CN108601730A - 万古霉素的制剂 - Google Patents

万古霉素的制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN108601730A
CN108601730A CN201780006753.5A CN201780006753A CN108601730A CN 108601730 A CN108601730 A CN 108601730A CN 201780006753 A CN201780006753 A CN 201780006753A CN 108601730 A CN108601730 A CN 108601730A
Authority
CN
China
Prior art keywords
vancomycin
composition
containing liquid
liquid
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201780006753.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN108601730B (zh
Inventor
N·R·帕利普
P·C·巴克斯顿
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Scidose LLC
Original Assignee
Scidose LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Scidose LLC filed Critical Scidose LLC
Publication of CN108601730A publication Critical patent/CN108601730A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN108601730B publication Critical patent/CN108601730B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/14—Peptides containing saccharide radicals; Derivatives thereof, e.g. bleomycin, phleomycin, muramylpeptides or vancomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

公开了具有延长的保质期的含液体万古霉素的组合物。该组合物包含万古霉素或其药物上可接受的盐、多元醇如甘油，和乳酸或乳酸盐。该组合物即可使用，并且在施用于有需要的患者之前容易转移到更大量的肠胃外溶液中。

Description

万古霉素的制剂
发明背景
万古霉素是由以下结构式(I)表示的糖肽抗生素：
万古霉素用于预防和治疗由革兰氏阳性菌引起的感染。万古霉素用于治疗耐甲氧苯青霉素的金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus，MRSA)和甲氧苯青霉素敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)，以及用于治疗青霉素耐药的患者。尤其是万古霉素HCl作为冷冻预混合制剂可商购，其可在解冻后用于静脉内施用。
万古霉素在冻干产品重构后表现出过早降解。万古霉素在重构后在水中稳定约24小时，因此不适合长期以液体形式储存。对稳定性增加的万古霉素制剂存在需求。在美国公开专利申请No.2016/0101147中描述了解决此需求的一种解决方案，其内容通过引用并入本文。此专利申请公开了含有丙二醇和/或聚乙二醇的万古霉素制剂。然而，针对某些患者群体，进一步创新已被寻求，例如儿童或肾受损患者，其中避免静脉注射产品中的丙二醇和/或PEG可能是有利的。因此，一直需要具有足够稳定性可递送至患者的的新型液体万古霉素制剂。
众所周知，万古霉素在较高浓度下具有显著增加粘度的趋势，例如成为凝胶。醇可以用于减少这种形成也已经被公开，如美国专利No.4,885,275中所述。然而，甘油(又名丙三醇)不能阻止这种胶凝的形成(参见其中表1，其中注意到甘油不能阻止万古霉素制剂的凝胶化)。'275专利因此教导在需要较低粘度的万古霉素组合物中不使用甘油。
发明内容
本发明人惊讶地发现甘油可以与包含较高浓度的万古霉素的组合物一起使用。令人惊讶的是，在本发明中还发现，甘油可用于高浓度的万古霉素组合物中，提供足够低粘度的制剂以能够被施用，例如以注射剂的形式，以及提供在商业上可用的足够的稳定性。
在本发明的一些实施方案中，所述含液体万古霉素的组合物包括a)万古霉素或其药物上可接受的盐；b)多元醇例如甘油，c)乳酸，乳酸盐或其混合物之一；以及任选的d)pH值调节剂，其量足以将所述含万古霉素的组合物的pH保持在约4.5至约7.5，以及在一些方面优选在约5.5或6.5。
本发明的组合物可以认为是浓缩的万古霉素组合物，其是“即用的”，意义在于其适用于进一步稀释到生理盐水等肠胃外可接受的体积且此后施用至有需要的患者。
在本发明的一些方面，按照基于游离碱基的计算，组合物中包含的万古霉素的量为约50mg/mL至约250mg/mL，或约75mg/mL至约220mg/mL。在一些实施方案中，所述万古霉素的浓度优先为约100mg/mL。在最终肠胃外体积即200ml，500ml等，IV袋中稀释后，基于组合物中包含的游离碱基计算的万古霉素的量为约2.5mg/mL至约15mg/mL。
在本发明的一些方面，组合物包含约15％(v/v)至约50％的甘油。一些优选的方面包括约20％，25％或30％的甘油，在这些实施方案中更优选约25％的量。根据本发明的组合物也包括约0.125M至约1M乳酸或乳酸盐。
本发明的更进一步的方面包括使用含万古霉素的组合物的治疗方法和包含该组合物的药盒。
令人惊讶地发现，用本文所述的液体组合物大幅避免了当以高于约100mg/ml的浓度存在于液体中时通常与万古霉素相关的胶凝现象。此外，由于本文所述的制剂，也避免了在不断增加的甘油浓度下预期的万古霉素溶液粘度的通常观测到的增加。此外，这些制剂在商业相关温度下，即在室温下或在冷藏下，以及在商业上相关的时间范围内，即约1年或更长时间内表现出化学和物理稳定性。
根据本发明制备的液体组合物的一个优势是它们大幅改善了长期溶液稳定性。在一些方面，在约5℃至约25℃的温度下储存至少约12个月后，本发明的含万古霉素的组合物基本上没有沉淀或晶体形成。在本发明的更进一步的方面，本发明的含万古霉素的组合物在约5℃至约25℃的温度下储存至少约12个月后，还显示出通过高效液相色谱法(“HPLC”)在280nm波长下测定的万古霉素B的含量至少为原始或起始含量的约88％。
如本文所用，使用美国药典(USP)官方专论测量万古霉素的浓度，对于注射用万古霉素描述于USP 36()，其内容通过引用并入本文。
发明详述
除另有定义外，本文所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的术语具有相同的含义。如果对本文术语有多个定义，除非另有说明，否则以本节中的定义为准。
就本发明而言，“基本上没有沉淀”应理解为包括其中在约5℃至约25℃的温度下至少约12个月的时间之后，在含万古霉素的组合物中未观察到可见的沉淀。“基本上不含全部杂质”应理解为包括含万古霉素的组合物，其在约5℃至约25℃的温度下储存至少约12个月后，还显示出通过高效液相色谱法(“HPLC”)在280nm波长下测定的万古霉素B的含量至少为原始或起始含量的约88％。更进一步的方面包括液体万古霉素组合物，其在室温下(即18-20℃)储存至少约18个月后，即通过高效液相色谱(“HPLC”)在280nm波长下测定的万古霉素B至少大约的水平。杂质的量进一步基于存在于组合物或制剂中的万古霉素B(或其盐)原始量计算。根据USP万古霉素官方专论，万古霉素的浓度通过HPLC在280nm波长下，测定万古霉素B的量来确定。关于用于计算万古霉素B的详细步骤，参考关于万古霉素的USP专论。在一些实施例中，万古霉素B的标准化损失可以通过万古霉素B在测试点的浓度除以万古霉素B的初始浓度，然后乘以100来计算。
就本发明而言，多元醇应理解为包括药物上可接受的甘油的等级(即C3H8O3)，其也称为甘油(glycerine)或甘油(glycerin)。参见现行的美国药典(USP)甘油专论，其内容通过引用并入本文。
就本发明而言，“药物上可接受的液体”是适用于药物用途的液体，例如但不限于溶剂、载体、大体积肠胃外溶液(LVP)如水、注射用水(WFI))、生理盐水(即0.9氯化钠％)或5％葡萄糖水溶液(“D5W”)，和/或其他稀释剂，或其混合物等，如果需要。
就本发明而言，术语“约”在本文中应理解为表示小于或等于与所述值相差5-10％的偏差，如，约20％(v/v)的浓度是指20％±5或10％的浓度。
在约5℃至约25℃的温度下储存至少约12个月后，本发明的组合物基本上没有可见的沉淀。不受理论束缚，认为根据本发明制备的溶液的令人惊讶的长期稳定性至少在某种程度上来自乳酸(或在某些实施方案中使用的乳酸分子))、甘油和万古霉素间的相互作用。
在本发明的一些方面，所述万古霉素优先地作为HCL盐存在于制剂中。
在本发明的一些方面，根据本发明的组合物中的游离碱计算的万古霉素的浓度为约75mg/mL至220mg/mL，优选约100mg/mL。在替代的方面，万古霉素浓度为约200mg/mL或其它量，其足以稀释成通常被视为有效量的单次或多次施用剂量。
本发明的所述组合物可以保持在约4.5至约7.5的pH。在一些优选的实施方案中，所述组合物可以维持在约5.5至约6.5的pH。在至少一个实施方案中，pH为约5.5而在另外一个实施方案中，其为约6.5。
在本发明的一些实施方案中，任选的pH调节剂被包括在含万古霉素的组合物中。pH调节剂可以表现为一种或多种碱性化合物或酸的共轭物的形式，其存在量足以将组合物的pH调节或维持在上述范围内，即约4.5至约7.5，或在例如约5.5或约6.5之间的特定点。一种优选的碱是氢氧化钠。可选择的碱是那些本领域中常用的，包括TRIS或其他胺缓冲液，氢氧化钠或氢氧化钙。在一些方面，所用的碱的浓度为约1N或约2N。
在本方面的一些方面，乳酸盐可以与乳酸结合使用或代替乳酸使用。在这些实施方案中，任选的pH调节剂可以表现为一种或多种酸或共轭碱的形式，其存在量足以将组合物的pH调节或维持在上述范围内，即约4.5至约7.5。可替换的酸是本领域常用的，包括但不限于乙酸、柠檬酸、盐酸、磷酸和苹果酸。
在本发明的一些方面中，万古霉素浓度在50-250mg/mL范围内且甘油水平在15-50％v/v之间，将总乳酸盐浓度设定在合适的水平以获得稳定作用。该水平优选为约0.25M至约1.0M，更优选为约0.5M至约0.75M。乳酸盐的水平可以源自乳酸或其盐的任何对映体形式或对映体形式的混合物，例如D，L或优选DL。所用的盐形式可以包括但不限于钠、钙和镁。在加入甘油之前，通过加入适当的碱或酸，例如氢氧化钠或盐酸溶液，来调节pH，例如在4.5至6.5的范围内。加入甘油后，配方用(WFI)补足体积。配方摘要如下：
注释：万古霉素浓度以纯游离碱表示，所有其他成分均为无水。
在另一方面，本发明的含万古霉素的组合物中的所得的乳酸、乳酸盐或其混合物的最终浓度优选为每mL总万古霉素浓缩液有约0.25毫摩尔至约0.94毫摩尔乳酸，乳酸盐或其混合物。这可以重新表示为每mL总万古霉素浓缩液约22至约85mg乳酸。在一些方面中，本发明的含万古霉素组合物中的乳酸或乳酸盐的最终浓度为每mL总万古霉素浓缩液约0.75毫摩尔，或者表示为0.75M，或者每mL总万古霉素溶液约67mg乳酸。
在本发明的一些方面，在含万古霉素的组合物中还包括抗氧化剂或自由基清除剂，例如甲硫氨酸。可以使用本领域已知的其他药学适用的抗氧化剂或自由基清除剂，例如，柠檬酸、亚硫酸氢钠、p-苯甲酸、谷胱甘肽、半胱氨酸、甲硫氨酸和N-乙酰半胱氨酸。
本发明的另一个实施方案包括制备本文所述的含万古霉素组合物的方法。该方法包括将冻干或结晶形式的大量万古霉素与乳酸或乳酸盐水溶液混合，如果需要将pH调节至所需的范围，然后将其与甘油混合，以使万古霉素的最终浓度为约75mg mL至约220mg/mL，优选约100mg/mL。其中还可以包括任选的pH调节剂(即酸或碱或其组合物)，其量足以使组合物的pH保持在上文公开的范围内。或者，也可以将万古霉素溶解在甘油/乳酸溶液的混合物。优选在药学可接受的条件下执行所述步骤，例如，为了最终静脉内施用至患者的无菌保证。
或者，可以通过简单添加来制备溶液，从而知道制剂中所需的每种赋形剂的最终量。例如，可以取适量百分比的水，向其中加入所需量的乳酸并混合。这种混合物可以调节pH值。可以加入所需量的甘油并混入该溶液中。然后可以添加万古霉素并溶解到混合物中，然后可以调节pH，并且可以用水补充至所需的总体积。然后，可以根据适用于溶液的预期用途进一步处理大量溶液。
本发明的组合物可以包装在适用于使用模式的任何容器中，例如符合无菌或非无菌储存药物如万古霉素的无菌小瓶，输液袋或容器中。合适的容器可以具有足以容纳一个或多个剂量的万古霉素的尺寸。在这方面，约2mL至约200mL的本发明组合物被包装为单剂量或多剂量产品。优选地，约5mL至100mL。或者，无菌小瓶容器，例如，可以容纳约2.5、5、7.5、10、20、50或100mL。在本发明的一些方面，容器中的万古霉素浓度为约75mg/mL至约220mg/mL。优选地，万古霉素浓度约为100mg/mL，而在替代的组合物中，其高达约200mg/mL。
在其他的方面，所述容器包括1至约25个剂量，例如，对于成人，每8至12小时IV剂量通常在约15至20mg/kg的范围内。优选地，所述容器包括约4至20个剂量，或者10至20个剂量。换言之，无菌小瓶将含有约500mg至高达约10克的万古霉素。在一些方面，本发明的含万古霉素的组合物将被包装在小瓶中。典型的1型玻璃瓶被认为适用于注射或输液瓶。在其他一些方面，本发明的所述组合物将会被包装在适合于递送该组合物的替代包装中。
本发明的另一方面包括含有本文所述的含万古霉素的组合物的试剂盒。如本领域普通技术人员所理解的，所述试剂盒将含有至少一个药物上可接受的小瓶或容器，其含有一剂或多剂含万古霉素的组合物以及用于储存和/或施用药物的其他药物上必需的材料，包括储存和使用说明书，输液袋或具有生理盐水(即0.9％氯化钠)或5％葡萄糖水溶液(D5W)的容器，和/或其他稀释剂，以及其混合物，如果需要，等等。
在一些实施方案中，也可以加入其他赋形剂以调节制剂的各种性质。例如，添加一种或多种抗氧化剂或自由基清除剂以辅助改善所述产品的质量。示例抗氧化剂是甲硫氨酸，其可以以约0.25mg至约10mg/mL的范围添加，或者更优选地在一些实施方案中，以约4mg至约6mg/mL的浓度添加。
在本发明的一些方面，本发明的组合物在储存期间和/或在使用之前在约2℃至约10℃的温度下，即在冷藏条件下保存，而在其他方面，万古霉素组合物可以在约室温下保持较长时间。
本发明的另一个实施方案包括治疗哺乳动物中万古霉素敏感性疾病的方法，即细菌感染。此方法包括对有需要的哺乳动物施用有效量的本文所述的含万古霉素的组合物。由于本发明组合物的活性组分部分是FDA批准的药物，本领域普通技术人员将认识到在本发明的这个方面中使用的万古霉素的剂量将与上市的万古霉素设计的任何治疗方案中使用的剂量相似。含有剂量信息的患者说明书在此通过引用并入。治疗方法还包括针对任何目的或其中万古霉素表明有效的生理病况施用本发明的制剂。每日静脉剂量约1g至2g，每3至6小时施用约250mg至约500mg或每12小时施用约1g。可替代剂量为每8至12小时IV约15至20mg/kg。在其他递送模式中的可替代剂量在施用此药物的技术人员的技术水平内。
实施例
以下实施例用于提供对本发明的进一步理解，但并不意味着以任何方式限制本发明的有效范围。
实施例1-3(100mg/mL万古霉素)
实施例1(75％(v/v)1M乳酸和25％(v/v)甘油)：
通过将102.36g的88％乳酸溶液溶解在1000mL注射用水中来制备1M乳酸溶液用于注射。然后使用2N氢氧化钠溶液来调节pH至5.5。通过将75mL的此乳酸溶液与25mL的甘油组合以及用注射用水补足体积至100mL来制备75:25乳酸：甘油溶液。随后添加10g的万古霉素HCl至75mL的75:25乳酸：甘油溶液中以及用75:25乳酸：甘油溶液补足至100mL以此来产生100mg/mL的万古霉素浓度。将此样品充分混合。添加2N氢氧化钠溶液至此样品中以此使pH达到5.5。
实施例2(80％(v/v)1M乳酸和20％(v/v)甘油)
通过添加20mL的甘油至80mL的实施例1中所描述的制备的1M乳酸溶液中以及用100mL注射用水补足体积至100mL来制备80:20乳酸：甘油溶液。随后添加10g的万古霉素HCl至75mL的80:20乳酸：甘油溶液中以及用80:20乳酸：甘油溶液补足至100mL以此来产生100mg/mL的万古霉素浓度。将此样品充分混合。添加2N氢氧化钠溶液至此样品中以此使pH达到5.5。
实施例3(85％(v/v)1M乳酸溶液和15％(v/v)甘油)：
通过添加15mL的甘油至85mL的实施例1中所描述的制备的1M乳酸溶液中以及用100mL注射用水补足体积至100mL来制备85:15乳酸：甘油溶液。添加10g的万古霉素HCL至85mL的85:15乳酸：甘油溶液中以及用85:15乳酸：甘油溶液补足至100mL以此来产生100mg/mL的万古霉素浓度。将此样品充分混合。添加2N氢氧化钠溶液至此样品中以此使pH达到5.5。
对照：
通过将10.24g的88％乳酸溶液溶解在40mL注射用水中来制备乳酸溶液。用2N氢氧化钠溶液来调节pH至5.5。用注射用水补足体积至100mL。随后添加10g的万古霉素HCl至乳酸溶液中来产生100mg/mL的万古霉素浓度。将此样品充分混合。添加2N氢氧化钠溶液至此样品中以此使pH达到5.5。
将上述每个组合物的样品等分到小瓶中，密封，在25℃下储存，并如下表1所示分析可见的沉淀。
表1：在不同的甘油水平下万古霉素溶液(100mg/mL)的物理稳定性，使用67.5mg/mL乳酸调节pH至5.5
N/A-不可用
如表1所示，包括乳酸溶液和甘油组合的实施例1-6的样品表现出优异的稳定性。相反地，对应于实施例7的10％v/v甘油/乳酸溶液样品和对照未表现出物理稳定性。这些样品在制备后不久显示出沉淀。
这些制剂的化学稳定性进一步列于下列表格中。一般而言，在制药操作中，在40℃下3mo的稳定性代表在25℃下至少12个月的稳定性。
表2：在不同水平的甘油下万古霉素溶液(100mg/mL)的化学稳定性，使用67.5mg/mL乳酸调节pH至5.5
N.B.:VCM B＝万古霉素B
从以上可以看出，所有含有15％或更多甘油的组合物在加速的条件下显示出长期稳定性，其足以满足所需的时间终点和万古霉素B的水平。
实施例8-15
仍按照实施例2-6的步骤制备本发明制剂的其他实施例。
实施例16
如下表所示，即使在甘油和更高浓度的万古霉素存在下，这种成分的组合仍保持低粘度。

Claims (20)

1.一种含液体万古霉素的组合物，其包含：
a)约75mg/mL至约220mg/mL的万古霉素或其药物上可接受的盐；和
b)药物上可接受的液体，所述液体包含：
i)约15％(v/v)至约50％(v/v)的多元醇；和
ii)具有约0.125M至约1.0M浓度的乳酸、乳酸盐或其混合物。
2.权利要求1的含液体万古霉素的组合物，其中所述组合物具有约4.5至约7.5的pH。
3.权利要求1的含液体万古霉素的组合物，其中所述包含万古霉素的组合物的pH为约5.5或约6.5。
4.权利要求1-3的含液体万古霉素的组合物，其中所述多元醇为甘油。
5.权利要求4的含液体万古霉素的组合物，其中甘油的量为约25％。
6.权利要求1的含液体万古霉素的组合物，进一步包含pH调节剂，所述pH调节剂任选为碱或酸的共轭物。
7.权利要求6的含液体万古霉素的组合物，其中所述碱包括胺缓冲剂、氢氧化钠、氢氧化钙或其混合物。
8.权利要求7的含液体万古霉素的组合物，其中所述碱为氢氧化钠。
9.权利要求1的含液体万古霉素的组合物，其中所述药物上可接受的液体包含约0.25M至约1.0M的乳酸。
10.权利要求1的含液体万古霉素的组合物，其中所述药物上可接受的液体包含约0.25M至约1.0M的药物上可接受液体的乳酸钠。
11.权利要求1的含液体万古霉素的组合物，其中所述药物上可接受的液体包含约0.125M至约0.5M的药物上可接受液体的乳酸钙或乳酸镁或其混合物。
12.权利要求1的含液体万古霉素的组合物，其中所述药物上可接受的液体包含水。
13.权利要求1的含液体万古霉素的组合物，其中所述组合物在约5℃至约25℃的温度贮存至少约12个月后，显示如HPLC在280nm波长测定的原始或起始含量的至少约88％的万古霉素B水平。
14.权利要求1的含液体万古霉素的组合物，其中所述组合物在室温(即约18-20℃)贮存至少约18个月后，显示通过HPLC在280nm波长测定的原始或起始含量的至少约88％的万古霉素B水平。
15.权利要求1的含液体万古霉素的组合物，其中所述万古霉素浓度是约100mg/mL。
16.一种含液体万古霉素的组合物，其包含约100mg/mL的万古霉素或其药物上可接受的盐，约25至50％(v/v)的甘油和水，具有浓度约0.25M至约1.0M和PH约5.5或6.5的乳酸盐的所述液体万古霉素组合物。
17.权利要求16的所述含液体万古霉素的组合物，其中甘油的量为25％(v/v)。
18.一种治疗哺乳动物中细菌感染的方法，包括施用有效剂量的权利要求1至17中任一项含万古霉素的组合物施用其至有需要的哺乳动物。
19.权利要求18的方法，其中所述万古霉素组合物静脉内施用。
20.一种试剂盒，其包含至少一个药物上可接受的小瓶或容器，所述药盒或容器含有一个或多个剂量的根据权利要求1-17中任一项所述的含万古霉素的组合物，以及任选地a)在哺乳动物中使用的说明书和/或b)含有药物上可接受的稀释剂的输液袋或容器。
CN201780006753.5A 2016-01-15 2017-01-13 万古霉素的制剂 Active CN108601730B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662279210P 2016-01-15 2016-01-15
US62/279,210 2016-01-15
PCT/US2017/013389 WO2017123912A1 (en) 2016-01-15 2017-01-13 Formulations of vancomycin

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN108601730A true CN108601730A (zh) 2018-09-28
CN108601730B CN108601730B (zh) 2021-10-26

Family

ID=59311585

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201780006753.5A Active CN108601730B (zh) 2016-01-15 2017-01-13 万古霉素的制剂

Country Status (6)

Country Link
US (4) US10376559B2 (zh)
EP (2) EP3402463B1 (zh)
JP (1) JP6949849B2 (zh)
CN (1) CN108601730B (zh)
CA (1) CA3011436A1 (zh)
WO (1) WO2017123912A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112315904A (zh) * 2020-12-03 2021-02-05 浙江普利药业有限公司 盐酸万古霉素溶液剂及其制备方法

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3402463B1 (en) * 2016-01-15 2021-04-14 SciDose Pharma LLC Formulations of vancomycin
GB202207345D0 (en) 2022-05-19 2022-07-06 Arecor Ltd Novel composition
GB202207344D0 (en) 2022-05-19 2022-07-06 Arecor Ltd Novel composition

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008201778A (ja) * 2007-01-25 2008-09-04 Mochida Pharmaceut Co Ltd バンコマイシン液状製剤
CN101917972A (zh) * 2007-10-23 2010-12-15 特兰萨夫公司 脂质体万古霉素制剂
CN101991557A (zh) * 2009-08-10 2011-03-30 杭州赛利药物研究所有限公司 一种盐酸万古霉素液体胶囊及其制备方法
WO2014194296A1 (en) * 2013-05-30 2014-12-04 Scidose, Llc Formulations of vancomycin
CN104884047A (zh) * 2012-11-29 2015-09-02 英斯梅德股份有限公司 稳定的万古霉素制剂

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU618517B2 (en) * 1986-12-23 1992-01-02 Eugene J. Van Scott Additives enhancing topical actions of therapeutic agents
US4885275A (en) 1987-10-15 1989-12-05 Eli Lilly And Company Vancomycin-HCL solutions and the lyophilization thereof
US6383471B1 (en) 1999-04-06 2002-05-07 Lipocine, Inc. Compositions and methods for improved delivery of ionizable hydrophobic therapeutic agents
JP3732428B2 (ja) 2001-09-03 2006-01-05 学校法人東京女子医科大学 「ＶａｎＡ型及びＶａｎＢ型バンコマイシン耐性腸球菌」検出用培地及びその使用方法
US6982253B2 (en) 2002-06-05 2006-01-03 Supergen, Inc. Liquid formulation of decitabine and use of the same
DK2629779T3 (en) 2010-10-22 2017-10-02 Dr Reddy's Laboratories Sa Use of stock stable viscous phospholipid depot for wound treatment
US10959946B2 (en) 2014-03-14 2021-03-30 Azurity Pharmaceuticals, Inc. Composition and method for vancomycin oral liquid
WO2016127087A1 (en) 2015-02-06 2016-08-11 Latitude Pharmaceuticals, Inc. Aqueous solution formulations of vancomycin
EP3402463B1 (en) * 2016-01-15 2021-04-14 SciDose Pharma LLC Formulations of vancomycin

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008201778A (ja) * 2007-01-25 2008-09-04 Mochida Pharmaceut Co Ltd バンコマイシン液状製剤
CN101917972A (zh) * 2007-10-23 2010-12-15 特兰萨夫公司 脂质体万古霉素制剂
CN101991557A (zh) * 2009-08-10 2011-03-30 杭州赛利药物研究所有限公司 一种盐酸万古霉素液体胶囊及其制备方法
CN104884047A (zh) * 2012-11-29 2015-09-02 英斯梅德股份有限公司 稳定的万古霉素制剂
WO2014194296A1 (en) * 2013-05-30 2014-12-04 Scidose, Llc Formulations of vancomycin

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112315904A (zh) * 2020-12-03 2021-02-05 浙江普利药业有限公司 盐酸万古霉素溶液剂及其制备方法
CN112315904B (zh) * 2020-12-03 2022-08-26 浙江普利药业有限公司 盐酸万古霉素溶液剂及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
WO2017123912A1 (en) 2017-07-20
CN108601730B (zh) 2021-10-26
US10376559B2 (en) 2019-08-13
JP6949849B2 (ja) 2021-10-13
US20170224767A1 (en) 2017-08-10
US20230372438A1 (en) 2023-11-23
US10864250B2 (en) 2020-12-15
EP3402463A1 (en) 2018-11-21
US11497789B2 (en) 2022-11-15
CA3011436A1 (en) 2017-07-20
US20190336570A1 (en) 2019-11-07
EP3906917A1 (en) 2021-11-10
US20210236592A1 (en) 2021-08-05
JP2019502720A (ja) 2019-01-31
EP3402463A4 (en) 2019-08-28
EP3402463B1 (en) 2021-04-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9616098B2 (en) Formulations of vancomycin
US20020115645A1 (en) Stabilized aqueous suspensions for parenteral use
CN108601730A (zh) 万古霉素的制剂
US9662342B2 (en) Formulations of cyclophosphamide liquid concentrate
US20110124551A1 (en) Formulations of daptomycin
AU2001267371A1 (en) Stabilized aqueous suspensions for parenteral use
JP6832281B2 (ja) バンコマイシンの水溶液製剤
AU2016278774C1 (en) Injectable pharmaceutical formulations of lefamulin
WO2019136817A1 (zh) 一种注射用卡巴他赛组合物及其制备方法
US20030165568A1 (en) Stabilized steroidal suspension
EP1667655B1 (en) New use, pharmaceutical preparations as well as a process for their production
WO2023040396A1 (zh) 一种万古霉素水溶液组合物
EP4226926A1 (en) Stable ready-to-dilute pharmaceutical formulation comprising cyclophosphamide
WO2024011169A1 (en) Stable, liquid pharmaceutical compositions comprising melphalan
EP3220954A2 (en) Process for preparation of parenteral formulation of anidulafungin

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1259054

Country of ref document: HK

TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20200527

Address after: Massachusetts, USA

Applicant after: Sedos Pharmaceutical Co., Ltd

Address before: The United States Massachusetts Saiai Moss City

Applicant before: EAGLE PHARMACEUTICALS, Inc.

TA01 Transfer of patent application right
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant