CH693763A5 - Verwendung eines Antibiotikums zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von schwerer chronischer Bronchitis (Bronchiektase). - Google Patents

Description

  



   Gebiet der Erfindung  



   Die Erfindung betrifft die Verwendung von antibiotischen Aminoglycosidverbindungen  wie z.B. Tobramycin zur Herstellung eines Medikamentes für die Behandlung  von chronischer Bronchitis. Die Erfindung betrifft insbesondere Formulierungen  wie Aminoglycosidpulver oder konzentrierte Aminoglycosidlösungen  mit einem pH-Wert zwischen 5,5 und 7,0. Mit diesen Formulierungen  ist es möglich, antibiotische Aminoglycosidverbindungen in Trockenpulverform  oder als Aerosol mit einem massenmittleren durchschnittlichen Durchmesser  vorwiegend zwischen 1 und 5  mu m endobronchialen Lungenraum von  Atemwegen zuzuführen. Die formulierten und zugeführten wirksamen  Mengen an antibiotischen Aminoglycosidverbindungen wie z.B.

   Tobramycin  sind ausreichend zur Behandlung und Prophylaxe von akuten und chronischen  endobronchialen Infektionen, insbesondere von durch das Bakterium  Pseudomonas aeruginosa hervorgerufenen Infektionen. Weitere Aspekte  der Erfindung betreffen die Verwendung eines Aminoglycosid-Antibiotikums  wie z.B. Tobramycin zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung  von durch P.-aeruginosa verursachter Bronchiektase zur weitestgehenden  Eliminierung des Organismus. Die neuen Formulierungen weisen ein  kleines Volumen auf, führen aber dennoch der Infektionsstelle wirksame  Dosen an antibiotischen Aminoglycosidverbindungen zu.   Hintergrund  der Erfindung  



   Bronchiektase wird als irreversible anormale Erweiterung der Atemwege  angesehen. Bronchiektase kann entweder durch erworbene oder angeborene  Mechanismen verursacht werden, die die normalen Prozesse der Reinigung  der Atemwege und/oder der Abwehr des Wirtes beeinträchtigen. Zu diesen  Ursachen gehören Störungen der Motilität der Zilien und zystischen  Fibrose (ZF), oder Vorgänge, die zu einer andauernden Schädigung  fuhren, wie z.B. bakterielle oder virale Lungenentzündungen. Defekte  im Abwehrsystem des Wirtes, wie z.B. Agammaglobulinämie, oder mechanische  Vorgänge wie Fremdkörper, die eine postobstruktive Infektion verursachen,  können gleichfalls zu Bronchiektase führen    (Barker, A.F. et al.,  "Bronchiectasis: Update of an orphan disease" Am Rev Respir Dis;  137(4): 969-78 (1988)).

   Von Bronchiektase herrührende Morbidität  wird durch anhaltende Atemwegsinfektionen verursacht. Durch eine  Behandlung der Infektion kann die Morbidität reduziert werden. Die  Mikrobiologie von Lungeninfektionen bei ZF ist eingehend charakterisiert  worden, wobei in einer mit dem Alter zusammenhängenden Reihenfolge  eine Kolonisierung durch Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae  und Pseudomonas aeruginosa erfolgt. 60% aller Patienten mit ZF erleiden  eine P.-aeruginosa-Infektion (Cystic Fibrosis Foundation, Cystic  Fibrosis Foundation Patient Registry, Annual Data Report 1992, (1993)).  Die Mikrobiologie von Bronchiektase bei Patienten ohne ZF ist jedoch  noch nicht gut charakterisiert worden.

   In einer retrospektiven Studie  über Bronchiektase waren die am häufigsten isolierten Organismen  P.-aeruginosa (30,9% aller Patienten), Haemophilus influenzae (30,1%),  Mykobakterien (22,8%) Mycobacterium avium-intracellulare (17,1%),  andere gramnegative Bazillen (13%) und Streptococcus pneumoniae (10,6%)  (Nicotra, M.B. et al., "Clinical, pathophysiologic, and microbiologic  characterization of bronchiectasis in an aging cohort," Chest 108(4):  955-61 (1995)). 



   Klinisch ist Bronchiektase durch chronische Atemwegsinfektionen mit  zwischenzeitlichen Verschlimmerungen gekennzeichnet. Mögliche Symptome  der Infektion sind Auswurf eines eitrigen Sputums, Fieber, Unwohlsein  und Gewichtsverlust. Die Dichte von P.-aeruginosa im Sputum von Patienten  mit verschärfter Bronchiektase wurde auf 10<7> CFU/ml geschätzt (Currie  D.C. et al., "Simple method of monitoring colonizing microbial load  in chronic bronchial sepsis: pilot comparison of reduction in colonizing  microbial load with antibiotics given intermittently and continuously,"  J Clin Pathol 40: 830-836 (1987)). Verschlimmerungen können mit oral  oder parenteral verabreichten Antibiotika behandelt werden; die Optionen  für die Behandlung von P.-aeruginosa sind jedoch begrenzt.

   Eine übliche  Behandlungsweise, eine 14- bis 21-tägige Kur mit parenteral verabreichtem  Aminoglycosid in Kombination mit einem Cephalosporin der dritten  Generation, ist weit verbreitet, hat jedoch mehrere Nachteile. Die  parenteral verabreichten Aminoglycoside dringen nur schlecht in die  bronchialen Sekrete ein,    und um hohe Sputumkonzentrationen zu  erzielen, müssen daher hohe Dosierungen verabreicht werden (Pennington,  J.E., "Penetration of antibiotics into respiratory secretions," Rev  Infect Dis 3(1): 67-73 (1981)). Hohe Dosierungen und multiple Therapien  führen zu hohen Serumkonzentrationen und erhöhen das Risiko von ernsten  Nebenwirkungen wie z.B. Ototoxizität und Nephrotoxizität.

   Bei einer  Behandlung von Bronchiektase-Patienten mit P.-aeruginosa werden die  Organismen nur selten, wenn überhaupt, vollständig vernichtet - bei  den meisten Therapien mit oral oder i.v. verabreichten Antibiotika  wird das Wachstum nur vorübergehend unterdrückt, wobei das Wachstum  nach Absetzen der Antibiotikatherapie wieder einsetzt. Daher sind  alle Methoden, mit denen die Infektion für eine beliebige Zeitspanne  vollständig beseitigt werden kann, wertvoll, neu und eine Bereicherung  des Standes der Technik. 



   Tobramycin wird häufig zur Behandlung von schweren Infektionen mit  P.-aeruginosa verschrieben. Es handelt sich dabei um ein Aminoglycosid-Antibiotikum,  das durch den Actinomyceten Streptomyces tenebrarius produziert wird.  Niedrige Tobramycin-Konzentrationen (< 4  mu g/ml) eignen sich  zur Hemmung des Wachstums einer Vielzahl von vielen gramnegativen  Bakterien und können unter gewissen Bedingungen bakterizid wirken  (Neu, H.C., "Tobramycin: an overview," J Infect Dis 134, Suppl: S3-19  (1976)). Tobramycin wird nur schlecht über Schleimhautoberflächen  resorbiert, weshalb eine parenterale Verabreichung erforderlich ist.  Die Wirkung von Tobramycin wird durch eitriges Sputum gehemmt: hohe  Konzentrationen an zweiwertigen Kationen, saure Bedingungen, erhöhte  Ionenstärken und Makromoleküle, die das Arzneimittel binden, hemmen  in dieser Umgebung alle jeweils Tobramycin.

   Es wird geschätzt, dass  zur Überwindung dieser inhibitorischen Wirkungen 5- bis 10-mal höhere  Tobramycinkonzentrationen erforderlich sind (Levy, J. et al., "Bioactivity  of gentamicin in purulent sputum from patients with cystic fibrosis  or bronchiectasis: comparison with activity in serum." J Infect Dis  148(6): 1069-76 (1983)). 



   Die Verabreichung des nur schlecht resorbierten Antibiotikums Tobramycin  über die Atemwege von Patienten mit zystischer Fibrose (ZF) wurde  unter Anwendung von Aerosolen dokumentiert. Ein Grossteil dieser  Arbeiten betrafen die    Behandlung von chronischen Lungeninfektionen  mit P.-aeruginosa bei Patienten mit zystischer Fibrose (ZF). Bei  einer multizentrischen, plazebo-kontrollierten Doppelblind-Crossover-Studie  mit 600 mg dreimal täglich aerolisiertem Tobramycin gegen durch P.-aeruginosa  verursachte endobronchiale Infektionen mit 71 ZF-Patienten ergab  sich eine signifikant verminderte Sputum-Dichte dieses Pathogens  sowie verbesserte spirometrische Werte in der Behandlungsgruppe.  Das Auftreten von gegen Tobramycin hochresistenten P.-aeruginosa-Stämmen  (definiert als MHK  >=  128 mg/ml) in den Plazebo- und Behandlungsgruppen  war vergleichbar.

   Von P.-aeruginosa verschiedene gramnegative Organismen  mit intrinsischer Tobramycin-Resistenz traten bei der Verabreichung  von Tobramycin und Plazebo mit gleicher Häufigkeit auf (Ramsey, B.  et al., "Response to Letter to the Editor: Aerosolized tobramycin  in patients with cystic fibrosis," N Engl J Med 329:1660 (1993)).                                                              



   Obwohl gefunden wurde, dass diese Behandlung sowohl sicher als auch  wirksam ist, ist sie teuer und unangenehm. Bei einer Untersuchung  der MHK von P.-aeruginosa-lsolaten aus initialen Sputumkulturen von  Patienten des Children's Hospital CF Center, Seattle, Washington,  im Jahre 1993 wurde festgestellt, dass die MHK bei 90% der Isolate  bei  <=  16  mu g/ml und bei 98% der Isolate  <=  128  mu g/ml betrug.  Diese Untersuchung legt nahe, dass eine Behandlung von endobronchialen  Infektionen bei ZF-Patienten mit Tobramycin-Sputumkonzentrationen  von 128  mu g/ml möglich sein sollte (Levy, J. et al., "Bioactivity  of gentamicin in purulent sputum from patients with cystic fibrosis  or bronchiectasis: comparison with activity in serum." J Infect Dis  148(6): 1069-76 (1983)). 



   In einer randomisierten Crossover-Studie wurden mehrere Vernebler  auf ihre Eignung zur Verabreichung von Tobramycin miteinander verglichen,  indem die Tobramycin-Sputumspitzenkonzentrationen in Proben, die  10 Minuten nach der Verabreichung einer Aerosoldosis entnommen wurden,  bestimmt wurden. Bei dieser Studie wurde die neue Formulierung TOBI<  <TM> > von PathoGenesis Corporation, Seattle, Washington, verwendet,  die 60 mg/ml Tobramycin in 5 ml <1>/ 4 -normaler Kochsalzlösung enthält.  Mit dem Pari< <TM> > LC Jetvernebler von Pari Respiratory Equipment,  Inc., Richmond. Virginia, wurde eine mittlere Tobramycin-   Sputumspitzenkonzentration  von 678.8 mg/g (Standardabweichung 661.0  mu g/g) und eine Mediansputumspitzenkonzentration  von 433.0  mu g/g erzielt.

   Nur bei 13% der Patienten lagen die Sputumkonzentrationen  bei  <=  128  mu g/g; bei 87% der Patienten wurden Sputumkonzentrationen  von  >=  128  mu g/g erreicht (Eisenberg, J. et al., "A Comparison  of Peak Sputum Tobramycin Concentration in Patients With Cystic Fibrosis  Using Jet and Ultrasonic Nebulizer Systems. Aerosolized Tobramycin  Study Group," Chest 111(4): 955-962 (1997)). Bei diesem Vernebler  ist die Verneblung innerhalb kurzer Zeit (zehn Minuten) abgeschlossen,  und es werden Partikel mit einem idealen Massenmedianwert des aerodynamischen  Durchmessers (3,3 mu m) erhalten. 



   Der Pari< <TM> > LC Jetvernebler wurde vor kurzem mit zusätzlichen  Einbahn-Flussventilen leicht modifiziert und in Pari< <TM> > LC Plus  umbenannt. In-vitro-Experimente mit einer Testlunge legen nahe, dass  der Pari< <TM> > LC Plus bis zu 20% mehr Arzneimittel zufuhrt als  der Pari< <TM> > LC Jetvernebler. Die Partikelgrösse ist identisch.  Die Einbahnventile vermindern weiterhin das Risiko eines unbeabsichtigten  Auslaufens und ermöglichen die Verwendung eines Ausatmungsfilters.  Aus diesen Gründen wurde der Pari <TM>  LC Plus Jetvernebler für  den Einsatz in zwei gross angelegten Phase-3-Studien mit TOBI für  die Behandlung von chronischen P.-aeruginosa-Infektionen bei Patienten  mit ZF ausgewählt.

   Vorläufige Ergebnisse aus diesen Phase-3-Studien  zeigen, dass die mit dem Pari LC Plus Jetvernebler erzielten mittleren  Tobramycin-Sputumspitzenkonzentrationen signifikant höher sind als  die bei Verwendung des Pari< <TM> > LC Jetverneblers erreichten,  wie von Eisenberg et al. (1997), s.o., beschrieben. 



   Zwei plazebo-kontrollierte, multizentrische, randomisierte klinische  Doppelblind-Studien zur periodischen inhalativen Verabreichung von  Tobramycin an unter zystischer Fibrose leidenden Patienten mit Pseudomonasaeruginosa-Infektionen  wurden von Ramsey, B.W. et al. in "Intermittent Administration of  Inhaled Tobramycin in Patients with Cystic Fibrosis. Cystic Fibrosis  Inhaled Tobramycin Study Group. " N. Engl. J. Med. 340(1): 23-30  (1999) beschrieben. Bei diesen Studien wurden fünfhundertundzwanzig  Patienten randomisiert und erhielten entweder 300 mg Tobramycin oder  Plazebo 28 Tage lang zweimal täglich per    inhalationem verabreicht,  gefolgt von 28 Tagen ohne Studienmedikation. Behandlung bzw. Plazebo  wurden drei "mit-ohne"-Zyklen lang, d.h. insgesamt 24 Wochen lang,  weitergeführt. Zu den Wirksamkeitsvariablen gehörte auch die P.-aeruginosa-Dichte  im Sputum.

   Bei den mit Tobramycin behandelten Patienten lag die durchschnittliche  Abnahme der P.-aeruginosa-Dichte von Woche 0 bis Woche 20 bei 0,8  log 10 , verglichen mit einer Abnahme von 0,3 log 10  bei den mit  Plazebo behandelten Patienten (p<0,001). Bei den mit Tobramycin  behandelten Patienten lag die durchschnittliche Abnahme der P.-aeruginosa-Dichte  von Woche 0 bis Woche 4 bei 1,9 log 10 ; bei den mit Plazebo behandelten  Patienten trat im Vergleich dazu keine Änderung auf (p<0,001).  Kurze Darstellung der Erfindung  



   Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft eine Verwendung eines  wirksamen Aminoglycosid-Antibiotikums wie z.B. Tobramycin zur Behandlung  von durch Pseudomonas aeruginosa oder andere Pseudomonaden verursachter  schwerer chronischer Bronchitis oder Bronchiektase, wobei eine Dosiereinheit  eine etwa ein- bis zehntausendmal über der minimalen Hemmkonzentration  (MHK) für den betreffenden Erreger liegenden Konzentration eines  wirksamen Aminoglycosid-Antibiotikums enthält. 



   Gemäss einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine  Verwendung zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von  durch Pseudomonas aeruginosa oder andere Pseudomonaden verursachter  schwerer chronischer Bronchitis oder Bronchiektase, bei der man dem  einer solchen Behandlung bedürftigen Patienten eine wirksame Menge  eines geeigneten Aminoglycosid-Antibiotikums über eine endobronchiale  Verabreichungsroute verabreicht, bereit. Bei einer repräsentativen  Ausführungsform dieses Aspekts der Erfindung wird das Antibiotikum  zweimal täglich mindestens einen Tag lang, vorzugsweise mindestens  fünf Tage lang und ganz besonders bevorzugt mindestens vierzehn Tage  lang endobronchial verabreicht, in einer Formulierung, die etwa 8  bis etwa 80 mg/ml eines geeigneten Aminoglycosid-Antibiotikums wie  z.B.

   Tobramycin gelöst in normaler oder <1>/ 4 %-normaler Kochsalzlösung  mit einem pH-Wert zwischen 5,5 und 7,0 enthält. Gemäss weiterer repräsentativer  Ausführungsformen kann man das Antibiotikum in Pulverform mit     einem Trockenpulverinhalationsgerät oder einem Dosisinhalationsgerät  oder in gelöster Form mit einem Jet- oder Ultraschallvernebler in  5 ml Konzentrat in einem Aerosol, das eine Partikelgrösse mit einen  massenmittleren durchschnittlichen Durchmesser vorwiegend zwischen  1 und 5 mm aufweist. 



   Gemäss weiteren Aspekten stellt die vorliegende Erfindung eine Verwendung  zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von durch Pseudomonas  aeruginosa verursachter schwerer chronischer Bronchitis oder Bronchiektase  bereit bei der eine Formulierung von 40 bis 400 mg, vorzugsweise  etwa 300 mg, eines geeigneten Aminoglycosid-Antibiotikums wie z.B.  Tobramycin gelöst in 5 ml einer auf einen pH-Wert von etwa 5,5 bis  etwa 7,0 eingestellten 1/4-normalen Kochsalzlösung enthält bereit.                                                             



   Noch ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft eine  Formulierung zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von  schwerer chronischer Bronchitis oder Bronchiektase, die eine Konzentration  von 8 bis 80 mg/ml Tobramycin gelöst in etwa 5 ml einer normalen  oder <1>/ 4 -normalen Kochsalzlösung aufweist, wobei die Tobramycinkonzentration  ein- bis zehntausendmal höher ist als die MHK von Tobramycin. 



   Noch ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft eine  Verwendung zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von  durch die Bakterien Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae,  Staphylococcus aureus und Moraxella catarrhalis und die atypischen  Pneumonien Legionella pneumonia, Chlamydia pneumoniae und Mycoplasma  pneumoniae einschliesslich Pseudomonas aeruginosa hervorgerufener  schwerer chronischer Bronchitis, wobei eine Formulierung eines Antibiotikums  über ein Aerosol zuführbar ist, wobei die Formulierung etwa 8 bis  etwa 80 mg/ml Tobramycin gelöst in 1 bis 5 ml einer <1>/ 4 -normalen  Kochsalzlösung enthält, einen pH-Wert zwischen 5,5 und 7,0 aufweist  und nach der Vernebelung mit einem Jetvernebler in 5 ml Konzentrat  in einem Aerosol,

   eine Partikelgrösse mit einen massenmittleren durchschnittlichen  Durchmesser vorwiegend zwischen 1 und 5 mm aufweist. 



     Die oben genannten Aspekte der Erfindung wurden in einer plazebo-kontrollierten,  randomisierten Studie bestätigt, die zur Bewertung der mikrobiologischen  Wirksamkeit und Anwendungssicherheit von inhaliertem Tobramycin bei  der Behandlung von Patienten mit Bronchiektase und P.-aeruginosa  durchgeführt wurde. Die für Bronchiektase erzielten Ergebnisse waren  hochsignifikant, wobei die antimikrobielle Wirksamkeit mehr als 10000fach  grösser war als die bei Patienten mit zystischer Fibrose. In der  Studie wurde bei 20% der Bronchiektasepatienten eine vollständige  Eliminierung erzielt, ein Befund, der sowohl bei oraler als auch  bei intravenöser Therapie nur selten erreicht wird.

   Tatsächlich ist  es sogar so, dass, trotzdem Tobramycin schon 20 Jahre intravenös  angewendet wird, gewöhlich in Kombination mit einem weiteren Antibiotikum,  solche Resultate bislang noch nicht beschrieben worden sind. Die  erhaltenen Ergebnisse lehren somit Folgendes: 



   1. Aminoglycosid-Antibiotika in Aerosolform können sich bei der Behandlung  von Bronchiektase als überaus wirkungsvoll zeigen; 



   2. Durch die Verabreichung als Aerosol wird die Wirksamkeit eines  Mittels verbessert, selbst im Vergleich zu einer intravenösen Verabreichung;                                                   



   3. Eine langfristige Therapie ist nicht erforderlich; eine Wirkung  wurde bereits nach zwei Wochen gesehen. 



   Da es sich bei Bronchiektase um die schwerste Form chronischer Bronchitis  handelt, lehren diese Ergebnisse, dass sich kurze Behandlungen mit  Antibiotika-Aerosolen bei der Behandlung der Erkrankung als wirksam  erweisen.  Kurze Beschreibung der Zeichnungen  



   Die oben genannten Aspekte und viele der damit verbundenen Vorteile  der vorliegenden Erfindung werden leichter zu schätzen sein, wenn  dieselbe durch Bezugnahme auf die folgende ausführliche Beschreibung  zusammen mit den begleitenden Zeichnungen besser verständlich wird,  wobei in den Zeichnungen: 



   Abbildung 1 die Unterteilung und die Struktur der intrapulmonären  Atemwege zeigt. 



   Abbildung 2 umreisst die in Beispiel 1 beschriebene Studie. 



   Abbildung 3 ist eine grafische Darstellung der mittleren Änderung  der P.-aeruginosa-Dichte im Sputum, wie in Beispiel 1 beschrieben.  Den Patienten wurde zwischen Woche 0 und Woche 4 zweimal täglich  TSI (Tobramycin Solution for Inhalation) bzw. Plazebo verabreicht.  Bei Baseline galt für beide Gruppe n = 37. Die in Abbildung 3 gezeigten  Fehlerbalken stellen ein Konfidenzintervall von 95% dar. 



   Abbildung 4 zeigt einen Jetvernebler, der sich für die Verneblung  einer erfindungsgemässen konzentrierten Antibiotikalösung eignet.  Ausführliche Beschreibung der bevorzugten Ausführungsform                                                             



   Die hier verwendeten Ausdrücke bedeuten: 



   "Normale Kochsalzlösung" steht für eine wässrige Lösung mit 0,9%  NaCI. 



   "Verdünnte Kochsalzlösung" steht für normale Kochsalzlösung mit 0,9%  NaCl, die auf niedrigere Stärke verdünnt wurde. 



   "<1>/ 4 -normale Kochsalzlösung" bzw. "<1>/ 4  NS" steht für normale  Kochsalzlösung, die auf ein Viertel der ursprünglichen Stärke verdünnt  wurde und 0,225% NaCl enthält. 



   Der vorliegenden Erfindung liegt der Befund zu Grunde, dass wirksame  Aminoglycosid-Antibiotika wie z.B. Tobramycin in Konzentrationen  von etwa 8 bis etwa 80 mg/ml Pseudomonas aeruginosa-Infektionen weitestgehend  wirkungsvoll hemmen, wenn man sie endobronchial an Patienten verabreicht,  die an schwerer chronischer Bronchitis (Bronchiektase) leiden. Bei  einigen Patienten werden die Colony Forming Units (CFU) von P.-aeruginosa  um einen Faktor von etwa 10<6> oder mehr reduziert. Die vorliegende  Erfindung betrifft daher Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe  von schwerer chronischer Bronchitis (Bronchiektase) und die Verminderung  der Bakterienzahl in den Lungen von Patienten, die einer solchen  Behandlung bedürfen. Gemäss weiteren Aspekten stellt die Erfindung  konzentrierte Antibiotikaformulierungen zur Behandlung von schwerer  chronischer Bronchitis bzw.

   Bronchiektase bereit, die sich für eine  wirksame endobronchiale Verabreichung eines    Aminoglycosid-Antibiotikums  wie z.B. Tobramycin durch Zuführen eines Trockenpulvers oder Zerstäuben  in den Endobronchialraum eignen. 



   Gemäss eines Aspekts stellt die vorliegende Erfindung eine Verwendung  eines Aminoglycosid-Antibiotikums zur Herstellung eines Medikaments  zur Behandlung oder Prophylaxe von Patienten mit chronischer Bronchitis  bereit, bei denen man dem Patienten ein Trockenpulver oder eine vernebelte  Aerosolformulierung, das bzw. die etwa 1 bis etwa 800 mg eines Aminoglycosid-Antibiotikums  enthält, ein- oder zweimal täglich mindestens einen Tag lang, vorzugsweise  mindestens fünf Tage lang und ganz besonders bevorzugt mindestens  vierzehn Tage lang verabreicht. 



   Zu den für die Durchführung der Erfindung geeigneten Aminoglycosid-Antibiotika  gehören beispielsweise Gentamicin, Amikacin, Kanamycin, Streptomycin,  Neomycin, Netilmicin und Tobramycin. Ein für diese Anwendung ganz  besonders bevorzugtes Aminoglycosid-Antibiotikum ist Tobramycin.  Erfindungsgemässe Formulierungen enthalten typischerweise von 20  bis 500 mg, bevorzugt von 40 bis 400 und ganz besonders bevorzugt  300 mg Aminoglycosidsulfat pro 5 ml <1>/ 4 -normaler Kochsalzlösung.  Dies entspricht 4 bis 100 mg/ml, bevorzugt 8 bis 80 mg/ml und ganz  besonders bevorzugt etwa 60 mg/ml Aminoglycosid, eine minimale Menge  an Aminoglycosid, die aber dennoch ausreicht, um Pseudomonas-aeruginosa-lnfektionen  im Endobronchialraum wirkungsvoll zu unterdrücken.

   Typischerweise  werden 300 mg Aminoglycosid-Antibiotikum in 5 ml einer verdünnten,  typischerweise <1>/ 4 -normalen Kochsalzlösung mit etwa 0,225% NaCI  gelöst. Bei <1>/ 4 -normaler Kochsalzlösung, d.h. 0,225% Natriumchlorid,  handelt es sich um das gegenwärtig bevorzugte Vehikel zur Verabreichung  von Aminoglycosid in den Endobronchialraum. 



   Zur Veranschaulichung: hohe Konzentrationen an den Lungen durch Verstäuben  zugeführtem Tobramycin führen zu einer Maximierung der Tobramycin-Sputumkonzentrationen  und zu einer Minimierung der Tobramycin-Serumspiegel. Somit hat die  Verabreichung von Tobramycin durch Zerstäuben den Vorteil, dass die  systemische Toxizität reduziert wird, während dennoch wirksame    Tobramycinkonzentrationen im Sputum erzielt werden. Durch die Bronchialbarriere  wird die Verteilung von zerstäubtem Tobramycin eingeschränkt, was  verhindert, dass hohe systemische Konzentrationen erreicht werden.                                                             



   Mit Aerosolformulierungen von Tobramycin werden hohe Konzentrationen  des Arzneimittels direkt den Atemwegen zugeführt, und die systemische  Resorption ist gering. Aerosolformulierungen von konzentriertem Tobramycin  werden vorzugsweise in einem Jet-, Ultraschall- oder Elektrovernebler  vernebelt, der dazu in der Lage ist, ein Tobramycin-Aerosol mit einer  Teilchengrösse vorwiegend zwischen 1 und 5  mu m zu produzieren.  Partikel dieser Grössen werden bevorzugt, da sie eine wirksame Verabreichung  von konzentriertem Tobramycin in den Endobronchialraum zur Behandlung  von chronischen Bronchitisinfektionen ermöglichen.

   Um hohe Konzentrationen  der Tobramycinlösung sowohl in den oberen als auch den unteren Atemwegen  und im Sputum zu erzielen, vernebelt man Tobramycin vorzugsweise  in Jetverneblern, insbesondere solchen, die durch zusätzliche Einbahnventile  modifiziert sind, wie beispielsweise der Pari LC Plus Vernebler,  der kommerziell von Pari Respiratory Equipment, Inc., Richmond, Virginia,  erhältlich ist und mit dem es möglich ist, bis zu 20% mehr Arzneimittel  zu verabreichen als mit anderen, nicht modifizierten Verneblern. 



   Die Tobramycin-Aerosolformulierung enthält eine hohe Konzentration  von 4 bis 100 mg/ml, bevorzugt 8 bis 80 mg/ml und ganz besonders  bevorzugt 60 mg/ml Tobramycin, eine Menge, die ausreicht, um Pseudomonas  aeruginosa zu unterdrücken bzw. zu eliminieren, wobei die Formulierung  im kleinstmöglichen Volumen von etwa 1-5 ml einer physiologisch unbedenklichen  Lösung formuliert wird, vorzugsweise in <1>/ 4 -normaler Kochsalzlösung  mit einer Salzhaltigkeit, die so eingestellt ist, dass ein Tobramycin-Aerosol  gebildet wird, das von den Patienten gut vertragen wird und bei dem  es nicht zum Auftreten sekundärer Nebenwirkungen wie Brochospasmen  und Husten kommt. 



   Gemäss weiteren Aspekten kann man als Alternative zur Verabreichung  als Aerosol die erfindungsgemässen Aminoglycosid-Antibiotika endobronchial  als    Trockenpulverformulierung zur wirkungsvollen Zuführung von  fein vermahlenem Antibiotikum in den Endobronchialraum verabreichen,  wobei man Trockenpulver oder Dosierinhalationsgeräte verwendet. Trockenpulverinhalation  und Dosierinhalation eignen sich besonders, wenn mit der verabreichten  Dosis mindestens 10 mg und vorzugsweise 15 bis 45 mg der antibiotischen  Aminoglucosidverbindung der Lunge des behandelten Patienten zugeführt  werden. In Abhängigkeit von der Effizienz des für die Verabreichung  des Trockenpulvers verwendeten Geräts, die typischerweise bei 70%  liegt, fallen die typischen effektiven Trockenpulverdosiermengen  im Allgemeinen in den Bereich von 20 bis 60 mg.

   Bei diesem Aspekt  stellt die Erfindung eine ausreichend wirksame Formulierung des reinen  Aminoglycosid-Antibiotikums bzw. eines pharmazeutisch unbedenklichen  Salzes in Trockenpulver- oder Dosierform von Arzneimittelpartikeln  bereit, die auf Teilchengrössen vorwiegend in einem Bereich von 1  bis 5  mu m gemahlen sind. Eine solche Formulierung ist vorteilhaft,  da eine weitere Handhabung wie z.B. ein Verdünnen des Trockenpulvers  nicht erforderlich ist. Weiterhin werden dabei Geräte verwendet,  die ausreichend klein und leicht tragbar sind und beispielweise keinen  Luftkompressor benötigen, wie er für einen Jetvernebler gebraucht  wird. Darüber hinaus hat die Trockenpulverformulierung eine längere  Haltbarkeitsdauer als die flüssigen Aerosol-Antibiotikaformulierungen.                                                         



   Bei den erfindungsgemässen Trockenpulverformulierungen wird ein gereinigtes  Aminoglycosid-Antibiotikum oder ein pharmazeutisch unbedenkliches  Salz davon durch Mediamahlen, Strahlmahlen, Sprühtrocknen oder Partikelausfällmethoden  zu einem Pulver mit einem Massenmedianwert des durchschnittlichen  Durchmessers von 1 bis 5  mu m gemahlen. Die Teilchengrössen können  mit einem mehrstufigen Anderson-Kaskadenimpaktor oder andere geeignete  Methoden bestimmt werden. Das Mediamahlen lässt sich durchführen,  indem man das Arzneimittel in eine Mühle gibt, die beispielsweise  Kugeln aus rostfreiem Stahl oder Keramik enthält und das Material  rotiert bzw. umwälzt, bis die gewünschten Teilchengrössenbereiche  erreicht sind.

   Vorteile des Mediamahlens sind eine gute Steuerbarkeit  der Teilchengrösse, enge Produktgrössenverteilungen, hohe Rückgewinnungsraten  und ein Verfahren, das sich leicht an andere    Produktionsmassstäbe  anpassen lässt. Zu den Nachteilen gehören die lange Zeitspanne, die  das Verfahren benötigt (in der Grössenordnung von Stunden bis zu  Tagen), die am Ende erforderliche Abtrennung des Mahlmediums vom  Produkt und die Möglichkeit, dass das Produkt mit dem Medium kontaminiert  wird. Alternativ dazu kann man Trockenpulverformulierungen durch  Strahlmahlverfahren darstellen. Beim Strahlmahlen werden Teilchen  durch Luftströme bei sehr hohem Druck zur Kollision miteinander gebracht,  wobei dann feinen Teilchen der gewünschten Grösse aus der Mühle entnommen  werden.

   Zu den Vorteilen gehören die Schnelligkeit (die komplette  Durchführung dauert Sekunden bis Minuten) und ein geringerer Energietransfer  während des Vermahlens, wodurch der Temperaturanstieg im Arzneimittel  geringer ausfällt. Die Nachteile schliessen geringere Wiedergewinnungsraten  (im Allgemeinen 50 bis 80%) ein. Beide Verfahren sowie alle wie auch  immer gearteten Verbesserungen davon gehören mit zum Umfang der Erfindung.                                                     



   Bei anderen Ausführungsformen kann man das Trockenpulver durch Sprühtrocknen  oder Ausfällen aus einer Lösung herstellen. Beim Sprühtrocknen sprüht  man einen feinen Nebel der Lösung des Arzneimittels auf einen Träger  und trocknet die Partikel. Die Partikel werden dann gesammelt. Der  Vorteil des Sprühtrocknens liegt darin, dass es das für die chemischen  Komponenten schonendste Verfahren ist. Beim Ausfällen aus einer Lösung  gibt man ein Kosolvens, das die Löslichkeit des Arzneimittels he-rabsetzt,  zu einer einheitlichen Lösung des Arzneimittels. Wird genügend Kosolvens  zugesetzt, so fällt die Löslichkeit des Arzneimittels bis zu dem  Punkt, bei dem feste Arzneimittelteilchen gebildet werden, die dann  durch Filtrieren oder Zentrifugieren gesammelt werden können.

   Die  Ausfällung hat den Vorteil, dass sie in hohem Masse reproduzierbar  ist und bei niedrigen Temperaturen durchgeführt werden kann, wodurch  es in geringerem Mass zu Zersetzungen kommt. 



   Die erfindungsgemässen Trockenpulverformulierungen können direkt  in Dosier- oder Trockenpulverinhalationsgeräten eingesetzt werden.  Ein Dosierinhalationsgerät besteht aus drei Komponenten: einem Kanister,  der das Treibmittel/die Arzneimittelsuspension enthält, einem Dosierventil,  das so ausgelegt    ist, dass jeweils genau abgemessene Volumina  der Treibmittelsuspension abgegeben werden, und einem Mundstück,  das eine Sprühöffnung enthält, aus der die Dosis verabreicht wird.  In der Ruhestellung ist die Dosierkammer des Ventils über eine Füllrinne  oder Öffnung mit dem Vorrat an der Arzneimittelsuspension verbunden.  Beim Niederdrücken des Ventils wird diese Füllrinne abgedichtet und  die Dosierkammer über die Sprühöffnung im Mundstück und der Öffnung  im Ventilhals dem Atmosphärendruck ausgesetzt.

   Durch diese rapide  Druckverminderung kommt es zu einem blitzartigen Sieden des Treibmittels,  und die rapide expandierende Mischung wird aus der Dosierkammer ausgestossen.  Die flüssigdampfförmige Mischung tritt dann in die Expansionskammer  ein, die vom Innenvolumen des Ventilhalses und des Mundstücks gebildet  wird. Bevor die Mischung unter ihrem Eigendruck aus der Sprühdüse  ausgestossen wird, unterliegt sie einer weiteren Expansion. Beim  Austritt aus der Sprühöffnung werden die im Treibmitteldampf eingebetteten  flüssigen Ligamente durch aerodynamische Kräfte auseinander gerissen.  In diesem Stadium haben die Tröpfchen typischerweise einen Durchmesser  von 20 bis 30  mu m und bewegen sich mit der Schallgeschwindigkeit  der zweiphasigen Dampf-Flüssigkeit-Mischung (ungefähr 30 Meter/Sekunde).

    Während sich die Tröpfchenwolke von der Sprühdüse fortbewegt, reisst  sie Luft aus der Umgebung mit und verlangsamt ihre Geschwindigkeit;  während des Treibmittel verdunstet, verringert sich die Grösse der  Tröpfchen letztendlich auf ihren Restdurchmesser. Zu diesem Zeitpunkt  bestehen Teilchen/Tröpfchen aus einem tensidbeschichteten Kern aus  pulverförmigem Arzneimittel. In Abhängigkeit von der Konzentration  und der Grösse des suspendierten Materials kann der Kern aus pulverförmigem  Arzneimittel entweder aus einzelnen Arzneimittelpartikeln oder aus  Aggregaten bestehen. Gegewärtig ist die Dosierinhalationsgerätetechnologie  dahingehend optimiert, dass Mengen von 80 bis 100 Mikrogramm Arzneimittel  zugeführt werden, wobei die Obergrenze bei 1 mg an verabreichbarem  Arzneimittel liegt. 



   Ein alternativer Weg zur Verabreichung von Trockenpulver ist die  Verabreichung mit Trockenpulverinhalationsgeräten. Es gibt zwei Hauptdesigns  von Trockenpulverinhalationsgeräten, Designs mit Dosiervorrichtung,  bei denen die Vorrichtung einen Arzneimittelvorrat enthält und der  Patient eine Dosis der    Vorrichtung in die Inhalationskammer lädt,  und Vorrichtungen, die fabrikmässig dosiert sind und bei denen jede  einzelne Dosis in einem getrennten Behälter hergestellt wurde. Bei  beiden Systemen ist eine Formulierung des Arzneimittels in kleine  Partikel mit Massenmedianwerten des Durchmessers von 1 bis 5  mu  m erforderlich, und sie umfassen gewöhnlich Koformulierungen mit  grösseren Trägerstoffteilchen (typischerweise Lactosepartikel mit  einem Durchmesser von 100 Mikron).

   Das Arzneimittelpulver wird in  die Inhalationskammer gegeben (entweder mit einer Dosiervorrichtung  oder durch Aufbrechen einer fabrikmässigen Dosierung), und durch  das Einatmen des Patienten wird das Pulver aus der Vorrichtung heraus  in die Mundhöhle beschleunigt. Durch die nicht-laminaren Strömungseigenschaften  des Pfades, den das Pulver nimmt, zerfallen die Trägerstoff-Arzneimittel-Aggregate,  wobei die grossen Trägerstoff-partikel auf Grund ihrer Masse hinten  im Hals einschlagen, während die kleineren Arzneimittelteilchen sich  tief in der Lunge ablagern. Mit der gegenwärtigen Trockeninhalationsgerätetechnologie  können jeweils maximal ca. 10 mg Pulver verabreicht werden (von dem  das Arzneimittel massenmässig gewöhnlich nur eine kleinere Komponente  ist). 



   Um bei einer Trockenpulver- bzw. Dosierinhalation wirkungsvolle Dosierungskonzentrationen  an Aminoglycosid-Antibiotikum zu erzielen, müssen der Lunge des die  Behandlung absolvierenden Patienten wenigstens etwa 10 mg, vorzugsweise  15 bis 45 mg des Aminoglycosid-Antibiotikums zugeführt werden. Abhängig  von der Effizienz des Geräts zur Verabreichung des Trockenpulvers  enthalten die zu einer erfindungsgemässen Verwendung geeigneten Trockenpulverformulierungen  0,5 bis 100 mg, vorzugsweise 20 bis 60 mg Pulver in amorphem oder  kristallinem Zustand, mit Teilchengrössen zwischen 1 und 5  mu m  und mit einem für eine wirksame Zuführung des Antibiotikums in den  Endobronchialraum zur Behandlung und Prävention von Pseudomonas aeruginosa  erforderlichen massenmittleren durchschnittlichen Durchmesser.

   Die  Trockenpulverformulierung kann ein- bis viermal täglich verabreicht  werden, vorzugsweise zweimal täglich, mindestens einen Tag lang,  vorzugsweise mindestens 5 Tage lang und ganz besonders bevorzugt  mindestens 14 Tage lang. Die Trockenpulverformulierungen sind temperaturstabil,  weisen einen    physiologisch unbedenklichen pH-Wert von 4,0 bis  7,5, vorzugsweise von 6,5 bis 7,0, auf und haben eine lange Haltbarkeitsdauer.                                                 



   Die erfindungsgemässe Tobramycin-Aerosolformulierung enthält eine  wenigstens eintausendmal höhere, gewöhnlich jedoch etwa zehntausendmal  höhere Tobramycinkonzentration als die minimale Hemmkonzentration.  Das Tobramycin wird vorwiegend zu Teilchengrössen vernebelt, die  den terminalen und respiratorischen Bronchiolen und Alveolen (den  unteren Lungenabschnitten) zugeführt werden, in denen die Atmungspathogene  vorliegen. Darüber hinaus kommen hohe Konzentrationen des Tobramycin-Aerosols  mit dem Sputum in Kontakt und dringen in das Sputum ein, wodurch  die dort lebenden Bakterien getötet werden. 



   Unterteilung und die Struktur der intrapulmonären Atemwege (untere  Lungenabschnitte) sind in Abbildung 1 gezeigt. Die mikrobiellen Atmungspathogene  kommen in den oberen Atemwegen und in Bronchien und Bronchiolen,  insbesondere in den terminalen und respiratorischen Bronchiolen,  vor. Bei einer Verschlimmerung der Infektion finden sich auch in  den Alveolen Bakterien. Eine therapeutische Formulierung muss daher  den terminalen Bronchiolen und den Alveolen zugeführt werden. 



   Die folgenden repräsentativen Beispiele ermöglichen ein eingehenderes  Verständnis der oben genannten und weiterer Aspekte der Erfindung.  Beispiel 1 Klinische In-vivo-Studie  



   Die mikrobiologische Wirksamkeit und Anwendungssicherheit von inhaliertem  Tobramycin bei der Behandlung von Patienten mit Bronchiektase und  P.-aeruginosa wurde in einer plazebo-kontrollierten randomisierten  Doppelblindstudie untersucht. Patienten mit P.-aeruginosa ( >=  10<4>  Colony Forming Units/g Sputum) wurden randomisiert und erhielten  jeweils 4 Wochen lang zweimal täglich entweder eine Tobramycinlösung  zur Inhalation (Tobramycin Solution for Inhalation, TSI) (n = 37)  oder Plazebo (n = 37). Die Veränderungen in der P.-aeruginosa-Dichte  im Sputum    wurden in Woche 2, 4 und 6 (2 Wochen nach der Behandlung)  gemessen. In Woche 6 wurde der allgemeine Gesundheitszustand des  Patienten durch einen Arzt beurteilt. Zu den Sicherheitsparametern  gehörten Nebenwirkungen, chemische Untersuchung des Blutserums und  Atemwegsreaktivität.

   In Woche 4 lag die mittlere Abnahme in der P.-aeruginosa-Dichte  bei der TSI-Gruppe bei 4,54 log 10  Colony Forming Units/g Sputum,  verglichen mit keiner Änderung bei der Plazebogruppe (p < 0,001).  In Woche 6 war P.-aeruginosa bei 35% der TSI-Patienten ausgemerzt,  wurde jedoch in allen Plazebopatienten nachgewiesen. Die Untersuchungsdurchführenden  gaben an, dass sich der medizinische Zustand von 62% der TSI-Patienten  gegenüber 38% bei den Plazebopatienten verbessert hatte (Chancenverhältnis  = 2,7, 95%, KI: 1,1-6,9). Mehr der mit TSI behandelten Patienten  als Plazebopatienten berichteten von häufigerem Husten, Kurzatmigkeit,  pfeifendem Atmen und nicht-kardialen Brustschmerzen, aber die Therapie  wurde durch die Symptome nicht eingeschränkt. Nur wenige Patienten  brachen die Studie auf Grund von Nebenwirkungen ab.

   TSI lässt hoffen,  eine viel versprechende Therapie für Patienten mit Bronchiektase  zu sein. Die Studie wurde wie folgt durchgeführt: 



   Die Patienten wurden von 16 Untersuchungszentren aus den gesamten  Vereinigten Staaten rekrutiert. Das Studienprotokoll und die Einverständniserklärung  wurden von den institutionellen Entscheidungsgremien der betreffenden  Untersuchungszentren gebilligt. Nachdem der jeweilige Untersuchungsdurchführende  den Patienten die Studie erläutert hatte, unterschrieben alle Patienten  die Einverständniserklärung und wurden dann gescreent.   Aufbau  der Studie  



   Bei den in die Studie aufgenommenen Patienten war Bronchiektase diagnostiziert  und durch herkömmliche oder hochauflösende Computertomography bestätigt  worden. Die Patienten hatten ein grob-eitriges Sputum mit wenigsten  10<4> P.-aeruginosa Colony Forming Units (CFU) pro Gramm. Die Patienten  wurden von der Studie ausgeschlossen, wenn sie an ZF litten, wenn  eine allergische bronchopulmonare Aspergillose - ein akuter pulmonarer  Prozess, der einen medizinischen Eingriff erforderlich macht, indiziert  durch ein neues Infiltrat in einer Röntgenaufnahme des Brustkorbes  - diagnostiziert worden war, wenn sie eine noch    nicht lange zurückliegende  beträchtliche Hämoptyse erlitten hatten oder innerhalb der zwei Wochen  vor der Screening-Visite Antibiotika eingenommen hatten. 



   Geeignete Patienten wurden in Blöcken von jeweils zwei auf parallele  Gruppen bei den einzelnen Untersuchungszentren randomisiert, die  entweder TSI oder Plazebo erhielten. TSI (TOBI< <TM> >, PathoGenesis  Corporation, Seattle, WA) ist eine nicht-pyrogene, konservierungsmittelfreie  Lösung zur Inhalation mit definiertem pH-Wert. Jede 5-ml-Dosis TSI  enthält 300 mg Tobramycin und 11,25 mg Natriumchlorid in sterilem  Wasser für Injektionszwecke. Bei dem Plazebo handelte es sich um  1,25 mg Chininsulfat in demselben Trägerstoff, das gewählt wurde,  da es ähnlich wie Tobramycin schmeckt. Die Patienten in den beiden  Behandlungsgruppen verabreichten sich das Studienmedikament 28 Tage  lang jeweils zweimal täglich selbst, mit einem PARI LC PLUS  <TM>  Jetvernebler (Pari, Richmond, VA) und einem Pulmo-Aide <TM>  Kompressor  (DeVilbiss, Somerset, PA). 



   Während der 8-wöchigen Studie war alle 2 Wochen eine Studienvisite  vorgesehen. Die erste Dosis des Arzneimittels wurde in Woche 0, zwei  Wochen nach dem Screening, verabreicht. Die Patienten statteten der  Klinik in Woche 2 einen Zwischenbesuch ab und kamen dann am letzten  Behandlungstag in Woche 4 und zu einer Nachuntersuchung in Woche  6. Wurde zu irgendeinem Zeitpunkt während der Teilnahme an der Studie  eine zusätzliche Antibiotikabehandlung erforderlich, so wurden die  betreffenden Patienten von der Studie ausgeschlossen. 



   Bei allen Studienvisiten wurden die Vitalzeichen gemessen, Nebenwirkungen  festgehalten und eine Sputumprobe für eine quantitative mikrobiologische  Untersuchung und einen Empfindlichkeitstest entnommen. In Woche 0  wurde vor und 30 Minuten nach der Einnahme der Studienmedikation  durch den Patienten die Einsekundenkapazität (ESK, forced expiratory  volume at one second, FEV 1 ) durch die Standardmethode der American  Thoracic Society bestimmt, um die Atemwegsreaktivität zu verfolgen  (American Thoracic Society, Standardization of spirometry. Amer J  Respir Crit Care Med 1995; 152: 1107-36). Zur Analyse der Tobramycin-Serumkonzentration  wurde 30-60 Minuten nach Verabreichung des Arzneimittels eine Blutprobe  entnommen.

   In Woche 4 wurde abermals die Atemwegsreaktivität bestimmt  und eine medizinische Untersuchung durchgeführt, und die beim Screening  vorgenommenen Labortests wurden wiederholt. 



     Die chemische Untersuchung des Serums, die hämatologischen Tests  und die Bestimmung der Tobramycin-Serumkonzentration wurden in einem  Zentrallabor durchgeführt. Die quantitative bakterielle Sputumkultur  und die Messung der minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) an Tobramycin  für P.-aeruginosa wurden in einem Zentrallabor (Children's Hospital  and Regional Medical Center, Seattle, WA) wie von Burns et al., "Microbiology  of sputum from patients at cystic fibrosis centers in the United  -States," Clin Infect Dis 27: 158-63 (1998) beschrieben, vorgenommen.  Die bei den jeweiligen Studienvisiten entnommenen Sputumproben wurden  in nassem Eis verschickt und trafen innerhalb von 48 Stunden beim  Zentrallabor ein.  Endpunkte  



   Der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit war die Änderung der P.-aeruginosa-Dichte  (ausgedrückt als log 10  CFU/g Sputum) von Baseline bis Woche 4.  Weitere Endpunkte für die Wirksamkeit waren unter anderem: (1) die  Änderung der P.-aeruginosa-Dichte von Baseline bis Woche 2 und bis  Woche 6; (2) die Beurteilung der Veränderung des allgemeinen Gesundheitszustandes  des Patienten durch den Untersuchungsdurchführenden ("verbessert"  bzw. "nicht verbessert") über die gesamte Studie (festgehalten in  Woche 6); (3) die prozentuale Änderung der ESK % vorausgesagt und  der Forced Vital Capacity (FVC) % vorausgesagt von Woche 0 bis Woche  4.

   Die prozentualen vorausgesagten Werte wurden berechnet, indem  man die für die ESK und die FVC erhaltenen Werte durch die über die  Knudson-Gleichung für normale, gesunde Individuen unter Berücksichtigung  von Geschlecht, Alter und Körpergrösse vorausgesagten Werte teilte  und mit 100 multiplizierte<20>. Zu den Sicherheitsendpunkten gehörten  die Häufigkeit des Auftretens von Nebenwirkungen, Veränderungen bei  der chemischen Analyse des Serums bzw. den hämatologischen Messungen  und die Atemwegsreaktivität. 



   Die mikrobiologischen Reaktionen der einzelnen Patienten wurde in  Kategorien zusammengefasst, je nachdem, ob P.-aeruginosa durch die  Behandlung ausgemerzt und reduziert worden war oder auf die Behandlung  nicht ansprach. P.-aeruginosa wurde als ausgemerzt angesehen, wenn  sie in Woche 6 nicht nachgewiesen werden konnte bzw. der Patient  in Woche 6 kein Sputum produzieren    konnte und in Woche 4 keine  P.-aeruginosa isoliert wurde. Die Reaktion des Patienten wurde als  durch die Behandlung reduziert angesehen, wenn P.-aeruginosa im Sputum  von Woche 6 gefunden wurde, jedoch im Vergleich zu Woche 4 um wenigstens  2 log 10  CFU/g vermindert war. Der Patient zeigte keine mikrobiologische  Reaktion, wenn P.-aeruginosa in Woche 4 nicht um 2 log 10  CFU/g  abgenommen hatte oder der Patient von der Studie zurücktrat.   Statistische Analyse  



   Der Berechnung des Stichprobenumfangs lag eine Schärfe von 85% beim  Nachweis einer Differenz von 1,0 log 10  in der P.-aeruginosa-Dichte  zwischen den Behandlungsgruppen zu Grunde. Alle Patienten, die wenigstens  eine Dosis TSI bzw. Placebo erhielten (intent-to-treat) wurden mit  in die statistischen Analysen einbezogen. Die Gruppen wurden in Hinsicht  auf die mittlere Veränderung der P.-aeruginosa-Dichte von Baseline  unter Anwendung eines zweiseitigen t-Tests mit zwei Stichproben miteinander  verglichen. Als Baseline-Wert wurde die Messung in Woche 0 genommen;  lagen diese Werte nicht vor, so wurden die Messungen von der Screening-Visite  verwendet. Alle "kein P.-aeruginosa isoliert"-Ergebnisse wurden numerisch  als 19 CFU/g dargestellt, d.h. 1 CFU/g unter der Nachweisgrenze für  die quantitative Bakterienkultur. 



   Die Beziehung zwischen den Baseline-Eigenschaften und der Beurteilung  des allgemeinen Gesundheitszustands des Patienten durch den Untersuchungsdurchführenden  (verbessert, nicht verbessert) in Woche 6 wurde durch logistische  Regression analysiert. Logistische Regression wurde auch zur Bewertung  der Beziehung zwischen dem allgemeinen Gesundheitszustand und der  Veränderung der P.-aeruginosa-Dichte angewendet. 



   Nebenwirkungen wurden als von der Behandlung herrührend definiert,  wenn (1) sie bei Baseline nicht vorhanden waren und erst nach der  Einnahme der Studienmedikation auftraten, (2) wenn sie bei Baseline  vorlagen, sich aber nach Beginn der Einnahme der Studienmedikation  verschlimmerten oder (3) wenn sie nach Einschätzung des Untersuchungsdurchführenden  mit der Studienmedikation in Zusammenhang standen. In allen Behandlungsgruppen  wurde die Atemwegsreaktivität (prozentuale Änderung der ESK vor und  nach Einnahme der Studienmedikation) mit dem Wilcoxon-Test für gepaarte  Stichproben analysiert.  Ergebnisse  



   Für die Studie wurden 125 Patienten gescreent (siehe ABB. 2). Bei  den meisten der 47 Patienten, die beim Screening durchfielen, war  dies, da das Sputum weniger als 10<4> CFU/g P.-aeruginosa enthielt.  78 Patienten wurden randomisiert, 74 Patienten erhielten wenigstens  eine Dosis Studienmedikation; 37 erhielten TSI und 37 Plazebo. Die  Anzahl der Patienten in den beiden Behandlungsgruppen, die von der  Studie zurücktraten, waren ähnlich: 6 von 37 (16%) in der TSI-Gruppe  und 8 von 37 (22%) in der Plazebogruppe. Wie unten in Tabelle 1 gezeigt,  waren die Behandlungsgruppen bei Baseline einander in Bezug auf Geschlecht,  Alter, Rasse, P.-aeruginosa-Dichte im Sputum und Lungenfunktion ähnlich.

    Beide Behandlungsgruppen hielten sich an die Dosierungsvorschriften;  81% der Patienten in der TSI-Gruppe und 86% der Patienten in der  Plazebogruppe nahmen mehr als 80% der Arzneimitteldosen ein.     Tabelle 1     Demografische Daten und Baseline-Eigenschaften  



    <tb><TABLE> Columns = 4  <tb>Head Col 1: Eigenschaft <tb>Head  Col 2: TSI (n = 37) <tb>Head Col 3: Plazebo (n = 37) <tb>Head Col  4: p-Wert <tb><SEP> Geschlecht weiblich*<SEP> 23 (62,2%)<SEP> 22  (59,5%)<SEP> 1,000< + > <tb><SEP> Alter in Jahren + <SEP> 66,6 (13,0)<SEP>  63,2 (13,5)<SEP> 0,270< > <tb><SEP> Rasse Kaukasisch*<SEP> 36 (97,3%)<SEP>  32 (86,5%)<SEP> 0,199< + > <tb><SEP> P.-aeruginosa log 10  CFU/g  Sputum< + ><SEP> 7,1 (1,4)<SEP> 6,7 (1,6)<SEP> 0,331< > <tb><SEP>  EKS % vorausgesagt< + ><SEP> 56,2 (21,2)<SEP> 53,3 (22,1)<SEP> 0,574<  > <tb><SEP> Dauer der Bronchiektase in Jahren< + ><SEP> 14,1 (15,4)<SEP>  18,7 (17,0)<SEP> 0,232< > <tb><SEP> Raucher*<SEP> 24 (64,9%)<SEP>  16 (43,2%)<SEP> 0,102< + >  <tb></TABLE> 



   * n (%) 



   < + ><>Mittelwert (Standardabweichung) 



   < + ><>die Behandlungsgruppen wurden über den exakten Fisher-Test  miteinander verglichen. 



   <<< >>>die Behandlungsgruppen wurden über zweiseitige t-Tests mit  zwei Stichproben miteinander verglichen. 



   Wie in Abb. 3 gezeigt, wiesen die mit TSI behandelten Patienten im  Vergleich zu den mit Plazebo behandelten Patienten zu jedem Zeitpunkt  in der Studie eine signifikante Verminderung von P.-aeruginosa im  Sputum auf. Zum Ende der Behandlung (Woche 4) lag die mittlere Abnahme  bei den TSI-Patienten bei 4,54 log 10  CFU/g Sputum, verglichen mit  einer mittleren Zunahme von 0,02 log 10  CFU/g Sputum bei den Patienten,  die Plazebo erhielten (p < 0,001). Nach der zweiwöchigen Nachbeobachtungsperiode  (Woche 6) war die bei der TSI-Gruppe beobachtete mittlere Abnahme  geringer als in den vorherigen Wochen, was darauf hindeutet, dass  nach Absetzen der TSI-Therapie eine gewisse Wiederbesiedlung durch  die Organismen stattgefunden haben muss. Bei der Plazebogruppe waren  die    Veränderungen in der P.-aeruginosa-Dichte zu allen Zeitpunkten  vernachlässigbar. 



   Am Ende der Studie (Woche 6) wurde ein verbesserter Gesundheitszustand  bei einer grösseren Anzahl von TSI-Patienten (23 von 37, 62%) als  bei mit Plazebo behandelten Patienten (14 von 37, 38%) festgestellt.  Die Chance, dass bei einem Patient, der TSI einnahm, eine Besserung  auftreten würde, war 2,7-mal höher als die bei einem Patienten, der  Plazebo einnahm (95% KI: 1,1-6,9). Zusätzlich zur Behandlungsgruppe  war auch das Geschlecht eine signifikante Einflussvariable für eine  klinische Besserung; bei 62% der Frauen wurde eine Besserung festgestellt,  verglichen mit 31% der Männer (p = 0,010). Andere Baseline-Eigenschaften,  beispielsweise ob der Patient rauchte und die EKS bei Base-line,  waren nicht prädikativ.

   Die zur Bewertung der Beziehung zwischen  einer klinischen Besserung und den Änderungen in der P.-aeruginosa-Dichte  durchgeführten logistischen Regressionsanalysen zeigten, dass die  Abnahme der CFU/g Sputum in Woche 2 (p = 0,005), 4 (p = 0,003) und  6 (p = 0,039) signifikante Einflussvariablen für einen verbesserten  Gesundheitszustand waren. 



   Eine Untersuchung der mikrobiologischen Reaktionen der einzelnen  Patienten zeigte, dass bei einem Drittel (13 von 37) der mit TSI  behandelten Patienten P.-aeruginosa aus dem Sputum eliminiert worden  war. Bei einem weiteren Drittel (12 von 37) betrug die Abnahme der  P.-aeruginosa-Dichte in Woche 4 wenigstens 2 log 10 . Das letzte  Drittel (12 von 37) der mit TSI behandelten Patienten zeigte keine  mikrobiologische Reaktion. Im Gegensatz dazu zeigten 33 von 35 (94%)  der Plazebo-Patienten keine mikrobiologische Reaktion, und bei nur  2 von 37 (6%) lag die Abnahme der P.-aeruginosa-Dichte, über 2 log  10 . Bei zwei der 37 Plazebo-Patienten war eine Auswertung der mikrobiologischen  Reaktion nicht möglich. Eine erhöhte Resistenz von Bakterien gegen  ein Arzneimittel ist eine häufig vorkommende Folge einer Behandlung  von chronisch infizierten Patienten mit Antibiotika.

   Da für die Verabreichung  von Tobramycin-Aerosol zur Behandlung von P.-aeruginosa der Resistenzüberwindungspunkt  noch nicht festgestellt worden ist, wurde der Wert für die parenterale  Verabreichung (MHK > 16  mu g/ml)<21> zur Bestimmung der Anzahl  der Patienten, bei denen sich während der Behandlung resistente P.-aeruginosa  entwickelten. Bei der letzten Visite waren bei 4 von 36 (11%) Patienten  in der TSI-Gruppe und bei 1 von 32 (3%) Patienten in der Plazebogruppe,    die die Studie jeweils mit empfindlichen P.-aeruginosa begonnen  hatten, resistente P.-aeruginosa vorhanden (p = 0,360). 



   Die Änderungen in der Lungenfunktion unterschieden sich zwischen  den Behandlungsgruppen nicht in signifikanter Weise. Die mittlere  prozentuale Änderung der ESK % vorausgesagt von Woche 0 zu Woche  4 war bei TSI- und Plazebogruppe ähnlich (-2,2% bzw. 1,5%, p = 0,408).  Die mittlere prozentuale Änderung der FVC % vorausgesagt war gleichfalls  ähnlich für die TSI- und die Plazebogruppe (-2,8% gegenüber 2,2%,  p = 0,187). 



   Jeweils 31 von 37 (84%) der Patienten aus den beiden Behandlungsgruppen  berichteten von wenigstens einer von der Behandlung herrührenden  Nebenwirkung. 26 (70%) der TSI-Patienten und 19 (51%) der Plazebopatienten  berichteten von Nebenwirkungen, die das Atmungssystem betrafen. Zu  den mehr von TSI-Patienten angegebenen Symptomen gehörten häufigeres  Husten, Kurzatmigkeit, pfeifendes Atmen und Brustschmerzen (Tabelle  2).  Tabelle 2  



   Häufigkeit des Auftretens von von der Behandlung herrührenden Nebenwirkungen,  die bei mehr als 10% der TSI-Patienten auftraten 



    <tb><TABLE> Columns = 3  <tb>Head Col 1: TSI(n = 37) <tb>Head  Col 2: Plazebo(n = 37) <tb>Head Col 3: Symptom <tb><SEP> Patienten,  die von 1 Nebenwirkung berichteten*<SEP> 31 (83,8%)<SEP> 31 (83,8%) <tb><SEP>  Häufigeres Husten<SEP> 15 (40,5%)<SEP> 9 (24,3%) <tb><SEP> Kurzatmigkeit<SEP>  12 (32,4%)<SEP> 3 (8,1%) <tb><SEP> Vermehrtes Sputum<SEP> 8 (21,6%)<SEP>  5 (13,5%) <tb><SEP> Brustschmerzen<SEP> 7 (18,9%)<SEP> 0 <tb><SEP>  Pfeifendes Atmen<SEP> 6 (16,2%)<SEP> 0 <tb><SEP> Abgespanntheit<SEP>  5 (13,5%)<SEP> 6 (16,2%) <tb><SEP> Hämoptyse< + ><SEP> 5 (13,5%)<SEP>  3 (8,1%) <tb><SEP> Fieber<SEP> 4 (10,8%)<SEP> 6 (16,2%) <tb><SEP>  Verringerte Sputum-Produktion<SEP> 5 (13,5%)<SEP> 0  <tb></TABLE>                                                           



   * n (%) 



   +  schwach bis mittelstark, einschliesslich Sputum mit Bluteinsprenkelung;  in keiner der Gruppen kam es zu einer schweren Hämpoptyse. 



   Die als Brustschmerzen beschriebenen Symptome schienen nach den Kommentaren  der Untersuchungsdurchführenden (z.B. ein Engegefühl im Brustkorb  und pleuritische Schmerzen) und den behandelnden Interventionen (Bronchodilatoren  und Analgetika) mit dem Atmungssystem in Zusammenhang zu stehen.  Die Ärzte berichteten, dass bei 12 der 15 TSI-Patienten, die häufigeres  Husten angaben, bei 3 der 12 Patienten mit Kurzatmigkeit, bei 3 der  6 Patienten mit pfeifendem Atmen und bei 3 der 7 Patienten, die über  Brustschmerzen klagten, die Nebenwirkungen mit der Studienmedikation  in Zusammenhang standen. 



   Zu den Patienten, die wegen einer Verschlimmerung ihrer Lungenerkrankung  stationär im Krankenhaus behandelt werden mussten, gehörten 4 Patienten  der TSI-   Gruppe und ein Patient der Plazebogruppe an. Der Plazebopatient  und 3 der 4 mit TSI behandelten Patienten erhielten intravenös Antibiotika  verabreicht. Die vierte TSI-Patientin wurde mit entzündungshemmenden  Medikamenten behandelt, nahm jedoch während ihres Krankenhausaufenthaltes  weiterhin TSI ein. Die Patientin absolvierte die Studie bis zum Ende,  wobei P.-aeruginosa aus ihrem Sputum eliminiert wurde. Bei einem  weiteren mit TSI behandelten Patienten, der die Studie abbrechen  musste, kam es zu einer Zunahme der respiratorischen Symp-tome; dieser  Patient musste nach dem Abbruch mehrere Tage lang im Krankenhaus  behandelt werden. 



   Bei 3 von 36 (8,3%) der TSI-Patienten und bei 6 von 37 (16,2%) der  Plazebopatienten kam es zu einer akuten Atemwegsreaktivität, die  für diese Studie als eine Verminderung der ESK um mehr als 12% innerhalb  von 30 Minuten nach Verabreichung des Arzneimittels definiert ist.  Allen der mit TSI behandelten Patienten und 4 von 6 der Plazebopatienten  waren vor Beginn der Teilnahme an der Studie Bronchodilatoren verschrieben  worden, was darauf hindeutet, dass sie alle Atemwegsreaktivität in  der Anamnese hatten. 



   Insgesamt kam es bei den Patienten beider Behandlungsgruppen zu keinen  klinisch signifikanten Veränderungen bei den Laborwerten einschliesslich  BUN und Kreatinin. Der 30-60 Minuten nach Verabreichung des Arzneimittels  gemessene Medianwert für die Tobramycin-Serumkonzentration lag bei  den mit TSI behandelten Patienten bei 0,54  mu g/ml und reichte von  der unteren Nachweisgrenze (0,18  mu g/ml) bis zu 2,64  mu g/ml.  Beispiel 2 Bewertung des Verneblers  



   Bei der Anwendung der vorliegenden Erfindung mit Aerosolformulierungen  ist es wichtig, einen Jet- oder Ultraschallvernebler zu verwenden,  mit dem die erfindungsgemässe Formulierung zu einer Aerosolteilchengrösse  vorwiegend im Bereich von 1-5  mu m vernebelt werden kann. Bei dieser  Anwendung bedeutet vorwiegend, dass wenigstens 70%, jedoch vorzugsweise  mehr als 90% aller erzeugten Aerosolpartikel im Bereich von 1-5   mu m liegen. 



     Es gibt gegenwärtig zwei Vernebler-Typen, Jet- und Ultraschallvernebler,  mit denen die für die Behandlung von P.-aeruginosa-Infektion optimalen  Partikel mit einer Teilchengrösse zwischen 1 und 5  mu m erzeugt  und verabreicht werden können. Das Funktionsprinzip eines Jetverneblers  beruht auf der Anwendung von Luftdruck zum Aufbrechen einer flüssigen  Lösung in Aerosoltröpfchen. Bei einem Ultraschallvernebler wird eine  Lösung mittels eines piezoelektrischen Kristalls in kleine Aerosoltröpfchen  zerrissen. Beide Vernebler können jedoch nur bestimmte Tobramycinformulierungen  effizient vernebeln, da beide Geräte gegenüber dem pH-Wert der Formulierung  und deren Ionenstärke empfindlich sind. Die Formulierungen, die vernebelt  werden können, müssen typischerweise grosse Mengen Erythromycylamin  enthalten, das in grossen Volumina von Aerosol verabreicht wird. 



   Von den zur Verfügung stehenden Verneblern eignet sich nur eine eingeschränkte  Zahl für die Zwecke der vorliegenden Erfindung. Ein für die Zwecke  der vorliegenden Erfindung geeigneter Vernebler ist in Abb. 4 dargestellt.                                                     



   In Abb. 4 ist der für die Zerstäubung von Tobramycin geeignete Jetvernebler  10 gezeigt. 



   Durch Abnehmen und Wiederaufsetzen des Verneblerdeckels 16 wird die  flüssige Formulierung in den Verneblerbecher 22 eingebracht. Der  Deckel 16 weist ein oder mehrere Luftlöcher 20 auf, die den Eintritt  von Raumluft in die Venturikammer 28 ermöglichen. In der Venturikammer  28 kann sich die mitgerissene Luft mit dem Aerosol mischen, wodurch  eine bessere Zuführung des Arzneimittels ermöglicht wird. Das Rohr  für die Luftzufuhr 24, typischerweise (8 l/m), ist mit dem Verneblerbecher  22 mit dem flüssigen Arzneimittel verbunden. Durch den Becher 22  gelangt Luft in die Öffnung 26 des Jetverneblers, wo sie das Aerosol  bildet, indem sie die flüssige Lösung zu kleinen Flüssigkeitsfäden  zerschert, die beim Auftreffen auf das Prallblech 18 zu kleinen Teilchen  zerschmettert werden. Der Vernebler 10 umfasst weiterhin ein Mundstück  30 zum Inhalieren des Aerosols.

   Das Mundstück enthält ein Klappventil  12, um ein Ausatmen zu ermöglichen. Das Mundstück 30 ist mit dem  Grundkörper des Verneblers 10 verbunden. 



   Zur Identifizierung effizienter und geeigneter Vernebler für die  Verwendung in der vorliegenden Erfindung wurden zwei getrennte Studien  durchgeführt. 



   In der ersten, unten beschriebenen Studie sollte in vitro bestimmt  werden,    welche Vernebler die für die Verabreichung von Antibiotika-Aerosolen  wichtigen Kriterien erfüllen. Es wurden sowohl Ultraschall- als auch  Jetvernebler untersucht. In der zweiten Studie sollten die pharmakodynamischen  Eigenschaften von Tobramycin im Sputum bestimmt werden, die als Massstab  für die Effizienz der Aerosolzufuhr geeignet sind. 



   Die Hauptnachteile des Ultraneb< <TM> > 99-Ultraschallverneblers  (DeVilbiss) bei der Verabreichung von Tobramycinformulierung sind  sein hoher Preis, die Verschwendung von Arzneimittel und seine unbequeme  Handhabung. Wie aus Tabelle 3 ersichtlich ist, sind für diesen Vernebler  30 ml Arzneimittellösung erforderlich, und er hat ein grosses, 1200  ml fassendes Aerosolreservoir. Damit eine Aerosoltherapie mit Tobramycin  weithin verfügbar wird und von Patienten mit chronischer Bronchitis  ambulant oder zu Hause angewendet werden kann, benötigt man einen  effizienteren und einfacher handzuhabenden Vernebler. 



   Bei dieser Studie handelte es sich um den ersten Schritt, bei dem  ausprobiert werden sollte, ob es möglich ist, Ultraschallvernebler  durch den ersten Jetvernebler zu ersetzen und ob mit einem Jetvernebler  angemessene Aminoglycosidkonzentrationen im Sputum erreicht werden  können. In weiteren Studien wurde die langfristige klinische Wirksamkeit  untersucht. 



   Bei einer in-vitro-Studie wurden eine Anzahl verschiedener im Handel  erhältlicher Jetvernebler, darunter unter anderem der Acorn II< <TM>  > von Marquest, T-Updraft< <TM> > von Hudson, Sidestream< <TM> >  von Medicaid und der Pari LC< <TM> > von Pari, vergleichend bewertet.  Der PumoAide< <TM> >-Kompressor wurde entwickelt. 



   Eine eingehendere Untersuchung aller dieser Vernebler zeigte, dass  die meisten von ihnen bei der Verabreichung eines inhalierbaren Nebels  relativ ineffizient sind. Die drei für die klinischen Protokolle  ausgewählten Vernebler, das Ultraschallgerät DeVilbiss 99, der Pari  LC Jet und der Medicaid Sidestream Jet zeigten Eigenschaften, die  nahe legten, dass sie sich möglicherweise zur Verabreichung von Tobramycin-Aerosol  in den Endobronchialraum eignen könnten. Von den drei Geräten waren  die beiden Jetvernebler dem DeVilbiss-Ultraschallgerät eindeutig  überlegen. Sie wurden daher in vitro getestet, um herauszufinden,  mit welchem von ihnen den Atemwegen die grösste Menge an Arzneimittel  zugeführt werden kann, und es wurde gefunden, dass die beiden Jetvernebler  den Anforderungen genügen. 



     Eine vergleichende Charakterisierung des Ultraneb< <TM> > 99 DeVilbiss  (Ultraschall) und zweier Jetvernebler, des Sidestream< <TM> > und  des Pari< <TM> > LC mit PulmoAide< <TM> >-Kompressor, bei der die  besten In-vitro-Daten aufgeführt sind, ist in Tabelle 3 gezeigt.   Tabelle 3     Vergleichende Charakterisierung verschiedener  Vernebler  



    <tb><TABLE> Columns = 4  <tb>Head Col 1:  Vernebler  <tb>Head  Col 2:  DeVilbiss  <tb>Head Col 3:  Sidestream  <tb>Head Col 4:  Pari LC  <tb>Head Col 5: Typ <tb>Head Col 6: Ultraschall <tb>Head  Col 7: Jet <tb>Head Col 8: Jet <tb><SEP> Luftstrom<SEP> 8 l/m<SEP>  8 l/m<SEP> 8 l/m <tb><SEP> Flüssigkeitsreservoir<SEP> 30 ml<SEP>  5 ml<SEP> 5 ml <tb><SEP> Zum Vernebeln benötigte Zeit<SEP> 10-12  min<SEP> 13 min<SEP> 10 min <tb><SEP> Erythromycylamin-Formulierung<SEP>  20 mg/ml in <1>/ 2  NS<SEP> 60 mg/ml in <1>/ 4  NS<SEP> 60 mg/ml  in <1>/ 4  NS <tb><SEP> MMAD<SEP> 4-5 Mikron<SEP> 2,2  mu  mu <SEP>  4-5 mm <tb><SEP> Arzneimitteldosis/ml<SEP> 33  +/-  1,8 mg<SEP>  30  +/-  1,8 mg<SEP> 30  +/-  5 mg <tb><SEP> Gesamtarzneimitteldosis<SEP>  600 mg<SEP> 300 mg<SEP> 300 mg  <tb></TABLE> 



   Wie aus Tabelle 3 ersichtlich ist, gibt es wesentliche Unterschiede  zwischen dem Ultraschall- und dem Jetsystem. Die beiden Jetvernebler  benötigen ein ca. sechsmal kleineres Lösungsvolumen und haben bzw.  benötigen kein grosses Reservoir, aus dem das Aerosol inhaliert werden  kann. Als Dosierung ausgedrückt brauchte der DeVilbiss 99 Ultraschallvernebler  beispielsweise eine Dosierung von 600 mg, während bei Verwendung  der Jetvernebler die Hälfte dieser Menge ausreichend war. Um die  600 mg Dosierung in einem Jetvernebler zu erreichen, müsste die in  einem Jetvernebler erforderliche Formulierung 120 mg/ml in 5 ml Lösung  sein, was doppelt so viel ist, wie gebraucht wird. Unter diesen Bedingungen  müsste die Tonizität der Lösung herabgesetzt werden, um die physiologische  Osmolarität der Lösung aufrechtzuerhalten.

   Die Osmolarität ist die  Summe der Osmole von Erythromycylamin und der Kochsalzlösung in der  Lösung. Physiologische Osmolarität ist der Bereich, in dem weder  Bronchospasmen noch Husten induziert werden. 



     Von den beiden in Tabelle 3 verglichenen Jetverneblern ist der  Sidestream möglicherweise auf Grund der von ihm erzeugten kleineren  (2,2  mu m) Teilchengrössen besser zur Verabreichung von Aminoglycosiden  in die unteren Atemwege geeignet. Im Gegensatz dazu liefert der Pari  LC eine grössere Teilchengrösse (4,5  mu m) bei höherem Output, wodurch  die zur Verabreichung benötigte Zeit und die Unannehmlichkeiten für  den Patienten reduziert werden. Beide Jetvernebler haben ein Venturi-Design,  durch das die Arzneimittelzufuhr beim Einatmen erhöht wird. Aufgrund  der kleineren Dimensionierung der Geräte fallen vor dem Einatmen  des Patienten weniger Aerosolteilchen aus. Die Sidestream- und Pari  LC-Jetvernebler bieten weiterhin den Vorteil, dass sie sowohl als  wiederverwendbare Einheiten und als Einheiten für den einmaligen  Gebrauch lieferbar sind. 



   Wie weiterhin aus Tabelle 3 entnommen werden kann, führten alle drei  Vernebler den Atemwegen etwa 30 mg/ml Tobramycin zu, obwohl der DeVilbiss  99 Ultraschallvernebler dafür doppelt so viel Arzneimittel benötigte,  d.h. 600 mg Tobramycin im Vergleich zu 300 mg bei den beiden Jetverneblern,  für die Verabreichung von 33 mg/ml. 



   In der vorliegenden Erfindung wurden zwei Jetvernebler getestet und  identifiziert, mit denen das Tobramycinwirkungsäquivalent mit nur  der Hälfte der von dem Ultraschallvernebler benötigten Dosierung  verabreicht werden konnte. 



   Zusätzlich zu den oben getesteten Jetverneblern wurden auch zwei  kleinvolumige Ultraschallvernebler, der Aerosonic von DeVilbiss und  der UltraAire von Omron, getestet und als geeignet für die Verabreichung  der erfindungsgemässen Formulierung gefunden. Diese Ultraschallvernebler  unterscheiden sich vom UltraNebb 99 Ultraschallgerät dadurch, dass  sie ein kleineres Reservoir haben und mit einem kleineren Lösungsmittelvolumen  betrieben werden können.  Nützlichkeit  



   Die Nützlichkeit der vorliegenden Erfindung liegt darin, dass man  eine kleinvolumige, hochkonzentrierte Formulierung eines Aminoglycosids  wie z.B. Tobramycin entweder mit einem Jetvernebler oder einem Handultraschallvernebler  verwenden kann und damit dem Endobronchialraum von Menschen, die  auf grund einer Infektion mit gegen Aminoglycoside empfindlichen  Bakterien oder einer andersartigen Infektion an schwerer chronischer  Bronchitis (Bronchiektase) leiden,    wirksame Konzentrationen des  Arzneimittels zuführen kann. Die Formulierung ist anwendungssicher  und sehr kostengünstig. Weiterhin wird die Formulierung unter Stickstoff  aufbewahrt und der pH-Wert so eingestellt, dass eine für eine kommerzielle  Verteilung adäquate Haltbarkeitsdauer erzielt wird. 



   Die bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung wurden erläutert  und beschrieben. Es versteht sich jedoch, dass verschiedenartige  Änderungen vorgenommen werden können, ohne dass damit von der Wesensart  und dem Umfang der Erfindung abgewichen wird.

Claims (22)

1. Verwendung eines Trockenpulvers oder einer vernebelten Aerosolformulierung, die 1 bis 500 mg eines Aminoglycosid-Antibiotikums enthält, zur Herstellung eines Medikamentes für die Behandlung von chronischer Bronchitis.

2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Aminoglycosid-Antibiotikum aus der aus Gentamicin, Amikacin, Kanamycin, Streptomycin, Neomycin, Netilmicin und Tobramycin bestehenden Gruppe ausgewählt ist.

3. Verwendung nach Anspruch 2, wobei das Aminoglycosid-Antibiotikum Gentamycin ist.

4. Verwendung nach Anspruch 2, wobei das Aminoglycosid-Antibiotikum Amikacin ist.

5. Verwendung nach Anspruch 2, wobei das Aminoglycosid-Antibiotikum Kanamycin ist.

6. Verwendung nach Anspruch 2, wobei das Aminoglycosid-Antibiotikum Streptomycin ist.

7. Verwendung nach Anspruch 2, wobei das Aminoglycosid-Antibiotikum um Neomycin ist.

8.

Verwendung nach Anspruch 2, wobei das Aminoglycosid-Antibiotikum um Netilmicin ist.

9. Verwendung nach Anspruch 2, wobei das Aminoglycosid-Antibiotikum Tobramycin ist.

10. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Antibiotikum dazu geeignet ist in Form eines Aerosols oder eines Trockenpulvers vorzuliegen.

11. Verwendung nach Anspruch 10, wobei das Antibiotikum dazu geeignet ist,(in Form eines Aerosols vorzuliegen.

12. Verwendung nach Anspruch 11, wobei das Aerosol zur Vernebelung mit einem Jet-, Ultraschall- oder Elektrovernebler geeignet ist.

13. Verwendung nach Anspruch 11, wobei das Antibiotikum in einer Formulierung vorliegt, die beim Zerstäuben Teilchengrössen zwischen 1 und 5 mu m aufweist.

14. Verwendung nach Anspruch 10, wobei das Antibiotikum dazu geeignet, ist in Form eines Trockenpulvers vorzuliegen.

15.

Verwendung nach Anspruch 12, wobei das Trockenpulver Teilchengrössen zwischen 1 und 5 mu m aufweist.

16. Verwendung nach Anspruch 10, wobei das Antibiotikum in einer Formulierung enthalten ist, die einen pH-Wert zwischen 5,5 und 6,5 aufweist.

17. Verwendung nach Anspruch 1, wobei eine Dosiereinheit 1 bis 400 mg des Antibiotikums enthält.

18. Verwendung nach Anspruch 17, wobei eine Dosiereinheit 100 bis 400 mg Tobramycin enthält.

19. Verwendung nach Anspruch 18, wobei eine Dosiereinheit 250 bis 350 mg Tobramycin enthält.

20. Verwendung nach Anspruch 18, wobei eine Dosiereinheit 300 mg Tobramycin enthält.

21.

Verwendung einer endobronchialen Formulierung die von 250 bis 500 mg Tobramycin gelöst in 5 ml einer Lösung von auf einen pH-Wert von 5,5 bis 6,5 eingestellten viertelnormalen Kochsalzlösung enthält, für die Herstellung eines Medikamentes für die Behandlung von Bronchitis.

22. Ultraschnallvernebler enthaltend die Formulierung gemäss Anspruch 21.