SI20959A - Metoda za zdravljenje hudega kroničnega bronhitisa (bronhiektazije) z aerosoliziranimi antibiotiki - Google Patents
Metoda za zdravljenje hudega kroničnega bronhitisa (bronhiektazije) z aerosoliziranimi antibiotiki Download PDFInfo
- Publication number
- SI20959A SI20959A SI9920098A SI9920098A SI20959A SI 20959 A SI20959 A SI 20959A SI 9920098 A SI9920098 A SI 9920098A SI 9920098 A SI9920098 A SI 9920098A SI 20959 A SI20959 A SI 20959A
- Authority
- SI
- Slovenia
- Prior art keywords
- antibiotic
- tobramycin
- use according
- patients
- administered
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 46
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 title claims abstract description 25
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 title claims abstract description 20
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 title claims abstract description 18
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 title claims abstract description 18
- 201000009267 bronchiectasis Diseases 0.000 title abstract description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 27
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 claims abstract description 86
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 claims abstract description 85
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 36
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims abstract description 31
- 239000002647 aminoglycoside antibiotic agent Substances 0.000 claims abstract description 31
- 229940126574 aminoglycoside antibiotic Drugs 0.000 claims abstract description 27
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 14
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 45
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 37
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 27
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 claims description 6
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 claims description 5
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 claims description 5
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 claims description 3
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 claims description 3
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 claims description 3
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 claims description 3
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 claims description 3
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 claims description 3
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 claims description 3
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 claims description 3
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 3
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 claims description 3
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 abstract description 17
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 9
- 206010037132 Pseudomonal infections Diseases 0.000 abstract 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 44
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 43
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 43
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 40
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 40
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 23
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 18
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 17
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 16
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 13
- 230000008859 change Effects 0.000 description 13
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 13
- 101150034459 Parpbp gene Proteins 0.000 description 10
- 239000003570 air Substances 0.000 description 9
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 8
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 8
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 8
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 8
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 8
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 7
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 6
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 6
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 6
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 6
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 6
- 238000012387 aerosolization Methods 0.000 description 5
- 210000003123 bronchiole Anatomy 0.000 description 5
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 4
- 208000032536 Pseudomonas Infections Diseases 0.000 description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 230000036541 health Effects 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- XCLJRCAJSCMIND-JCTYMORFSA-N (9S)-erythromycyclamine Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](N)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 XCLJRCAJSCMIND-JCTYMORFSA-N 0.000 description 3
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 3
- 208000000616 Hemoptysis Diseases 0.000 description 3
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 3
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 3
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 3
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 3
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 3
- 238000001746 injection moulding Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 238000007477 logistic regression Methods 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 3
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 3
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 2
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 2
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 2
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 2
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 2
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 2
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 2
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLUGYPPOFIHFJS-UUFHNPECSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[(3r,4s,5s)-3-methoxy-1-[(2s)-2-[(1r,2r)-1-methoxy-2-methyl-3-oxo-3-[[(1s)-2-phenyl-1-(1,3-thiazol-2-yl)ethyl]amino]propyl]pyrrolidin-1-yl]-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-methylamino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-3-methyl-2-(methylamino)butanamid Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 BLUGYPPOFIHFJS-UUFHNPECSA-N 0.000 description 1
- DRKCFEIKVASKQV-HWJHIZAWSA-N (2s,3s,4s,5r,6s)-4-amino-2-[2-[2-[2-[2-[[(2s,3s,4s,5r,6s)-4-amino-6-[(1s,2s,3r,4s,6r)-4,6-diamino-3-[(2r,3r,5s,6r)-3-amino-6-(aminomethyl)-5-hydroxyoxan-2-yl]oxy-2-hydroxycyclohexyl]oxy-3,5-dihydroxyoxan-2-yl]methylsulfanyl]ethoxy]ethyldisulfanyl]ethoxy]e Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CSCCOCCSSCCOCCSC[C@@H]3[C@H]([C@H](N)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@H]4[C@H]([C@H](O[C@@H]5[C@@H](C[C@H](O)[C@@H](CN)O5)N)[C@@H](N)C[C@H]4N)O)O3)O)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N DRKCFEIKVASKQV-HWJHIZAWSA-N 0.000 description 1
- 208000007934 ACTH-independent macronodular adrenal hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003757 Atypical pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010006474 Bronchopulmonary aspergillosis allergic Diseases 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 241001647372 Chlamydia pneumoniae Species 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000007764 Legionnaires' Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 241000588655 Moraxella catarrhalis Species 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- 241000545499 Mycobacterium avium-intracellulare Species 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- 206010033109 Ototoxicity Diseases 0.000 description 1
- 102100032341 PCNA-interacting partner Human genes 0.000 description 1
- 101710196737 PCNA-interacting partner Proteins 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010035723 Pneumonia moraxella Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 208000035977 Rare disease Diseases 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 241000187178 Streptoalloteichus tenebrarius Species 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000033809 Suppuration Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 208000006778 allergic bronchopulmonary aspergillosis Diseases 0.000 description 1
- 239000012080 ambient air Substances 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012984 antibiotic solution Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001886 ciliary effect Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940126602 investigational medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 238000010297 mechanical methods and process Methods 0.000 description 1
- 230000005226 mechanical processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- 229960000808 netilmicin Drugs 0.000 description 1
- ZBGPYVZLYBDXKO-HILBYHGXSA-N netilmycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@]([C@H](NC)[C@@H](O)CO1)(C)O)NCC)[C@H]1OC(CN)=CC[C@H]1N ZBGPYVZLYBDXKO-HILBYHGXSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000038009 orphan disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000065 osmolyte Effects 0.000 description 1
- 231100000262 ototoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 238000001558 permutation test Methods 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 1
- ZHNFLHYOFXQIOW-LPYZJUEESA-N quinine sulfate dihydrate Chemical compound [H+].[H+].O.O.[O-]S([O-])(=O)=O.C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21.C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 ZHNFLHYOFXQIOW-LPYZJUEESA-N 0.000 description 1
- 238000002601 radiography Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000013125 spirometry Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035289 tobi Drugs 0.000 description 1
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 241001446247 uncultured actinomycete Species 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/7036—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin having at least one amino group directly attached to the carbocyclic ring, e.g. streptomycin, gentamycin, amikacin, validamycin, fortimicins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Metoda zdravljenja hudega kroničnega bronhitisa (bronhiektazije) z uporabo koncentriranih pripravkov aminoglikozidnih antibiotikov, ki antibiotik dostavijo v pljučni endobrohialni prostor, kar vključuje tudi alveole v obliki aerosola ali suhega prahu, ki vsebuje delce, katerih premer je v glavnem med 1 mikrometer do 5 mikrometer. Metoda obsega administracijo antibiotika v koncentraciji, ki je od ena do deset tisoč krat višja od minimalne inhibitorne koncentracije ciljnega organizma. Prednostno metoda obsega endobrohialno administracijo tobramicina v razpršeni obliki ali v obliki suhega prahu, za zdravljenje pseudomonalnih infekcij pri pacientih, ki bolehajo za hudim kroničnim bronhitisom (bronhiektazijo).ŕ
Description
METODA ZA ZDRAVLJENJE HUDEGA KRONIČNEGA BRONHITISA (BRONHIEKTAZIJE) Z AEROSOLIZIRANIMI ANTIBIOTIKI
Področje izuma
Izum se nanaša na metode in oblike za zdravljenje hudega kroničnega bronhitisa ali bronhiektazije z endobronhialnim vnosom aminoglikozidne antibiotične spojine, kot je tobramicin. Še posebej se izum nanaša na zmesi, ki vključujejo aminoglikozidne praške ali koncentrirane raztopine, katerih pH je med 5.5 in 7.0. Zmes omogoča prenos aminoglikozidne antiboitične snovi v pljučni endobronhialni predel dihalnih poti v suhi praškasti obliki ali v razpršeni obliki (aerosolizirani obliki) s povprečnim premerom delcev med 1 pm in 5 pm. Predpisana in vnesena učinkovita količina aminoglikozidne antibiotične spojine, kot je tobramicin, je zadostna za zdravljenje in preprečevanje akutne in kronične endobronhialne infekcije, še posebej tiste, ki jo povzroča Pseudomonas aeruginosa. Iz drugega vidika se izum nanaša na endobronhialni vnos učinkovitih količin aminoglikozidnega antibiotika, kot je tobramicin, pacientom z bronhiektazijo s P. aeruginosa, kar povzroči popolno izkoreninjenje organizma. Novejše formulacije imajo manjše volumne, vendar na mesto infekcije dostavljajo učinkovite doze aminoglikozidne antibiotične spojine.
dolgotrajno škodo, pljučnica. Napake
Ozadje izuma
Bronhiektazija je definirana kot nepovratno nenormalno razširjenje dihalnih poti. Bronhiektazijo lahko povzroči pridobljen ali prirojen mehanizem, ki zmoti običajen proces čiščenja dihalnih poti in/ali obrambe pred tujki. Med možne vzroke spadajo ciliarne (del očesne žilnice, ki prilagaja očesno lečo oddaljenosti predmetov) gibalne motnje, cistična fibroza (CF) ali procesi, ki povzročajo kot sta bakterijska ali virusna pri obrambi pred tujki, kot je agamaglobulinemij a, ali mehanski procesi, kot so tujki, ki povzročajo zamašitvene infekcije lahko prav tako povzročijo bronhiektazij o (Barker, A. F. in ostali, Bronchiestasis: update of an orphan disease, Am.Rev.Respir.Dis.; 137(4):969-78(1988)). Smrtnost zaradi bronhiektazij e povzroča trdovratna infekcija dihalnih poti. Zdravljenje infekcije lahko zmanjša smrtnost. Mikrobiologija pljučnih infekcij pri CF je karakterizirala Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae in Pseudomonas aeruginosa, naseljene v zaporedju povezanem s starostjo. P. aeruginosa okuži 60% bolnikov s CF (Cystic Fibrosis Foundation, Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry, Annual Data Report 1992, (1993)). Vendar pa mikrobiologija bronhiektazij e bolnikov brez CF ni bila dobro preučena. Ena izmed preteklih študij bronhiektazijeje je dokazala, da je najpogosteje izoliran organizem P.aeruginosa (30.9% bolnikov), Haemophilus influenzae (30.1%), mikobakterij e (22.8%), Mycobacterium avium-intracellulare (17.1%), ostali po Gramu (13%) in Streptococcus pneumoniae (10.6%) (Nicotra, M.B. in ostali, Clinical, pathophysiologic, and microbiologic characterization of bronchiestasis in an aging cohort, Chest 108(4):955-61 (1995)).
Klinično se bronhiektazijo določa s kronično infekcijo dihalnih poti, povezano s Infekcija se lahko kaže poslabšanji v presledkih, z izkašijevanjem gnojnega izpljunka, vročino, občutkom slabosti in izgubo teže. Gostota P.aeruginosa v izpljunku pacientov s poslabšanjem bronhiektazije je bila 107 cfu/ml (Currie D.C. in ostali, Simple method of monitoring colonizing microbial load in chronic bronchial sepsis: pilot comparison of reduction in colonizing microbial load with antibiotics given intermittently and continuously, J.Ciin.Pathol. 40:830-836 (1987)). Poslabšanja se lahko zdravijo z oralnimi ali parenteralnimi antibiotiki, vendar so možnosti za zdravljenje P.aeruginosa omejene. Zelo pogosto uporabljano je 14-21 dnevno zdravljenje s parenteralnim aminoglikozidom v kombinaciji s cefalosporinom tretje generacije, vendar ima ta način več slabosti. Prehod parenteralno vnesenih aminoglikozidov v bronhialni izloček je slab in zato so potrebne visoke doze, da se v izpljunku dosežejo visoke koncentracije (Pennington J.E., Penetration of antibiotics into respiratory secretions, rev.Infect.Dis. 3(1):6773(1981)). Visoke doze in raznovrstni postopki terapij vodijo do visokih serumskih koncentracij in povečajo tveganje resnih škodljivih učinkov, kot je nefrotosičnost (toksično za ledvica) in ototoksičnost (toksičnost za ušesa). Zdravljenje bolnikov z bronhiektazijo s P.aeruginosa le redko, če sploh kdaj, izkorenini organizme - večinoma oralni ali intravenozno aplicirani antibiotiki le zavirajo rast, po končani terapiji z antiboitiki pa se zopet razmnožijo. Zato je uporabna katerakoli metoda, ki lahko izkorenini infekcijo za kakršnokoli obdobje in pomeni napredek v stroki.
Tobramicin se običajno predpisuje za zdravljenje resnih infekcij s P.aeruginosa. Je aminoglikozidni antibiotik, ki ga proizvaja aktinomiceta Streptomyces tenebrarius. Nizke
-4tobramicina koncentracije koncentracije tobramicina (<4 pg/mL) so učinkovite pri zaviranju rasti veliko po Gramu negativnih bekterij in pod določenimi pogoji je lahko baktericiden (Neu, H.C., Tobramycin: an overview, J.Infect.Dis. 134, Suppl:S3-19 (1976)). Tobramicin se slabo absorbira prek sluzničnih površin, zato je potreben parenteralen vnos. Aktivnost zmanjšuje gnojni izpljunek: visoke divalentnih kationov, kislinsko okolje, povečana ionska moč in makromolekule, ki vežejo zdravilo, vse to zavira aktivnost tobramicina v tem okolju. Ugotovljeno je bilo, da so potrebne 5 do 10-krat višje koncentracije tobramicina v izpljunku, da se ti zaviralni učinki izničijo (Levy J. in ostali, Bioactivity of gentamicin in purulent sputum from patients with cystic fibrosis on bronchiestasis: comparison with activity in serum, J.Infect.Dis. 148(6):1069-76 (1983)).
Pri pacientih s cistično fibrozo (CF) je bila ob uporabi aerosola zabeležena slaba absorbcija antibiotika tobramicina v dihalne poti. Veliko strokovnega dela je bilo usmerjenega na zdravljenje kroničnih pljučnih infekcij s P.aeruginosa pri bolnikih s cistično fibrozo (CF) . Večjedrni, s placebom kontroliran križni preiskus s 600 mg aerosoliziranega tobramicina za endobronhialne infekcije povzročene s P.aeruginosa, je pri 71 CF bolnikih pokazal pomembno zmanjšanje gostote izpljunka tega patogena, kot tudi izboljšal zmogljivost pljuč pri zdravljenih bolnikih. Pojav vrste P.aeruginosa, ki je visoko odporna na tobramicin (definirana z MIC=128gg/mL) je primerljiva v skupini s placebom in zdravljeni skupini. Prisotnost drugih Gram negativnih organizmov razen P.aeruginosa v izpljunku, ki so same po sebi odporne na tobramicin, se pojavi z enako pogostostjo med vnosom tobramicina ali placeba (Ramsey B. in ostali, Response to Letter to the Editor: Aerosolized tobramycin in patients with cystic fibrosis, N.Engl.J.Med. 329:1660(1993)).
Čeprav je bilo za ta način ugotovljeno, da je tako varen, kot učinkovit, je neprikladen in drag. S preiskavo MIC-sa glede na P.aeruginosa izolirane iz kultur prvotnega izpljunka, bolnikov Children's Hospital CF Center, Seattle, Washington, leta 1993, je bilo ugotovljeno, da ima 90% izolatov MIC 16 pg/mL (MIC = minimalna inhibitorna koncentracija; Op. prev.) in 98% vseh izolatov MIC = 128 pg/mL. Ta raziskava je nakazovala, da naj bi doseganje koncentracij 128 gg/mL tobramicina v izpljunku, zdravilo endobronhialne infekcije pri CF bolnikih (Levy J. in ostali, Bioactivity of gentamicin in purulent sputum from patients with cystic fibrosis on bronchiestasis: comparison with activity in serum, J. Infect.Dis. 148(6):1069-76 (1983)).
Slepa, križna preiskava je primerjala sposobnost dostave tobramicina nekaj razpršilcev, z merjenjem najvišjih koncentracij tobramicina v izpljunku, v vzorcu, ki so ga vzeli deset minut po vnosu aerosolne doze. Raziskava je uporabljala novo sestavo ΤΟΒΙ®, PathoGenesis Corporation, Seattle, Washington, ki vsebuje 60 mg/mL tobramicina v 5 mL četrtinske solne raztopine. Pari®LC brizgajoč razpršilec, Pari Respiratory Eguipement, Inc., Richmond, Virginia je dostavil povprečno najvišjo koncentracijo tobramicina v izpljunku 678.8 μg/g (s.d. 661.0 μg/g) in srednjo najvišjo koncentracijo v izpljunku 433.0 μg/g. Le 13% bolnikov je imelo nivoje koncentracij v izpljunku 128 μg/g (Eisenberg, J. in ostali, A Comparison of Peak Sputum Tobramycin Concentration in Patients With Cystic Fibrosis Using Jet and Ultrasonic Nebulizer Systems. Aerosolized Tobramycin Study Group, Chest 111(4):955-962 (1997)). To razpršilo konča razprševanje v kratkem času (deset minut) in proizvaja delce z idealnim masnim srednjim aerodinamični premerom (3.3 pm) .
Nedavno je bil Pari® LC brizgajoč razpršilec malce spremenjen z dodatkom enosmernih pretočnih zaklopk in preimenovan v Pari® LC Plus. In vitro eksperiment je z uporabo testnih pljuč nakazoval, da Pari® LC Plus dostavlja do 20% več zdravila, kot Pari® LC brizgajoč razpršilec. Velikost delcev je enaka. Enosmerne zaklopke prav tako zmanjšujejo možnost nenamernega razsutja in dovoljujejo uporabo izdihalnega filtra. Zaradi teh razlogov je bil Pari® LC Plus brizgajoč razpršilec izbran za uporabo v dveh velikih raziskavah TOBI faze 3 za kronične P.aeruginosa infekcije pri CF bolnikih. Predhodni podatki iz teh študij 3.faze kažejo, da so naj višje povprečne koncentracije tobramicina v izpljunku dosežene z uporabo Pari® LC Plus brizgajočega razpršilca mnogo višje, kot tiste dosežene z uporabo Pari® LC brizgajočega razpršilca, kot je opisano v Eisenberg in ostali (1997), supra.
Ramsey, B.W. in ostali so v Intermittent Administration of Inhaled Tobramycin in Patients with Cystic Fibrosis. Cystiy Fibrosis Inhaled Tobramycin Study Group opisali dva s placebom nadzirana, večjedrna, dvakrat slepa klinična poskusa aplikacije s presledki inhaliranega tobramicina pri bolnikih s cistično fibrozo z infekcijo Pseudomonas aeruginosa. N.Engl.J.Med. 340(1):23-30 (1999). V teh študijah je 520 oseb dvakrat dnevno, 28 dni dobivalo 300 mg inhaliranega tobramicina ali placeba, kateremu je sledilo 28-dnevno obdobje brez zdravila. Osebe so nato nadaljevale z zdravljenjem oziroma placebom tri z-brez cikle, skupno 24 tednov. Spremenljivka učinkovitosti vključuje gostoto P.aeruginosa v izpljunku. S tobramicinom zdravljeni bolniki so imeli povprečno 0.8 logio zmanjšanje gostote P.aeruginosa od tedna 0 do tedna 20, v primerjavi z 0.3 logio povečanjem pri bolnikih zdravljenih s placebom (P<0.001). Pri bolnikih zdravljenih s tobramicinom se pojavi povprečno 1.9 logio znižanje gostote P.aeruginosa med tednom 0 in tednom 4, medtem, ko pri bolnikih zdravljenih s placebom ni spremembe (PCO.OOl).
Povzetek izuma
Eden izmed ciljev tega izuma je metoda za zdravljenje hudega kroničnega bronhitisa ali bronhiektazije, ki jo povzroča Pseudomonas aeruginosa ali druga vrsta Pseudomonasa, tako da se bolniku, ki takšno zdravljenje potrebuje, vnese zmes, ki vsebuje ena do deset tisoč - krat višjo koncentracijo učinkovitega aminoglikozidnega antibiotika, kot je tobramicin, kot je minimalna inhibitorna koncentracija (MIC).
V drugem cilju, ta izum zagotavlja metodo za zdravljenje hudega kroničnega bronhitisa ali bronhiektazije, ki jo povzroča Pseudomonas aeruginosa ali druga vrsta Pseudomonasa, tako da se bolniku, ki takšno zdravljenje potrebuje, prek endobronhialne poti vnesejo učinkovite količine primernega aminoglikozidnega antibiotika. V reprezentativni upodobitvi tega vidika izuma, se antibiotik lahko vnese dvakrat dnevno, vsaj en dan, bolje vsaj pet dni in najbolje vsaj štirinajst dni, v formulaciji, ki vsebuje med 8 in 80 mg/mL primernega aminoglikozidnega antibiotika, kot je tobramicin, raztopljenega v solni raztopini ali četrtinski solni raztopini s pH med 5.5 in 7.0. V drugih predstavitvenih vključitvah, se antibiotik lahko vnese v praškasti obliki z inhalacijskim aparatom za suhi prašek ali inhalacijskim aparatom z dozirno napravo ali raztopino z brizganjem ali nadzvočnim razpršilcem v 5 mL koncentrirani obliki aerosola, ki proizvaja delce s povprečnim premerom delcev večinoma med 1 pm in 5 pm.
Še en vidik tega izuma zagotavlja metode za zdravljenje hudega kroničnega bronhitisa ali bronhiektazije, ki jo povzroča Pseudomonas aeruginosa, z apliciranjem zmesi, bolniku, ki zdravljenje potrebuje, in zmes vsebuje od 40 mg do 400 mg, bolje 300 mg, primernega aminoglikozidnega antibiotika, kot je tobramicin, raztopljenega v 5 mL četrtinske solne raztopine, katere pH je med 5.5 in 7.0.
Naslednje predmetni izum predlaga zmes za zdravljenje hudega kroničnega bronhitisa ali bronhiektazije, ki vsebuje od 8 do 80 mg/mL tobramicina raztopljenega v okrog 5 mL solne raztopine ali četrtinske solne raztopine, kjer je koncentracija omenjenega tobramicina enkrat do desettisočkrat višja, kot je MIC za tobramicin.
Nadaljni vidik tega izuma predstavlja metodo za zdravljenje hudega kroničnega bronhitisa, ki ga povzročajo bakterije Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococus aureus in Moraxella catarrhalis ter atipične pneumonie kot Legionella pneumonia, Chlamydia pneumoniae in Mycoplasma pneumoniae vključujoč Pseudomonas aeruginosa, z vnašanjem bolniku, ki takšno zdravljenje potrebuje, formulacije antibiotika z aerosolom, kjer zmes vsebuje od 8 do 80 mg/mL tobramicina v 1 do 5 mL solne raztopine, kjer ima omenjena formulacija pH med 5.5 in 7.0 in se administrira z brizgajočim razpršilcem v 5 mL koncentrirani obliki, v aerosolu z delci povprečne velikosti med 1 pm in 5 pm.
Zgoraj navedeni vidiki tega izuma so bili potrjeni s študijo, kontrolirano z placebom in izvedeno za ugotavljanje mikrobiološke učinkovitosti in varnosti inhaliranega tobramicina za zdravljenje bolnikov z bronhiektazij o s P.aeruginosa. Rezultati dobljeni pri bronhiektaziji so izredno pomembni, z mikrobiološko učinkovitostjo večjo od 10,000-krat višjo kot pri bolnikih s cistično fibrozo. V študiji je bila pri 20% bolnikov z bronhiektazijo dosežena popolna ozdravitev, tako pri oralni, kot pri intravenozni terapiji. Kljub 20-letni
-9intravenozni uporabi tobramicina, običajno v kombinaciji z drugim antibiotikom, ni bilo poročil o rezultatih, kot so ti. Tako dobljeni rezultati kažejo sledeče:
1. aerosolizirani aminoglikozidni antibiotiki so lahko izredno učinkoviti pri zdravljenju bronhiektazije;
2. aerosolna pot izboljšuje učinkovitost zdravilne učinkovine, tudi če je vnesena intravenozno; in
3. terapija ni potrebno da je dolgoročna; učinkovitost je razvidna v dveh tednih.
Ker je bronhiektazija najhujša oblika kroničnega bronhitisa, ti rezultati kažejo, da je pri zdravljenju bolezni učinkovita že kratkoročna terapija z aerosolnimi antibiotiki.
Kratek opis slik
Prej omenjene številne prednosti, ki jih predmetni izum zagotavlja bo bolj cenjen in razumljiv s pomočjo podrobnih opisov, ki sledijo in v povezavi s priloženimi slikami, kjer:
Slika 1: prikazuje porazdelitev in strukturo dihalnih poti znotraj pljuč.
Slika 2: Prikazuje osnutek raziskave opisane v primeru 1. Slika 3: Prikazuje diagram povprečne spremembe v gostoti
P.aeruginosa v izpljunku, kot je opisano v primeru 1. Bolniki so prejeli TSI ali placebo dvakrat dnevno med tednom 0 in tednom 4. Osnovna črta je za obe skupini n = 37. Črte za napako, ki so na sliki 3 predstavljajo 95% interval zaupanja.
Slika 4: prikazuje brizgajoč razpršilec, primeren za aerosolizacijo koncentrirane raztopine antibiotika po predmetnem izumu.
-1010
Podroben opis prednostne izvedbe izuma , ki pomenijo:
0.9% NaCI, normalno solno raztopljenega na normalno solno koncentracije in
V tem izumu so uporabljeni določeni izrazi izraz normalna solna raztopina pomeni razredčena solna raztopina pomeni raztopino, ki vsebuje 0.9% NaCI manjšo ionsko moč, četrtinska solna raztopina pomeni raztopino razredčeno na četrtino vsebuje 0.225% NaCI.
Predmetni izum temelji na ugotovitvi, da so učinkoviti aminoglikozidni antibiotiki, kot je tobramicin, v koncentracijah med 8 mg/mL in 80 mg/mL uspešni pri zaviranju Pseudomonas aeruginosa infekcij, ob endobronhialnem vnosu pacientom, ki imajo hud kronični bronhitis (bronhiektazijo). Pri nekaterih bolnikih se enote, ki tvorijo kolonije (CFU) P.aeruginosa znižajo za faktor 106 ali več. Zato ta zdravljenje bronhitisa bakterij v zdravljenja.
vec. zato ta izum zadeva metodeza in/ali preprečevanje hudega kroničnega (bronhiektazije) in zmanjševanje kolonij pljučih bolnikov, ki so potrebni takšnega Izum prav tako zagotavlja koncentrirano antibiotično zmes za zdravljenje hudega kroničnega bronhitisa ali bronhiektazije, ki je primerna za učinkovito endobronhialno dostavo aminoglikozidnega antibiotika, kot je tobramicin, kot suhega praška ali z endobronhialni prostor.
Ta izum zagotavlja tudi metode za preprečevanje kroničnega bronhitisa z vnašanjem zmesi, v obliki suhega praška ali brizgajočega razpršilca, ki jo sestavlja od 1 do 800 mg aminoglikozidnega antibiotika, aerosolizacij o v zdravljenje ali
-1111 enkrat do dvakrat dnevno vsaj en dan, bolje vsaj pet dni in najbolje vsaj štirinajst dni.
Aminoglikozidni antibiotiki, ki so primerni za praktično uporabo tega izuma vključujejo na primer gentamicin, amikacin, kanamicin, streptomicin, neomicin, netilmicin in tobramicin. Še posebej prednostnen aminoglikozidni antibiotik za uporabo v ta namen je tobramicin. Zmesi po predmetnem izumu vsebujejo običajno med 20 in 500 mg, prednostno med 40 mg in 400 mg, najbolje okrog 300 mg aminoglikozidnega sulfata na 5 mL četrtinske solne raztopine. To ustreza od okrog 4 mg/mL do 100 mg/mL, bolje 8 mg/mL do 80 mg/mL in najbolje okrog 60 mg/mL aminoglikozida, ki je najmanjša še učinkovita količina aminoglikozida za zaviranje Pseudomonas aeruginosa infekcij v endobronhialnem območju. Običajno se raztopi okrog 300 mg aminoglikozidnega antibiotika v 5 mL raztopine razredčene, običajno četrtinske solne raztopine, ki vsebuje okrog 0.225% NaCI. Četrtinska solna raztopina, to je 0.225% raztopina natrijevega klorida, je prednostni nosilec za vnos aminoglikozida v endobronhialni prostor.
Za ponazoritev, visoke koncentracije tobramicina vnesenega v pljuča z aerosolizacij o, povzročajo povečanje nivojev tobramicina v izpljunku na najvišjo vrednost in znižanje nivojev tobramicina v serumu na najnižjo vrednost. Tako ima vnos tobramicina z aerosolizacijo prednost, saj zmanjšuje sistemsko toksičnost medtem ko zagotavlja učinkovite koncentracije tobramicina
Bronhialna bariera omejuje prehod tobramicina in mu tako preprečuje, da bi dosegel visoke sistemske nivoje.
Aerosolizirane oblike tobramicina vnašajo visoke koncentracije zdravilne učinkovine naravnost v dihalne poti z nizko sistemsko absorpcijo. Aerosolizirne oblike koncentriranega tobramicina se prednostno razpršujejo z v izpljunku, aerosoliziranega
-1212 brizgajočim, ultrazvočnim ali elektronskim razpršilcem, ki je sposoben proizvajati aerosol tobramicina z delci velikosti med 1 jim in 5 za učinkovito dostavo endobronhialni prostor aeruginose. Običajno je volumnu okrog 1-5 mL prednostno četrtinske primerne raztopine, raztopine, katere pm. Delci te velikosti so želeni koncentriranega tobramicina v z namenom zdravljenja infekcij kroničnega bronhitisa. Za doseganje raztopin z visokimi koncentracijami tobramicina tako v zgornjih, kot v spodnjih dihalnih poteh in v izpljunku, se tobramicin prednostno razprši v brizgajočih razpršilih, posebej tistih spremenjenih z dodatkom enosmernih pretočnih zapor, kot je na primer Pari LC Plus TM razpršilec, ki ga proizvaja Pari Respiratory Equipement, Inc., Richmond, Virginia, ki vnaša do 20% več zdravila kot ostala nespremenjena razpršila. Aerosolizirana oblika tobramicina vsebuje visoke koncentracije od okrog 4 mg/mL do 100 mg/mL, bolje 8 mg/mL do 80 mg/mL in najbolje okrog 60 mg/mL tobramicina, ki je učinkovit za zaviranje ali izkoreninjenje Pseudomonas formuliran v najmanjšem možnem fiziološko solne koncentracija je prilagojena tako, da lahko tvori aerosol tobramicina, ki ga bolniki lahko prenašajo in ki preprečuje razvoj sekundarnih neželjenih stranskih učinkov, kot je bronhospazma in kašelj.
Aminoglikozidna antibiotična spojine tega izuma se lahko endobronhialno vnese v suhi praškasti obliki, tako dosežemo učinkovito dostavo uprašenega antibiotika v endobronhialni prostor z uporabo suhega praška ali merilnih dozirnih inhalatorjev, kot alternativno terapijo aerosolnemu vnosu. Uporaba inhalatorjev s suhimi praški ali merilnih dozirnih inhalatorjev je najbolj praktična, ko vnesene doze dostavijo vsaj 10 mg, bolje od 15 mg do 45 mg antibiotične aminoglikozidne spojine v pljuča bolnika, ki je na zdravljenju. Odvisno od učinkovitosti naprave za vnos
-1313 suhega praška, ki je običajno okrog 70%, običajno učinkovit dozirni nivo suhega praška večinoma pade v območje od 20 mg do 60 mg. Po predmetnem izumu zagotavlja dovolj učinkovito obliko čistega aminoglikozidnega antibiotika ali farmacevtsko sprejemljive soli v suhi praškasti obliki ali merjene doze, katerih delci zdravilne učinkovine so zmleti na velikost med 1 μιη in 5 μπι. Takšna oblika prevladuje, saj ne zahteva nikakršnega kasnejšega postopka, kot je raztapljanje suhega praška. Dovoljuje tudi uporabo naprav, ki so dovolj majhne, popolnoma prenosljive in ne zahtevajo na primer zračnega kompresorja, ki je potreben pri brizgajočih razpršilcih. Poleg tega ima suh prašek tudi daljši rok uporabe kot antibiotik v tekoči obliki za aerosolizacijo.
Za suhe praškaste oblike tega izuma, se očiščen aminoglikozidni antibiotik ali njegova farmacevtsko sprejemljiva sol, zmelje v prašek, katerega povprečen premer j e med 1 μπι in 5 μπι. Tehnike, ki se uporabljajo so mletje v mediju, mletje s curkom zraka, sušenje z razprševanjem ali obarjanje delcev. Določanje velikosti delcev se lahko izvede s pomočjo večstopenjske Andersonove kaskadne zagozde ali druge primerne metode. Mletje v mediju se izvede tako, da aktivno snov damo v mlinček, v katerem je na primer nerjaveče jeklo ali keramične kroglice ter vrtljiva ali valjiva snov in jo tam pustimo, dokler ne dobimo delcev želene velikosti. Prednosti mletja v mediju so dobro nadzorovanje velikosti, ozko območje velikosti delcev, visoki izkoristki in lahko merljiv proces. Slabe strani pa so dolgotrajen postopek (nekaj ur ali dni), zahteva po popolni ločitvi medija za mletje od aktivne učinkovine in možnost onesnaženja produkta z medijem. Suhe praškaste oblike se lahko pripravijo tudi z mletjem s curkom zraka. Pri tem načinu curki zraka, pod zelo visokim pritiskom, povzročijo trčenja delcev in tako dobimo delce
-1414 želene velikosti. Prednosti so hitrost (nekaj sekund do minut) manjši energijski prenos med mletjem kar daje tudi manjši dvig temperature aktivne učinkovine. Slabost pa je slabša učinkovitost (običajen izkoristek znaša od 50 do 80%) . Obe tehniki in katerekoli ali vse izboljšave spadajo v obseg predmetnega izuma.
V drugih upodobitvah lahko suhe praškaste oblike pripravimo s sušenjem z razprševanjem ali obarjanjem delcev iz raztopine. Sušenje z razprševanem dosežemo z razprševanjem fine meglicee aktivne učinkovine na nosilec in sušenje delcev, katere nato zberemo. Prednost te tehnike je, da je najmanj podvržena kemijskemu razkrajanju. Obarjanje delcev se izvaja z dodajanjem topila, ki zmanjšuje topnost zdravilne učinkovine. Ko se doda dovolj topila, topnost zdravilne učinkovine pade na točko, kjer se tvorijo trdni delci zdravilne učinkovine, ti pa se lahko ločijo s filtracijo ali centrifugiranjem. Obarjanje ima prednost visoke ponovljivosti in se lahko izvaja pri nizkih temperaturah, ki zmanjšujejo razgradnjo.
Oblike suhega praška tega izuma se lahko uporabljajo neposredno v merljivih dozah ali inhalatorjih na suhi prašek. Inhalator na merljivo dozo je sestavljen iz treh komponent: posode, ki vsebuje suspenzijo zdravilne učinkovine in potisnega sredstva, merilnega ventila narejenega za vnos natančno izmerjenega volumna suspenzije in ustni adapter, ki vsebuje razpršilni ustnik prek katerega se izmerjena doza vnese. V mirovalnem položaju je merilna komora ventila povezana z zbiralnikom zdravila prek polnilnega utora ali ustja. Ob zniževanju nivoja ventila se polnilni utor zapre in merilna komora se prek razpršilne odprtine v ustnem adapterju izpostavi atmosferskemu pritisku in ventil zapre odprtino. To hitro zmanjšanje pritiska vodi do trenutnega vrenja potisne snovi in izhoda zmesi iz merilne komore katere volumen se je hitro povečal.
-1515
Zmes tekočine in pare nato vstopi v komoro za razširjanje, ki je sestavljena iz notranjega volumna ventilnega zapora in ustega adapterja. Zmes se še enkrat razširi, preden pod svojim lastnim pritiskom izhaja prek odprtine razpršilnika. Pri izhodu iz razpršilne odprtine, aerodinamične sile prekinejo vezi med tekočino in hlapi pogonskega sredstva. Običajno imajo kapljice na tej stopnji od 20 gm do 30 gm premera in se gibljejo z zvočno hitrostjo dvofazne zmesi tekočine in pare (približno 30 metrov na sekundo). Ko se oblak kapljic odstrani od odprtine razpršilnika, pride v okoliški zrak in hitrost pojenja, pogonsko sredstvo hlapi, preostale kapljice pa tako sčasoma dobijo končni premer. Na tej stopnji so delci/kapljice sestavljene iz uprašene zdravilne učinkovine katere jedro je prekrito s površinsko aktivno snovjo. Odvisno od koncentracije in velikosti suspendirane snovi je lahko uprašeno jedro zdravilne učinkovine sestavljeno iz posameznih delcev zdravila ali pa skupkov. Trenutno je tehnologija inhalatorjev na merjeno dozo optimizirana na vnos od 80 gg do 100 gg zdravilne učinkovine, z zgornjo mejo 1 mg vnesenega zdravila.
Druga pot za vnos suhih praškov je z inhalatorji na suhi prašek. Obstajata dva različna modela inhalatorjev na suhi prašek, model z odmerjanjem doze same aparature, kjer je zbiralnik zdravila shranjen v napravi in pacient »vnese« dozo, ki jo naprava sprosti v inhalacijsko komoro ter model, kjer je vsaka posamezna doza shranjena v ločenem prostoru. Oba modela sta odvisna od oblikovanja zdravila v majhne delce s povprečnim premerom od 1 gm in 5 gm in so jim običajno primešani večji delci ekscipienta (običajno delci laktoze s povprečnim premerom 100 gm) . Uprašena zdravilna učinkovina se običajno namesti v inhalacijsko komoro (z enim od zgoraj navedenih modelov) in bolnikov vdih pospeši prašek iz naprave v ustno votlino. Nelaminaren pretok praška povzroči, da se agregati ekscipienta in
-1616 zdravilne učinkovine razgradijo in masa večjih delcev ekscipienta povzroči, da se zaletijo v zadnji del grla, medtem, ko se majhni delci zdravilne učinkovine usedejo globoko v pljuča. Trenutna tehnologija inhalatorjev na suhi prašek je takšna, da je omejitev okrog 10 mg praška (od tega je zdravilna učinkovina ponavadi, glede na maso manjša komponenta).
Učinkoviti dozirni nivoji aminoglikozidnega antibiotika za inhalatorje na suhi prašek in inhalatorje na merljivo dozo dajejo vsaj 10 mg, bolje med 15 mg in 45 mg, vnešene aminoglikozidne antibiotične spojine, v pljuča bolnika, ki je na takšnem zdravljenju. Odvisno od učinkovitosti naprave za vnos suhega praška, oblike suhega praška primernega za uporabo v tem izumu, vsebujejo med 0.5 in 100 mg, najbolje med 20 in 60 mg, praška v amorfni ali kristalinični obliki, z velikostjo delcev med 1 μπι in 5 pm povprečnega premera potrebnega za učinkovito dostavo antibiotika v endobronhialni prostor za zdravljenje in preprečevanje Pseudomonas aeruginosa. Suhe praškaste zmesi se lahko vnašajo 1 do 4-krat dnevno, najbolje dvakrat dnevno, vsaj en dan, bolje vsaj 5 dni in najbolje vsaj 14 dni. Suhe praškaste zmesi so temperaturno obstojne in imajo fiziološko sprejemljiv pH med 4.0 in 7.5, najbolje med 6.5 in 7.0 ter dolgo življenjsko dobo.
Aerosolna oblika tobramicina tega izuma vsebuje vsaj 1.000, običajno okrog 10.000-krat višjo koncentracijo tobramicina, kot je njegova najnižja inhibitorna količina. Tobramicin se razprši večinoma v delce takšne velikosti, ki se lahko vnesejo v končne in dihalne bronhiole in pljučne mešičke (spodnji del pljuč), kjer so prisotni patogeni. Visoke koncentracije aerosoliziranega tobramicina pridejo v stik z izpljunkom, pridejo vanj in ubijejo bakterije, ki so v njem prisotne.
-1717
Porazdelitev in struktura dihalnih poti znotraj pljuč (spodnji del pljuč) je prikazana na sliki 1. Dihalni mikrobni patogeni so prisotni v zgornjih dihalnih poteh, bronhijih in bronhiolih, še posebej v končnih in dihalnih bronhiolih. Med poslabšanjem infekcije se lahko bakterije pojavijo tudi v pljučnih mešičkih. Zato se mora vsaka terapevtska zmes vnesti v končne bronhiole in pljučne mešičke.
Zgoraj omenjeni in ostali vidiki tega izuma bodo bolj razumljivi v povezavi s sledečimi predstavitvenimi primeri.
Primer 1
In vivo klinična raziskava je prejemala Sprememba v
Inhalation=TSI) placebo (n=37),
Izvedli smo s placebom nadzorovano raziskavo z namenom določitve mikrobiološke učinkovitosti in varnosti inhaliranega tobramicina za zdravljenje bolnikov z bronhiektazij o in P.aeruginosa. Bolniki z P.aeruginosa (□104 enot, ki tvorijo kolonije/g izpljunka) so bili naključno razporejeni v skupino, ki je prejemala raztopino tobramicina za inhaliranje (Tobramycin Solution for (n=37) ali skupino, ki dvakrat tedensko 4 tedne, gostoti P.aeruginosa v izpljunku se je merila v tednih 2, 4 in 6 (2 tedna po končanem zdravljenju). Klinični zdravniki so določili bolnikovo splošno zdravstveno stanje v tednu 6. Parametri varnosti so vključevali stranske učinke, vplive, kemijo seruma in občutljivost dihalnih poti. V tednu 4, je bilo povprečno zmanjšanje P.aeruginosa 4.54 logio CFU/g v izpljunku pri bolnikih zdravljenih s TSI v primerjavi z nikakršno spremembo pri skupini, ki je dobivala placebo (p < 0.001). V tednu 6, je bila P.aeruginosa popolnoma izkoreninjena pri 35% bolnikov iz TSI skupine, a so jo našli pri vseh bolnikih, ki so dobivali placebo.
-1818
Raziskovalci so ugotovili tudi, da se je 62% TSI bolnikom in 38% bolnikom s placebom, izboljšalo medicinsko stanje (razmerje možnosti= 2.7, 95% CI:l.l-6.9). Več bolnikov, ki je dobivalo TSI je poročalo o pojavu povečanega kašlja, težkega dihanja, sopenja in bolečin v prsih, ki niso bile povezane s srcem, kot bolniki s placebom, vendar simptomi niso omejevali terapije. Nekaj bolnikov se je umaknilo iz raziskave zaradi hudih stranskih učinkov. TSI je obetavno zdravilo za bolnike z bronhiektazijo. Raziskava je bila izvedena kot sledi.
Bolniki so bili izbrani iz 16 krajev celotnih Združenih Držav Amerike. Zakonska nadzorna komisija je v vsakem mestu odobrila postopek raziskave in informativno privolitev. Po pogovoru o raziskavi z raziskovalcem so vsi bolniki podpisali obrazec o informativni privolitvi in nato nadaljevali z opazovanjem.
Načrt raziskave
Bolniki vključeni v to raziskavo, so imeli diagnosticirano bronhiektazijo potrjeno z običajno ali računalniško tomografijo z visoko resolucijo in so imeli zelo gnojen izpljunek, ki je vseboval najmanj 104 enot, ki tvorijo kolonije (CFU) P.aeruginosa na gram. Bolniki so bili izključeni, če so imeli CF, diagnosticirano alergijsko bronhopulmonarno aspergilozo, akuten pljučni proces, ki zahteva medicinski poseg, kot je razvidno z pljučno radiografijo, pomembno nedavno hemoptizo ali je prejel antibiotike v preteklih dveh tednih.
Primerni bolniki so se nato naključno razdelili v dve paralelni skupini v vsakem raziskovalnem centru, ter prejemali TSI ali placebo. TSI (ΤΟΒΙ®, PathoGenesis Corporation, Seattle, WA) je nepirogena raztopina, brez konzervansov, s prilagojenim pH in nerejen primerno za inhalacijo. Vsaka 5 mL doza TSI vsebuje 300 mg tobramicina
-1919 in 11.25 mg natrijevega kloridav sterilni vodi za injekcije. Za placebo je bil zaradi okusa podobnega tobramicinu izbran kinin sulfat, v količini 1.25 mg v istem ekscipientu. Bolniki v obeh skupinah so si sami, dvakrat dnevno, 28 dni, vnašali raziskovano zdravilo, s pomočjo PARI LC PLUS™ brizgajočega razpršilca (Pari, Richmond, VA) in Pulmo-Aide® stiskalke (DeVilbiss, Somerset, PA).
Raziskovalni obiski so bili razporejeni na vsaka 2 tedna med 8 tedensko raziskavo. Prva doza je bila vnešena v tednu
O, dva tedna po začetku opazovanja. Bolniki so prišli na kliniko na vmesen obisk v tednu 2, zadnji dan zdravljenja v tednu 4 in dokončni obisk v tednu 6. Bolniki, ki so zahtevali dodatno zdravljenje z antibiotikom kadarkoli med sodelovanjem v raziskavi, so bili iz raziskave izključeni.
Pri vseh študijskih obiskih so pacientom izmerili življenjske znake, zabeležili stranske učinke in zbrali vzorce izpljunkov za kvantitativno mikrobiologijo in testiranje dovzetnosti. V tednu 0 je bil, pred in 30 minut po vnosu raziskovanega zdravila, izmerjen prisiljeno izdihan volumen v sekundi (FEVi) po standardni metodologiji American Thoracic Society, za merjenje občutljivosti dihalnih poti (American Thoracic Society. Standardization of spirometry. Amer J Respir Crit Čare Med 1995; 152:110736) . Kri je bila odvzeta 30-60 minut po vnosu zdravila, za določitve koncentracije tobramicina. V tednu 4 je bila ponovno izmerjena občutljivost dihalnih poti, izveden zdravniški pregled in ponovljeni vsi začetni laboratorijski testi.
Kemija seruma, hematologija in koncentracije tobramicina v serumu so bili določeni v glavnem laboratoriju. Kvantitativne bakterijske kulture izpljunka in meritve minimalnih inhibitornih koncentracij tobramicina (MIC) za
P. aeruginosa so bile izvedene v glavnem laboratoriju (Children's Hospital and Regional Medical Center, Seatlle,
-2020
WA), kot je opisano v Burns in ostali Microbiology of sputum fom patients at cystic fibrosis centers in the United States, Ciin Infect Dis 27:158-63 (1998). Vzorci izpljunka zbrani pri vsakem obisku so bili poslani na ledu, v roku 48 ur v glavni laboratorij.
Zaključki
Prvotna učinkovitost končne točke je bila sprememba v gostoti P.aeruginosa v izpljunku (izražena kot logio CFU/g izpljunka), glede na izhodiščno gostoto, do tedna 4. Dodatna učinkovitost končnih točk je vključevala sledeče: (1) sprememba v gostoti P.aeruginosa glede na izhodiščno gostoto do strokovnjakov zdravstvenega izračunane z z vrednostmi tedna 2 in do tedna 6; (2) ugotovitev o spremembi bolnikovega splošnega stanja (izboljšano ali ni izboljšano) prek celotne raziskave (zabeležen v tednu 6); (3) sprememba v odstotkih v napovedanem FEVi % in v prisiljeni vitalni kapaciteti (FVC) % napovedani od tedna 0 do tedna 4.
Napovedane vrednosti v odstotkih so bile deljenjem dejanskih vrednosti FEVi ali FVC napovedanimi po Knudson-ovi enačbi za običajnega, zdravega posameznika, na osnovi spola, starosti, višine in dobljena vrednost pomnožena s 100. Varnostne točke vsebujejo pojav stranskih učinkov, spremembo v kemiji seruma in hematoloških merjenjih ter v občutljivosti dihalnih poti.
Mikrobiološki odziv vsakega posameznega bolnika je bil kategoriziran glede na to ali je bila P.aeruginosa izkoreninjena, po zdravljenju zmanjšana ali se na zdravljenje ni odzvala. Za izkoreninjenje P.aeruginosa se smatra, če se jo v tednu 6 ni zaznalo ali če je bil bolnik nesposoben tvoriti vzorec izpljunka v tednu 6 in v tednu 4 P.aeruginosa ni bila izolirana. Bolnikov odziv je bil definiran kot po zdravljenju zmanjšan, če je bila P.aeruginosa najdena v vzorcu izpljunka v tednu 6, vendar
-2121 je bila v tednu 4 zmanjšana za vsaj 2 logio CFU/g. Bolnik ni imel mikrobiološkega odziva, če se količina P.aeruginosa ni zmanjšala za 2 logio CFU/g v tednu 4 ali pa se je bolnik umaknil iz raziskave.
Statistična analiza
Izračun velikosti vzorca je temeljil na 85% sposobnosti odkritja 1.0 logio razlike v gostoti P.aeruginosa med zdravljenimi skupinami. V statistično analizo so bili vključeni vsi bolniki, ki so dobili vsaj eno dozo TSI ali placeba (namen zdravljenja). Skupine so bile primerjane glede na povprečen odmik od izhodiščne vrednosti glede na količino P.aeruginosa, z uporabo dvovzorčnega, dvostranskega t-testa. Meritev v tednu 0 je bila uporabljena kot izhodiščna vrednost, razen če je ni bilo. V tem primeru je bila uporabljena vrednost dobljena pri pregledu. Katerikoli rezultat nič izolirane P.aeruginosa je bil številčno predstavljen kot 19CFU/g, 1 CFU/g pod mejo detekcije za kvantitativno bakterijsko kulturo.
Razmerje med izhodiščnimi lastnostmi in strokovno oceno bolnikovega splošnega zdravstvenega stanja (izboljšano, ni izboljšano) v tednu 6 je bilo določeno z uporabo logistične regresije. Logistična regresija je bila prav tako uporabljena za določitev razmerja med zdravstvenim stanjem in spremembo v gostoti P.aeruginosa.
Škodljivi učinek je bil definiran kot da pojavlja zaradi zdravljenja, če (1) ni bil prisoten ob začetnem stanju in se pojavi po začetku zdravljenja; ali (2) je bil prisoten na začetku, a je med zdravljenjem prišlo do poslabšanja; ali (3) strokovnjaki so ga smatrali za povezanega z zdravljenjem. V vsaki zdravljeni skupini je bilo, z uporabo Wilcoxon uvrstitvenega testa, analizirana občutljivost dihalnih poti (sprememba v odstotkih v FEVi pred vnosom raziskovanega zdravila in po končani raziskavi).
-2222
Rezultati
Za to študijo je bilo nadzorovanih 125 bolnikov (glej Sliko 2) . Večina izmed 47 bolnikov, ki so izpadli iz študije, je imela v izpljunku manj kot 104 CFU/g P.aeruginosa. Od 78 bolnikov jih je 74 dobilo vsaj eno dozo nadzorovanega zdravila; 37 jih je dobilo TSI in 37 placebo. Podobno število bolnikov iz vsake skupine se jih je umaknilo iz študije, 6 od 37 (16%) v TSI skupini in 8 od 37 (22%) v placebo skupini. Kot je prikazano v tabeli 1, ki sledi, sta bili skupini v osnovi zelo podobni, kar se tiče spola, starosti, rase, gostote P.aeruginosa v izpljunku in občutljivosti pljuč. Obe skupini sta se držali zahtev po doziranju; 81% bolnikov TSI skupine in 86% v placebo skupini so uporabili več kot 80% doz zdravila.
Tabela 1
Demografija in osnovne značilnosti
| Lastnosti | TSI (n=37) | Placebo (n=37) | p-vrednost |
| Spol | |||
| ženski* | 23 (62.2%) | 22 (59.5%) | 1.000* |
| StarostT | 66.6 (13.0%) | 63.2 (13.5) | 0.270s |
| Rasa | |||
| Kavkaška belci)* | 36 (97.3%) | 32 (86.5%) | 0.199* |
| P.aeruginosa logio CFU/g v izpljunku1 | 7.1 (1.4) | 6.7 (1.6) | 0.331s |
-2323
Tabela 1 (nadaljevanje)
| Lastnosti | TSI (n=37) | Placebo (n=37) | p-vrednost |
| FEVi % napovedan7 | 56.2 (21.2) | 53.3 (22.1) | 0.574s |
| Trajanje bronhiektazije v letih+ | 14.1 (15.4) | 18.7 (17.0%) | 0.232s |
| Kadilci* | 24 (64.9%) | 16 (43.2%) | 0.102* |
* n(%) f povprečje (SD-standardna deviacija) * obe skupini primerjani z uporabo Fischer Exact testa § obe skupini primerjani z uporabo dvovzorčnega, dvostranskega t testa
Kot je prikazano na sliki 3, se je pri vseh bolnikih zdravljenih s TSI, v vseh časovnih obdobjih študije, pojavilo pomembno znižanje P.aeruginosa v izpljunku v primerjavi z bolniki zdravljenimi s placebom. Na koncu zdravljenja (teden 4), je bilo povprečno zmanjšanje 4.54 logio CFU/g v izpljunku pri bolnikih zdravljenih s TSI in 0.02 logio CFU/g v izpljunku pri bolnikih, ki so dobivali placebo (p < 0.001). Po dvotedenskem obdobju, ki je sledilo (teden 6) je bilo povprečno zmanjšanje pri TSI skupini manjše kot prejšnje tedne, kar je kazalo na to, da se je pojavil ponoven razrast organizmov, čemur je sledila prekinitev terapije s TSI. Pri skupini, ki je jemala placebo je bilo zmanjšanje gostote P.aeruginosa zanemarljivo v vseh časovnih obdobjih.
Na koncu raziskave (teden 6) je bilo z izboljšanim medicinskim stanjem ocenjenih več bolnikov, ki so prejemali TSI (23 od 37, 62%), kot bolnikov, ki so prejemali placebo
-2424 (14 od 37, 38%). Možnosti, da se bo bolniku, ki prejema TSI izboljšalo stanje so bile 2.7-krat višje kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo (95% 01:1.1-6.9). Poleg tega v kateri skupini je bil bolnik, je pomemben napovednik kliničnega izboljšanja tudi spol; izboljšanje se je pojavilo pri 62% žensk in pri 31% moških (p=0.010). Ostale osnovne lastnosti, npr. ali je bil bolnik kadilec in osnovni FEVi, niso imele pomena pri napovedovanju. Analiza logistične regresije, izvedena za ovrednotenje razmerja med klinično izboljšavo in spremembo v gostoti P.aeruginosa, je pokazala da je zmanjšanje vrednosti CFU/g izpljunka v tednih 2 (p=0.005), 4 (p=0.003), 6 (p=0.039), pomemben napovednik izboljšave zdravstvenega stanja.
Pregled mikrobiološkega odziva posameznih bolnikov je pokazal, da je bila pri tretjini bolnikov (13 od 37) P.aeruginosa izkoreninjena iz izpljunka. Pri nadaljni tretjini bolnikov (12 od 37) je bilo opaženo zmanjšanje gostote P. aeruginosa v tednu 4, za vsaj 2 logio. Pri preostali tretjini (12 od 37) bolnikov zdravljenih s TSI ni bilo mikrobiološkega odziva. Nasprotno pa 33 od 35 (94%) bolnikov, ki so prejemali placebo ni pokazalo mikrobiološkega odziva in le pri 2 od 35 (6%) bolnikov se je pojavilo več kot 2 logio zmanjšanje v gostoti P.aeruginosa. Pri 2 od 37 placebo bolnikih se mikrobiološki odziv ni mogel določiti.
Povečana odpornost bakterij na zdravilo je običajna posledica zdravljenja kronično bolnih pacientov z antibiotiki. Ker točka razvoja odpornosti pri vnosu aerosoliziranega tobramicina za zdravljenje P.aeruginosa ni bila določena, se je za določitev števila bolnikov z razvojem odpornosti P.aeruginosa med zdravljenjem, uporabila vrednost za parenteralni vnos (MIC = 16 gg/mL)21. 4 od 36 (11%) bolnikov v TSI skupini in 1 od 32 (3%) bolnikov v placebo skupini, kateri so pričeli sodelovanje v
-2525 raziskavi z dovzetno P.aeruginosa, so imeli ob zadnjem obisku odporno P.aeruginosa (p=0.360).
Spremembe v občutljivosti pljuč se med skupinama niso dosti razlikovale. Napovedana srednja sprememba v odstotkih od tedna 0 do tedna 4 v FEVi % je bila podobna za TSI in placebo skupini (-2.2% proti 1.5%, p=0.408). Napovedana srednja sprememba v odstotkih FVC % je bila prav tako podobna za TSI in placebo skupini (-2.8% proti 2.2%, p=0.187).
od 37 (84%) bolnikov v vsaki skupini je poročalo o vsaj enemu stranskemu učinku, ki ga je povzročalo zdravljenje. 0 stranskih učinkih na dihalnem sistemu je poročalo 26 (70%) TSI bolnikov in 19 (51%) placebo bolnikov. Simptomi, ki so jih navajali večinoma TSI bolniki so bili povečan kašelj, težko dihanje, sopenje ter bolečine v prsih (tabela 2).
Tabela 2
Razširjenost pojava nepričakovanih stranskih učinkov pri več kot 10% TSI bolnikov
| Simptom | TSI (n=37) | Placebo (n=37) |
| Bolniki z 1 pojavom stranskih učinkov* | 31 (83.8%) | 31 (83.8%) |
| Povečan kašelj | 15 (40.5%) | 9 (24.3%) |
| Težko dihanje | 12 (32.4%) | 3 (8.1%) |
| Povečano izkašljevanje | 8 (21.6%) | 5 (13.5%) |
| Bolečine v prsih | 7 (18.9%) | 0 |
| Sopenj e | 6 (16.2%) | 0 |
| Utrujenost | 5 (13.5%) | 6 (16.2%) |
| HemoptizaT | 5 (13.5%) | 3 (8.1%) |
| Vročina | 4 (10.8%) | 6 (16.2%) |
| Zmanjšano nastajanje izpljunkov | 5 (13.5%) | 0 |
* n(%)
-2626 f blaga ali srednja, z krvavim izpljunkom; v nobeni skupini se ni pojavila huda hemoptiza.
Učinki, navedeni kot bolečine v prsih so povezani z respiratornim sistemom in temeljijo na raziskovalčevih razlagah (npr. tesnobnost v prsih in bolečine v poprsnici) in na zdravstvenih posegih (bronhodilatorji in analgetiki). Zdravniki so pojasnili, da so stranski učinki, povezani z raziskovanim zdravilom pri 12 od 15 TSI bolnikov povečan kašelj, pri 3 od 12 bolnikov težko dihanje, 3 od 6 bolnikov sopenje in pri 3 od 7 bolnikov bolečine v prsih.
Bolniki, ki so bili sprejeti v bolnišnico in zdravljeni zaradi poslabšanja njihove pljučne bolezni, so bili 4 iz TSI skupine in 1 bolnik iz placebo skupine. Placebo bolnik in 3 od 4 TSI bolnikov so bili zdravljeni z intravenoznim vnosom antibiotika. Četrti bolnik je dobil protivnetna zdravila, vendar je še vedno nadaljeval z vnosom TSI v bolnišnici. Ta bolnik je raziskavo končal in iz njegovega izpljunka je bila P.aeruginosa izkoreninjena. Pri še enemu, s TSI zdravljenemu bolniku, ki se je umaknil iz študije, se je pojavilo povečanje v dihalnih simptomih in je bil sprejet v bolnišnico na zdravljenje nekaj dni po umi ku.
Akutno občutljivost dihal, za to raziskavo definirano več kot 12% zmanjšanje FEVi, 30 minut po vnosu zdravila, se je pojavilo pri 3 od 36 (8.3%) TSI bolnikov in pri 6 od 37 (16.2%) placebo bolnikov. Vsem s TSI zdravljenim bolnikom in 4 od 6 placebo bolnikom, je bil pred pričetkom študije predpisan bronhodilator, ker je vsak izmed njih imel občutljiva dihala.
Pri nobenemu izmed bolnikov iz obeh skupin, se niso pojavile nikakršne pomembne spremembe v laboratorijskih vrednostih, vključujoč BUN in kreatinin. Srednja koncentracija tobramicina v serumu s TSI zdravljenih
-2727 bolnikov, 30-60 minut po vnosu zdravila, je bila 0.54 pg/mL in se je gibala od spodnje meje detekcije (0.18 μg/mL) do 2.64 μg/mL.
Primer 2
Vrednotenje razpršilcev
Za uporabo aerosolnih oblik tega izuma, je pomembna uporaba brizgajočih ali ultrazvočnih razpršilcev, ki so sposobni razpršiti formulacijo tega izuma v aerosol z delci velikosti med 1 μπι in 5 μπι. Prednosto v tem izumu pomeni, da ima vsaj 70% ali še bolje, več kot 90% vseh tvorjenih aerosolnih delcev, velikost v območju 1 μιη in 5 μπι.
Trenutno sta na voljo dva tipa razpršilcev, brizgajoči in ultrazvočni, ki lahko proizvajajo in vnašajo delce velikosti med 1 pm in 5 pm, kar je optimalno za zdravljenje infekcij s Pseudomonas aeruginosa. Brizgajoči razpršilec deluje na zračni pritisk, ki tekočo raztopino razprši v aerosolne kapljice. Ultrazvočni razpršilec deluje na osnovi piezoelektričnega kristala, ki tekočino razbije na majhne aerosolne kapljice. Vendar pa se lahko le nekatere formulacije tobramicina lahko učinkovito razpršijo z obema razpršilcema, saj sta obe napravi občutljivi na pH zmesi in na njeno ionsko moč. Zmesi, ki se lahko običajno razpršijo morajo vsebovati velike količine eritromicilamina, ki je vnesen v velikih količinah aerosola.
Na voljo je veliko število razpršilcev, vendar jih je le nekaj od teh primernih za namen tega izuma. Razpršilec primeren za uporabo v tem izumu je prikazan na sliki 4.
Slika 4 prikazuje brizgajoči razpršilec (10), primeren za aerosolizacijo tobramicina.
-2828
Tekoča formulacija se namesti v posodo razpršilca (22), z odstranitvijo in zamenjavo pokrivala posode (16). Pokrivalo (16) ima eno ali več dovodnih odprtin (20), ki dovoljujejo vstop zunanjega zraka v Venturijevo komoro (28). Venturijeva komora (28) omogoča vstopnemu zraku mešanje z aerosolom za povečanje dostave zdravila. Cev za dovod zraka (24) (81/M) je običajno povezana s posodo razpršilca, ki vsebuje tekoče zdravilo (22) . Zrak gre skozi posodo (22) v odprtino brizgalnega razpršilca (26), kjer tvori aerosol z razbijanjem tekoče raztopine v majhne nize, ki se razbijejo v majhne delce, ko zadanejo oviro (18). razpršilec (10) vsebuje tudi ustni nastavek (30) za inhalacijo aerosola. Ustni nastavek vsebuje tudi zaklopko (12), ki dovoljuje izdih. Ustni nastavek (30) je povezan z glavnim delom razpršilca (10).
Za določanje učinkovitega in primernega razpršilca za uporabo v tem izumu, sta bili izvedeni dve ločeni raziskavi.
Prva raziskava opisana spodaj, je imela namen določevanja kateri razpršilci izpolnjujejo kriterije, ki so pomembni in vitro za vnos aerosoiiziranih antibiotikov. Predmet raziskave so bili tako brizgajoči kot ultrazvočni razpršilci. Druga raziskava je določevala farmakodinamiko tobramicina v izpljunku, kar je merilo učinkovitosti aerosolnega vnosa. Glavna omejitev Ultraneb® 99 (De Vilbiss) ultrazvočnega razpršilca, pri vnosu tobramicina, so visoka cena, izguba zdravila in neudobnost. Kot je razvidno iz tabele 3, to razpršilo zahteva 30 mL raztopine zdravilne učinkovine in ima večji, 1200 mL hranilnik aerosola. Da bi bila aerosolno zdravljenje s tobramicinom široko dosegljivo in bi ga uporabljali bolniki s kroniočnim bronhitisom tako v ambulantah, kot doma, je potreben bolj učinkovit razpršilec, katerega uporaba je enostavnejša.
-2929
Ta raziskava je bila prvi korak v določanju ali prvi brizgalni razpršilec lahko zamenja ultrazvočni razpršilec in ali se z brizgalnim razpršilcem dosežejo primerni nivoji aminoglikozida v izpljunku. Kasnejše študije so vključevale dolgotrajno klinično učinkovitost.
In vitro primerjalna raziskava je ovrednotila veliko število komercialno dosegljivih brizgalnih razpršilcev, med drugim tudi Acron II® (Marquest), T-Updraft® (Hudson), Sidestream® (Medicaid) in Pari LC® (Pari) . Načrtovan je bil PulmoAide® kompresor.
Podrobnejši pregled teh razpršilcev je pokazal, da je večina dokaj neučinkovitih pri vnosu inhalirane meglice. Trije izbrani razpršilci, uporabljeni pri kliničnih postopkih, ultrazvočni De Vilbiss 99, brizgalni Pari LC in brizgalni Medicaid, so pokazali lastnosti, ki so kazale na to, da bi lahko vnesli aerosol tobramicina v endobronhialni prostor. Izmed teh treh sta bila oba brizgalna razpršilca jasno boljša od ultrazvočnega DeVilbiss. Zato so bili ovrednoteni in vitro, da bi določili kateri izmed njih lahko zagotovi vnos največje količine zdravila v pljuča in za oba brizgalna razpršilca je bilo ugotovljeno, da ustrezata zahtevam.
V spodnji tabeli 3 so navedene primerljive lastnosti Ultraneb® 99 De Vilbiss (ultrazvočni) in dveh brizgajočih razpršilcev, Sidestream® in Pari® LC z PulmoAide® stiskalko, z najboljšimi in vitro lastnostmi.
-3030
Tabela 3
Primerljive lastnosti različnih razpršilcev
| Razpršilec | DeVilbiss® | Sidestream® | Pari LC® |
| Tip | Ultrazvočni | Brizgajoč | Brizgajoč |
| Pretok zraka | 8 L/m | 8 L/m | 8 L/m |
| Zbiralnik tekočine | 30 mL | 5 mL | 5 mL |
| Čas razprševanja | 10-12 min | 13 min | 10 min |
| Formulacija | 20 mg/mL v | 60 mg/mL v | 60 mg/mL v |
| Eritromicilamina | NS | M NS | NS |
| MMAD | 4 - 5 pm | 2.2 pm | 4-5 pm |
| Doza zdravila/mL | 33 ± 1.8 mg | 30 ± 1.8 mg | 30 ± 5 mg |
| Skupna doza zdravila | 600 mg | 300 mg | 300 mg |
Kot je razvidno iz tabele 3, obstajajo bistvene razlike med ultrazvočnim in brizgajočimi razpršilnimi sistemi. Oba brizgajoča razpršilnika potrebujeta okrog šestkrat manjši volumen raztopine in ne zahtevata večjega zbiralnika iz katerega se lahko inhalira aerosol. V dozah to pomeni na primer, da je bila pri De Vilbiss 99 ultrazvočnem razpršilcu uporabljena 600 mg doza, medtem, ko je bila za uporabo pri brizgalnih razpršilcih dovolj polovična količina. Da bi dosegli 600 mg dozo pri brizgalnih razpršilcihbi bila potrebna koncentracija 120 mg/ml v 5 mL raztopini, kar je dvakrat toliko, kot je potrebno. Pod temi pogoji, bi bilo potrebno zmanjšat jakost topljenca, da bi vzdržali fiziološko osmolarnost raztopine. Osmolarnost je vsota osmolov eritromicilaminain soli v raztopini. Fiziološka osmolarnost je v območju, ki ne povzroča bronhospazme ali kašlja.
Izmed obeh brizgalnih razpršilcev primerjanih v tabeli 3, je morda Sidestream bolj učinkovit pri vnosu aminoglikozida v spodnje dihalne poti zaradi manjše (2.2 μ) velikosti
-3131 izhodnih delcev. Nasprotno pa Pari LC proizvaja večje delce (4.5 μ), pri večji proizvodnji ter tako zmanjšuje čas dostave in bolnikovo neugodje. Oba brizgalna razpršilca imata Venturijevo konstrukcijo, ki povečuje vnos zdravila ob vdihu. Manjša oprema zmanjšuje izgubo aerosoliziranih delcev, ki se pojavi pred bolnikovim vdihom. Oba brizgalna razpršilca Sidestream in Pari LC imata tudi prednost, da sta dosegljiva v ponovno uporabnih, odstranijivih enotah.
Iz tabele 3 je razvidno tudi, da vsi trije razpršilci dostavljajo v dihalne poti okrog 30 mg/mL tobramicina, čeprav je ultrazvočni De Vilbiss 99 razpršilec potreboval dvakrat toliko zdravila, to je 600 mg tobramicina v primerjavi z 300 mg pri obeh brizgalnih razpršilcih, za dostavo 33 mg/mL.
Ta izum je testiral in določil dva brizgalna razpršilca, ki sta sposobna dostaviti učinkovio enakovredno količino tobramicina z uporabo le polovice doze potrebne pri ultrazvočnem razpršilcu.
Poleg zgornjih dveh brizgalnih razpršilcev sta bila testirana tudi dva ultrazvočna razpršilca z majhnimi volumni, Aerosonic (DeVilbiss) in UltraAire (Omron).
Ugotovljeno je bilo, da sta primerna za vnos formulacije tega izuma. Ta dva ultrazvočna razpršilca se razlikujeta od UltraNebb 99 ultrazvočnega razpršilca po majhnem zbiralniku in se lahko uporabljata le za raztopine z majhnim volumnom.
Uporabnost
Uporabnost predmetnega izuma je v tem, da se majhen volumen visoko koncentrirane formulacije aminoglikozida, kot je tobramicin, lahko uporabi tako v brizgalnem kot tudi v ročnem ultrazvočnem razpršilcu in dostavi učinkovite koncentracije zdravila v endobronhialni prostor, pri bolnikih s hudim kroničnim bronhitisom (bronhiektazijo), ki
-3232 ga povzroča bakterija (ali druge infekcije) občutljiva na aminoglikozid. Zmes je varna in učinkovita glede na stroške. Zmes se hrani v dušiku in nadzoruje pH, da se tako zagotovi primerna življenjska doba za komercialno prodajo.
Medtem, ko smo prikazali in opisali prednostne upodobitve predmetnega izuma, se razume, da so možne različne spremembe in variacije, ki so prav tako vključene v obseg predmetnega izuma.
Za
PATHOGENESIS CORPORATION 201 Elliot Avenue West,
Claims (22)
- PATENTNI ZAHTEVKI1. Uporaba suhega prahu ali razpršene aerosolne formulacije, ki vsebuje od 1 do približno 500 mg aminoglikozidnega antibiotika za izdelavo zdravil, značilna po tem, se omenjeno zdravilo uporablja za tretiranje pacientov s kroničnim bronhitisom.
- 2. Uporaba po zahtevku 1, značilna po tem, da je aminoglikozidni antibiotik izbran iz skupine, ki vsebuje gentamicin, amikacin, kanamicin, streptomicin, neomicin, netiimicin in tobramicin.
- 3. Uporaba po zahtevku 2, značilna po tem, da je aminoglikozidni antibiotik gentamicin.
- 4. Uporaba po zahtevku 2, značilna po tem, da je aminoglikozidni antibiotik amikacin.
- 5. Uporaba po zahtevku 2, značilna po tem, da je aminoglikozidni antibiotik kanamicin.
- 6. Uporaba po zahtevku 2, značilna po tem, da je aminoglikozidni antibiotik streptomicin.
- 7. Uporaba po zahtevku 2, značilna po tem, da je aminoglikozidni antibiotik neomicin.
- 8. Uporaba po zahtevku 2, značilna po tem, da je aminoglikozidni antibiotik netiimicin.
- 9. Uporaba po zahtevku 2, značilna po tem, da je aminoglikozidni antibiotik tobramicin.-343Ϋ
- 10. Uporaba po zahtevku 1, značilna po tem, da je antibiotik administriran v aerosolni obliki ali v obliki suhega prahu.
- 11. Uporaba po zahtevku 10, značilna po tem, da je antibiotik administriran v aerosolni obliki.
- 12. Uporaba po zahtevku 11, značilna po tem, da je antibiotik administriran s pomočjo brizgajočega, ultrazvočnega ali elektronskega razpršilca.
- 13. Uporaba po zahtevku 11, značilna po tem, da je antibiotik administriran v formulaciji, ki po razpršitvi vsebuje delce velikosti od 1 pm do 5 pm.
- 14. Uporaba po zahtevku 10, značilna po tem, da je antibiotik administriran v obliki suhega prahu.
- 15. Uporaba po zahtevku 14, značilna po tem, da je suhi prah dostavljen s pomočjo inhalatorja suhega prahu ali s pomočjo inhalatorja odmerka.
- 16. Uporaba po zahtevku 12, značilna po tem, da suhi prah vsebuje delce velikosti od 1 pm do 5 pm.
- 17. Uporaba po zahtevku 10, značilna po tem, da je antibiotik administriran v obliki formulacije oziroma pripravka, ki ima pH med približno 5.5 in 6.5.
- 18. Uporaba po zahtevku 1, značilna po tem, da administriramo približno od 1 mg do 400 mg antibiotika in sicer dvakrat dnevno vsaj pet dni.-3535
- 19. Uporaba po zahtevku 18, značilna po tem, da administriramo približno od 100 mg do 400 mg antibiotika in sicer dvakrat dnevno vsaj pet dni.
- 20. Uporaba po zahtevku 19, značilna po tem, da administriramo približno od 250 mg do 350 mg tobramicina in sicer dvakrat dnevno vsaj pet dni.
- 21. Uporaba po zahtevku 19, značilna po tem, da administriramo približno 300 mg tobramicina in sicer dvakrat dnevno vsaj pet dni.
- 22. Uporaba endobrohialnega pripravka, ki vsebuje približno od 250 mg do 350 mg tobramicina, raztopljenega v približno 5 ml raztopine, ki vsebuje četrtinsko solno raztopino s pH naravnanim na približno med 5.5 in 6.5 in je administriran z rasprševanjem s pomočjo ultrazvočnega razpršilca, ki je zmožen producirati aerosolne delce, katerih največji delež ima velikost od 1 pm do 5 pm za izdelavo zdravil, značilna po tem, da se omenjeno zdravilo uporablja za tretiranje bronhitisa.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US11298498P | 1998-12-17 | 1998-12-17 | |
| PCT/US1999/030234 WO2000035461A1 (en) | 1998-12-17 | 1999-12-17 | Method for the treatment of severe chronic bronchitis (bronchiectasis) with an aerosolized antibiotic |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SI20959A true SI20959A (sl) | 2003-02-28 |
Family
ID=22346930
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SI9920098A SI20959A (sl) | 1998-12-17 | 1999-12-17 | Metoda za zdravljenje hudega kroničnega bronhitisa (bronhiektazije) z aerosoliziranimi antibiotiki |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6387886B1 (sl) |
| EP (1) | EP1161247A4 (sl) |
| JP (1) | JP2002532430A (sl) |
| CN (1) | CN1348377A (sl) |
| AU (1) | AU778797B2 (sl) |
| BR (1) | BR9916296A (sl) |
| CA (1) | CA2355775A1 (sl) |
| CH (1) | CH693763A5 (sl) |
| CZ (1) | CZ20012147A3 (sl) |
| HK (1) | HK1043732A1 (sl) |
| HU (1) | HUP0105226A3 (sl) |
| NO (1) | NO328594B1 (sl) |
| PL (1) | PL348812A1 (sl) |
| SI (1) | SI20959A (sl) |
| WO (1) | WO2000035461A1 (sl) |
Families Citing this family (60)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060165606A1 (en) * | 1997-09-29 | 2006-07-27 | Nektar Therapeutics | Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents |
| TW465235B (en) | 1998-09-17 | 2001-11-21 | United Video Properties Inc | Electronic program guide with digital storage |
| US6576224B1 (en) * | 1999-07-06 | 2003-06-10 | Sinuspharma, Inc. | Aerosolized anti-infectives, anti-inflammatories, and decongestants for the treatment of sinusitis |
| US20020061281A1 (en) * | 1999-07-06 | 2002-05-23 | Osbakken Robert S. | Aerosolized anti-infectives, anti-inflammatories, and decongestants for the treatment of sinusitis |
| US7971588B2 (en) | 2000-05-05 | 2011-07-05 | Novartis Ag | Methods and systems for operating an aerosol generator |
| US8336545B2 (en) | 2000-05-05 | 2012-12-25 | Novartis Pharma Ag | Methods and systems for operating an aerosol generator |
| US7600511B2 (en) | 2001-11-01 | 2009-10-13 | Novartis Pharma Ag | Apparatus and methods for delivery of medicament to a respiratory system |
| US8404217B2 (en) | 2000-05-10 | 2013-03-26 | Novartis Ag | Formulation for pulmonary administration of antifungal agents, and associated methods of manufacture and use |
| WO2001085136A2 (en) | 2000-05-10 | 2001-11-15 | Alliance Pharmaceutical Corporation | Phospholipid-based powders for drug delivery |
| US7871598B1 (en) | 2000-05-10 | 2011-01-18 | Novartis Ag | Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use |
| NZ523693A (en) * | 2000-07-10 | 2004-08-27 | Chiron Corp | Macrolide formulations for inhalation and methods of treatment of endobronchial infections |
| US7214364B2 (en) | 2000-12-27 | 2007-05-08 | Corus Pharma, Inc. | Inhalable aztreonam lysinate formulation for treatment and prevention of pulmonary bacterial infections |
| DK1353647T3 (da) | 2000-12-27 | 2011-06-14 | Gilead Sciences Inc | Inhalerbar aztreonam til behandling og forebyggelse af bakterielle lungeinfektioner |
| EP1598059A1 (en) * | 2001-05-18 | 2005-11-23 | Chiron Corporation | Methods and unit dose formulations for the inhalation administration of aminoglycoside antibiotics |
| AU2007202942B2 (en) * | 2001-05-18 | 2010-05-27 | Novartis Ag | Methods and unit dose formulations for the inhalation administration of aminoglycoside antibiotics |
| US20030143162A1 (en) * | 2001-05-18 | 2003-07-31 | Speirs Robert John | Methods and unit dose formulations for the inhalation administration of aminoglycoside antibiotics |
| US20040022740A1 (en) * | 2001-07-10 | 2004-02-05 | Baker William R. | Macrolide formulations for inhalation and methods of treatment of endobronchial infections |
| JP2005514393A (ja) * | 2001-12-19 | 2005-05-19 | ネクター セラピューティクス | アミノグリコシドの肺への供給 |
| US7607436B2 (en) * | 2002-05-06 | 2009-10-27 | The Research Foundation Of State University Of New York | Methods, devices and formulations for targeted endobronchial therapy |
| US8245708B2 (en) * | 2002-05-07 | 2012-08-21 | The Research Foundation Of State University Of New York | Methods, devices and formulations for targeted endobronchial therapy |
| AU2003238846A1 (en) * | 2002-05-31 | 2003-12-19 | Childrens Hospital And Regional Medical Center | Endobronchial delivery of antibiotic in individuals with impaired lung tissue or lung function |
| US6966649B2 (en) * | 2002-08-12 | 2005-11-22 | John H Shadduck | Adaptive optic lens system and method of use |
| US20070128124A1 (en) * | 2002-09-12 | 2007-06-07 | Kraus Carl N | Aerosolized capreomycin for inhibition of pulmonary tuberculosis |
| CA2502600A1 (en) * | 2002-10-18 | 2004-05-06 | Molichem Medicines, Inc. | Methods of treating dry eye disease with lantibiotics |
| US7879351B2 (en) * | 2002-10-29 | 2011-02-01 | Transave, Inc. | High delivery rates for lipid based drug formulations, and methods of treatment thereof |
| EP3427742B1 (en) * | 2002-10-29 | 2020-08-12 | Insmed Incorporated | Liposomes comprising an aminoglycoside for the treatment of pulmonary infections |
| US7718189B2 (en) * | 2002-10-29 | 2010-05-18 | Transave, Inc. | Sustained release of antiinfectives |
| NZ546821A (en) * | 2003-10-15 | 2009-04-30 | Pari Pharma Gmbh | Liquid preparation containing tobramycin |
| EP1750740A4 (en) * | 2004-05-06 | 2009-06-10 | Molichem Medicines Inc | TREATMENT OF MEMBRANE-ASSOCIATED DISEASES AND DISORDERS USING COMPOSITIONS CONTAINING LANTIBIOTICS |
| EP1753445A4 (en) * | 2004-05-06 | 2009-05-20 | Molichem Medicines Inc | TREATMENT OF EYE DISEASES AND EYE TREATMENTS WITH LANTIBIOTIC COMPOSITIONS |
| SI2316419T1 (sl) | 2004-05-17 | 2012-10-30 | Gilead Sciences Inc | Aerosolna kombinacija fosfomicina/tobramicina za zdravljenje bakterijskih respiratornih infekcij |
| WO2006002178A1 (en) * | 2004-06-18 | 2006-01-05 | Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. | Methods of treatment of endobronchial infections |
| CN101287446A (zh) * | 2005-09-29 | 2008-10-15 | 尼克塔治疗公司 | 抗生素制剂、单位剂量、试剂盒以及方法 |
| AU2013206401B2 (en) * | 2005-09-29 | 2016-06-23 | Novartis Ag | Antibiotic formulations, unit doses, kits, and methods |
| ES2798263T3 (es) | 2005-12-08 | 2020-12-10 | Insmed Inc | Composiciones a base de lípidos de antiinfecciosos para tratar infecciones pulmonares |
| JP5600432B2 (ja) * | 2006-04-06 | 2014-10-01 | インスメッド， インコーポレイテッド | コアセルベート化誘導リポソーム被包法及びその調合物 |
| JP2008199905A (ja) * | 2007-02-16 | 2008-09-04 | Snow Brand Milk Prod Co Ltd | 乳酸菌生残性向上剤 |
| US20100196455A1 (en) | 2007-05-04 | 2010-08-05 | Transave, Inc. | Compositions of Multicationic Drugs for Reducing Interactions with Polyanionic Biomolecules and Methods of Use Thereof |
| US9119783B2 (en) | 2007-05-07 | 2015-09-01 | Insmed Incorporated | Method of treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations |
| US9114081B2 (en) * | 2007-05-07 | 2015-08-25 | Insmed Incorporated | Methods of treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations |
| US9333214B2 (en) | 2007-05-07 | 2016-05-10 | Insmed Incorporated | Method for treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations |
| WO2009049159A1 (en) | 2007-10-10 | 2009-04-16 | Parion Sciences, Inc. | Delivering osmolytes by nasal cannula |
| EP2098219A1 (en) | 2008-03-05 | 2009-09-09 | PARI Pharma GmbH | Macrolide compositions having improved taste and stability |
| EP2321023B1 (en) * | 2008-07-18 | 2016-06-15 | Prosonix Limited | Process for improving crystallinity of fluticasone particles |
| AU2011278693B2 (en) * | 2010-07-12 | 2015-02-19 | Xellia Pharmaceuticals Aps | Treatment of lung infections by administration of Tobramycin by aerolisation |
| US8689439B2 (en) | 2010-08-06 | 2014-04-08 | Abbott Laboratories | Method for forming a tube for use with a pump delivery system |
| US8377001B2 (en) | 2010-10-01 | 2013-02-19 | Abbott Laboratories | Feeding set for a peristaltic pump system |
| US8377000B2 (en) | 2010-10-01 | 2013-02-19 | Abbott Laboratories | Enteral feeding apparatus having a feeding set |
| US8945605B2 (en) | 2011-06-07 | 2015-02-03 | Parion Sciences, Inc. | Aerosol delivery systems, compositions and methods |
| CA2838529C (en) | 2011-06-07 | 2020-03-24 | Parion Sciences, Inc. | Methods of treatment |
| CA2841272C (en) | 2011-07-12 | 2019-01-15 | Alan Bruce Montgomery | Formulations of amikacin and fosfomycin combinations and methods and systems for treatment of ventilator associated pneumonia (vap) and ventilator associated tracheal (vat) bronchitis |
| US8826904B2 (en) | 2011-07-12 | 2014-09-09 | Cardeas Pharma Corporation | Formulations of aminoglycoside and fosfomycin combinations and methods and systems for treatment of ventilator associated pneumonia (VAP) and ventilator associated tracheal (VAT) bronchitis |
| ES2905368T3 (es) | 2012-05-21 | 2022-04-08 | Insmed Inc | Sistemas para el tratamiento de infecciones pulmonares |
| CN102949379B (zh) * | 2012-11-14 | 2014-11-05 | 中山大学 | 硫酸奈替米星吸入粉雾剂及其制备方法 |
| WO2014085526A1 (en) | 2012-11-29 | 2014-06-05 | Insmed Incorporated | Stabilized vancomycin formulations |
| CN104510726A (zh) * | 2013-09-27 | 2015-04-15 | 张金华 | 一种用于清洁呼吸道系统的食盐干粉吸入剂 |
| PL3142643T3 (pl) | 2014-05-15 | 2019-12-31 | Insmed Incorporated | Sposoby leczenia zakażeń płuc prątkami niegruźliczymi |
| EP3773505A4 (en) | 2018-03-30 | 2021-12-22 | Insmed Incorporated | PROCESS FOR THE CONTINUOUS MANUFACTURING OF LIPOSOMAL MEDICINAL PRODUCTS |
| AU2019262117C1 (en) | 2018-05-02 | 2024-12-05 | Insmed Incorporated | Methods for the manufacture of liposomal drug formulations |
| CN109172965B (zh) * | 2018-10-24 | 2024-09-13 | 威海盛洁医疗科技有限公司 | 一种雾化颗粒大小可调节的雾化杯 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5141674A (en) * | 1984-03-08 | 1992-08-25 | Phares Pharmaceutical Research N.V. | Methods of preparing pro-liposome dispersions and aerosols |
| US5512269A (en) * | 1993-06-09 | 1996-04-30 | Burroughs Wellcome, Co. | Method of treating retained pulmonary secretions |
| US5522385A (en) * | 1994-09-27 | 1996-06-04 | Aradigm Corporation | Dynamic particle size control for aerosolized drug delivery |
| US5508269A (en) * | 1994-10-19 | 1996-04-16 | Pathogenesis Corporation | Aminoglycoside formulation for aerosolization |
-
1999
- 1999-12-17 AU AU23701/00A patent/AU778797B2/en not_active Ceased
- 1999-12-17 WO PCT/US1999/030234 patent/WO2000035461A1/en not_active Ceased
- 1999-12-17 CH CH01437/01A patent/CH693763A5/de not_active IP Right Cessation
- 1999-12-17 HK HK02104354.0A patent/HK1043732A1/zh unknown
- 1999-12-17 CZ CZ20012147A patent/CZ20012147A3/cs unknown
- 1999-12-17 PL PL99348812A patent/PL348812A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-12-17 CN CN99816160A patent/CN1348377A/zh active Pending
- 1999-12-17 EP EP99967420A patent/EP1161247A4/en not_active Withdrawn
- 1999-12-17 US US09/868,299 patent/US6387886B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-17 CA CA002355775A patent/CA2355775A1/en not_active Abandoned
- 1999-12-17 BR BR9916296-2A patent/BR9916296A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-12-17 SI SI9920098A patent/SI20959A/sl not_active IP Right Cessation
- 1999-12-17 JP JP2000587781A patent/JP2002532430A/ja not_active Withdrawn
- 1999-12-17 HU HU0105226A patent/HUP0105226A3/hu not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-06-15 NO NO20012978A patent/NO328594B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO328594B1 (no) | 2010-03-29 |
| HUP0105226A2 (hu) | 2002-04-29 |
| CH693763A5 (de) | 2004-01-30 |
| HK1043732A1 (zh) | 2002-09-27 |
| AU2370100A (en) | 2000-07-03 |
| AU778797B2 (en) | 2004-12-23 |
| WO2000035461A1 (en) | 2000-06-22 |
| JP2002532430A (ja) | 2002-10-02 |
| PL348812A1 (en) | 2002-06-17 |
| CA2355775A1 (en) | 2000-06-22 |
| CN1348377A (zh) | 2002-05-08 |
| BR9916296A (pt) | 2004-06-29 |
| US6387886B1 (en) | 2002-05-14 |
| CZ20012147A3 (cs) | 2003-01-15 |
| NO20012978L (no) | 2001-08-15 |
| EP1161247A1 (en) | 2001-12-12 |
| HUP0105226A3 (en) | 2003-03-28 |
| EP1161247A4 (en) | 2002-05-15 |
| NO20012978D0 (no) | 2001-06-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SI20959A (sl) | Metoda za zdravljenje hudega kroničnega bronhitisa (bronhiektazije) z aerosoliziranimi antibiotiki | |
| US6083922A (en) | Method and a tobramycin aerosol formulation for treatment prevention and containment of tuberculosis | |
| US5508269A (en) | Aminoglycoside formulation for aerosolization | |
| JP4646489B2 (ja) | 肺細菌感染症の治療及び予防のための吸入可能なアズトレオナム | |
| RU2389477C2 (ru) | Способы лечения эндобронхиальных заболеваний | |
| AU2002231244A1 (en) | Inhalable aztreonam for treatment and prevention of pulmonary bacterial infections | |
| JP2012522009A (ja) | 肺炎および人工呼吸器関連気管気管支炎を治療および予防するための方法 | |
| JP2014523909A (ja) | 人工呼吸器関連肺炎（ｖａｐ）及び人工呼吸器関連気管（ｖａｔ）気管支炎の治療のためのアミカシンとホスホマイシンの組み合わせの製剤並びに方法及びシステム | |
| EP2467715A1 (en) | Riboflavin based aerosol and use as placebo in trials | |
| CN113952320B (zh) | 一种包含妥布霉素吸入溶液的药物组件及其用途 | |
| Stout et al. | Local treatment of respiratory infections with antibiotics | |
| MXPA01003103A (es) | Composiciones farmaceuticas micronizadas. | |
| US20220064328A1 (en) | Formulation of nanoantibody based drugs and a method for treating thrombotic thrombocytopenic purpura by inhalation | |
| MXPA01006134A (en) | Method for the treatment of severe chronic bronchitis (bronchiectasis) with an aerosolized antibiotic | |
| HK40060922A (en) | A drug kit containing tobramycin inhalation solution and use thereof | |
| AU2004257632C1 (en) | Inhalable aztreonam lysinate formulation for treatment and prevention of pulmonary bacterial infections |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF | Valid on the event date | ||
| KO00 | Lapse of patent |
Effective date: 20100318 |