.5。根据另一项实施方案，该稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物的pH范围为约5.2至约6.5。根据另一项实施方案，该稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物的pH范围为约5.3至约6.5。根据另一项实施方案，该稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物的pH范围为约5.4至约6.5。根据另一项实施方案，该稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物的pH范围为约5.5至约6.5。根据另一项实施方案，该稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物的pH范围为约5.6至约6.5。根据另一项实施方案，该稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物的pH范围为约5.7至约6.5。根据另一项实施方案，该稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物的pH范围为约5.8至约6.5。根据另一项实施方案，该稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物的pH范围为约5.9至约6.5。根据另一项实施方案，该稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物的pH范围为约6.0至约6.5。根据另一项实施方案，该稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物的pH范围为约6.1至约6.5。根据另一项实施方案，该稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物的pH范围为约6.2至约6.5。根据另一项实施方案，该稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物的pH范围为约6.3至约6.5。根据另一项实施方案，该稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物的pH范围为约6.4至约6.5。根据另一项实施方案，该稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物的pH范围为5.0。根据另一项实施方案，该稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物的pH范围为5.5。根据另一项实施方案，该稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物的pH范围为6.0。根据另一项实施方案，该稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物的pH范围为6.5。
根据另一项实施方案，组合物中糖肽抗生素的浓度范围为20mg/mL至200mg/mL。根据另一项实施方案，组合物中糖肽抗生素的浓度范围为30mg/mL至200mg/mL。根据另一项实施方案，组合物中糖肽抗生素的浓度范围为40mg/mL至200mg/mL。根据另一项实施方案，组合物中糖肽抗生素的浓度范围为50mg/mL至200mg/mL。根据另一项实施方案，组合物中糖肽抗生素的浓度范围为60mg/mL至200mg/mL。根据另一项实施方案，组合物中糖肽抗生素的浓度范围为70mg/mL至200mg/mL。根据另一项实施方案，组合物中糖肽抗生素的浓度范围为80mg/mL至200mg/mL。根据另一项实施方案，组合物中糖肽抗生素的浓度范围为90mg/mL至200mg/mL。根据另一项实施方案，组合物中糖肽抗生素的浓度范围为100mg/mL至200mg/mL。根据另一项实施方案，组合物中糖肽抗生素的浓度范围为110mg/mL至200mg/mL。根据另一项实施方案，组合物中糖肽抗生素的浓度范围为120mg/mL至200mg/mL。根据另一项实施方案，组合物中糖肽抗生素的浓度范围为130mg/mL至200mg/mL。根据另一项实施方案，组合物中糖肽抗生素的浓度范围为140mg/mL至200mg/mL。根据另一项实施方案，组合物中糖肽抗生素的浓度范围为150mg/mL至200mg/mL。根据另一项实施方案，组合物中糖肽抗生素的浓度范围为160mg/mL至200mg/mL。根据另一项实施方案，组合物中糖肽抗生素的浓度范围为170mg/mL至200mg/mL。根据另一项实施方案，组合物中糖肽抗生素的浓度范围为180mg/mL至200mg/mL。根据另一项实施方案，组合物中糖肽抗生素的浓度范围为190mg/mL至200mg/mL。根据另一项实施方案，组合物中糖肽抗生素的浓度为200mg/mL。根据另一项实施方案，组合物中糖肽抗生素的浓度为100mg/mL。
根据另一项实施方案，本发明的稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物包含脂质体的水性分散液。该制剂可包含脂质赋形剂以形成脂质体，以及盐/缓冲液以提供适当的渗透压和pH。该制剂可包含药物赋形剂。药物赋形剂可以是液体、稀释剂、溶剂或包封材料，涉及从机体的一个器官或部分携带或转运任何主题组合物或其组分至机体的另一器官或部分。各赋形剂必须在与主题组合物及其组成相容和不伤害患者的意义上是“可接受的”。合适的赋形剂包括海藻糖、棉子糖、甘露醇、蔗糖、亮氨酸、三亮氨酸(trileucine)和氯化钙。其它合适的赋形剂的实例包括：(1)糖类，如乳糖和葡萄糖；(2)淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；(4)粉末状黄芪胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；(9)油，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇类，如丙二醇；(11)多元醇，如甘油、山梨醇和聚乙二醇；(12)酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；和(21)药物制剂中使用的其它无毒相容物质。
代表性基于脂质的糖肽抗生素制剂示于表5中。
在一项实施方案中，本发明提供了包含脂质组分、糖肽抗生素和氨基酸或其衍生物的稳定的基于脂质的糖肽组合物。在一项实施方案中脂质与糖肽的摩尔比为10:1或更小，9:1或更小，8:1或更小，7:1或更小，6:1或更小，5:1或更小，4:1或更小，3:1或更小，2:1或更小，1:1或更小，0.75:1或更小，或者0.5:1或更小。在另一项实施方案中，脂质与糖肽的摩尔比为约1:1，约2:1，约3:1，约4:1或约5:1。
在一项实施方案中，本发明涉及包含脂质组分、糖肽抗生素和氨基酸或其衍生物的稳定的脂质-糖肽抗生素，其中总脂质组分与糖肽抗生素的重量比为约0.1:1至约5:1。在另一项实施方案中，脂质组分与糖肽抗生素的重量比为约3:1或更小。在另一项实施方案中，脂质组分与糖肽抗生素的重量比为约1:1或更小。在另一项实施方案中，脂质组分与糖肽抗生素的重量比小于1:1。
应当理解，对于上文提供的数值范围，除非文中另有明确规定，否则在该范围的上限和下限之间的每一居间值，以及在该声明范围内的任何其他声明的范围或居间值都被本发明所涵盖。可独立地包含在较小范围内的这些较小范围的上限和下限，也涵盖于本发明内，适用该声明的范围内任何特别排除的端值。当声明的范围包括一个或两个端值时，排除这些被包括在内的一个或两个端值的范围也包含在发明中。
具有示例性脂质/糖肽比例的代表性基于脂质的糖肽抗生素制剂示于表6中。
根据另一方面，本文所述发明提供了制备稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物的方法，该方法包括：以串联的方式灌输包含在溶剂中含有脂质组分的脂质溶液的第一液流和包含糖肽抗生素和氨基酸或其衍生物的水溶液的第二液流，其中氨基酸或其衍生物与糖肽抗生素结合并形成稳定的糖肽抗生素-氨基酸复合物，且该稳定的糖肽抗生素-氨基酸复合物被脂质组分(即一种脂质或多种脂质的混合物)包埋或与脂质组分复合。
根据一些实施方案，步骤(a)中的第一液流包含溶于溶剂中的脂质。根据一些此类实施方案，该溶剂为乙醇。
根据另一项实施方案，该脂质溶液包含约2mg/mL至200mg/mL脂质。根据另一项实施方案，该脂质溶液包含约20mg/mL脂质。
可用于制备本发明的稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物的脂质组分的实例包括，但不限于磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰甘油(PG)、磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰丝氨酸(PS)、磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酸(PA)、卵磷脂酰胆碱(EPC)、卵磷脂酰甘油(EPG)、卵磷脂酰肌醇(EPI)、卵磷脂酰丝氨酸(EPS)、磷脂酰乙醇胺(EPE)、卵磷脂酸(EPA)、大豆磷脂酰胆碱(SPC)、大豆磷脂酰甘油(SPG)、大豆磷脂酰丝氨酸(SPS)、大豆磷脂酰肌醇(SPI)、大豆磷脂酰乙醇胺(SPE)、大豆磷脂酸(SPA)、氢化卵磷脂酰胆碱(HEPC)、氢化卵磷脂酰甘油(HEPG)、氢化卵磷脂酰肌醇(HEPI)、氢化卵磷脂酰丝氨酸(HEPS)、氢化磷脂酰乙醇胺(HEPE)、氢化磷脂酸(HEPA)、氢化大豆磷脂酰胆碱(HSPC)、氢化大豆磷脂酰甘油(HSPG)、氢化大豆磷脂酰丝氨酸(HSPS)、氢化大豆磷脂酰肌醇(HSPI)、氢化大豆磷脂酰乙醇胺(HSPE)、氢化大豆磷脂酸(HSPA)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)、二豆蔻酰磷脂酰甘油(DMPG)、二棕榈酰磷脂酰甘油(DPPG)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)、二油酰磷脂酰胆碱(DOPC)、二油酰基磷脂酰乙醇胺(DOPE)、棕榈酰硬脂酰磷脂酰胆碱(PSPC)、棕榈酰硬脂酰磷脂酰甘油(PSPG)、单油酰磷脂酰乙醇胺(MOPE)、生育酚、生育酚半琥珀酸酯、胆固醇硫酸酯、胆固醇半琥珀酸酯、胆固醇衍生物、脂肪酸的铵盐、磷脂的铵盐、甘油酯的铵盐、肉豆蔻胺、棕榈胺、月桂胺、硬脂胺、二月桂酰乙基磷酸胆碱(DLEP)、二肉豆蔻酰乙基磷酸胆碱(DMEP)、二棕榈酰乙基磷酸胆碱(DPEP)和二硬脂酰乙基磷酸胆碱(DSEP)、N-(2,3-二-(9-(Z)-十八烯基氧基)-丙-1-基-N,N,N-三甲基氯化铵(DOTMA)、1,2-双(油酰氧基)-3-(三甲基胺基)丙烷(DOTAP)、二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)、二肉豆蔻酰磷脂酸(DMPA)、二棕榈酰磷脂酸(DPPA)、二硬脂酰磷脂酸(DSPA)、二肉豆蔻酰磷脂酰肌醇(DMPI)、二棕榈酰磷脂酰肌醇(DPPI)、二硬脂酰磷脂酰肌醇(DSPI)、二肉豆蔻酰磷脂酰丝氨酸(DMPS)、二棕榈酰磷脂酰丝氨酸(DPPS)、二硬脂酰磷脂酰丝氨酸(DSPS)，或其混合物。
根据另一项实施方案，可用于制备本发明的稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物的脂质组分包括混合磷脂，例如，棕榈酰基硬脂酰基磷脂酰胆碱(PSPC)和棕榈酰基硬脂酰基磷脂酰甘油(PSPG))、三酰基甘油、二酰基甘油、seranide、鞘氨醇、鞘磷脂和单酰化磷脂，如单-油酰基-磷脂酰乙醇胺(MOPE)。
根据另一项实施方案，可用于制备本发明的稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物的脂质组分包括脂肪酸的铵盐、磷脂和甘油三酯、固醇、磷脂酰甘油(PG)、磷脂酸(PA)、磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰肌醇(PI)和磷脂酰丝氨酸(PS)。脂肪酸包括饱和的或不饱和的碳链长度为12至26个碳原子的脂肪酸。一些具体的实例包括，但不限于肉豆蔻基胺、棕榈基胺、月桂基胺和硬脂基胺、二月桂酰基乙基磷酸胆碱(DLEP)、二肉豆蔻酰基乙基磷酸胆碱(DMEP)、二棕榈酰基乙基磷酸胆碱(DPEP)和二硬脂酰基乙基磷酸胆碱(DSEP)、N-(2,3-二-(9(Z)-十八烯基氧基)-丙-1-基-N,N,N-三甲基氯化铵(DOTMA)和1,2-双(油酰基氧基)-3-(三甲基胺基)丙烷(DOTAP)。
根据另一项实施方案，该脂质组分基本上由磷脂酰胆碱组成。根据另一项实施方案，该脂质组分基本上由二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)组成。根据另一项实施方案，该脂质组分基本上由棕榈酰基油酰基磷脂酰胆碱(POPC)组成。
根据另一项实施方案，该脂质组分基本上由磷脂酰甘油组成。根据另一项实施方案，该脂质组分基本上由1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油基-3-磷酸甘油(POPG)组成。
根据另一项实施方案，该脂质组分包括固醇，包括但不限于胆固醇和麦角固醇。在一项实施方案中，该脂质组分由固醇和一种其它脂质组成。在另一项实施方案中，该固醇为胆固醇。
根据另一项实施方案，第一流速为0.1L/min至100L/min。根据另一项实施方案，第一流速为0.5L/min至10L/min。根据另一项实施方案，第一流速为0.5L/min至1.5L/min。根据另一项实施方案，第一流速为约10L/min。根据另一项实施方案，第一流速为约1L/min。
根据另一项实施方案，糖肽抗生素与氨基酸或氨基酸衍生物的摩尔比范围为约1:1至约1:4。根据另一项实施方案，糖肽抗生素与氨基酸或氨基酸衍生物的摩尔比范围为约1:1至约1:3。根据另一项实施方案，糖肽抗生素与氨基酸或氨基酸衍生物的摩尔比范围为约1:1至约1:2。根据另一项实施方案，糖肽抗生素与氨基酸或氨基酸衍生物的摩尔比为约1:4。根据另一项实施方案，糖肽抗生素与氨基酸或氨基酸衍生物的摩尔比为约1:3。根据另一项实施方案，糖肽抗生素与氨基酸或氨基酸衍生物的摩尔比为约1:2。根据另一项实施方案，糖肽抗生素与氨基酸或氨基酸衍生物的摩尔比为约1:1。
根据另一项实施方案，该水溶液包含约20mg/mL至约500mg/mL糖肽抗生素。根据另一项实施方案，该第一液流包含约50mg/mL至约250mg/mL糖肽抗生素。根据另一项实施方案，该第一液流包含约100mg/mL至约200mg/mL糖肽抗生素。根据另一项实施方案，该第一液流包含约100mg/mL糖肽抗生素。根据另一项实施方案，该第一液流包含约200mg/mL糖肽抗生素。
根据另一项实施方案，该水溶液pH为5.0至6.5。根据另一项实施方案，该水溶液pH为5.1至6.5。根据另一项实施方案，该水溶液pH为5.2至6.5。根据另一项实施方案，该水溶液pH为5.3至6.5。根据另一项实施方案，该水溶液pH为5.4至6.5。根据另一项实施方案，该水溶液pH范围为5.5至6.5。根据另一项实施方案，该水溶液pH为5.6至6.5。根据另一项实施方案，该水溶液pH为5.7至6.5。根据另一项实施方案，该水溶液pH为5.8至6.5。根据另一项实施方案，该水溶液pH为5.9至6.5。根据另一项实施方案，该水溶液pH为6.0至6.5。根据另一项实施方案，该水溶液pH为6.1至6.5。根据另一项实施方案，该水溶液pH为6.2至6.5。根据另一项实施方案，该水溶液pH为6.3至6.5。根据另一项实施方案，该水溶液pH为6.4至6.5。根据另一项实施方案，该水溶液pH为5.0。根据另一项实施方案，该水溶液pH为5.5。根据另一项实施方案，该水溶液pH为6.0。根据另一项实施方案，该水溶液pH为6.5。
根据一项实施方案，第二流速为0.1L/min至100L/min。根据另一项实施方案，第二流速为0.5L/min至10L/min。根据另一项实施方案，第二流速为0.5L/min至2L/min。根据另一项实施方案，第二流速为1L/min至2L/min。根据另一项实施方案，第二流速为约1.5L/min。根据另一项实施方案，第二流速为约10L/min。
根据一项实施方案，第二流速与第一流速之比为约0.1:1.0至约1:0.1.0。根据另一项实施方案，第二流速与第一流速之比为约0.5:1.0至约2.0:1.0。根据另一项实施方案，第二流速与第一流速之比为约1.0:1.0至约2.0:1.0。根据一项实施方案，第二流速与第一流速之比为约1.5:1.0。
根据另一项实施方案，该盐水溶液包含约0.9％重量/重量至约1.5％重量/重量的氯化钠(NaCl)。根据另一项实施方案，该盐水溶液包含低于0.9％重量/重量的氯化钠(NaCl)。根据另一项实施方案，该盐水溶液包含约0.9％重量/重量的氯化钠(NaCl)。根据另一项实施方案，该盐水溶液包含约1.0％重量/重量至约1.5％重量/重量的氯化钠(NaCl)。根据另一项实施方案，该盐水溶液包含1.1％重量/重量至1.5％重量/重量的氯化钠(NaCl)。根据另一项实施方案，该盐水溶液包含约1.2％重量/重量至约1.5％重量/重量的氯化钠(NaCl)。根据另一项实施方案，该盐水溶液包含约1.3％重量/重量至约1.5％重量/重量的氯化钠(NaCl)。根据另一项实施方案，该盐水溶液包含1.4％重量/重量至约1.5％重量/重量的氯化钠(NaCl)。根据另一项实施方案，该盐水溶液包含约1.5％重量/重量的氯化钠(NaCl)。根据另一项实施方案，该盐水溶液包含至少1.5％重量/重量的氯化钠(NaCl)。
根据一项实施方案，该盐水溶液流速为0.1L/min至10L/min。根据另一项实施方案，该盐水溶液流速为0.5L/min至2L/min。根据另一项实施方案，该盐液流速为约1.5L/min。根据另一项实施方案，该盐液流速为约10L/min。
根据另一项实施方案，该方法产生灌输混合物，其中该灌输混合物包含第一数量的被脂质包埋的糖肽抗生素，和第二数量的未被脂质包埋的糖肽抗生素。
根据另一项实施方案，制备方法还包括通过以第四流速灌输洗涤进料来洗涤包含脂质缔合或未与脂质缔合的糖肽抗生素的灌输混合物，其中该洗涤进料包含盐水溶液。
根据另一项实施方案，该洗涤步骤在灌输混合物形成后进行，其中该灌输混合物包含第一数量的被脂质包埋的糖肽抗生素，和第二数量的未被脂质包埋的糖肽抗生素。
根据另一项实施方案，该盐水溶液包含约0.9％重量/重量至约1.5％重量/重量的氯化钠(NaCl)。根据另一项实施方案，该盐水溶液包含0.9％重量/重量的氯化钠(NaCl)。根据另一项实施方案，该盐水溶液包含约1.0％重量/重量至约1.5％重量/重量的氯化钠(NaCl)。根据另一项实施方案，该盐水溶液包含1.1％重量/重量至1.5％重量/重量的氯化钠(NaCl)。根据另一项实施方案，该盐水溶液包含约1.2％重量/重量至约1.5％重量/重量的氯化钠(NaCl)。根据另一项实施方案，该盐水溶液包含约1.3％重量/重量至约1.5％重量/重量的氯化钠(NaCl)。根据另一项实施方案，该盐水溶液包含1.4％重量/重量至约1.5％重量/重量的氯化钠(NaCl)。根据另一项实施方案，该盐水溶液包含1.5％重量/重量的氯化钠(NaCl)。
根据另一项实施方案，该方法还包括在制剂中浓缩脂质缔合的糖肽抗生素的步骤。
根据另一方面，本文所述的发明提供了治疗肺细菌性肺部感染的方法，该方法包括向有此需要的患者给予治疗有效量的稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物，其中该组合物包含：
(a)脂质组分，(b)糖肽抗生素组分，和(c)氨基酸或其衍生物，其中该氨基酸或其衍生物与糖肽抗生素结合并形成稳定的糖肽抗生素-氨基酸复合物，且其中该稳定的糖肽抗生素-氨基酸复合物被脂质包埋。
根据另一项实施方案，该稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物可治疗由革兰氏阳性菌(包括但不限于，葡萄球菌、链球菌、肠球菌、杆菌、棒状杆菌、诺卡氏菌、梭菌和李斯特菌属)引起的感染。
葡萄球菌是革兰氏阳性球菌，其以类似葡萄的微观集群存在。尽管存在20种葡萄球菌，但已知仅有金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌显著地与人相互作用。金黄色葡萄球菌主要定植在鼻通道，但也可以经常在大多数解剖区域，包括皮肤口腔和胃肠道中找到。表皮葡萄球菌是滋生于皮肤上。可用本发明的基于脂质的糖肽抗生素组合物治疗的葡萄球菌的实例，包括但不限于金黄色葡萄球菌，耳葡萄球菌，肉葡萄球菌，表皮葡萄球菌，溶血葡萄球菌，家畜葡萄球菌，中间型葡萄球菌，里昂葡萄球菌，腐生葡萄球菌，松鼠葡萄球菌，模仿葡萄球菌和沃氏葡萄球菌。
链球菌是革兰氏阳性、非能动球菌，其在一个平面上分裂，产生细胞链。链球菌是一类非常异质性的细菌群。主要病原体包括化脓链球菌和肺炎链球菌，而其它种类为机会致病菌。化脓链球菌是细菌性咽炎和扁桃体炎的首要原因。其也可产生鼻窦炎，中耳炎，关节炎和骨感染。一些菌株偏好皮肤，产生浅表部(脓疱疹)或深部(蜂窝组织炎)感染。肺炎链球菌是成人细菌性肺炎的主要原因。其毒力是由其荚膜决定的。由链球菌产生的毒素包括：链球菌溶血素(S&O)、NAD酶、透明质酸酶、链激酶、DNA酶、红斑毒素(这会通过产生血管损伤引起猩红热皮疹；要求细菌细胞被编码毒素的噬菌体溶源)。可用本发明的基于脂质的糖肽抗生素组合物治疗的链球菌的实例包括，但不限于无乳链球菌，咽颊链球菌，牛链球菌，犬链球菌，星座链球菌，停乳链球菌，马链球菌，马肠链球菌，海豚链球菌，中间型链球菌，缓症链球菌，变形链球菌，口腔链球菌，副血链球菌，S peroris，肺炎链球菌，化脓链球菌，鼠链球菌，唾液链球菌，唾液链球菌嗜热亚种，血液链球菌，远缘链球菌，猪链球菌，乳房链球菌，前庭链球菌，草绿色链球菌和兽疫链球菌。
肠球菌属由革兰氏阳性的兼性厌氧生物，其为卵形形状，且在涂片上成短链、成对或作为单个细胞出现。肠球菌是重要的人类病原体，其对抗菌药物耐药逐渐增加。这些生物此前被认为是链球菌属的一部分，但最近被重新分类至自己属，称为肠球菌。迄今为止，已经描述了12种人类致病菌，包括最常见的人类分离物，粪肠球菌和屎肠球菌。肠球菌引起5％至15％的心内膜炎病例，心内膜炎最好通过细胞壁活性剂(如青霉素或万古霉素)和生物体不高度耐药的氨基糖苷类组合来治疗；这通常导致协同杀菌作用。可用本发明的基于脂质的糖肽抗生素组合物治疗的肠球菌的实例包括，但不限于鸟肠球菌，坚忍肠球菌，粪肠球菌，屎肠球菌，鹑鸡肠球菌和孤立肠球菌。
杆菌属的细菌为需氧并形成内孢子的革兰氏阳性杆菌。该属是最多样化且是一种可商业使用的微生物群。该属的代表性细菌广泛分布在土壤、空气和水中，其中它们涉及一系列化学转化。已知一些杆菌种类可引起人类健康问题。例如，炭疽是由炭疽杆菌引起的。人类从直接地与受感染的食草动物接触或间接地通过他们的产品获得疾病。临床形式包括(1)皮肤炭疽，从处理受感染的材料获得；(2)肠炭疽，从食用受感染的肉类获得；(3)肺炭疽，从吸入携带孢子的尘土获得。几种其它芽孢杆菌属，特别是蜡状芽胞杆菌，以及在较小程度上的枯草芽孢杆菌和地衣芽孢杆菌，周期性地与菌血症/败血病，心内膜炎，脑膜炎和伤口、耳朵、眼睛、呼吸道、尿道和胃肠道感染相关联。蜡状芽孢杆菌引起两种不同的食物中毒症状：特征为恶心和呕吐的快速发作的催吐综合征，以及较慢发作的腹泻综合征。可用本发明的基于脂质的糖肽抗生素组合物治疗的致病性杆菌种类的实例包括，但不限于炭疽杆菌，蜡状芽孢杆菌，和凝结芽孢杆菌。
棒状杆菌是小的、一般为非能动的革兰氏阳性非生成孢子的多形性杆菌。它们是有机化能营养的，需氧或兼性厌氧，并且它们表现出在特定条件下的发酵代谢。白喉杆菌是白喉的病原体，白喉是一种主要影响儿童的上呼吸道疾病。其毒力因子(即白喉毒素)已被广泛研究。可用本发明的基于脂质的糖肽抗生素组合物治疗的棒状杆菌物种的实例包括，例如，但不限于，白喉棒状杆菌，假结核棒状杆菌，微小棒状杆菌，纹带棒状杆菌和极小棒状杆菌。
诺卡氏菌属的细菌是革兰氏阳性的，部分抗酸的杆菌，其以类似真菌菌丝的支链缓慢生长。三个菌种导致几乎所有人感染：星形诺卡氏菌，巴西诺卡氏菌和豚鼠诺卡氏菌。感染通过从环境来源(土壤或有机材料)吸入气生杆菌进行；该病不会传染。巴西诺卡氏菌引起的皮肤损伤通常由直接接种导致。诺卡氏菌颠覆了吞噬细胞的抗菌机制，导致脓肿或罕见的肉芽肿形成并血液或淋巴传播到皮肤或中枢神经系统。可用本发明基于脂质的糖肽抗生素组合物治疗的诺卡氏菌种的实例，包括，例如，但不限于，产气诺卡氏菌，非洲诺卡氏菌，阿根廷诺卡氏菌，星形诺卡氏菌，布莱克维尔诺卡氏菌，巴西诺卡氏菌，短链诺卡氏菌，肉色诺卡氏菌，豚鼠诺卡氏菌，N.cerradoensis，珊瑚诺卡氏菌，N.cyriacigeorgica，达松维尔诺卡氏菌，线虫诺卡氏菌，皮疽诺卡氏菌，N.nigiitansis，新星诺卡氏菌，N.otitidis-cavarium，N.paucivorans，假巴西诺卡氏菌，红色诺卡氏菌，N.transvelencesis，均匀诺卡氏菌，越橘诺卡菌和N.veterana。
梭菌是形成孢子的、革兰氏阳性的厌氧微生物。梭菌是棒状的，但当产生孢子时，它们看起来更像一端凸出的鼓槌。有三种梭菌引起广泛认知的且经常致命的疾病。破伤风梭菌是破伤风的病原体，肉毒梭菌是肉毒中毒的病原体，而产气荚膜梭菌是气性坏疽的病原体之一。破伤风是通过破伤风梭菌的孢子和开放性伤口，如踩到生锈的钉子之间的接触形成的。如果厌氧环境存在，孢子会发芽。破伤风是一种神经系统疾病，其中破伤风梭菌释放的外毒素叫破伤风毒素，其阻断神经递质从哺乳动物调节肌肉收缩的脊髓和脑干的抑制性中间神经元的突触前膜释放。可用本发明的基于脂质的糖肽抗生素组合物治疗的梭菌菌种的实例，包括，例如，但不限于，肉毒梭菌，破伤风梭菌，难辨梭菌，产气荚膜梭菌，和索氏梭菌。
李斯特菌是单独存在或形成短链的非孢子形成，非分支的革兰氏阳性杆菌。李斯特菌是使用宿主产生的肌动蛋白微丝在宿主细胞内运动的细胞内病原体。单核细胞增生李斯特菌是李斯特菌病的病原体。单核细胞增生李斯特菌是食源性病原体，其可在正常冷藏过程中存活。它可引起免疫功能低下的个体和孕妇的严重的疾病。可用本发明的基于脂质的糖肽抗生素组合物治疗的李斯特菌的实例，包括，例如，但不限于，格氏李斯特菌，无害利斯特氏菌，伊氏李斯特菌，单核细胞增生李斯特菌，西尔李斯特菌，默氏李斯特菌和威尔斯李斯特菌。
其感染可用本发明的基于脂质的糖肽抗生素组合物治疗的革兰氏阳性菌的其它实例包括，但不限于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)(MRSA)，大肠杆菌(Escherichia coli)，克雷伯氏菌(Klebsiella)，肠杆菌(Enterobacter)，沙雷氏菌(Serratia)，嗜血杆菌(Haemophilus)，鼠疫耶尔辛杆菌(Yersinia pesos)，类鼻疽伯克霍尔德氏菌(Burkholderia pseudomallei)、洋葱伯克霍尔德氏菌(Burkholderia cepacia)、唐菖蒲伯克霍尔德氏菌(Burkholderiagladioli)、多噬伯克霍尔德氏菌(Burkholderia multivorans)、越南伯克霍尔德氏菌(Burkholderia vietnamiensis)，结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)、鸟分枝杆菌复合群((Mycobacterium avium complex(MAC)：鸟分枝杆菌(Mycobacterium avium)和胞内分枝杆菌(Mycobacteriumintracellulare))、堪萨斯分枝杆菌(Mycobacterium kansasii)、蟾分枝杆菌(Mycobacterium xenopi)、海分枝杆菌(Mycobacterium marinum)、产黏液分枝杆菌(Mycobacterium mucogenicum)、戈登分枝杆菌(Mycobacgeriumgordonae)、溃疡分枝杆菌(Mycobacterium ulcerans)，和偶发分枝杆菌复合菌组(Mycobacterium fortuitum complex，包括但不限于偶发分枝杆菌(Mycrobacterium fortuitum)、外来分枝杆菌(Mycrobacterium peregrinum)、龟分枝杆菌(Mycrobacterium chelonae)、脓肿分枝杆菌(Mycrobacteriumabscessus)、产黏液分枝杆菌(Mycrobacterium mucogenicum))。
耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)是一种类型的葡萄球菌，它对某些称为β-内酰胺的抗生素耐药。这些抗生素包括甲氧西林和其它更常见的抗生素，如苯唑西林，青霉素，和阿莫西林。
分枝杆菌是与放线菌相关的，非能动的多形杆菌。它们相对地不透过各种碱性染料，但一旦沾上，它们持久地保留染料。它们耐酸化有机溶剂脱色，因此被称为耐酸。它们可能似乎是革兰氏阳性，但它们染色弱且不规则，并且无需碘处理将其保留。
在生长速率、过氧化氢酶和烟酸产生和色素沉着浅或深的基础上，分枝杆菌被分类为结核分枝杆菌复合物的成员(包括但不限于，结核分枝杆菌，牛分枝杆菌，牛分枝杆菌BCG，非洲分枝杆菌，田鼠分枝杆菌，肯尼迪分枝杆菌，羊分枝杆菌和海豹分枝杆菌)和非结核菌种。大多数分枝杆菌存在于栖息地，例如水或土壤。然而，少数是动物和人的细胞内病原体。结核分枝杆菌以及牛分枝杆菌、非洲分枝杆菌和田鼠分枝杆菌，均引起疾病，称为结核病(TB)。TB复合群的每个成员都是致病的，但结核分枝杆菌是人类的致病原，而牛分枝杆菌通常是动物的致病原。结核分枝杆菌通过空气传播进入肺泡。它们抵制肺泡巨噬细胞破坏并繁殖，形成原发病灶或结节；它们然后蔓延到区域淋巴结，进入流通，并再播种于肺部。组织破坏导致细胞介导的超敏性。
化脓分枝杆菌是偶发分枝杆菌复合群的(一组普遍存在于环境(土壤和水)中的快速增长的分枝杆菌)的一部分。偶发分枝杆菌复合群，例如包括：偶发分枝杆菌，外来分枝杆菌，龟分枝杆菌，化脓分枝杆菌和产黏液分枝杆菌。偶发分枝杆菌复合群分离株是几乎所有由快速生长的分枝杆菌引起的人类感染的原因。感染范围从局部伤口感染到呼吸道疾病到严重的播散性感染。化脓分枝杆菌通常引起呼吸和软组织/皮肤感染。
鸟分枝杆菌复合群(MAC)是一种常见的分枝杆菌分离组并广泛分布于自然界(水，土壤，鸟类和其它动物以及灰尘)中。鸟分枝杆菌复合群包括鸟分枝杆菌和胞内分枝杆菌。在免疫活性的患者中感染通常是肺部感染；在免疫抑制患者(例如，感染有艾滋病的患者或CD4+细胞计数小于200的患者)中感染通常为播散性感染。MAC分离株往往是耐药的且难以治疗；治疗只推荐用于免疫抑制患者和反复分离(临床症状存在)的情况下。
龟分枝杆菌是偶发分枝杆菌复合群的(一组普遍存在于环境(土壤和水)中的快速增长的分枝杆菌)的一部分。龟分枝杆菌通常引起软组织和皮肤感染。有必要区分偶发分枝杆菌群(偶发分枝杆菌和外来分枝杆菌)和龟分枝杆菌以及化脓分枝杆菌，因为复合群的两个菌种对抗分枝杆菌药物治疗非常耐药。
偶发分枝杆菌和外来分枝杆菌是偶发分枝杆菌复合群的一部分。偶发分枝杆菌复合群包括：偶发分枝杆菌，外来分枝杆菌，龟分枝杆菌，化脓分枝杆菌和产黏液分枝杆菌。偶发分枝杆菌复合群分离株是几乎所有由快速生长的分枝杆菌引起的人类感染的原因。这些生物体所引起的疾病谱包括软组织脓肿，心脏手术后的胸骨伤口感染，人工瓣膜心内膜炎，血液透析和腹膜透析患者中的播散性和局部性感染，肺病，外伤性伤口感染，和经常伴随皮肤损伤的播散性疾病。
堪萨斯分枝杆菌是人类慢性肺疾病的显著原因，其类似于结核分枝杆菌引起的疾病。然而，与结核分枝杆菌感染相反，该病人对人的传播风险很小。危险因素常常易患感染(潜在的肺病，癌症，酒精中毒等)。堪萨斯分枝杆菌通常从水样中分离；感染被认为是通过飞沫途径进行。堪萨斯分枝杆菌是艾滋病患者中分枝杆菌感染的第二最常见的原因(位于鸟分枝杆菌复合群之后)。
海分枝杆菌是一种存在于环境水中的鱼病原体。它在低于33℃生长最好并在鱼中引起结核样疾病和慢性皮肤损伤，在人类中被称为“游泳池肉芽肿”。感染是通过家庭水族箱或海洋环境附近的肢体损伤获得的，并可能导致一系列的上升性皮下脓肿。海分枝杆菌病类似堪萨斯分枝杆菌病，为光产色性的。海分枝杆菌对抗菌药物的敏感性是可变的。
此前被称为“龟分枝杆菌样生物体(MCLO)”的产黏液分枝杆菌是偶发分枝杆菌复合群的一部分。产黏液分枝杆菌较少尤为人类疾病的原因；据估计，大多数呼吸分离株非致病性的(除了在免疫受损的患者中)，而大多数非呼吸分离株是致病性的(通常伤口感染)。产黏液分枝杆菌在实验室基质上具有黏液样外观。
瘰疬分枝杆菌(Mycobacterium scrofulaceum)是在1岁至3岁儿童淋巴结炎的常见原因。淋巴结炎通常涉及下颌下区的单个淋巴结或淋巴结簇。特点是，这些淋巴结经数周时间缓慢变大。几乎没有局部或全身性症状。未经治疗，感染通常会指向表面，破裂，形成排水窦，并最终钙化。其它组织的感染偶有发生。在儿童中已遇到极少数类似进展性原发性结核的情况。在儿童中，转移性骨病可能是突出的。菌落通常为黄橙色，即使当生长在黑暗中时(黑暗产色性的)。它们在体外通常对抗结核药耐药。
溃疡分枝杆菌，主要存在于非洲和澳洲，仅在低于33℃生长。它会引起人慢性深层皮肤溃疡且通常在机体较冷的部分产生病变。溃疡分枝杆菌具有独特的药物敏感性模式，即对异烟肼和乙胺丁醇耐药而对链霉素和利福平敏感。人类疾病对药物治疗反应较差，且在植皮后往往需要广泛的切除。
研究表明人蟾分枝杆菌感染源是雾化水，类似于鸟分枝杆菌复合群。蟾分枝杆菌并不像鸟分枝杆菌病一样普遍存在于所有水源中，而是喜欢在热水源中生长。对于免疫活性的患者，肺病是最常见的；危险因素包括潜在的肺病，大量吸烟，酗酒和暴露于含有这些分枝杆菌的水。艾滋病是蟾分枝杆菌感染的另一危险因素，往往导致在这些患者中播散性感染。
在一项实施方案中，有此治疗需要的受试者或患者患有肺病。在一项实施方案中，该肺部疾病为囊肿性纤维化、支气管扩张、肺炎或慢性阻塞性肺病(COPD)。
在另一项实施方案中，有此治疗需要的受试者或患者患有骨髓炎。在另一项实施方案中，有此治疗需要的受试者或患者患有心内膜炎、支气管炎、肝炎、心肌炎和/或肾炎。在另一项实施方案中，有此治疗需要的受试者或患者患有菌血症。在另一项实施方案中，有此治疗需要的受试者或患者患有皮肤或结缔组织感染，包括但不限于，毛囊炎，蜂窝组织炎，疖(furuncules)或多肌炎(pymyositis)。在另一项实施方案中，有此治疗需要的受试者或患者患有创伤或手术部位感染。
本发明组合物中的治疗剂以治疗有效量递送。结合本文所提供的教导，通过选择多种活性化合物中，权重因子如效力、相对生物利用度、患者体重、不良副作用的严重性和给药方式，可计划有效的预防性或治疗性治疗方案，其不会引起实质性毒性，但有效治疗特定受试者。取决于如被治疗的疾病或病症，给予的特定治疗剂、患者身高或疾病或病症的严重性等这些因素，任何特定施用的有效量可变化。本领域普通技术人员可经验性地确定特定治疗剂的有效量而无需过度的实验。在一项实施方案中，采用根据一些医学判断确定的最高安全剂量。术语“剂量”(dose和dosage)在本文可互换使用。
对于本文描述的任何化合物，治疗有效量最初可从初步体外研究和/或动物模型来确定。治疗有效剂量也可从已在人类中测试的治疗剂和公知表现出相似药理活性的化合物如其它相关的活性剂的的人体数据确定。可基于相对生物利用度和所给予化合物的效力来调整所应用的剂量。基于上述方法或其它方法调整剂量以实现最大疗效在本领域技术人员的能力范围内。
根据一些实施方案，该稳定的基于脂质的糖肽抗生素以大于最小抑制浓度(MIC)的量给药用于肺部感染。例如，肺部感染的MIC为至少约0.10mg/mL，约0.10至10mg/mL，或约0.10至5mg/mL。
根据另一项实施方案，在给予稳定的基于脂质的糖肽抗生素之后，患者肺部或从肺部收集的痰或组织中的Log10CFU(菌落形成单位)减小。Log10CFU是菌落形成单位(CFU)的log值。在微生物中，菌落形成单位(CFU或cfu)指的是活力细菌数的量度。不同于计数所有细胞(死的和活的)的直接显微镜计数，CFU仅测量活力细胞。根据一些实施方案，在给予稳定的基于脂质的糖肽抗生素后，患者肺部的Log10CFU减小至少约0.5，约1.0，约1.5，约2.0或约2.5。根据另一项实施方案，在给予稳定的基于脂质的糖肽抗生素制剂后，肺部的总CFU小于约1.0，约0.75，约0.5，或约0.25。根据另一项实施方案，在给予稳定的基于脂质的糖肽抗生素后患者肺部的肺部感染减轻。根据另一项实施方案，在给予稳定的基于脂质的糖肽抗生素后患者肺部的肺部感染根除。根据另一项实施方案，肺部感染比用相同剂量的游离糖肽抗生素通过吸入治疗减轻的多。根据另一项实施方案，相比于用相同剂量的游离糖肽抗生素吸入治疗的群体，用基于脂质的糖肽抗生素制剂治疗的患者群体中肺部感染的减轻率或根除率更高。根据另一项实施方案，相比于用吸入的游离糖肽抗生素治疗，在用吸入的稳定的糖肽抗生素制剂治疗的群体中感染减轻至少约20％，约30％，约40％，约50％，约70％，约80％，或约90％。根据另一项实施方案，相比于用相同剂量的吸入的游离万古霉素治疗，肺部感染在更短的时间周期内减轻。根据另一项实施方案，相比于用相同剂量的吸入的游离万古霉素治疗，肺部感染复发的时间或需要医疗干预的时间延长到更长的时间周期。
根据另一项实施方案，本文所述发明的稳定的基于脂质的糖肽抗生素可通过雾化喷雾，粉末或气雾剂吸入给药，或气管内给药。根据另一项实施方案，相比于游离药物吸入或药物的胃肠外形式，该给药更不频繁和/或具有增强的治疗指数。此外，相比于吸入游离药物，给予所需治疗剂量的糖肽抗生素的时间减少。因此，在一些实施方案中，基于脂质的糖肽抗生素制剂比吸入相同量的游离药物更有效。脂质体或其它脂质制剂是特别有利的，因为它们具有保护药物同时与肺衬或肺表面活性剂相容的能力。尽管不束缚于任何特定理论，但据信本发明的基于脂质的糖肽抗生素制剂在肺中具有贮库效应。因此，在吸入给药结束后，基于脂质的糖肽抗生素在一段时间内保持其治疗生物利用度。根据一些实施方案，该时间长于游离糖肽抗生素保持治疗可用的时间。例如，在治疗后，基于脂质的糖肽抗生素的治疗生物利用度长于3、4、5、6、7、8、9或10天，或甚至在给药后长于两周。
根据一些实施方案，在雾化后，至少约25％的糖肽抗生素与脂质体缔合。根据另一项实施方案，在雾化后，至少约50％或至少约60％的糖肽抗生素与脂质体缔合。根据另一项实施方案，在雾化后，约50至95％，约50至80％或约60至75％的糖肽抗生素与脂质体缔合。
根据一些实施方案，稳定的基于脂质的糖肽抗生素通过静脉内、皮下、经口、经鼻、腹膜内、舌下、口腔、经皮，通过皮下或真皮下移植或肌肉内给药。
根据一些实施方案，稳定的基于脂质的糖肽抗生素通过注射给药。根据其它实施方案，稳定的基于脂质的糖肽抗生素通过静脉内注射给药。根据另一项实施方案，相比于游离药物注射或药物的胃肠外形式，该给药更不频繁和/或具有增强的治疗指数。此外，相比于注射游离药物，给予所需治疗剂量的糖肽抗生素的时间减少。因此，在一些实施方案中，基于脂质的糖肽抗生素制剂比注射相同量的游离药物更有效。根据另一项实施方案，相比于用相同剂量的注射的游离万古霉素治疗，细菌感染复发的时间或需要医疗干预的时间延长到更长的时间周期。根据一些实施方案，该稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物以约50至1000mg/天，约100至500mg/天，或约250至500mg/天的剂量给药。根据另一项实施方案，该剂量为约100mg/天。根据另一项实施方案，该剂量为约200mg/天，约300mg/天，约400mg/天，或约500mg/天。
根据另一项实施方案，该稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物以约0.000001mg/kg体重至约10g/kg体重的剂量给药。根据另一项实施方案，该稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物以约0.000002mg/kg体重至约10g/kg体重的剂量给药。根据另一项实施方案，该稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物以约0.000003mg/kg体重至约10g/kg体重的剂量给药。根据另一项实施方案，该稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物以约0.000004mg/kg体重至约10g/kg体重的剂量给药。根据另一项实施方案，该稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物以约0.000005mg/kg体重至约10g/kg体重的剂量给药。根据另一项实施方案，该稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物以约0.000006mg/kg体重至约10g/kg体重的剂量给药。根据另一项实施方案，该稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物以约0.000007mg/kg体重至约10g/kg体重的剂量给药。根据另一项实施方案，该稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物以约0.000008mg/kg体重至约10g/kg体重的剂量给药。根据另一项实施方案，该稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物以约0.000009mg/kg体重至约10g/kg体重的剂量给药。根据另一项实施方案，该稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物以约0.00001mg/kg体重至约10g/kg体重的剂量给药。根据另一项实施方案，该稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物以约0.00002mg/kg体重至约10g/kg体重的剂量给药。根据另一项实施方案，该稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物以约0.0003mg/kg体重至约10g/kg体重的剂量给药。根据另一项实施方案，该稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物以约0.00004mg/kg体重至约10g/kg体重的剂量给药。根据另一项实施方案，该稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物以约0.00005mg/kg体重至约10g/kg体重的剂量给药。根据另一项实施方案，该稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物以约0.00006mg/kg体重至约10g/kg体重的剂量给药。根据另一项实施方案，该稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物以约0.00007mg/kg体重至约10g/kg体重的剂量给药。根据另一项实施方案，该稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物以约0.00008mg/kg体重至约10g/kg体重的剂量给药。根据另一项实施方案，该稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物以约0.00009mg/kg体重至约10g/kg体重的剂量给药。根据另一项实施方案，该稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物以约0.0001mg/kg体重至约10g/kg体重的剂量给药。根据另一项实施方案，该稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物以约0.0005mg/kg体重的剂量给药。根据另一项实施方案，该稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物以约0.001mg/kg体重的剂量给药。根据另一项实施方案，该稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物以约0.005mg/kg体重的剂量给药。根据另一项实施方案，该稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物以约0.01mg/kg体重的剂量给药。根据另一项实施方案，该稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物以约0.1mg/kg体重的剂量给药。根据另一项实施方案，该稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物以约1mg/kg体重的剂量给药。根据另一项实施方案，该稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物以约10mg/kg体重的剂量给药。根据另一项实施方案，该稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物以约20mg/kg体重的剂量给药。根据另一项实施方案，该稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物以约30mg/kg体重的剂量给药。根据另一项实施方案，该稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物以约40mg/kg体重的剂量给药。根据另一项实施方案，该稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物以约50mg/kg体重的剂量给药。根据另一项实施方案，该稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物以约60mg/kg体重的剂量给药。根据另一项实施方案，该稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物以约70mg/kg体重的剂量给药。根据另一项实施方案，该稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物以约80mg/kg体重的剂量给药。根据另一项实施方案，该稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物以约90mg/kg体重的剂量给药。根据另一项实施方案，该稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物以约100mg/kg体重的剂量给药。根据另一项实施方案，该稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物以约110mg/kg体重的剂量给药。根据另一项实施方案，该稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物以约120mg/kg体重的剂量给药。根据另一项实施方案，该稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物以约130mg/kg体重的剂量给药。根据另一项实施方案，该稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物以约140mg/kg体重的剂量给药。根据另一项实施方案，该稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物以约150mg/kg体重的剂量给药。根据另一项实施方案，该稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物以约160mg/kg体重的剂量给药。根据另一项实施方案，该稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物以约170mg/kg体重的剂量给药。根据另一项实施方案，该稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物以约180mg/kg体重的剂量给药。根据另一项实施方案，该稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物以约190mg/kg体重的剂量给药。根据另一项实施方案，该稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物以约200mg/kg体重的剂量给药。根据另一项实施方案，该稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物以约250mg/kg体重的剂量给药。根据另一项实施方案，该稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物以约500mg/kg体重的剂量给药。
根据一些实施方案，该稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物经气管内给药。根据另一项实施方案，该稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物经吸入给药。根据一些实施方案，该稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物经喷雾器给药。根据另一项实施方案，给药在胃肠外进行。根据两一项实施方案，给药在静脉内进行。根据另一项实施方案，给药在肌肉内进行。根据另一项实施方案，给药在腹膜内进行。
根据另一项实施方案，一天一次至四次给予该组合物。根据另一项实施方案，一天一次，一天两次，一天三次或一天四次给予该组合物。根据另一项实施方案，以每天的治疗周期给予该组合物一段时间，或以每隔一天，每三天，每四天，每五天，每六天或一周一次的周期给药该组合物一段时间，这段时间可以从一周至数月，例如，1、2、3或4周，或1、2、3、4、5或6个月。
本文所述发明可以在不脱离其精神或基本属性下以其它特定形式实施，因此，应当参照所附的权利要求，而不是前述说明书来指示本发明的范围。
实施例
阐述以下实施例从而提供本领域技术人员如何制备和使用本发明的完整的公开和描述，且并非旨在限制发明人认定其发明的范围，也非表示下面的实验是所进行的全部或仅有的实验。除非另有所指，否则份数为重量份，分子量为重均分子量，温度为摄氏度，且压力为大气压或近似大气压。
实施例1.万古霉素在水溶液中的稳定性
试剂和仪器
胆固醇(目录号700000P)和二棕榈酰基磷脂酰胆碱(DPPC,目录号850355P)购自Avanti Polar Lipids Certified Reference Standard。氯化万古霉素(批号HVN0701303)购自North China Pharmaceutical Group。甲醇(HPLC级，目录号AH230-4)，乙腈(HPLC级)，氢氧化铝(HPLC级)购自Burdick&Jackson。冰醋酸(HPLC级，JT9515-3)和氯化钠(ACS Reagent；目录号3628-05)购自JT Baker。纯化水使用Milli-Q 18.0MΩ水制备。
高效液相色谱(HPLC)购自Shimadzu(10AVP配备UV-检测器和CORONA电雾检测器(CAD)且HPLC软件购自LC SolutionsTM。冷藏多用途离心机(5810R)购自Eppendorf(Westbury，NY)。
万古霉素正相HILIC HPLC分析
使用配备有UV检测器(CAD任选)的Shimadzu 10AVP HPLC系统在以下条件下进行万古霉素正相HILIC HPLC分析：
·柱：ZIC-HILIC 150x 4.6mm，3.5um，200A(SeQuant)
·柱温：30℃
·流动相：乙腈37％，甲醇24％，水39％，乙酸0.08％，氢氧化铵0.02％
·流速：0.5mL/min，等度
·进样体积：20μL
·样品溶于流动相中。当制备含脂质的样品时，可使用流动相:正丙醇4:1的混合物。
·万古霉素标准物:可用范围10-200mg/mL，溶于流动相。通过线性函数拟合校准曲线。
·UV检测器：波长280nm
·色谱：保留时间
CDP-I-M：约14min
CDP-I-m：约16min
万古霉素：约24min
其它主要的峰：20、22、27min。总记录时间35min。
万古霉素反相HPLC分析
使用配备有UV检测器(CAD任选)的Shimadzu 10AVP HPLC系统在以下条件下进行万古霉素反相HPLC分析(其不能用于含脂质的样品)：
·柱：dC18，5μ，250x 4.6mm(Waters)
·流动相A:乙腈5％，乙酸铵15mM，pH 6.0。流动相B:乙腈20％，乙酸铵15mM，pH 6.0。乙酸铵1M溶液pH 6.0：约6％冰醋酸(1M)和9％氢氧化铵30％溶液。
·流速：1mL/min，双相梯度
时间(分钟) 溶剂B(％)
0 15
15 20
25 35
35 60
40 100
45 100
50 15
55 15
·进样体积：20μL
·样品溶于流动相中。
·万古霉素标准物:可用范围10-200mg/mL，溶于流动相。通过线性函数拟合校准曲线。
·UV检测器：波长280nm
·色谱：保留时间
CDP-I-M：约7min
CDP-I-m：约16min
万古霉素：约26min
总记录时间55min。
通过紫外-可见分光光度计(UV-Vis)进行的万古霉素分析
将待分析的样品溶于正丙醇/H2O溶液(60/40，体积/体积)使得最终盐酸万古霉素浓度在0μg/ml和200μg/ml。如果原始样品中万古霉素浓度>10mg/mL，可能需要用H2O预稀释。通过比较280nm处的吸光度和线性标准曲线的吸光度值(标准物自原料制备，为0、50、100、150和200μg/ml)计算样品的浓度。
或者，将样品溶于用于HILIC HPLC的流动相中，其与正丙醇以3:1体积混合。在后一种情况中，万古霉素消光系数为5.4mg/mL-1cm-1，或约7800M-1cm-1(1A/185μg/ml)。
Lipid HPLC分析
使用配备有Corona电雾检测器(CAD)的Shimadzu 10AVP HPLC系统在以下条件和参数下进行脂质HPLC分析：
·柱：Phenomenex Luna 3μ，C8(2)，75x 4.6mm
·柱温：30℃
·流动相：乙腈43％，正丙醇43％，水14％，乙酸0.1％，TEA 0.1％
·流速：1mL/min，等度
·进样体积：20μL
·样品溶于溶液A:乙腈30％，正丙醇30％，水40％
·脂质标准物(DPPC/胆固醇20/10，30/15和40/20μg/mL)
·通过线性函数拟合校准
·色谱：保留时间胆固醇约4min，DPPC约6min，总记录时间10min
用于稳定性研究的万古霉素溶液的样品
将万古霉素溶液样品(体积1mL，浓度200mg/mL)放入4mL玻璃瓶中并在指定温度孵育。将所选样品也在较低浓度(20mg/mL)孵育。
万古霉素的正相HILIC HPLC分析
此前，开发了反相HPLC分析并用于第一次研究脂质体万古霉素的形成(美国公开US 2009-0104257，题目为“脂质体万古霉素制剂(LiposomalVancomycin Formulations)”，其整体通过引用并入本文)。该方法采用dC18柱(Waters)并使用双相流动相梯度，乙腈在水中的浓度从7％变化至20％。然而，流动相极性太大而不能溶解含有脂质的样品。试图进行有机相萃取但有难度。
在本发明中，开发了新的分析方法，即正相HILIC(亲水作用液相色谱)HPLC分析。新分析方法使用ZIC-HILIC柱(SeQuant)并通过极性差异分离化合物。而且，该HILIC方法可使用极性较小的流动相，因此能够溶解万古霉素和脂质两者(见材料和方法部分)。具体地，流动相选择如下：乙腈37％，甲醇24％，水39％，乙酸0.08％，氢氧化铵0.02％。该方法的缺点是：对流动相组成高度(但可控)敏感，且与反相(RP)分析相比峰更宽。典型色谱见图4。
万古霉素在水溶液中的化学稳定性
通过添加适当量的NaOH溶液(50mM或100mM)制备浓度为200mg/mL且pH为5.0、5.5、6.0和6.5的万古霉素溶液的样品。在缓冲样品中，添加适当量的缓冲液或氨基酸添加剂。选择pH值以覆盖最低和最高的可接受的pH值的范围，包括利于脂质稳定性的pH 5.0和pH 6.5(pH高于6.5，则预期降解会不切实际地快)。
选择200mg/mL浓度以模仿脂质体内浓度有多高，但为了实际操作目的，不超过该浓度。在制备后，所有样品为液体溶液。在孵育过程中，大部分样品变成凝胶样稠度，随后固化并进一步成为蜡样形式。在高浓度降解的样品中，观测到晶粒嵌在所形成的凝胶中。
该实验始自万古霉素样品，其中通过添加NaOH或有机碱(例如，Tris-碱，乙醇胺(EOA)，或三乙醇胺(TEOA))来调节pH，如表7中所示。为了比较，还通过将200mg/mL样品在水中稀释10倍来制备较低浓度溶液(20mg/mL)。将样品在4℃(在冰箱中)和在环境温度(约23℃，在本文称为“室温”或“RT”)孵育。
表8.万古霉素的降解：在有机缓冲液，乙醇和铵离子存在下，温度＝4℃时pH的作用
较高浓度且较低pH的万古霉素更稳定(表8，图5)。在低浓度，作用看起来并不清楚或甚至相反。低浓度和高浓度样品的主要区别在于其物理状态。在高浓度，万古霉素随时间形成凝胶样结构。在低浓度，其保持液态直至白色沉淀开始形成。排除钠离子并使用替代的有机缓冲碱来调节pH未显著改变降解动力学(图6)。
总的来说，图7中的总图显示在高浓度且低pH，万古霉素可更稳定一些，降解速率为约0.1％/周。然而，并不能认为这对开发实际的商品足够好。添加等摩尔量的铵离子(NH4Cl)未改善万古霉素稳定性。10％的乙醇有效地预防万古霉素凝胶化和沉淀，但未减缓其降解速率。
在室温，降解速率约高10倍，但数据显示更大的变异性(表9和图8-10)。
表9.在室温(RT)在有机缓冲液、乙醇和铵离子存在下，pH对万古霉素降解的影响
缓冲液、铵离子或添加的乙醇无清楚的作用。数据的高变异性可由在室温长期孵育后样品的非均质性来解释。样品固化并呈现嵌入其中的许多晶粒。取一等分样品用于分析，通常得到稠度可变的一份样品。
实施例2.氨基酸添加剂对万古霉素化学稳定性的影响
已知一些短至两个或三个氨基酸的肽可紧密地结合万古霉素，从而稳定其结构，使其不发生脱酰胺作用(Harris et al.，1985，J.Antibiot，38(1):51-7)。已鉴别两种此类肽，即Ac-D-Ala-D-Ala和Di-Ac-L-Lys-D-Ala-D-Ala。尽管它们可潜在地用于改善万古霉素稳定性，但它们并不是改善万古霉素稳定性的成本-有效性手段。
以下是鉴别用于测试的氨基酸的列表(表10)。除非另有所指，否则以mol/mol添加氨基酸。通过添加适当量的NaOH将最终pH调节至指定的pH 5.0或pH 5.5。将1mL浓度为200mg/mL的样品分别放入4mL玻璃瓶中并在特定受控温度孵育。通过HILIC HPLC分析样品，并计算CDP％，其为CDP-I-m和CDP-I-M总和与总万古霉素和其产物的百分比。
表10.稳定性研究中使用的氨基酸和衍生物。
4℃详细的稳定性数据表呈现在表11和图11中。降解速率存在显著的差异，用L-ALA、b-ALA、3-ABA和GLY孵育的样品具有最差的速率。同时，当以与万古霉素2:1的比例使用N,N-二羟乙基甘氨酸、亚氨基-二乙酸(IDAA)、甘氨酰甘氨酸(GLY-GLY)和GLU时看到极大改善。对于一些化合物，包括N,N-二羟乙基甘氨酸、IDAA和GLY-GLY，观测到低至0.01％/周的速率。作为比较，不包含氨基酸或其衍生物的对照化合物表现出0.09％的速率。因此，在4℃，该包含氨基酸例如N,N-二羟乙基甘氨酸、IDAA或GLY-GLY的稳定的糖肽抗生素组合物比不包含氨基酸或其衍生物的糖肽抗生素更稳定至少88％。
表11.万古霉素降解数据表：在4℃氨基酸添加剂的影响
在室温进行的类似样品研究呈现在表13和图12中。一些在4℃表现不太好的氨基酸在室温稳定万古霉素中表现好得多。与对照中的约1.4％/周相比，GABA、D-ALA、D-GLU、和ASP将降解降低至约0.2–0.4％/周。因此，在室温，该包含氨基酸或其衍生物例如GABA、D-ALA、D-GLU或ASP的稳定的糖肽抗生素组合物比不包含氨基酸或其衍生物的糖肽抗生素更稳定约71.4％至约85.7％。
表13.万古霉素降解数据表：在室温(RT)氨基酸添加剂的影响。
室温(RT)的转化率与4℃的速率的比值计算在表13的最后一栏中。该比值变化极大，从D-ALA的3.3至IDAA的145。这表明不同的氨基酸影响万古霉素转化成CDP的反应不同。不受理论的限制，该速率可以通过改变活化能，或者通过改变其它因素例如官能团取向或碰撞的概率来改变。
研究这些因素的一种方式是确定在不同温度的转化速率并以Arrhenius图的形式呈现数据。Arrhenius图显示动力学常数的对数(ln(k)，纵坐标轴)相对于温度倒数(1/T，横坐标)的绘图。对于单速率限制的热活化过程中，Arrhenius图给出一条直线，从该直线可确定活化能和指数前因子。
Arrhenius方程可写为：
l n ( k ) = l n ( A ) - E a R ( 1 T )
其中:
k＝速率常数
A＝指数前因子
Ea＝活化能
R＝气体常数
T＝绝对温度，K
当以上述方式绘图时，"y-截距"的值对应于ln(A)，而线的斜率等于-Ea/R。指数前因子A是比例常数，其考虑到多种因子，如反应粒子之间的碰撞频率和取向。
对于该评估，使用200mg/mL且pH调节至pH 5.5的万古霉素样品。从Arrhenius图上的拟合曲线的斜率(图13)，确定万古霉素向CDP转化的活化能(表14)。在不含氨基酸的对照样品中，活化能为89.7kJ/ml。所有测试的氨基酸均增加活化能，N,N-二羟乙基甘氨酸导致增加约123kJ/mol。
实施例3.脂质体万古霉素-氨基酸制剂的稳定性
使用图14中所示的3-液流灌输法制备3种脂质体万古霉素制剂(见表15)。
洗涤脂质体并浓缩至约20mg/mL脂质。药物:脂质比为约0.2。将各自约1mL样品在4℃和RT孵育。脂质体随时间在头两批中沉淀。分析这些样品中的上清液中的万古霉素以测量游离万古霉素。在涡旋样品并取10μL的等分试样后测量总万古霉素的降解。
数据呈现在表16和图15和16中。从有限的孵育时间，可看到脂质体内的万古霉素稳定性与添加了GLU的万古霉素溶液相当或比添加了GLU的万古霉素溶液好。例如，相比于包封在脂质体中时的0.025至0.035％/周(表16)万古霉素–GLU(1:1)的速率为0.12％/周(表11)。
此外，基于上清液中万古霉素的浓度估算游离万古霉素表明，在4℃和在室温的适度泄漏或低泄漏(分别见图17和18)。因此，与非脂基和/或不包含氨基酸或其衍生物的糖肽抗生素组合物相比，本发明的稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物出乎意料地更稳定。
总之，数据表明，添加氨基酸和它们的衍生物显著地影响万古霉素的降解速度。最有希望的氨基酸是N,N-二羟乙基甘氨酸、亚氨基-二乙酸(IDAA)、甘氨酰甘氨酸(GLY-GLY)和GLU(当以与万古霉素的摩尔比为2:1使用时)。在4℃，观测到降解速率低至0.01％/周。在关键氨基酸存在下，降解的Arrhenius图可很好的拟合线性函数。数据表明稳定性的改善是活化能从87kJ/mol增加至高达120kJ/mol引起的。而且，万古霉素-氨基酸组合物在脂质体中的包封展现出优越的化学稳定性。
实施例4.脂质体糖肽抗生素-氨基酸制剂的稳定性
使用图14中所示的3-液流灌输法制备包含替考拉宁、特拉万星、奥利万星、decaplanin或达巴万星的脂质体糖肽抗生素制剂。制剂中的脂质组分包括DPPC、DPPC+胆固醇、DPPG、DPPG+胆固醇、DPPC+DPPC+胆固醇或POPC。制剂中的氨基酸组分包括N,N-二羟乙基甘氨酸、GLU、GLY-GLY、IDAA、ASP或D-ALA。
洗涤脂质体并浓缩至约20mg/mL脂质。将各自约1mL样品在4℃和RT孵育。为评价制剂中糖肽抗生素的稳定性，分析上清液中的游离糖肽抗生素。在涡旋样品并取10μL等分试样后测量总糖肽抗生素的降解。
本文所引用的所有公开、方案、专利和专利申请整体引入本文作为参考用于所有目的。
虽然已参照其具体实施方案对本文所述发明进行了描述，但本领域技术人员应当理解可进行各种变化且在不背离本发明真正精神和范围的情况下可用等价物取代。此外，在本发明的客观精神和范围内，可进行许多修改以采取特定的情况、材料、物质的组合物，方法，方法步骤或步骤。所有此类修改均意欲在本发明权利要求范围内。

Claims (92)

1.稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物，其包含：
(a)脂质组分；
(b)糖肽抗生素组分；和
(c)氨基酸或其衍生物，
其中该氨基酸或其衍生物稳定该糖肽抗生素。
2.权利要求1的稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物，其中该氨基酸或其衍生物降低了糖肽抗生素的降解速率。
3.权利要求1的稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物，其中该稳定的糖肽抗生素-氨基酸复合物被脂质组分包埋。
4.权利要求1的稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物，其中该抗生素组合物比包含相同脂质组分和相同糖肽抗生素组分但不包含氨基酸或其衍生物的抗生素组合物更稳定至少44％。
5.权利要求1的稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物，其中该抗生素组合物比包含相同脂质组分和相同糖肽抗生素组分但不包含氨基酸或其衍生物的抗生素组合物更稳定至少77％。
6.权利要求1的稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物，其中该抗生素组合物比包含相同脂质组分和相同糖肽抗生素组分但不包含氨基酸或其衍生物的抗生素组合物更稳定至少88％。
7.权利要求1的稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物，其中该组合物在4℃以小于0.05重量％/周的速率产生产物降解物。
8.权利要求1的稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物，其中该组合物在4℃以小于0.02重量％/周的速率产生产物降解物。
9.权利要求1的稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物，其中该组合物在4℃以小于0.01重量％/周的速率产生产物降解物。
10.权利要求1的稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物，其中该组合物在室温以小于约0.4重量％/周的速率产生产物降解物。
11.权利要求1的稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物，其中该组合物在室温以小于约0.2重量％/周的速率产生产物降解物。
12.权利要求7至11任一项的稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物，其中该产物降解物为结晶降解产物。
13.权利要求1的稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物，其中该脂质组分包含磷脂。
14.权利要求13的稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物，其中该磷脂选自磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰甘油(PG)、磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰丝氨酸(PS)、磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酸(PA)，和其混合物。
15.权利要求1的稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物，其中该脂质组分包含固醇。
16.权利要求15的稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物，其中该固醇为胆固醇。
17.权利要求1的稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物，其中该脂质组分包含磷脂和固醇。
18.权利要求1的稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物，其中该脂质组分包含二棕榈酰基磷脂酰胆碱(DPPC)。
19.权利要求1的稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物，其中该脂质组分包含二棕榈酰基磷脂酰胆碱(DPPC)和胆固醇。
20.权利要求1的稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物，其中该脂质组分包含二棕榈酰基磷脂酰甘油(DPPG)。
21.权利要求1的稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物，其中该脂质组分包含二棕榈酰基磷脂酰甘油(DPPG)和胆固醇。
22.权利要求1的稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物，其中该脂质组分包含二棕榈酰基磷脂酰胆碱(DPPC)、二棕榈酰基磷脂酰甘油(DPPG)和胆固醇。
23.权利要求3的稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物，其中该稳定的糖肽抗生素-氨基酸复合物被脂质体包埋。
24.权利要求23的稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物，其中该脂质体的平均粒径为约0.05μm至10μm。
25.权利要求3的稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物，其中该稳定的糖肽抗生素-氨基酸复合物被脂质包合物包埋。
26.权利要求3的稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物，其中该稳定的糖肽抗生素-氨基酸复合物被前体脂质体包埋。
27.权利要求1至26任一项的稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物，其中该糖肽抗生素为万古霉素。
28.权利要求1至26任一项的稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物，其中该氨基酸为D-丙氨酸。
29.权利要求1至26任一项的稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物，其中该氨基酸为天冬氨酸。
30.权利要求1至26任一项的稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物，其中该氨基酸为N,N-二羟乙基甘氨酸。
31.权利要求1至26任一项的稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物，其中该氨基酸为D-谷氨酸。
32.权利要求1至26任一项的稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物，其中该氨基酸衍生物为甘氨酰甘氨酸(Gly-Gly)。
33.权利要求1至26任一项的稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物，其中该氨基酸衍生物为亚氨基二乙酸(IDAA)。
34.权利要求1至26任一项的稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物，其中糖肽抗生素组分与氨基酸或氨基酸衍生物的摩尔比为约1:1至约1:4。
35.权利要求34的稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物，其中糖肽抗生素组分与氨基酸或氨基酸衍生物的摩尔比为约1:1至约1:2。
36.权利要求35的稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物，其中糖肽抗生素组分与氨基酸或氨基酸衍生物的摩尔比为约1:1。
37.权利要求35的稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物，其中糖肽抗生素组分与氨基酸或氨基酸衍生物的摩尔比为约1:2。
38.权利要求1至26任一项的稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物，其中该组合物的pH为约5.5至约6.5。
39.权利要求38的稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物，其中该组合物的pH为约5.5。
40.权利要求1至26任一项的稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物，其中组合物中糖肽抗生素组分的浓度为约20mg/mL至约200mg/mL。
41.权利要求40的稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物，其中组合物中糖肽抗生素组分的浓度为约100mg/mL。
42.权利要求40的稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物，其中组合物中糖肽抗生素组分的浓度为约200mg/mL。
43.权利要求1至26任一项的稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物，其中该组合物包含为二肽的氨基酸组分或其衍生物。
44.权利要求1至26任一项的稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物，其中该组合物包含为三肽的氨基酸组分或其衍生物。
45.权利要求1至26任一项的稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物，其中该组合物还包含赋形剂。
46.制备稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物的方法，其包括：
以串联方式灌输在溶剂中包含脂质组分的脂质溶液的第一液流和包含糖肽抗生素和氨基酸或其衍生物的水溶液的第二液流，
其中该氨基酸或其衍生物与糖肽抗生素结合并形成稳定的糖肽抗生素-氨基酸复合物，且该稳定的糖肽抗生素-氨基酸复合物被脂质组分包埋。
47.权利要求46的方法，其中该溶剂为乙醇。
48.权利要求46的方法，其中该脂质溶液包含约20mg/mL的脂质组分。
49.权利要求46的方法，其中该脂质组分包含磷脂。
50.权利要求49的方法，其中该磷脂选自磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰甘油(PG)、磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰丝氨酸(PS)、磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酸(PA)，和其混合物。
51.权利要求46的方法，其中该脂质组分包含固醇。
52.权利要求51的方法，其中该固醇为胆固醇。
53.权利要求46的方法，其中该脂质组分包含磷脂和固醇。
54.权利要求46的方法，其中该脂质组分包含二棕榈酰基磷脂酰胆碱(DPPC)。
55.权利要求46的方法，其中该脂质组分包含二棕榈酰基磷脂酰胆碱(DPPC)和胆固醇。
56.权利要求46的方法，其中该脂质组分包含二棕榈酰基磷脂酰甘油(DPPG)。
57.权利要求46的方法，其中该脂质组分包含二棕榈酰基磷脂酰甘油(DPPG)和胆固醇。
58.权利要求46的方法，其中该脂质组分包含二棕榈酰基磷脂酰胆碱(DPPC)和二棕榈酰基磷脂酰甘油(DPPG)。
59.权利要求46的方法，其中该脂质组分包含二棕榈酰基磷脂酰胆碱(DPPC)、二棕榈酰基磷脂酰甘油(DPPG)和胆固醇。
60.权利要求46的方法，其中第一液流的流速为约1L/min。
61.权利要求46的方法，其中糖肽抗生素与氨基酸或氨基酸衍生物的摩尔比为约1:1至约1:4。
62.权利要求46的方法，其中糖肽抗生素与氨基酸或氨基酸衍生物的摩尔比为约1:1至约1:2。
63.权利要求46的方法，其中该氨基酸为D-丙氨酸。
64.权利要求46的方法，其中该氨基酸为天冬氨酸。
65.权利要求46的方法，其中该氨基酸衍生物为N,N-二羟乙基甘氨酸。
66.权利要求46的方法，其中该氨基酸为D-谷氨酸。
67.权利要求46的方法，其中该氨基酸衍生物为甘氨酰甘氨酸(Gly-Gly)。
68.权利要求46的方法，其中该氨基酸衍生物为亚氨基二乙酸(IDAA)。
69.权利要求46的方法，其中该水溶液包含约20mg/mL至约200mg/mL的糖肽抗生素。
70.权利要求46的方法，其中该水溶液包含约200mg/mL的糖肽抗生素。
71.权利要求46的方法，其中该水溶液包含约100mg/mL的糖肽抗生素。
72.权利要求46的方法，其中该糖肽抗生素为万古霉素。
73.权利要求44的方法，其中该水溶液的pH为约5.0至约6.5。
74.权利要求46的方法，其中该水溶液的pH为约5.5。
75.权利要求46的方法，其中第二液流的流速为约1.5L/min。
76.权利要求46的方法，其还包括灌输盐水溶液。
77.治疗细菌性感染的方法，该方法包括向有此需要的患者给予治疗有效量的权利要求1-45任一项的稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物。
78.权利要求77的方法，其中该细菌性感染为肺部感染。
79.权利要求77的方法，其中该患者患有菌血症。
80.权利要求77的方法，其中该患者患有骨髓炎。
81.权利要求77的方法，其中该糖肽抗生素为万古霉素。
82.权利要求77的方法，其中该细菌性肺部感染是由革兰氏阳性菌引起的。
83.权利要求82的方法，其中该革兰氏阳性菌包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(MRSA)，肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)，大肠杆菌(Escherichia coli)，克雷伯氏菌(Klebsiella)，肠杆菌(Enterobacter)，沙雷氏菌(Serratia)，嗜血杆菌(Haemophilus)，鼠疫耶尔辛杆菌(Yersinia pesos)，类鼻疽伯克霍尔德氏菌(Burkholderia pseudomallei)、洋葱伯克霍尔德氏菌(Burkholderia cepacia)、唐菖蒲伯克霍尔德氏菌(Burkholderiagladioli)、多噬伯克霍尔德氏菌(Burkholderia multivorans)或越南伯克霍尔德氏菌(Burkholderia vietnamiensis)。
84.权利要求82的方法，其中该革兰氏阳性菌包括分枝杆菌。
85.权利要求84的方法，其中该分枝杆菌为结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)、非结核分枝杆菌(nontuberculous mycobacterium)、鸟分枝杆菌复合群(Mycobacterium avium complex(MAC))、堪萨斯分枝杆菌(Mycobacterium kansasii)、蟾分枝杆菌(Mycobacterium xenopi)、海分枝杆菌(Mycobacterium marinum)、溃疡分枝杆菌(Mycobacterium ulcerans)、偶发分枝杆菌复合群(Mycobacterium fortuitum complex)、化脓分枝杆菌(Mycrobacterium abscessus)或蟾分枝杆菌(Mycobacterium xenopi)。
86.权利要求82的方法，其中该革兰氏阳性菌包括伯克霍尔德氏菌。
87.权利要求77的方法，其中该治疗有效量是比细菌性肺部感染最小抑制浓度(MIC)大的量。
88.根据权利要求77的方法，其中该治疗有效量为约50mg/天至约1000mg/天。
89.权利要求77的方法，其中该稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物经气管内给药。
90.权利要求77的方法，其中该稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物经吸入给药。
91.权利要求77的方法，其中该稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物经喷雾器给药。
92.权利要求77的方法，其中该稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物每天一至四次给药。
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