KR20070026604A - 기관지 감염의 치료 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 기관지 감염의 치료 방법을 제공하며, 특히 환자의 기관지계에 아미노글리코사이드 항생제의 90 내지 130mg을 포함하는 건조 분말 연무 조성물을 20 내지 36일의 제 1 치료 기간 동안 1일 1 내지 3회씩 투여하는 치료 방법을 제공한다.

기관지 감염, 건조 분말 연무 조성물, 흡입기

Description

기관지 감염의 치료 방법{Methods of Treatment of Endobronchial Infections}

본 출원은 본 명세서에서 참고자료로써 전체가 포함되며 출원일이 2004년 6월 18일인 미국의 가출원 번호 60/580,848의 이익을 주장한다.

본 발명은 토브라마이신과 같은 아미노글리코사이드 항생제의 건조 분말 조성물을 이용하여 걸리기 쉬운 환자의 기관지 감염을 치료하기 위한, 새롭고 개선된 방법에 관한 것이다.

낭포성 섬유증(CF)는 미국 및 북유럽 수명을 단축시키는 가장 일반적인 유전성 질병으로서, 미국에서만 대략 30,000명이 감염되며(Cunningham, J.C. et al.,"An Introduction to Cystic Fibrosis for Patients and Families," 5판, Bethesda: Cystic Fibrosis Foundation (2003)), 서유럽에서도 비슷한 수가 감염된다. 이런 상염색체 열성 질병에서 유전적 결함은, 클로라이드-채널 단백질을 코딩하는 섬유막 전도성 조절자(CFTR) 유전자에서의 돌연변이이다(Collins, F.S., "Cystic Fibrosis Molecular Biology and Therapeutic Implications." Science 256: 744-779(1992)). CF에 걸린 사람은 전형적으로 만성적인 기관지 감염, 축농증, 및 췌장 능력의 저하로 인한 흡수 불량, 땀으로 인한 염분 손실의 증가, 폐색 성 간, 담도 질병 및 감소된 생식 능력을 겪게 된다(FitzSimmons, S.C., "The Changing Epidemiology of Cystic Fibrosis," J Pediatr 122:1-9(1993)). 호흡기 질병이 사망의 주원인이 되며, CF에 걸린 사람의 사망 원인 중 90%를 차지한다(Cystic Fibrosis Foundation, Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry 2003 Annual Data Report, Betheda, MD: Cystic Fibrosis Foundation(2004); Davis, P.B. et al., "Cystic fibrosis," Amer J. Respir Crit Care Med 154(5): 1229-56(1996)). 1초치의 강제 날숨량(예상 FEV₁%)은 CF에서의 생존여부를 예측할 수 있는 중요한 예상 요소이다. CF에 걸린 사람의 주어진 집단에 대하여, 예상 FEV₁ %가 10% 감소할 때마다 2년 이상의 생존율은 2배씩 감소하며, 30% 미만의 예상 FEV₁를 가진 사람은 2-년 이상의 생존율에 있어 50% 미만이다. (Kerem, E. et al., "Prediction of Mortality in Patients with Cystic Fabirosis," N Engl J Med 326:1187-1191(1992)). 폐기능 저하 속도는, 개인간 및 주어진 개인에 대한 시간에 걸쳐 모두 다양하다. 후향적 계통 분석은 2% 미만의 연간 예상 FEV₁% 내지 9% 초과의 연간 예상 FEV₁%의 감소율을 보여주며, 전체 감소율은 사망 나이와 크게 연관된다.(Corey, M, et al.,"Longitudinal Analysis of Pulmonary Function Decline in Patients with Cystic Fibrosis," J Pediatr 131(6):809-1 (1997)).

CF 환자는 폐의 주요 방어력을 약화시키는 상피성 이온 전달의 불안정함으로 인하여 초래되는 점액의 농화를 겪게 되고, 포도상구균(Staphylococcus aureus), 인플루엔자균(Haemophilus influenzae) 및 녹농균(P. aeruginosa)에 의한 초기 기관지 상피염에 대한 감염성의 증가를 초래한다. 청년기까지, CF에 걸린 사람의 대부분은 담에 존재하는 녹농균을 가진다.(Cystic Fabrosis Foundation Patient Registry 2003 Annual Data Report(2004)). 만성 기관지 상피염 감염, 특히 녹농균에 의한 감염은 기도에서 지속적인 염증성 반응을 자극하게 되며, 이것은 확산 기관지 확장증으로 알려진 급성 폐쇄성 질환을 가속화시킨다.(Davis,P. B. et al.(1996), supra; Winnie, G.B. et al., "Respiratory Tract Colonization with Pseudomonas aeruginosa in Cystic Fibrosis: Correlation between Anti-Psuedomonas aeruginosa Antibody Levels And Pulmonary Function," Pediarty Pulmonol 10:92-100(1991); Ballman, M. et al. "Long Term Follow Up of Changes in FEV₁ and Treatment Intensity During Pseudomonas Aeruginosa Colonisation in Patients with Cystic Fibrosis," Pediatry Pulmonol 19:10-15(1995)). 만성적 기관지 녹농균 감염의 획득, 폐 감염, 폐 기능 저하와 최종적인 사망과의 연관성은, 만성적 녹농균 감염과 연관되어 상당히 감소된 생존율에 의해 암시되고(Henry, R.L. et al.,"Muccoid Pseudomonas aeruginosa is a Marker of Poor Survival in Cystic Fibrosis," Pediatr Pulmonol 12(3):158-61(1992)), 그리고 만성적 녹농균 감염의 초기 획득 및 소아 사망과의 상당한 연관성에 의하여 암시된다(Demko, C.A. et al., "Gender Differences in Cystic Fibrosis: Pseudomonas aeruginosa Infection," J Clin Epidemiol 48:1041-1049(1995)). 폐에서 박테리아 양을 억제하 거나(Maclusky, I.B. et al.,"Long-term Effects of Inhaled Tobramycin in Patients with Cystic Fibrosis Colonized with Pseudomonas aeruginosa," Pediatr Pulmonol 7(1):42-8(1989)) 또는 그 결과인 염증을 억제하는(Konstan, M.W. et al., "Effect of high-dose Ibuprofen in Patients with Cystic Fibrosis," N Engl J Med 332(13):848-54(1995)) 장기 치료법은 감염된 환자에서 폐기능 약화 속도를 감소시키는 것을 보여줬다.

역사적으로, 녹농균 기관지 감염의 표준적 치료법은 14 내지 21일동안 투여되는 비경구성의 항슈도모나스 항생제로서, 전형적으로는 아미노글리코사이드를 포함한다. 하지만, 비경구성 아미노글리코사이드는 높은 극성 제제로서 기관지 공간에 충분히 침투되지 않는다. 비경구성 투여에 있어서, 감염 부위에서 적적한 약물 농도를 얻기 위하여, 신장-, 전정-, 및 내이의 신경 독성과 연관된 수준으로 접근하는 혈청수준이 요구된다("American Academy of Otolaryngology. Guide for the evaluation of hearing handicap," JAMA 241(19):2055-9(1979); Brummett, R.E., "Drug-induced otoxicity," Drugs 19: 412-28(1980)).

아미노글리코사이드의 흡입 투여는 훌륭한 대안을 제공하며, 이것은 전신 생물 적합성을 감소시키지만, 기관지 공간의 감염 부위로 직접 고농도의 항생제를 송달한다(Touw, D.J. et al., "Inhalation of Antibiotics in Cystic Fabrosis", Eur Respir J 8:1594-604(1995); Resenfeld, M. et al., "Aerosolized Antibiotics for Bacterial Lower Airway Infections: Principles, Efficacy, and Pitfalls," Clinical Pulmonary Medicine 4(2):101-12(1997)).

CF 환자의 녹농균 감염에 대한 현재의 치료 표준은 TOBI^® 토브라마이신 용액인데, 이것은 흡입용으로, 보존제 없이 안정하고, PahtoGenesis 사(Seattle, Wash, 지금은 Calif, Emeryville의 Chiron 사)에 의하여 개발된 제트 네뷸라이저를 통하여 투여되기에 편리한 토브라마이신의 조성물(1/4 노르말 식염수 5ml의 토브라마이신 60mg/ml)이다. 5ml BID TOBI 용량(300mg 토브라마이신) 및 PARI LC PLUS/PulmoAide 압축기 송달 시스템의 조합은 1997년 12월에 NDA 50-753하에서 FDA의 승인을 받았으며, 이것은 CF환자에서 녹농균의 조절용의 장기 지속형의 간헐성 치료법으로, 이 용도를 위한 산업 표준으로 지속되고 있다. 상업적으로 입수 가능한 300mg의 TOBI 용량의 흡입 과정은, 네뷸라이저의 설치 및 세정에 필요한 추가적인 시간과 함께 투여 당 20분이 걸릴 수 있다. 환자의 기관지 공간에서 녹농균 억제를 위하여, 1/4 노르말의 식염수에 300mg의 토브라마이신을 함유하는 조성물 용량 5ml를 연무 방식으로 투여하는 것은 미국 특허 번호 5,508,269에 또한 개시되며, 개시된 내용 전체는 본 명세서에서 참조로 포함된다.

토브라마이신은 악티노마이세트, 스트렙토마이세스 테네브라리우스(Strep -tomyces tenebrarius), 에 의하여 생성된 아미노글리코사이드 항생제이다. 낮은 농도의 토브라마이신(<4㎍/mL)은 그람 음성 박테리아를 억제하는 데 효과적이며, 어떤 조건 하에서 박테리아 제거력을 가질 수 있다(Neu, H.C.,"Tobramycin: an overview," J Infect Dis 134: Suppl:S3-19(1976)). 토브라마이신은 점막 표면에 불충분하게 흡수되므로, 종래에 따른 비경구성 투여가 필요하다. 게다가, 화농성 담에 의하여 토브라마이신 활성이 억제된다: 고농도의 2가 양이온, 산성 조건, 증가된 이온 세기 및 약물을 결합하는 고분자 모두는 이러한 환경에서 토브라마이신을 억제한다. 이런 억제 효과를 극복하기 위하여 담에서는 5 내지 10배의 토브라마이신이 농도가 필요하다는 것이 측정된다(Levy, J. et al.,"Bioactivity of Gentamicin in Purulent Sputum from Patients with Cystic Fibrosis of Bronchiectasis; Comparison with Activity in Serum," J Infect Dis 148(6): 1069-76(1983)).

불충분하게 흡수되는 항생제 토브라마이신을 낭포성 섬유증(CF) 환자의 기도로 연무 방식에 따라 송달하는 효과는 문헌에 잘 나타난다. 이 문헌들은 이러한 낭포성 섬유증(CF) 환자의 녹농균에 의한 만성적 폐 감염의 치료에 관한 것이었다. 예를 들면, 71명의 CF 환자의 녹농균에 의한 기관지 감염에 대하여, 연무형 토브라마이신 600mg에 관한 다원성, 이중 맹검, 위약 투여, 교차 시험은 담에서 이 병원체 농도의 감소뿐만 아니라 치료 집단에서 개선된 폐활량을 증명하였다. 토브라마이신(MIC≥128㎍/mL로 정의된다)에 매우 저항성이 강한 변형 녹농균의 출현은 위약 및 치료 집단 모두에서 상당하였다. 토브라마이신에 내재적으로 저항성이 있는 녹농균이 아니라, 그람-음성 유기체가 토브라마이신 또는 위약을 투여하는 동안 동일한 빈도로 존재하였다.(Ramsey, B. et. al., "Response to Letter to the Editor: Aerosolized Tobramycin in Patients with Cystic Fibrosis," N Engl J Med 329:1660(1993)).

이 처료법은 안전하고 효과적인 것으로 인정되었지만, 비용이 많이 들며 불 편하다. 1993년 워싱턴 주 시애틀의 소아 병원의 CF 센터의 환자에 대하여, 초기 담 배양물로부터의 녹농균 분리체에 대한 MIC의 조사는 분리체의 90%가 MICs≤16㎍/mL를 가지며, 모든 분리체의 98%는 MICs≤128㎍/mL를 가진다는 것을 발견하였다. 이 조사는 128㎍/mL의 담 토브라마이신 농도 획득이 CF 환자의 기관지 감염을 효과적으로 치료할 수 있다는 것을 제안한다. (Levy, J. et al.,"Bioactivity of Gentamicin in Purulent Sputum from Patients with Cystic Fibrosis of Bronchiectasis; Comparison with Activity in Serum," J Infect Dis 148(6): 1069-76(1983)).

임의 선택성, 교차 연구는 연무 투여가 완료되고 난 후 10 분 뒤 수집된 샘플에서 담 토브라마이신의 피크 농도를 측정함으로써 몇몇 네뷰라이저의 토브라마이신 송달 능력을 비교하였다. 이 연구에서는 PahtoGenesis 사(Seattle, Wash, 지금은 Calif, Emeryville의 Chiron 사)에 의하여 제조되었으며, 60mg/mL 토브라마이신이 1/4 노르말의 식염수 5ml에 함유된 흡입용 TOBI^® 토브라바이신 용액을, PARI Respiratory Equipment, Inc.(Richmond, Va)사에 의하여 제조된 PARI^® LC 제트 네뷸라이저를 사용하여 투여하였다. 이 송달 시스템은 678.8㎍/g(s.d. 661.0㎍/g)의 평균 피크 농도인 담 토브라마이신, 및 433.0㎍/g의 중위 피크 농도인 담 토브라마이신을 송달하는 것으로 나타났다. 환자 중 13%만이 담에서 ≤128㎍/g의 수준을 가졌으며, 환자의 87%는 담에서 ≥128㎍/g 수준을 획득하였다(Eisenberg, J. et al.,"A Comparison of Peak Sputum Tobramycin Concentration in Patients With Cystic Fibrosis Using Jet and Ultrasonic Nebulizer System, Aerosolized Tobramycin Study Group," Chest 111(4):955-962(1997)). 최근, 일 방향-유량 밸브를 추가함으로써 PARI^® LC 제트 네뷸라이저는 변형되었고, PARI^® LC PLUS로 재 명명되었다. PARI^® LC PLUS에서 일방향 밸브는 PARI^® LC 제트 네뷸라이저에 비하여 보다 많은 약물의 송달을 가능하게 하는 것으로 설명되며, 갑작스런 유출의 가능성 감소시키고, 날숨 필터 사용을 허용한다. 경험에 따르면, PARI LC PLUS 제트 네뷸라이저를 사용하여 획득한 담에서의 토브라마이신의 평균 피크 농도는 Eisenberg의 상기 문헌(1997)에 기재된 PARI^® LC 제트 네뷸라이저를 사용하는 것보다 상당히 더 높은 것을 보여준다.

전술한 것에 추가하여, 위약-투여, 다원성, 임의 선택적, 이중 맹검성이며, 녹농균 감염이 걸린 낭포성 섬유증 환자에 있어 흡입용 액체 연무형 토브라마이신의 간헐적 투여에 관한 임상 시험은 Ramsey, B. W. et al.,"Intermittent Administration of Inhaled Tobramycin in Patients with Cystic Fibrosis. Cystic Fibrosis Inhaled Tobramycin Study Group." N. Engl. J. Med. 340(1):23-30(1000)에 의하여 보고되었다. 이 연구에서, 520명의 피험자가 임의 선택되어 하루당 2회씩 28일간 300mg의 흡입용 토브라마이신 또는 위약 중 어느 하나를 받았으며, 이후 28일 동안 연구 약물을 끊었다. 피험자는 전체 24주 동안 세 "온-오프" 주기에 따라 치료 또는 위약 치료를 계속하였다. 효능 변수로서 담 녹농균 밀도를 포함하였 다. 토브라마이신-치료 환자는 녹농균 밀도에 있어서 0주부터 20주까지 0.8log₁₀의 평균 감소가 있었으며, 이는 위약-치료 환자에서의 0.3log10과 비교된다(P<0.001).토브라마이신-치료 환자는 녹농균 밀도에 있어서 0주부터 4주까지 1/9log₁₀의 감소가 있었으며, 이는 위약-치료 환자에서의 아무런 변화가 없었다는 것과 비교된다.

미국 특허 번호 6,890,907 및 미국 특허 공개 공보 2003/0143162 A1은 기관지 감염을 겪고 있는 환자에게, 토브라마이신과 같은 아미노글리코사이드 항생제를 약 60 내지 약 200mg/ml으로 포함하는, 네뷸라이즈화된 액체 연무형 조성물을 4.0ml이하의 용양으로, 약학적으로 허용되는 담체에서 약 10분 미만의 시간 주기 동안 흡입 투여함으로써, 감염이 효과적으로 치료될 수 있는 것을 개시한다.보다 효율적인 아미노글리코사이드 조성물의 투여는 종래의 투여 영역에 비하여 실질적으로 보다 작은 부피의 액체 아미노글리코사이드가 실질적으로 보다 짧은 시간동안 투여되는 것을 허용하고, 이로써 투여 비용 및 약물 손실을 감소시킨다. 게다가, 조성물은 상대적으로 작은 부피의 약학적 허용 용액에서 조제되는 아미노글리코사이드의 최소 유효량을 포함하며, 이로써 아미노글리코사이드 조성물의 흡입 이후의 폐 통증을 감소시키는 것을 보여준다.

TOBI^® 제품과 같이 상업적으로 입수할 수 있는 흡입용 항생제 뿐만 아니라, 이와 다른 다양한 장기성의 치료제가 일상적으로 처방되어 CF 폐에서 폐쇄, 감염, 및 염증이라는 파괴성의 순환을 감소시킨다. 공격적 기도 확보 치료법(Reisman, J.J. et al.,"Role of conventional physiotherapy in cystic fibrosis," J Pediatr 113(4):632-6(1988)), 흡입 기관지확장제(Konig P et al.,"Short-term and Long-term Effects of Albuterol Aerosol Therapy in Cystic Fibrosis: A Preliminary Report," Pediatr Pulmonol 20(4):205-14(1995)), 및 인간 재조합체 도르나제(dornase) 알파와 같은 점액 용해제(rhDNase; Fuchs, H.J. et al.,"Effect of Aerosolized Recombinant Human DNase on Exacerbations of Respiratory Symptom and on Pulmonary Function in Patients with Cystic Fibrosis. The Pulmozyme Study Group," N Eng J Med 331(10): 637-42(1994))는 모두 장기적으로 처방됨으로써, CF 환자에게 상당한 치료 부담이라는 잠재적 문제를 발생시킨다. 치료법들을 계속하는 것은 CF 환자에게 상당한 문제가 되며(Conway, S.P. et al., "Compliance with treatment in adult patient with cystic fibrosis," Thorax51(1):29-33(1996)), 그리고 컴플라이언스의 결핍이 특정 치료법에 의하여 달라질 수 있다는 것을 나타냈다(Abbott J et al., "Treatment Compliance in Adults with Cystic Fibrosis," Thorax 49(2):115-20(1994)).

상기 설명한 바와 같이, 상업적으로 입수할 수 있는 TOBI^® 흡입용 액체 연무 토브라마이신 용액은 CF 환자의 녹농균 감염을 치료하는 데 매우 효과적이라는 것이 증명되었다. 주어진 치료 부담 및 CF 환자의 폐기능 보존에 연관된 밀착성에 관한 필요성, 치료 투여 시간 또는 환자를 위한 치료 편의성의 증가라는 기존 치료법의 개선은 환자 밀착성 및 치료의 결과 효율을 촉진시킨다. 따라서, 투여 비용을 경감하고, 환자 컴플라이언스를 증가시키며, 그리고 흡입 치료법의 전체 효과를 증 가시키면서, 흡입에 의하여 환자에게 아미노글리코사이드 항생제 화합물의 전달하기 위한 새롭고 개선된 방법 및 장치의 필요성이 있다.

발명의 개요

본 발명은 환자의 기관지 감염의 치료 방법을 제공하며, 방법은 아미노글리코사이드 항생제 90 내지 130mg을 포함하는 건조 분말 연무형 조성물을 환자의 기관지계에 하루 1 내지 3회로 20 내지 36일의 제 1 치료 기간 동안 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명의 실시에 있어서, 제 2 비-치료 기간가 후속하는 제 1 치료 기간은 원하는 항균 효과를 얻을 때까지 2회 이상 반복될 수 있으며, 제 2 비-치료 기간에서 아미노글리코사이드는 환자의 기관지계로 투여되지 않는다. 낭포성 섬유증 환자에서 발생하는 감염과 같은 만성 감염의 경우, 제 1 및 제 2 치료 기간은 환자에 대한 의료 치료 과정에 걸쳐 복수의 횟수로 반복될 수 있다.

본 발명에 따른 방법은 아미노글리코사이드 항생제가 작용하는, 예를 들면 낭포성 섬유증과 결합된 슈도모나스성 기관지 감염과 같은 기관지 감염 어느 것에도 유용하다.

본 발명의 전술한 측면 및 부수하는 많은 장점은, 하기 상세한 설명을 첨부하는 도면과 결합하여 참조할 때, 보다 용이하게 인정될 것이고, 동시에 보다 쉽게 이해될 것이다.

도 1은 TPI 및 TOBI의 정의된 투여량 투여 이후, 상이한 시간에서 피험자 내 토브라마이신의 평균 혈청 농도를 보여준다.

도 2는 곡선 이하 영역(AUC)(0,12)에 대한 흡입용 토브라마이신 분말(TPI) 및 흡입용 토브라마이신 용액(TOBI) 투여량의 플롯을 보여준다.

도 3은 AUC(0,∞)에 대한 TPI 및 TOBI 투여량의 플롯을 보여준다.

도 4는 TOBI 또는 TPI의 정의된 투여량을 수용한 피험자의 혈청에서의 토브라마이신의 평균 농도를 보여준다.

바람직한 구체예에 대한 상세한 설명

본 명세서에서 특별하게 정의되지 않으면, 본 명세서에서 사용되는 모든 용어는 같은 의미를 가지며, 이는 본 발명의 기술분야의 당업자에게 그러하다. 하기 약어들이 본 명세서에서 사용된다.

약자 의미

AE 유해 사례

ALT 알라닌 아미노트란스페라제

AUC 곡선 이하 영역

BID 1일 2회

BUN 혈액 우레아 질소

CaCl₂ 염화칼슘

CF 낭포성 섬유증

CFC 클로로플로로카본

C_max 최대 농도

CFTR 낭포성 섬유증 섬유막 전도성 조절자

DPI 건조 분말 흡입기

DSPC 1,2 디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린

FDA 미국 식품 및 약품 관리청

FEV₁ 1초치 강제 날숨량

FVC 폐활량

FEV25-77 25% 및 75% 사이에서 강제 날숨 유속

HPMC 2-히드록시프로필메틸셀룰로스

IRB 인스티튜셔널 리뷰 보드

IVRS 상호 작용적 음성 응답 시스템

MedDRA 규제 행위에 대한 의용 사전

MIC 최소 흡입 농도

P. aeruginosa 녹농균

PFOB 퍼플루오로오틸 브로마이드

QPIT 정량적 필로카르핀 이온도입 시험

SAE 심각한 유해 사례

t_max 최대 농도까지 이르는 시간

TOBI^® 300mg의 흡입용 토브라마이신 용액

Chiron 사, Emeryville, CA

TIP 토브라마이신 흡입 분말

한 측면에서, 본 발명은 환자의 기관지 감염의 치료 방법을 제공하며, 방법은 아미노글리코사이드 항생제 90 내지 130mg을 포함하는 건조 분말형 연무 조성물을 환자의 기관지계에 1일 1 내지 3회로 20 내지 36일의 제 1 치료 기간 동안 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명의 실시에 있어서, 제 2 비-치료 기간가 제 1 치료 기간을 후속할 수 있으며, 제 2 비-치료 기간에서 아미노글리코사이드는 환자의 기관지계로 투여되지 않는다. 악성 감염의 치료에 대하여, 아미노글리코사이드이 환자의 기관지계로 투여되지 않는 제 2 비-치료 기간가 후속하는 제 1 치료 기간의 순환 과정을 원하는 효과를 얻을 때까지 2회 이상 반복될 수 있다. 낭포성 섬유증 환자에서 발생하는 감염과 같은 만성 감염의 경우, 제 1 및 제 2 치료 기간은 환자에 대한 의료 치료 과정에 내내 복수의 횟수로 반복될 수 있다.

또 다른 측면에서, 본 발명은, 제 1 치료 기간에서 환자의 기관지계에 90 내지 130mg의 아미노글리코사이드 항생제를 1일 1 내지 3회씩 20 내지 36일의 제 1 치료기간 동안 투여함으로써 환자의 기관지계 감염을 치료하는 의약의 제조에 있어, 아미노글리코사이드 항생제의 사용을 제공한다. 본 발명의 실시에 있어서, 제 2 비-치료 기간은 제 1 치료 기간을 단순히 후속할 수 있으며, 제 2 비-치료 기간에서 아미노글리코사이드는 환자의 기관지계로 투여되지 않으며, 제 1 및 제 2 치료 기간은 본 명세서에 기재된 바에 따라 실질적으로 반복할 수 있다.

본 발명의 이러한 측면에 따른 방법 각각은, 투여가 필요한 인간 또는 동물 피험자에 대한, 흡입식의 투여 단계를 포함하며, 치료상 효과적인 연무형 분말은 아미노글리고사이드 항생제 20 중량% 내지 90중량% 및 생리학적으로 허용되는 담체를 포함하며, 여기서 분말은 적어도 50%는 1㎛ 내지 5㎛범위의 공기 역학적 직경을 가지는 입자를 포함한다.

"기관지 감염"이라는 용어는 폐의 기관지 내에 위치하는 박테리아 감염을 지칭한다. 본 발명에 따른 방법을 사용하여 치료될 수 있는 기관지 감염의 예는 녹농균, 포도상구균, 인플루엔자균, 부르크홀데리아 세파시아(Burkholderia cepacia), 스테노트로포모나스 말토필리아(Stenotrophomonas maltophilia), 및 알칼리젠스 실록시단트(Alicaligenes xiloxidants)와 같은 그람 음성 유기체에 의한 감염을 포함한다. 예를 들면, 본 발명의 이런 측면에 따른 방법은, 낭포성 섬유증과 연관된 예를 들면 녹농균 감염과 같은 기관지 감염을 겪는 인간을 치료하는 데 사용될 수 있다.

본 발명의 실시에 유용한 아미노글리코사이드 항생제는, 예를 들면, 겐타마이신, 아미카신, 카나마이신, 스트렙토마이신, 네오마이신, 네틸마이신, 파라메신 및 토브라마이신을 포함한다. 현재로서 본 발명의 실시에서 사용되기에 바람직한 아미노글리코사이드 항생제는 토브라마이신이다. 전형적으로 아미노글리코사이드 항생제는 약학적으로 허용되는 염(예를 들면, 설페이트, 시트레이나, 아스코르베이트, 글루코네이트, 카르보네이트, 타르타레이트, 숙신네이트, 아세테이트, 또는 포스페이트) 또는 에스테르의 형태로 투여된다.

본 발명의 실시에 있어서, 연무 분말은 인간 또는 동물 피험자에 의하여 흡입됨으로써, 인간 또는 동물 피험자의 폐로 들어간다. 연무 분말은 아미노글리코사이드 항생제를 포함하는 입자를 포함한다. 적어도 50%가 1㎛ 내지 5㎛범위의 공기 역학적 직경의 입자를 갖는 연무 분말(아미노글리코사이드 항생제를 포함하는)은 인간 또는 동물 피험자의 폐로 효과적으로 침투해 들어감으로써, 아미노글리코사이드 항생제가 효과적으로 피험자의 폐로 송달된다. 예시된 방법에 의하여, 본 발명의 실시에 유용한 연무 분말(아미노글리코사이드 항생제를 포함)의 일부는 입자를 포함하며, 여기서 입자의 적어도 60%, 또는 입자의 적어도 70%, 또는 입자의 적어도 80%, 또는 입자의 적어도 90%, 또는 입자의 적어도 95%는 1㎛ 내지 5㎛ 범위의 공기 역학적 직경을 가진다.

"공기 역학적 직경"은 해당 입자와 동일한 종단 침강 속도를 가지는 단위 밀도의 구체 직경을 지칭한다(예를 들면 "Aerosol Measurement: Principles, Techniques and Applications". Klaus Willeke 및 Paul A. Baron 편집. Van Nostrand Reinhold, New York, 1993). 공기 역학적 직경은 예를 들면 이런 입자가 호흡 경로에서 증착될 수 있는 곳을 예상하기 위하여 사용된다.

"공기역학적 질량 중위 직경"(MMAD로 약칭)은 분산된 입자의 공기역학적 크기의 측정치이다. 공기 역학적 크기 분포는 흡입 도중, 연무화된 물질이 증착되는 방식을 정의하며, 일반적으로 공기에서 입자와 동일한 침강 속도를 가지는 단위 밀도 구체의 직경이다. 공기역학적 직경은 입자의 모양, 밀도, 입자의 물리적 크기를 모두 포함한다. 로그-정규 분포일 때, 공기 역학적 크기 분포는 공기역학적 질량 중위 직경으로 규정될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, MMAD는 앤더슨 다단 충격에 의하여 측정되는, 연무형 분말의 공기 역학적 입자 크기 분포의 중간값 또는 중위값을 지칭한다.

간단히 말하면, 다단 충격 장치는 줄어드는 다공 크기를 가지는 일련의 스크린을 포함한다. 스크린은 충격기를 통과하는 유동성의 분사물 제트 내에서 입자를 포획한다. 각 스크린상에서 포획된, 입자 물질의 양(정의된 크기 범위 내의 입자 크기를 가진다)은, 스크린을 세정하고, 녹인 후 분리한 물질의 양을 측정함으로써 측정될 수 있다. 다단 충격기 및 이것의 사용에 관한 예는 미국의 Pharmacopoeia(26판)의 601장(Aerosol)에 기재되며, 상기 문헌의 인용된 부분은 본 명세서에서 참조로 포함된다.

본 발명의 실시에 유용한 분말형 아미노글리코사이드 항생제 조성물은 전형적으로 15 중량% 미만의 수분, 보통은 11 중량% 미만의 수분을 포함하며, 바람직하게는 8 중량% 미만의 수분을 포함한다.

본 발명의 실시에서, 아미노글리코사이드 항생제를 포함하는 연무 분말의 약학적 유효량은 기관지 감염을 겪는 환자에게 흡입에 의하여 투여된다. 연무 분말의 약학적 유효량은 환자의 폐에서 작용을 받는 박테리아의 증식을 완전히 또는 부분적으로 억제하기에 충분한 아미노글리코사이드 항생제를 함유한다. 대표적인 예로서 아미노글리코사이드 토브라마이신의 약학적 유효량이 환자에게 1일 1회 내지 1일 3회로, 본 발명의 바람직한 측면에서의 1일 2회로 투여되기 위하여, 연무 분말 조성물은 약 90mg 내지 약 130mg의 범위, 바람직하게는 약 100mg 내지 약 120mg의 범위, 그리고 보다 바람직하게는 약 110mg 내지 약 115mg의 토브라마이신의 범위(존재할 수 있는 반대 이온의 무게를 제외한 무염기성의 무게로 측정된다)를 갖는다.

토브라마이신과 같은, 투여 아미노글리코사이드의 용량은 항생제 송달용 흡입 장치에 따라, 단일 단위 용량으로 단일 용기로부터 투여되거나, 복수 용기 또는 연속적인 투여를 위한 단위 용량들로 분할될 수 있다. 예를 들면, 아미노글리코사이드의 투여 용량은 2 내지 6개의 단위 용량으로, 보다 바람직하게는 3 내지 5개의 단위 용량으로, 그리고 보다 더 바람직하게는 4개의 단위 용량으로 분할될 수 있다. 대표적인 구체예에서, 토브라마이신 112mg을 투여하기 위한 용량(존재할 수 있는 반대 이온의 무게를 제외하는 무염기성 무게로 측정)은, 캡슐당 무염기성인 토브라마이신의 충전 무게가 27mg인 4개의 분리된 #2 HPMC 캡슐에 채워진다.

본 발명의 건조 분말형 연무 조성물은 20 내지 36일, 보다 바람직하게는 26 내지 30일 , 그리고 보다 더 바람직하게는 약 28일의 제 1 치료 기간 동안 환자에게 투여된다. 제 2 비-처리 주기는 제 1 처리 주기를 후속하며, 제 2 비-처리주기에서 아미노글리코사이드 항생제는 환자의 기관지계에 투여되지 않는다. 본 발명의 한 구체예에서, 제 2 비-치료 기간은 약 20 내지 36일, 보다 바람직하게는 약 26 내지 약 30일, 그리고 가장 바람직하게는 약 28일간 지속된다.

대표적인 한 구체예에서,본 발명에 따른 방법은 만성적인 녹농균 감염을 조절함으로써 낭포성 섬유증 환자를 치료하기 위하여 사용된다. 이 측면에서, 본 발명은 기관지 감염을 겪는 낭포성 섬유증 환자의 치료를 고려하며, 토브라마이신 항생제 110 내지 115mg을 포함하는 건조 분말형 연무 조성물을 환자의 기관지계에 1일 2회씩 28일의 제 1 치료 기간 동안 투여하는 단계, 토브라마이신 항생제가 환자의 기관지계에 투여되지 않으며, 26 내지 30일 동안의 제 2 비-치료 기간을 제공하는 단계, 및 이후 제 1 및 제 2 처리 기간을 반복하는 단계를 포함한다. 본 발명의 이 구체예에서, 토브라마이신의 110 내지 115mg 용량은 연속적인 투여를 위하여 3 내지 5개의 단위용량으로 나눌 수 있으며, 바람직하게는 4개의 단위 용량으로 나눌 수 있다. 낭포성 섬유증 환자는 만성적으로 녹농균에 감염될 수 있기 때문에, 제 1 치료 기간 및 이어지는 제 2 비-치료 기간의 치료 순환은 전형적으로 복수 또는 다중회에 걸쳐 반복될 수 있으며, 낭포성 섬유증 환자의 기관지 감염에 대한 장기간 관리를 위하여 무한히 지속될 수 있다.

연무 분말은 전형적으로 아미노글리코사이드 항생제 20 중량% 내지 90 중량%를 포함한다. 따라서, 본 발명의 어떤 구체예에서, 연무 분말은 아미노글리코사이드를 30중량% 내지 80중량%로 포함한다. 본 발명의 어떤 구체예에서, 연무 분말은 아미노글리코사이드를 40중량% 내지 70중량%로 포함한다. 이 내용에서, 아미노글리코사이드 항생제의 중량 펴센트는, 존재할 수 있는 반대 이온(들)의 무게를 제외한 자유 항생제의 양을 지칭한다.

본 발명의 연무 분말은 반드시 그러하지는 않으나, 전형적으로는 생리학적으로 허용되는 적어도 하나의 담체를 포함한다. 예를 들면, 연무 분말은 하나 이상의 첨가제, 및/또는 아미노글리코사이드 항생제의 효과를 개선하는 어떠한 다른 성분도 포함할 수 있다. 환자에게 송달되는 분말에서 활성 제제의 농도를 감소시키는 것이 요구되는 때에, 이런 첨가제는 단순히 팽화제로서 사용될 수 있다. 이런 첨가제는 또한 보다 효율적이며, 보다 더 재생산성이 좋은 활성 제제의 송달을 제공하고, 활성 제제의 취급 특성(예를 들면, 유동성 및 일정성)을 개선하여 제조 및 분말 충전을 용이하게 하기 위하여, 분말 분산 장치 내에서 분말의 분산도를 개선하는데 사용될 수 있다. 특히, 첨가제 물질은 종종 아미노글리코사이드의 물리적, 화학적 안정성을 개선하고, 잔류 수분 함량을 최소화시켜 수분 흡착을 방해하고, 그리고 입자 크기, 응집도, 표면 특성(예를 들면 주름), 흡입 용이성, 및 폐 내부로 가는 결과 입자의 표적성을 개선하는 기능을 종종 수행할 수 있다.

본 발명의 실시에 적합한 아미노글리코사이드 조성물에 적합한 약학적 첨가제 및 부가제는 단백질, 펩티드, 아미노산, 폴리머, 및 탄수화물(예를 들면 단당류, 이당-, 삼당-, 4당- 및 올리고당을 포함하는 설탕; 알디톨, 알도산, 에스테르화 설탕과 같은 설탕 유도체; 및 다당류 또는 설탕 폴리머)을 포함하며, 이것은 단독으로 또는 조합하여 존재할 수 있으며, 본 발명은 이들에 의해 제한되지 않는다. 대표적인 단백직 첨가제는 인간 혈청 알부민(HSA), 재조합 인간 알부민(rHA), 젤라틴, 및 카세인과 같은 혈청 알부민을 포함한다. 완충 성능을 또한 수행할 수 있는 대표적인 아미노산/폴리펩티드 성분은 알라닌, 글리신, 아르기닌, 베타인, 히스티딘, 글루타민 산, 아스파르트 산, 시스테인, 리신, 류신, 프롤린, 이소류신, 발린, 메티오닌, 페닐알라닌, 및 아스파탐을 포함하며, 이 중 아르기닌이 덜 바람직하다. 디-류신 및 트리-류신과 같이, 대표적 아미노산의 폴리아미노산 또한 본 발명과 함께 사용되기에 유용하다.

본 발명에서 사용되게 유용한 탄수화물 첨가제는 예를 들면, 과당, 말토스, 갈락토스, 글루코스, D-만노스, 및 소르보스같은 단당류; 락토스, 수크로스, 트레할로스, 셀로비오스와 같은 이당류; 라피노스, 멜레지토스, 말토덱스트린, 덱스트란, 및 전분같은 다당류; 만니톨, 자일리톨, 락티톨, 말티톨, 자이리톨 소르비톨(글루시톨), 및 미오이노시톨같은 알디톨을 포함한다.

아미노글리코사이드 조성물은 완충액 또는 pH 조절제를 또한 포함할 수 있다; 전형적으로 완충액은 유기 산 또는 염기로부터 제조되는 염이다. 대표적인 완충액은 시트르 산, 아스코르브 산, 글루콘 산, 탄산, 타르타르 산, 숙신 산, 아세트 산, 또는 프탈산 같은 유기산 염; Tris, 트로메타민 히드로클로라이드, 또는 포스페이트 완충액을 포함한다.

게다가, 본 발명의 실시에 적합한 아미노글리코사이드 조성물은 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 피콜(중합성 설탕), 덱스트란, 덱스트레이트(예를 들면 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 히드록시에틸 전분과 같은 시클로덱스트린), 폴리에틸렌 글리콜, 펙틴, 염(염화 칼슘), 항산화제, 대전 방지제, 계면 활성제(예를 들면 "TWEEN 20" 및 "TWEEN 80"와 같은 폴리소르베이트, 레시틴, 올레산, 벤잘코늄 클로라이드, 및 소르비탄 에스테르), 지질(예를 들면 인지질, 지방산), 스테로이드(예를 들면 콜레스테롤), 및 킬레이트제(예를 들면 EDTA)를 포함할 수 있다. 아미노글리코사이드 조성물에 사용되기에 적합한 약학적 첨가제 및/또는 부가제의 다른 예는 "Remington: The Science & Practice of Pharmacy", 19 판., Williams & Williams, (1995), 및 "Physician's Desk Reference," 52 판. Medical Economics, Montvale, N.J.(1998)에 열거되었으며, 상기 문헌의 개시 내용은 본 명세서에서 참조로 포함된다.

현재 바람직한 첨가제 조합은 레시틴 및 염화칼슘이다. 레시틴은 자연에 존재하는 인지질로서, (인간을 포함하는)포유류의 폐에서 작용하는 포스파티딜콜린 군의 일종이다.

본 발명의 실시에 유용한 아미노글리코사이드 조성물은 아미노글리코사이드 분말의 내재적 분산 특성을 개선하기 위한 분산제를 포함할 수 있다. 적합한 제제는 PCT 출원 WO 95/31479, WO 96/32096, 및 WO/32149에서 개시되며, 상기 문헌 전체는 본 명세서에서 참조로 포함된다. 상기 문헌에서 개시된 바와 같이, 적합한 제제는 수용성 폴리펩티드과, 트립토판, 류신, 페닐알라닌, 및 글리신 같은 소수성 아미노산을 포함한다. 본 발명에 따른 사용에 있어서, 류신 및 트리-류신이 특히 바람직하다.

아미노글리코사이드 및 첨가제에 의하여 형성되는 고체 상태인 매트릭스는 아미노글리코사이드에게 안정화 효과를 주게 된다. 안정화된 매트릭스는 결정, 비정질 유리, 또는 둘 다의 혼합물일 수 있다. 건조 분말 조성물에 가장 적합한 것은 두 형태의 혼합물이다. 실질적으로 비정질인 아미노글리코사이드의 건조 분말 조성물의 경우, 약 35℃ 이상의, 바람직하게는 약 45℃의, 그리고 보다 바람직하게는 약 55℃ 이상의 유리 전이 온도(Tg)를 보이는 조성물이 바람직하다. 바람직한 구체예에 따르면, 아미노글리코사이드 조성물은 WO 99/16419 및 WO 01/85136에서 개시된 바와 같이 고체 상태 매트릭스인 인지질을 포함하며, 상기 문헌은 전체로서 본 명세서에 참조로 포함된다.

건조 분말 아미노글리코사이드 조성물은, 실질적으로 비정질 유리형 또는 실질적으로 결정형인 상기 생물 활성 분말을 발생시키는 조건 하에서 분무 건조에 의하여 제조될 수 있다. 아미노글리코사이드-용액 조성물의 분무 건조는 예를 들면 "Spray Drying Handbook,", 5판, K. Masters, John Wiley & Sons, Inc., NY, NY(1991), 및 WO 97/41833에서 일반적으로 기재된 바에 따라 실시되며, 상기 문헌의 내용은 본 명세서에서 참조로 포함된다.

본 발명의 한 구체예에 따른 분무-건조용인 아미노글리코사이드 용액 제조에 대하여, 아미노글리코사이드는 일반적으로 물과 같이 생리학적으로 허용되는 용매에 용해된다. 분무-건조되는 용액의 pH 범위는 일반적으로 약 3 내지 10, 바람직하게는 5 내지 8로 유지되며, 거의 중성인 pH가 바람직한데, 왜냐하면 이런 pH는 분말의 용해 이후 폐 내부에서 분말의 생물 적합성을 유지하는 데 도움을 줄 수 있기 때문이다. 수상 조성물은 선택적으로 알코올, 아세톤 등과 같은 또 다른 수-혼화성 용매를 포함할 수 있다. 대표적인 알코올은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 등과 같은 저급 알코올이다. 아미노글리코사이드 용액은 일반적으로 0.05(중량/부피)% 내지 약 20(중량/부피)%, 보통은 0.4% 내지 5.0(중량/부피)%의 농도에서 용해된다.

이후 아미노글리코사이드-함유 용액은 Niro A/S(덴마크), Buchi(스위스), 등과 같은 상업적 제조사들로부터 입수 가능한 종래의 분무 건조기에서 분무 건조되어, 안정한 아미노글리코사이드 건조 분말이 발생한다. 아미노글리코사이드 용액을 분무 건조하기 위한 최적 조건은 조성물의 성분에 따라 상이하며, 일반적으로는 실험적으로 결정된다. 물질을 분무 건조하는 데 사용되는 기체는 전형적으로는 공기이지만, 질소 또는 아르곤 같은 비활성 기체 또한 적합하다. 게다가, 분무된 물질을 건조하기 위하여 사용되는 기체의 입구 및 출구 둘 다의 온도는 분무된 물질에서 아미노글리코사이드의 비활성화를 초래하지 않는 정도이다. 이런 온도는 전형적으로 실험에 의하여 결정되지만, 일반적으로 입구 온도는 약 50℃ 내지 약 200℃의 범위, 출구는 약 30℃ 내지 약 150℃의 범위일 것이다.

아미노글리코사이드 건조 분말은 또한 동결건조, 진공건조, 분무 동결건조, 초 임계 유체 처리법, 또는 다른 형태의 증발 건조에 의하거나, 건조 분말 형태인 조성물의 성분을 블렌딩, 분쇄, 또는 제트 밀링함으로써 제조될 수 있다. 어떤 경우에는, 미세 입자 응집물로 구성된 조성물, 즉 상기 아미노글리코사이드 건조 분말 입자의 응집물 또는 응결물을 제조하는 방법에 따라, 예를 들면, 감소된 정전기, 더 좋은 유동성, 낮은 케이킹, 등과 같이 취급/처리 특성이 향상된 형태인 아미노글리코사이드 건조 분말 조성물을 제공하는 것이 바람직할 수 있는데, 예를 들면 본 명세서에서 참조로 포함하는 미국 특허 번호 5,654,007에 기재된 바와 같이, 응집물은 폐 송달용인 미세 분말 성분으로 용이하게 다시 분해된다. 대안으로, 분말 성분을 응결, 체로 분리함으로써 응결물을 얻고 , 다시 구형화 작업을 통하여 보다 구형인 응결물을 제공한 후, 크기 분류 작업을 통한 균일 크기의 생성물 획득의 단계에 의하여 아미노글리코사이드 분말이 제조될 수 있으며, 이는 예를 들면 WO 95/09616에 기재되며, 이것은 본 명세서에서 참조로 인용된다. 제조, 처리, 및 보관 중 아미노글리코사이드 건조 분말은 바람직하게는 건조(즉, 상대적으로 낮은 습도) 조건하에서 유지된다.

한 구체예에 따르면, 본 발명의 실시에 적합한, 대표적인 분말형 토브라마이신 조성물은, 상기 인용된 WO 99/16419 및 WO 01/85136에 의하여 개시된 에멀션화/분무건조 공정에 따라 만들어질 수 있다. 이런 구체예에 따른 조성물은 적어도 토브라마이신 75% w/w , 바람직하게는 토브라마이신을 85%w/w, 인지질을 2-25% w/w, 바람직하게는 인지질을 8-18%w/w, 및 염화칼슘 같은 금속 이온을 0-5%w/w로 포함하도록 설계된다. 이 구체예의 입자는 일반적으로 1 마이크론 내지 5 마이크론의 MMAD를 가지며, 0.08g/cm³, 바람직하게는 0.12g/cm³ 보다 큰 벌크 밀도를 갖는다.

본 발명의 실시에 적합한 또 다른 대표적 분말형 토브라마이신 조성물은 활성 토브라마이신, 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DSPC), CaCl₂, 및 퍼플루오로옥틸 브로마이드(PFOB)를 함유하는 에멀젼의 생성에 의하여 만들어질 수 있다. 에멀젼인 이 원료 공급물은 다음에 무화 노즐을 통하여 분무되어, 미세 방울이 생성된다. 방울이 건조될 때, 물 및 PFOB는 증발하여 다공성 구조를 갖는 인지질-형 구형 입자를 얻게 된다. 이들 구체는 낮은 밀도를 가지고, 따라서 양호한 공기 역학적 성질을 보여준다(예를 들면, 1㎛ 내지 5㎛의 공기 역학적 직경을 가지는 구형 입자). 이들의 높은 표면 다공성은 또한 입자-대-입자 접촉을 감소시켜, 연무 현탁에 필요한 에너지를 감소시킨다.

(아미노글리코사이드 항생제를 포함하는) 연무 분말은, 환자(예를 들면, 인간 또는 동물)의 흡입 호흡을 이용하여 분말형 아미노글리코사이드 항생제 조성물을 폐로 송달하는 건조 분말 흡입기를 사용하여 투여될 수 있다. 적합한 건조 분말 흡입기의 예는 T-326 흡입기 모델이다(Nektar Therapeutic, 150 Industrial Road, San Carlos, CA 94070, 미국). 적합한 건조 분말 흡입 장치의 다른 예는 미국 특허 번호 5,458,135; 5,740,794; 5,775,320; 및 5,785,049에 기재되며, 이 특허들 각각은 본 명세서에서 참조로 포함된다. 이런 형태의 장치를 사용하여 투여될 때, 분말형 의약은, 천공가능한 뚜껑 또는 다른 접근면, 바람직하게는 발포성 패키지 또는 카트리지를 갖는 리셉터클에 함유되며, 리셉터클은 단일 단위 용량 또는 복수의 단위 용량들을 함유할 수 있다. 건조 분말 의약의 계량된 용량에 의하여 많은 수의 공동을 충전하기 위한 대표적인 방법은 미국 특허 번호 5,826,633에 기재되며, 이는 본 명세서에서 참조로 포함된다.

본 명세서에서 참조로 포함되는 미국 특허 번호 3,906,950, 4,013,075, 4,069,819에 기재된 종류의 건조 분말 흡입기는 본 명세서에서 기재된 아미노글리코사이드 분말을 송달용으로 또한 적합한데, 여기서 피험자에게 송달하기 위하여 사전-계량된 용량의 아미노글리코사이드는 경화 젤라틴 캡슐같은 캡슐 내에 함유된다. No. 1 또는 No. 3의 캡슐 크기와 같은, 캡슐의 크기는 다른 인자와 함께 분말을 투여하기 위하여 사용되는 흡입 장치에 따라 결정된다.

폐로 아미노글리코사이드 건조 분말을 투여용 다른 건조 분말 분산 장치는 예를 들면 EP 129985, EP 472598, EP 467172, 및 미국 특허 번호 5,522,385에 기재된 것을 포함하며, 각각은 본 명세서에서 참조로 포함된다. Astra-Draco "THURBUHALER"와 같은 흡입 장치 역시 본 발명의 아미노글리코사이드 건조 분말을 송달하기에 적합하다. 장치의 이런 종류는 미국 특허 번호 4,668,218, 4,667,668, 및 4,805,811에서 상세히 기재되며, 상기 문헌 전부는 본 명세서에 참조로 포함된다.

분말형 의약을 비말동반시키고, 선별을 공기가 통과함으로 인해 담체 선별으로부터 의약을 상승시키기 위한 공기, 또는 본 명세서에서 참조로 포함되는 미국 특허 번호 5,388,572에서 기재된 바와 같이, 혼합 챔버에서 분말 의약을 공기와 혼합시킨 후, 장치의 마우스피스를 통하여 환자에게 분말을 도입하기 위한 공기를 제공하는 피스톤 사용의을 이용하는 장치 또한 적합하다.

전술한 내용의 관점에서, (아미노글리코사이드 항생제를 포함하는) 연무 분말의 치료 유효량은 건조 분말 흡입 장치 내에 배치된 단일 용기, 또는 하나 이상의 용기로부터 투여될 수 있는 것이 이해될 것이다. 예를 들면, 건조 분말 흡입 장치에 (아미노글리코사이드 항생제를 포함하는) 연무 분말의 치료 유효량을 함유하는 단일 용기가 채워질 수 있으며, 용기의 내용물은 인간 또는 동물 피험자에 의하여 흡입된다. 다른 예로서, 건조 분말 흡입기에, 분리해서는 (아미노글리코사이드 항생제를 포함하는) 연무 분말의 치료 유효량을 함유하지 않으나, 합쳐서는 연부 분말의 치료 함유량을 함유하는 예를 들면 #2 HPMC 캡슐과 같은 복수의 단위 용량 용기(예를 들면 2,3, 또는 4 용기)가 채워질 수 있다. 건조 분말 흡입기는 용기 모드의 내용물을 용기가 배치된 곳에 모두 배출하며, 이로써 연무 분발의 치료 유효량을 사용자에게 제공한다.

본 발명의 아미노글리코사이드 치료 양생법은 단독으로 또는 기관지 감염, 특히 녹농균에 의한 감염을 치료하기 위한 하나 이상의 다른 제제와 조합하여 사용될 수 있다. 본 발명의 이런 측면에서, 기관지 염증의 치료를 위한 하나 이상의 다른 제제는 아미노글리코사이드의 제 1 치료 기간 동안, 아미노글리코사이드 항생제는 환자의 기관지에 투여되지 않는 제 2 비-치료 기간 동안, 또는 제 1 및 제 2 치료 기간 동안에 투여될 수 있다. 본 발명의 이 측면의 한 구체예에서, 기관지 감염의 치료를 위한 하나 이상의 다른 제제는 아미노글리코사이드 항생제가 환자의 기관지계에 투여되지 않는 제 2 비-처리 주기 동안 투여된다. 기관지 감염의 처리를 위하여 적합한 다른 제제는 예를 모노박탐, β-락탐, 마크롤라이드, 플루오로퀴논 및/또는 글리코펩티드 항생제 화합물과 같은 비-아미노글리코사이드 항염 제제를 포함한다. 예를 들면, 비-아미노글리코사이드 항염 제제는 아제트레오남일 수 있다. 분말형 아미노글리코사이드 항생 조성물의 방출 용량(ED)은 일반적으로 50%를 넘을 것이다. 보다 바람직하게는, 본 발명의 실시에 적합한 분말형 아미노글리코사이드 항생제 조성물의 ED는 70%를 넘으며, 종종 80%를 넘는다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "방출 용량" 또는 "ED"라는 용어는 분말 단위, 캡슐, 또는 보관기로부터의 발사 또는 분산 작동 이후, 적합한 흡입기 장치로부터 나오는 건조 분말의 송달에 관한 표시를 지칭한다. ED는 흡입기 장치에 의하여 송달되는 용량과 공칭 용량(즉, 적합한 흡입기 장치에서 발사 이전에 설치된 단위 용량에 대한 분말 질량)간의 비로 정의된다. ED는 실험적으로 결정되는 양이며, 전형적으로는 환자 에 대한 용량을 혼합하는 생체 외 장치 구조를 사용하여 결정된다. ED 값을 결정하기 위하여, 건조 분말의 공칭 용량(상기 정의됨)이 적합한 건조 분말 흡입기에 채워진 후, 흡입기가 구동되어 분말이 분산한다. 장치의 마우스피스에 부착된 테어 필터 상에서 포획된, 결과 연무운은 이후 진공에 의하여 장치로부터 배출된다. 필터에 이르는 분말의 양이 송달 용량을 구성한다. 예를 들면, 흡입 장치에 설치된 50mg의 건조 분말 함유 #2 캡슐에서, 만약 분말의 분산이 상기 테어 필터 상으로부터 40mg의 분말 회수를 발생시켰다면, 그러면 건조 분말 조성물에 대한 ED는 40mg(송달 용량)/50mg(공칭 용량) × 100 = 80%가 된다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 환자의 기관지 감염의 치료에 사용되기 위한 키트를 제공하며, 키트는 건조 분말형 아미노글리코사이드 항생제의 90 내지 130mg 용량을 하나 이상 포함하며, 또한 1일 1 내지 3회씩 20 내지 36일의 제 1 치료 기간 동안 건조 분말 흡입 장치를 사용하여 환자의 기관지계로 용량을 투여하라는 설명을 포함한다. 본 발명의 이런 측면에서, 설명은 더 나아가 제 2 비-치료 기간가 제 1 치료 기간을 후속할 수 있다는 내용을 제공할 수 있으며, 제 1 치료 기간과 이후, 환자의 기관지계로 아미노글리코사이드가 투여되지 않는 제 2 비-치료 기간의 순환은 본 명세서에서 설명된 바와 같은 원하는 항균 효과를 실질적으로 얻을 때까지 2회 이상 반복될 수 있다. 본 발명의 키트에서, 항생제 송달용 흡입 장치에 따라, 하나 이상의 용량은 단일 용기에서 단일 단위 용량으로 함유되거나, 복수 용기 또는 연속적인 투여를 위한 단위 용량들로 나누어질 수 있다. 예를 들면, 아미노글리코사이드 항생제의 투여 용량은 2 또는 6개의 단위 용량으로 나누어질 수 있으며, 보다 바람직하게는 3 내지 5개의 단위 용량으로, 그리고 보다 더 바람직하게는 4개의 단위 용량으로 나누어질 수 있다. 하나의 대표적 구체예에서, 본 발명의 키트는, 토브라마이신 112mg (존재할 수 있는 반대 이온의 무게를 제외한, 무염기성 무게로 측정)을 투여하기 위한 용량을 포함하며, 이는 무염기 상태에서 캡슐당 토브라마이신의 충전 무게가 27mg인 4개의 분리된 #2 HPMC 캡슐에 채워졌다.

하기 실시예는 본 발명을 실시하기 위하여 현재 고려되는 최상 모드를 단지 예시힐 뿐이며, 본 발명을 제한하도록 해석되지 않아야 한다.

실시예 1

토브라마이신 설페이트 건조 분말 조성물을 하기 순서에 따라 제조한다. 관개용 소독수를 디스테로인 포스파티딜콜린(DSPC)의 젤 대 액정 온도 (약 80℃)이상으로 가열한다. DSPC 및 염화 칼슘 디하이드레이트를 이후 가열된 물에 첨가한다. 결과 지질 분산물을 UltraTurrax T-50(IKA Labotechnik)에서 5분간 8,000rpm으로 혼합한다. 이후 퍼플루오로옥틸 브로마이드(PFOB)를 방울 단위(15ml/min)로 혼합 중인 지질 분산물에 첨가한다. 첨가가 종료된 후, 결과 PFOB-물 에멀젼을 10,000rpm에서 추가 10분간 혼합한다. UltraTurrax에서 에멀젼화는 마이크론 크기 의 방울을 생성한다. 토브라마이신 설페이트를 다음에 에멀젼의 연속상에서 용해한 후, 그 결과 분산물을 분무 건조를 위한 공급원료로 사용한다. 이후 공급원료를 분무 건조하여, 하기 표 1에서 제시되는 조성비를 갖는 건조 분말 조성물을 얻는다.

TPI 조성물

성분	양
토브라마이신	63.1% w/w
설페이트	21.9% w/w
DSPC	14.02% w/w
CaCl2	0.98% w/w

분말을 10 내지 15%의 상대 습도에서 캡슐 충전 스테이션에 넣은 후, 10분간 평형화를 허용한후, 이후 캡슐당 50mg의 충전 무게(무염기 토브라마이신 27mg)로 #2 HPMC 캡슐에 충전한다.

실시예 2

이 실시예는 본 발명의 토브라마이신 건조 분말 조성물의 단일 용량 투여가 유사한 토브라마이신의 약동학을 유지하면서, 토브라마이신 용액의 투여보다 더 효율적인 토브라마이신 송달을 가져오는 것을 증명하는 의학적 연구를 기재한다.

전체 연구 설계 및 계획

연구는 임의 선택, 개방-표지, 계열-코호트, 능동-조절, 단일-용량, 용량-증가 연구이다. 각 계열 코호트에서, T-326 흡입기(Nektar Therapeutic, San Carlos, CA, 미국)를 사용하여 하기 나타낸 투약 계획에 따라 투여되는, 흡입용 토브라마이신 분말(TPI)의 단일용량을 투여받는 피험자와, DeVilbiss PulmoAide^TM 압축기를 구비한 PARI LC PLUS^TM 제트 네뷸라이저에 의하여 연무되는 흡입용 토브라마이신 용액 300mg의 단일 용량을 투여받는 피험자를 3:1의 비율로 임의 선택하였다. 피험자는 하나의 코호트에만 참가하도록 허용하였다.

완료된 코호트의 모든 치료연관-발생 유해사례(AEs)와 안전성 결과, 및 하기의 기준에 대하여 어느 하나라도 만족되지 않았는지 여부를 데이터 모니터링 위원회(DMC)가 조사하게 후, 차기 TPI 치료 코호트로의 단계적 확대를 진행하였다: 상기 기준은 코호트 내에서 TPI로 치료된 3명 이상의 피험자가 투약 이후 30분 이내에 적어도 20%인 FEV₁의 상대적 감소를 경험하거나; TPI-투약된 피험자 중 누가 연구 약물과 연관된 심각한 유해사례 효과(SAE)를 경험하였는지의 여부에 관한 것이다.

실험 치료

T-326 흡입기를 사용하여 TPI의 단일 용량을 투여하였다.

코호트1: 2 캡슐의 TPI(캡슐 당 염기 없는 토브라마이신의 14mg의 투여 용량 ("투여 용량"))

코호트2: 4 캡슐의 TPI(14mg의 투여 용량)

코호트3: 2 캡슐의 TPI(28mg의 투여 용량)

코호트4: 4 캡슐의 TPI(28mg의 투여 용량)

코호트5: 3 캡슐의 TPI(28mg의 투여 용량)

대조 치료

300mg/5mL에서 TOBI의 단일 용량[보존제가 없는 토브라마이신 60mg/mL(pH 6.0± 0.5로 조절된 1/4 노르말 식염수 첨가제 5mL)]을 DeVilbiss PulmoAide 압축기를 구비한 PARI LC PLUS 제트 네뷸라이저에 의하여 연무시켰다.

낭포성 섬유증(CF)에 감염된 것으로 확인된 적어도 6세 이상의 피험자 중 80명이하를 임의 선택한 후, 이 연구에서 치료하였다. 코호트의 전체 피험자 16명 중 TPI 부문에 피험자 2명을, TOBI 부문에 피험자 4명을 임의 선택하였다.

연구 약물 투여 7 내지 9일 이전에 연구 적합성을 기준으로 피험자를 선별하였다. 투약 전 30분, 및 연구 약물의 단일 용량이 감독 하에 투여되고 난 후 1, 2, 4, 8, 및 12 시간 후에서의 피험자에 대한 안전성, 담 및 혈청의 토브로마이신 농도를 측정하였다. 7일째의(±2 일)의 팔로우-업 방문을 하였다.

대조 집단의 선택을 포함하는 연구 설계의 논의

이 연구에 대한 일차적 결과의 측정은 실험 치료의 일반적 안전성 및 허용성이었다. 이 결과를 보다 잘 평가하기 위하여, 3:1의 비율인 임의 선택법을 선택하여 치료 실험 부분으로의 참여를 최대화시켰다.

이 연구를 위한 능동적 동시 대조는, Devilbliss PulmoAide 압축기에 의하여 추진되는 PARI LC PLUS 제트 네뷸라이저에 의하여 송달되는, TOBI 300mg/5mL였다. TOBI는 녹농균을 가진 낭포성 섬유증의 조절을 나타낸다.

연구 집단의 선택을 위한 포함 기준

하기 포함 기준 모두를 만족시키는 피섬체는 연구에 참가할 자격이 있었다.

· 임의의 연구관련 절차의 수행 전, 정보가 제공된 서면 동의 및 HIPPA 허가를 제공

· 선별시 6세 이상의 남성 또는 여성 피험자.

· 정량적 필로카르핀 이온도입 시험(QPIT)에 측정된 땀의 클로라이드가 ≥60 meq/L, 그리고/또는 CF에 해당하는 두 개의 감지될 수 있는 돌연변이를 갖는 유전자형을 가지며, CF에 해당하는 하나 이상의 임상적 특징을 수반하는 것으로 진단.

· 11살 이상이거나 또는 초경에 이른 여성 피험자에 대하여:

음성 혈청 임신 테스트. 가임 연령의 성적 활동성이 있는 여성은 연구 기간 중 피임에 대한 동의를 반드시 하여야한다.

· 요청시 담 샘플을 배출할 수 있어야 한다.

· 예상 FEV₁≥40% (성별, 나이, 및 신장을 기초로 한 Knudson 식을 사용하여 계산됨)

· 모든 프로토콜 요건을 따를 수 있어야 한다.

· 의학적으로 안정하다는 조사관의 의견.

연구 피험자 선택의 제외 기준

하기 제외 기준의 어느 것이라도 만족한다면, 피험자를 연구 참여에서 배제하였다.

· 연구 약물의 투여 이전 14일 및 연구 기간 내에 흡입 또는 정맥 아미노글리코사이드의 투여.

· 연구 약물의 투여 이전 14일 및 연구 기간 내에 어떠한 임상 치료의 투여.

· 연구 약물의 투여 이전 7일 및 연구 기간 내에서 루프 이뇨제의 투여.

· 연구 약물의 투여 이전 30일 이내의 어떠한 시간에서 60cc를 넘는 각혈.

· 아미노글리코사이드 또는 흡입 항생제에 대하여 알려진 국부 또는 전신 과민증.

· 2mg/dl이상의 혈청 크레아티닌, 40mg/dl이상의 BUN, 또는 2+ 이상의 단백뇨로 정의되는 비정상적 소변 분석.

치료 또는 평가로부터 피험자의 배제

피험자 또는 이들의 부모 또는 법률상 보호자는 불이익 없이 연구 중 어느 때라도 이들의 동의를 철회할 수 있었다. 만약 피험자를 연구에서 제외하는 것이 피험자를 위하여 최선이거나, 또는 피험자가 프로토콜을 따를 수 없다면, 연구자는 연구자의 의료적 판단에 따라 피험자를 제외할 수 있었다.

피험자가 필요한 방문에 응하는 것에 실패한다면, 이유를 알기 위하여 노력하였다. 이런 정보들은 적당한 케이스 기록 매체(CRF)에 기록하였다.

임의 선택되었으며, 투약 없이 연구로부터 제외된 피험자는 교체되었다. 임의 선택되었으며, 투약 이후 제외된 피험자는 어느 누구도 교체되지 않았다. 제외의 이유 및 날짜는 CRF에 기록하였다. 제외의 이유에 대한 분류는 하기와 같다.

· 유해사례;

· 프로토콜 위반;

· 팔로우-업 실패;

· 동의의 철회;

· 사망;

· 부적절한 등록;

· 행정상 이유

· 위에서 특정되지 않은 기타 이유

치료 투여

80명 이하의 피험자를 임의로 선택하여 치료하였다. 피험자 각각은, 대조 치료 또는 하기 열거된 실험 치료 중의 어느 하나에 따른 단일 용량을 투여받았다.

실험 치료: T-326을 사용하여 투여됨

코호트 1: TPI의 2 캡슐(14mg 투여 용량)

코호트 2: TPI의 4 캡슐(14mg 투여 용량)

코호트 3: TPI의 2 캡슐(28mg 투여 용량)

코호트 4: TPI의 4 캡슐(28mg 투여 용량)

코호트 5: TPI의 3 캡슐(28mg 투여 용량)

대조 치료

300mg/5mL에서의 TOBI를[보존제가 없는 토브라마이신 60mg/mL(pH 6.0± 0.5로 조절된 1/4 노르말 식염수 첨가제 5ml)] DeVilbiss PulmoAide 압축기를 구비한 PARI LC PLUS 제트 네뷸라이저에 의하여 연무시켰다.

연구 약물 특징

이 연구에서 사용된 TII는 토브라마이신 및 두 종류의 첨가제 (1,2 디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DSPC) 및 염화 칼슘)의 건조 분말 조성물이다. TPI는, 2-히드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC) 캡슐이며, 각각의 크기가 25mg 또는 50mg 중 어느 하나를 함유하는 캡슐에 충전되었다. 토브라마이신 분말의 두 투여 용량은 본 연구에서 사용되었다: 캡슐당 14mg 토브라마이신 및 캡슐당 28mg 토브라마이신.

흡입용 TOBI^® 토브라마이신 용액(300mg/5mL)은 멸균성, 비-발열성이며, 연무용으로 제조된 보존제-없는 항생제이다. 연구 약물의 각 mL는 pH 6.0± 0.5인 주사용 멸균수에서 토브라마이신 60mg 및 염화칼슘 2.25mg을 함유한다.

투여에 관한 지시사항

대조 치료를 위하여 임의 선택된 피험자는 흡입용 TOBI^® 토브라마이신 용액 300mg을 60mg/mL에서 받았다. 흡입용 TOBI^® 토브라마이신 용액을 피험자에게 PARI LC PLUSTM 제트 네뷸라이저 및 DeVilbiss PulmoAide 압축기를 통하여 투여하였다. 흡입용 TOBI^® 토브라마이신 용액 300mg 용량은 흡입용 TOBI^® 토브라마이신 용액의 상업적 암풀로서 공급되었다. 연구 약물의 두 5ml 암풀을 박막 파우치에서 제공하였다. 이것은 단일-용량 연구였지만, 네뷸라이저 및 송달 시스템의 준비와 설치 도중에 연구 약물의 누출 사고가 있는 경우 연구 약물의 두 5-ml 암풀을 함유하는 박막 파우치를 피험자에게 제공하였다.

실험 치료를 위하여 임의 선택된 피험자는 투여 용량이 14mg인 캡슐 2 또는 4개, 또는 투여 용량이 28mg인 캡슐 2, 3, 또는 4개로 구성된 TPI의 단일 용량을 받았다. 피험자에게 TPI를 T-326 흡입기를 통하여 투여하였다. TPI 캡슐을 이중 박막-포장, 방수용기로 밀봉하였으며, 용기 개봉 후 30분 이내에 투여되도록 하였다. 코호트 1, 2, 및 3에 대하여, 하나의 T-326 만이 사용되어 단일 용량 투여를 완료하였다. 코호트 4 및 5에 대하여, T-326 흡입기 장치는 제 2 캡슐이 투여된 후 교체되도록 하였으므로, 두 개의 T-326 흡입기가 사용되어 이들 코호트에 대한 단일 용량 투여를 완료하도록 하였다.

대조 및 실험 치료의 준비 및 사용에 관한 상세한 지시 사항을 연구 장소에서 연구 요원들에게 제공하였다.

피험자를 치료군으로 지정하는 방법

적격을 갖춘 피험자는 임의 선택적으로 실험 치료 또는 대조 치료에 대하여 3:1의 비율로 지정되었다. 연구자 또는 연구 조정자가 피험자가 적격 요건을 갖춘 것으로 확인을 하면, 요원은 피험자의 임의 선택에 관한 워크시트를 완성하였고, 상호 작용적 음성 응답 시스템(IVRS)를 통하여 피험자 번호 및 치료 지정을 받았다.

연구 착수시, 5개 코호트에서 80명 이하의 피험자가 임의 선택되는 것을 예상했는데데, 실험 치료에는 60 명(각 코호트에서 피험자 12명) 및 대조 치료에 대하여 20명(각 코호트마나 피험테 4명)을 예상하였다.

연구에서 사용되는 용량의 선택

대조 시험을 위한 용량은 6세 이상의 CF 환자의 녹농균의 처리를 위한 FDA-승인 TOBI 300mg 용량이었다. PARI LC PLUS^TM 제트 네뷸라이저/DeVilbiss PulmoAide 압축기를 통하여 송달되는 TOBI의 300mg 용량에 대한 전신 생물적합성을 PK 모델링을 이용하여 측정한 결과, 네뷸라이즈된 용량의 11.7%였다. TOBI 용량 300mg의 혈청 농도에 관한 평균 및 표준 편차는 1.0±0.58㎍/mL이며, 이것은 넓은 범위의 증착을 암시한다.

실험 치료를 위한 용량은 캡슐당 14mg의 토브라마이신을 함유하는 TPI 캡슐 2개 또는 4개; 또는 캡슐당 28mg을 함유하는 TPI 캡슐 2, 3, 또는 4개였다.

각 피험자에 대한 용량의 선택 및 적기

60mg/mL에서 흡입용 TOBI® 토브라마이신 용액 300mg의 단일 용량이거나, 또는 14mg 투여 용량의 2 또는 4개 캡슐, 또는 28mg 투여 용량의 2, 3, 또는 4개의 캡슐로 구성된 TPI의 단일 용량을 피험자에게 주었다. 식사에 관련한 투약의 적기의 제한은 없었다.

맹검성

연구는 개방-표지의 임상 연구였다. 두 개의 다른 송달 시스템의 사용은 치료의 동일성에 대한 맹검성을 효과적이지 않게 한다.

선행 및 동시 치료

또 다른 지지 요법을 실시 표준에 따라 각 연구 장소에서 실시하였다. 제외기준에서 열거되는 약품은 선별시부터 팔로우-업 방문동안 피험자에게 투여하지 않았다.

연구 약물을 투여하기 전에 피험자는 기관제 확장제의 이용이 허용되었다. 임상 치료를 위하여, 일상적으로 기관지 확장제를 이용하는 피험자에게만 기관지확장제를 투여하였다. 일상적 사용은 선별 전에 2주동안 1일 1회 이상의 사용으로 정의되었다. 속효성 기관지 확장제가 투여되는 환자는 연구 약물의 개시 15 내지 60분 이전에 의약이 투여되었다. 지속성 기관지 확장제가 투여되는 환자는 24시간 이전에 처방되는 바에 따라 의약이 투여되었다.

하기 약물의 사용은 금지되었다: 어떠한 형태의 아미노글리코사이드 또는 연구 약물 투여 14일 이전 이내 및 연구 기간 동안의 어떠한 연구 치료 약물; 연구 약물 투여 14일 이전 이내 및 연구 기간 동안의 로프 이뇨제.

치료 컴플라이언스

피험자는 연구자 또는 연구 조정자의 입회하에 연구 약물의 단일 용량을 스스토 투여하였다. 연구 약물 투여에 있어 어떠한 성급한 종료, 중지, 또는 지연의 어떠한 이유도 원문서 및 CRF상에 기록하였다. 전체 약물 투여 시간을 원문서 및 CRF상에 기록하였다.

연구자가 관심을 기울이는 각 피험자(또는 부모/적절하다면 법률상의 보호자)는 HIPAA 허가를 포함하며 정보가 서면으로 제공된 동의서가 제공되었으며, (적절하다면) 피험자는 연구-관련 절차가 수행되기 전에 연구에 대한 참가를 동의하였다. 연구자는 연구 약물 투여의 1일째 이전의 7 내지 9일에 실시하는 방문 1에서 피험자들을 선별하여, 연구참가에 대한 적격을 결정하였다. 연구자는 현재병력 및 관련된 다른 호흡기의 기록, 기본 수준에서의 징후 및 증상, 선별 6개월 이전 이내에 흡입용 건조 분말 및 흡입용 항생제의 사용 여부, 및 선별시 진행중인 현재의 약물 투여 및 치료 요법을 포함하는 피험자와 연관된 의학 기록을 조사하고, 기록하였다.

연구자는 키, 체중, 및 활력 징후의 측정을 포함하는 피험자의 물리적 검사에 따른 선별을 하였다. 활력 징후는 심박수, 호흡수, 구강 온도, 및 앉은 상태에서의 동맥 혈압을 포함하였다. 심박수 및 호흡수는 피험자가 적어도 10분 동안 휴식을 취한 후 1분 동안 측정하였다. 적어도 10분간 휴식한 이후 피험자가 앉아있는 동안에 혈압을 측정하였다.

의료용 속효성 기관지확장제를 선별 이전 2주 동안 적어도 1일 1회이상 일상적으로 사용하는 것을 포함하는 일반적 치료법을 받은 모든 피험자에게는 폐활량 선별 검사 15 내지 30분 이전과 연구 약물 투여 15 내지 60분 이전에 기관지 확장제가 투여되었다. 지속성 기관지 확장제가 투여되는 피험자는 연구 약물 투여 이전 24시간 이내에 처방에 따라 약을 먹었다.

피험자에 대하여 1994 미국 흉부 학회의 기준에 따른 통상적인 폐활량 검사를 하여, 1초치의 강제 날숨량(FEV₁), 강제 호흡량(FVC), 및 중간-범위 강제 날숨 유속(FEF_{25 -75})을 측정하여, 피험자의 성별, 나이, 및 신장을 기초로 한 Knudson 식으로 계산된 FEV₁값이 예상값의 40% 이상이어야 한다는 포함 요건을 피험자가 만족하는지 확인하였다.

피험자는 화학치 및 혈액 선별 검사용 혈액 샘플 및 딥스틱 단백뇨 측정용 소변 샘플을 제공하였다. 11세 이상 또는 초경에 이른 여성 피험자는 임신 검사용 소변 샘플을 제공하였다.

모든 포함 또는 제외 요건을 만족하는 피험자는 본 연구에 참가할 자격이 있었으며, 프로토콜에서 기재된 치료에 대하여 임의 선택되었다. 임의 선택된 피험자는 병원으로 돌아간 다음 7 내지 9일 후(방문 2)에 연구 치료 및 치료-관련 절치를 받았다.

방문 2에서, 연구 치료 1일째인 연구 치료 약물의 투여 이전에, 임의 선택된 피험자 모두는 기본 증상의 변화, 동시 치료에 대한 변화 평가, 및 활력 징후의 측정을 포함하는 투약 전 절차를 완료하였다. 만약 선별시 신체계의 어느 부분이 비정상적이며, 이것이 임상적으로 중요하거나, 또는 선별 시점 이후 피험자가 건강 상태에 있어 상당한 임상적 변화를 피험자가 겪는다면, 연구자는 반복적인 신체 검사를 수행하였다. 만약 선별에서 자취 또는 1+가 있다면 단백뇨용 딥스틱 소변 검사를 투약전 반복하였고; 만약 선별에서 비정상적이라면 혈청 화학치 및 혈액 검사도 반복하였다. 연구자는 투약-전 폐활량 검사 (적용되다면 피험자의 일상적인 속효성 기관지 확제제 투여 이후 15 내지 30분)를 수행하였고, 투약-전 토브라마이신 분석을 위한 혈청 및 담 샘플을 수집하였다.

연구 치료 약물의 투여 이전에 현재 속효성 기관지 확장제를 규직척으로 또는 요청에 따라 복용하는 TPI 피험자는 연구자의 재량으로 속효성 기관지 확장제로 사전에 치료될 수 있었다. 현재 속효성 기관지 확장제를 복용하지 않는 피험자는, 만약 선별시와 투약 이전의 폐기능 검사시 사이에 10% 이상의 상대적 FEV₁ 감소가 있다면, 이는 사전에 치료될 수 있었다. 선별시부터의 FEV1의 상대적 퍼센트 변화는 하기와 같이 계산되었다.

· 선별부터 FEV₁의 상대적 % 변화

· =[(투약이전 FEV₁-선별시 FEV₁)/선별시 FEV₁] × 100

투약 전의 기관지 확장제 투여, 또는 적절하다면 폐활량 검사 이후 60분 이내에 연구 치료 약물의 단일 용량을 투여하였고, 연무 송달 및 하기 부분에 기재된 바와 같은 프로토콜의 안전성을 위하여 피험자를 평가하였다. 투약 시점에서, 피험자에게 똑바로 앉은 후 정상적으로 호흡하며, 연구 치료 약물의 흡입 중에 노즈 클립을 사용하도록 요청하였다. 연구 조정자는 연구 치료 약물 투여에 대한 시작과 정지 시간을 기록하였다. 피험자가 길어진 기침(10초를 넘는)을 경험하였다면, 연구 조정자는 타이머를 멈추었고, 피험자가 치료 약물의 투여를 재개하는 때에 재시작하였다. TPI 피험자에 대하여, 연구자 및/또는 연구 조정자는 연구 약물의 제 1 흡입 시, 흡입기로부터 발산되는 덜컥거리는 소리가 들리는지 여부를 기록하였다. 연구 약물 투여 완료 후 즉시 피험자는 정상 식염수 30mL로 입을 헹구고, 5 내지 10초간 양치한 후, 헹군액을 뱉어냈다; 이렇게 헹구는 과정을 3회 수행하였다.

병원에 남아있는 피험자에 대하여 연구 치료 약물의 투여 시작 후 12시간 동안 안전성 평가를 완료하였다. 이후 피험자는 병원에서 퇴원하였으며, 8일째(±2일)에 팔로우-업 방문 3을 위하여 병원으로 돌아오는 것이 예정되었다. 탄력적인 팔로우-업 방문은 피험자 제한에 기인한다(팔로우-업 방문은 이 실시예가 허용되는 전체에 대하여 "8일째"로 지칭된다). 프로토콜에서의 약간의 편차는 연구 목적의 측정에 대하여 최소한 또는 아무런 효과를 갖지 않는 것으로 판단하였다.

8일째의 팔로우-업 방문 도중, 연구 조정자는 동시에 발생하는 병, 새롭거나 또는 악화된 유해사례, CF-연관 증상, 현재의 의약 및 투여, 및 의사처방전이 없이 구입가능한 의약을 포함하는 피험자의 병력에서 어떠한 변화라도 조사하였다. 임상적으로 중요한 연구약물-연관 유해 사례(AEs)은 만족스러운 결과를 얻을 때까지 반복되는 측정(전화 또는 병원 방문에 의함)에 의하여 추적되었다. 연구자는 피험자의 신체 검사를 수행하였는데, 신장, 체중, 활력 징휴, 및 폐활량 결과를 측정하였고, 화학치 검사, 혈액 검사, 및 딥스틱 단백뇨 검사를 위하여 피 및 소변을 수집하였다.

연무 송달의 첫번째 변수

TOBI 300mg/5mL와 비교되는 TPI의 용량의 계산은 시험 치료 및 대조 치료의 연무 송달 특성의 측정에 기초하였다. 시험 및 대조 치료의 연무 송달 특성은 시간에 대한 혈청 및 담 토브라마이신 농도, 이 실시예에서 설명된 바와 같은 일정한 혈청 및 담 약동학 매개 변수의 계산, 치료 약물의 투여 시간의 측정, 및 T-326 흡입기 장치 및 캡슐 성능의 측정을 기초로 하여 결정될 수 있다.

혈청 토브라마이신 농도

투약 이전과, 연구 치료 약물의 흡입 도중 제 1의 일회 호흡의 시작 이후 0.5, 1, 2, 4, 8, 및 12시간일 때 혈액 샘플을 수집하였다. 샘플은 정해진 시간에 가능한 가까운 시간에서 수집되도록 하였으며, 만약 수집이 계획된 치료후 0.5시간이라는 수집 시간에는 ±2분 이내에서, 치료 후 수집을 확보하기 위하여 계획된 시간에 대하여는 ±10분 이내에서 수행되었다면, 샘플은 정확한 시간에 추출된 것으로 여겨졌다. 이들 범위의 바깥에서 수집된 샘플은 프로토콜 편차로 여겨졌다.

혈청을 분석 때까지 -20℃ 이하에서 확보되고 보관하였다. 혈청에서 토브라마이신의 농도를 Abbott TDx^®/TDxFLx^® 시스템을 이용, 변형 형광편광면역측정(FPIA) 법으로 분석하였다. 샘플을 샘플 카트리지의 희석 웰(well)에 직접 첨가하였다. 순 편광은 TDx/TDxFLx 장치에 의하여 획득되었다. 가중된 4-매개변수 논리 식을 사용하여 노브라마이신의 농도를 계산하였다. 토브라마이신의 농도를 무염기인 등가물의 관점에서 보고하였다.

본 연구의 피험자 샘플을 분석하기 위하여, 캘리브레이션 표준(0.05, 0.10, 0.40, 0.80, 및 0.90㎍/mL) 및 품질 대조 샘플(0.10, 0.40, 0.80㎍/mL)을 준비하였다. 분석을 6회에서 완료하였다.

정량적 검사의 하한은 0.05㎍/mL이다. 품질 대조 샘플의 CV에 의하여 나타나는 분석의 정확도는 샘플 0.10, 0.40, 및 0.80㎍/mL 샘플 각각에 대하여 4.9%, 5.7% 및 5.6%였다. 품질 대조 샘플의 평균 분석간 회수율에 의하여 나타나는 방법의 정확도는 0.10, 0.40, 및 0.80㎍/mL 샘플 각각에 대하여 103%, 103% 및 101%였다. 전체적으로, 이 방법은 약동학적 분석용으로 적합한 정확도 및 정밀도를 보여줬다

혈청 약동학적 매개 변수의 계산 및 TPI의 비교 용량에 대한 산출은 본 실시예에 기재된다.

담 토브라마이신 농도

피험자의 깊은 기침에 의하여 담 샘플을 배출시키고, 이를 투약 1일째인 연구 처리 약물의 흡입 도중 제 1의 일회-호흡이 시작한 후 0.5, 1, 2, 4, 8, 및 12 시간에서에 수집되었다. 담 샘플은 정해진 시간에 가능한 가까운 시간에, 혈청 수집과 같은 시간 범위 내에서 수집되었다. 이 범위 밖에서 수집된 샘플은 프로토콜 편차라 여겨졌다.

담 샘플(100mg의 최소량)을 연구 처리 약물의 단일 용량의 투여 이전에 수집하여 토브라마이신 농도의 기본 수준을 결정하였다.

분석할 때까지 담 샘플을 -70℃ 이하에 보관하였다. 자외선 검출부를 구비하며, 증명된 역상 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 법을 사용하여 토브라마이신의 농도를 분석하였다.

피험자 담 샘플을 1/5 노르말 염화 칼슘으로 액화시키고, Tris 완충액(20.0g Trizma 염기/L)으로 희석시켰다. 토브라마이신을 가진 CF 환자로부터의 희석된 혼주담(pooled sputum)을 스파이크함으로써 0, 20, 40, 100, 200, 400, 및 1000㎍/g의 최종 담 농도를 갖는 담 표준 샘플을 형성하였다. 희석된 혼주담을 스파이크 함으로써 40,300및 800㎍/g을 함유하는 품질 분석 대조 샘플을 제조하였다. 내부 표준 시소마이신(Tris 완충액의 100μL, 0.15mg/mL)을 표준 대조 및 표준 피험자 샘플에 첨가한 후, 400μL의 아세토니트릴 및 50μL의 2,4-디니트로플루오로벤젠(0.17g/mL)를 첨가하였다. 샘플 반응 혼합물을 건조-블록 가열기에서 80℃로 1시간 동안 가열하였다. 60/40 아세토니트릴/물(v/v)의 600μL첨가 이후, 50μL를 HPLC로 분석하였다.

Waters Nova-Pak^®C-18, 3.9 × 150mm, 600E 펌프, 486 또는 2487 자외선 검출기(λmax=360nm) 및 717 Plus 오토샘플러를 구비한 Waters HPLC에 연결된 4㎛ 칼럼으로 샘플을 주사하였다. 이동상은 아세토니트릴(39/61, v/v)에서의 0.2% 아세트산으로 구성되며, 경로의 길이에 따라서, 추가 9 또는 10분 동안 1.5m/min, 2.0mL/min의 속도로 펌프하였다. Waters Millennium-32 C/S LC 소프트웨어(버젼 3.20)를 사용하여, Waters HPLC 기구를 작동하였을 뿐만 아니라 원 데이타를 얻고, 분석 결과를 처리, 계산하고, 제출하였다. 내부 표준 시소마이신의 피크 높이비(PHR)을 계산하였다. 분석을 17회에서 완료하였다.

3.8 내지 4.1분과 10.0 내지 10.6분의 체류 시간 범위가 토브라마이신 및 시소마이신 각각에 대하여 관찰되었다. PHR 및 20 내지 1000㎍/g의 담 농도간에는 선형 관계가 존재한다. 회귀 모델은 PHR=Bx + A(x=토브라마이신 농도)로, 1/x를 가중하였다. 정량검사의 하한은 20㎍/g이었다. 표준 샘플의 농도는 공칭농도의 97 내지 102%이내였으며, 변동 계수(CV)는 5.2%보다 높지 않았다. 물질 대조 샘플의 CV에 의하여 나타나는 분석의 정밀도는 40, 300 및 800㎍/g 샘플에 대하여 각각 5.2%, 3.9% 및 2.0%이었다. 품질 대조 샘플의 평균 분석간 회수율이 나타나는 방법의 정확도는 품질 대조 샘플 40, 300 및 800㎍/g 각각에 대하여 107%, 99% 및 97%였다. 전체적으로, 이 방법은 약동학적 분석을 위한 적합한 정확도 및 정밀도를 보여줬다.

치료 약물 투여 시간

치료 약물 투여 시간은 피험자의 첫번째 흡입이 시작되는 때부터 치료 약물 투여가 완료되는 때까지의 시간 길이로 정의하였다. 시험 T-326 흡입기가 덜컹거리고, PARI LC PLUS 네뷸라이저가 스퍼터할 때, 처리 약물 투여가 완료되었다. 연구자는 TPI 캡슐에 대한 피험자의 제 2 호흡일 때 덜컹거림이 들리는지 여부를 기록하였는데, 이는 캡슐이 비었는지를 나타낸다.

처리 약물 투여가 어떤 이유에서든 중단되었다면, 중단의 시간 및 이어지는 투여의 시작 및 종료 시간이 기록되었다. 투약이 중단되었다면, 전체 처리 약물 투여 시간이 중단 지속 시간을 포함하지 않도록 하였다. 만약 투약이 중단되고 중단의 종료 시간 또는 투약의 재시작 시간을 잃었다면, 처리 약물 투여 시간은 계산될 수 없는 것으로 판단하였다.

사용된 T-326 흡입기 장치 및 TPI 캡슐의 조사 및 잔류 토브라마이신 분석

본 연구의 프로토콜에 명시되지 않았지만, 성능 평가를 위하여 사용한 이후, 사용 T-326 흡입기 장치와 사용 TPI 캡슐을 분석하였다.

유해사례

유해사례(AE)은 임상 조사 피험자에게 어떠한 용량이라도 투여된 약학적 생성물에 의한 부적당한 어떠한 의학 효과의 발생을 말하며, 반드시 본 치료와 인과 관계를 가질 필요가 없다. 따라서 AE는 원하지 않으며, 의도되지 않는 어떠한 징후(비정상적인 실험실에서의 발견을 포함), 증상, 또는 의약 생성물과의 관련 여부와는 관계없이 일시적으로 의약 생성물과 결합된 질병일 수 있다. 이 정의는 병발성 병 또는 상처, 및 기존 상태의 악화를 포함한다. 예기치 않은 AE는 적절한 생성물 정보와는 일치하지 않는 성질 또는 악화의 경우이다.

AE는 피험자에 의하여 자생적으로 발생하거나 또는 연구자 또는 연구 조정자의 일반적 조사의 결과로서 발견된다.

모든 AE는 결과를 얻을 때 까지 모니터되도록 하였으며, 만약 AE가 만성적인 것으로 결정이 나면, 원인을 식별하였다. AE가 연구의 결론시점에서 해결이 되지 않으면, 연구자에 의한 임상 평가가 실행되었고, AE에 대한 계속적인 팔로우-업이 보장되는지 여부에 관한 의학적 모니터를 하였다.

AE CRF 상에서 보고된 증세에 관한 심각성은 연구자에 의하여 하기와 같이 결정되었다:

가벼운: 일상적 활동에 제한이 없음.

보통의: 일상적 활동에 약간의 제한이 있음.

심각한: 일상적 활동을 수행하는 것이 불가능

연구 치료 약물과 AE간의 관계는 연구자에 의하여 하기 정의를 기초로 하여 결정되었다.

연관 없음: 연구용 생성물에 대한 노출이 일어나지 않았거나, AE의 발생이 시간상 적절히 연관되지 않거나, 또는 AE가 연구용 생성물과 연관되지 않을 것으로 판단되는 경우이다.

가능성있게 연관됨: 연구 생성물의 투여가 AE와 시간상 적절하게 연관되고, 연구용 생성물에 대한 노출 이외의 다른 원인에 의한 AE가 같은 정도로 설명되는 경우이다.

개연성있게 연관됨 : 연구 치료 약물이 AE가 시간상 적절하게 연관되며, 그리고 다른 원인보다도 연구 생성물에 대한 노출에 의하여 AE가 보다 더 잘 설명되거나, 연구용 생성물이 AE의 원인으로 개연성이 가장 높은 경우이다.

심각한 유해사례( SAEs )

본 연구에서 SAEs는 보고되지 않았다.

임상 실험실 시험

혈액, 혈청 화학치, 및 딥스틱 단백뇨를 측정하기 위한 실험실 시험을 선별 시점 및 8일째의 팔로우-업 방문시에 수행하였다. 1일째인 투약 방문에서, 혈액 우레아 질소(BUN) 및 혈청 크레아티닌을 연구 약물 투여 시작 12시간 후에 측정하였다. 추가적으로, 만약 선별시 흔적이나 1+가 있다면 단백뇨를 위한 소변 딥스틱 검사가 투약 전 반복되었고, 그리고 만약 선별시 비정상적이라면, 혈청 화학치 및 혈액 검사 역시 반복하였다.

본 연구를 위하여 수행된 혈액 검사는 백혈구 수(WBC), 적혈구 수(RBC), 헤모글로빈, 헤마토크릿 감별, 및 혈소판 측정을 포함하였다.

혈청 화학치 검사는 나트륨, 칼륨, 염소, 중탄산, BUN, 크레아티닌, 글루코스, 칼슘, 인, 감마 글루타밀 트란스퍼라제(GGT), 알라닌 트란스아미나제(ALT 또는 SGPT), 아스파르테이트 트란스아미나제(AST 또는 SGOT), 알칼린 포스파타제, 락틱 디히드로제나제(LDH), 전체 빌리루빈, 직접 빌리루빈, 간접 빌리루빈, 전체 단백질, 알부민, 및 혈청 인간 융모성 고나도트로핀(HCG)를 포함하였다.

기관지 경련 및 폐활량 측정

폐활량 검사(1초치의 강제 날숨량[리터 단위 FEV₁],강제 호흡량(리터단위FVC), 및 강제 호흡량의 중간 2 분기에서 강제 날숨 유속[FEF_{25 -75}])를 단일 용량 투약 1일 전 및 투약의 완료 후 30분에 수행하여, 연구 치료 약물에 대한 기도의 반응을 평가하였다. 일상적인 폐활량 검사 역시 8일째의 팔로우-업 방문 때 수행하였다.

연구 프로토콜은 기관지 경련을 투약 이전부터 투약 종료 후 30분까지 예상되는 FEV₁의 상대적 감소가 20% 이상인 경우로 정의하였다. 예상 FEV₁의 상대적 감소가 10% 이상인 피험자 역시 기록되었다.

투약 후 30분에 만약 상대 % FEV₁ 감소가 20%이상이면, 폐활량(FEV₁, FVC, 및 FEV_{25 -75}) 측정은 FEV₁ 감소가 10% 미만일 때까지 연구자에 의하여 정의된 계획에 따라 반복되도록 하였다(예상 FEV₁에 있어 20% 이상의 감소를 경험하였던 유일한 피험자 12/317에 대하여 이 절차를 수행하지 않았다). 20%이상의 예상 FEV₁% 감소가 있었던 모든 경우는 AE로 기록되었다(피험자 12/317에 대하여 하지 않았다). 적절한 약으로 치료하는 것과 추가적인 팔로우-업은 연구자의 재량이었다.

활력 징후

1일 투약 이전 및 투약의 시작 후 30분 및 1, 4, 8, 및 12시간에 활력 징후를 측정하였고, 이것은 앉은 상태의 동맥 혈압, 심박수, 10분 휴식 후의 호흡수, 체온을 포함하였다. 활력 징후는 8일째의 팔로우-업 방문에서도 측정되었다.

신체 검사

피험자의 신체 검사를 8일째의 팔로우-업 방문에서 수행하였으며, 이것은 피험자 일반적 외관, 피부, 임파절, HEENT, 폐, 심장 혈관, 복부, 팔다리, 근골격, 신경, 및 비뇨 생식(선택사항) 계에 대한 의사의 검사로 구성된다.

측정의 적절성

본 연구에서 사용된 효과의 측정은 표준 방법으로서, 즉, 이것은 널리 사용되며, 그리고 신뢰성있고, 정확하고, 적절하며, 그리고 효과있는 제제 및 비효과적인 제제를 구별할 수 있는 것으로 널리 알려졌다. 본 연구에서 사용된 안전성에 관한 측정은 표준 임상 및 실험실 절차이었다.

약동학

담 및 혈청 토브라마이신 분석으로부터의 농도(C) 대 시간(t) 데이터를 독립 모델법에 의하여 분석하여 약동학 매개 변수를 얻었다. 최대 농도(C_max) 및 최대 농도까지의 시간(t_max)을 관찰로써 얻었다. 최종 속도 상수(λz)는 최종 상태의 긴-선형 회귀에 의하여 결정되었다. 반감기는 t_{1 /2}=ln(2)/λ_z로 계산된다. 담 및 혈청 농도-시간의 곡선 아래 면적은 시간 0(투약전)에서부터 12시간까지 곡선을 그리며, AUC(0,12)는 사다리꼴 공식에 의하여 계산되었다. 무한대까지의 AUC, ACU(0,∞),는 AUC(0,12)+C12)/λ_z로 계산되었으며, 여기서 C(12)는 투약 시작 12시간 후 농도이다.

모든 약동학 매개변수는 평균±SD로 표현되었다. 조화 반감기는 하기와 같이 측정되었다.

여기서

는 각 투약에서 최종 속도 상수의 산술 평균이다. 조화 평균 반감기의 표준 편차,

는 하기식에 따라 얻게되었다.

여기서

는 각 투약에서 평균 최종 속도 상수의 표준 오차이다.

TOBI 에 대한 TPI의 비교 용량의 산출

로그 AUC (0,12) 대비 모든 코호트로부터의 TPI 혈청 농도 데이터의 로그(TPI 투약)에 대하여, 선형 회귀 모델을 적용시켜 TOBI에 대한 TPI의 비교 용량을 산출하였다. 비교 용량 및 95% 신뢰 간격은, 적용시킨 회귀선의 역수 및 TOBI 데이터의 평균 로그 AUC(0,12)에서 신뢰 영역의 상위 및 하위 95%를 취함으로써 결정되었다.

모니터링

의약품임상시험관리기준(GCP)의 원칙에 따라 본 연구를 실시하였다.

데이터 처리

데이터로부터의 사례 보고는 Clintrial® 데이터베이스로 복사, 입력되었다.

데어터의 품질 관리는 Procedural Language/Sequential Query Language(PL/SQL) 및 SAS^® 소프트웨어 버젼 8.2 이상(SAS Institute, Cary, NC)을 사용하여 수행하였다. SAS^® 소프트웨어 버젼 8.2 이상을 사용하여, 사전 정의된 분석 계획을 기반으로 분석을 수행하였다. 예상된 전체 데이터베이스 오차율은 상위 95%의 신뢰 한계에서 0.022%으로, 0.157%(평균)이었다. 이 상위 신뢰 한계는 0.5%의 선택 표준의 아래에 있다.

통계적 방법 및 샘플 크기의 결정

이런 1 단계 연구의 목적은 시험 TPI 및 대조 TOBI 치료 약물의 언전성을 평가하는 것 및 TOBI 300mg/5mL의 용량과 비교되는 약동학적 프로파일을 생성할 수 있는 TPI의 용량을 산출하는 것이다. 본 연구를 위하여 정의된 목표 효능은 없었다. 계획된 모든 요약 및 분석 자료는 본질적으로 실험 목적이었다. TPI 및 TOBI 치료군 사이에 계획된 통계 비교, 및 두 치료 방법 간의 차이에 대한 계획된 통계 가정 시험은 없었다. 각 센터에서 참여할 수 있는 피험자의 적은 수 때문에, 본 연구를 위한 분석 계획은 센터들을 포함하여 공동으로 하였다.

모든 요약 및 분석자료를 6개의 치료군의 각각에 대하여 만들었다. 달리 특정되지 않았다면, 빈도수 및 백분율은 절대 변수로 계산되었고, 비-결여 값, 평균, 표준 편차, 최소, 중위, 및 최대값은 연속 변수로 계산되었다. CRF상에 기록된 모든 데이터는 각 피험자 데이터 목록에 존재한다.

3종류의 피험자 집단이 하기와 같이 정의되었다.

모두-참여된 집단: 본 연구에 참여한 후 임의 선택된 피험자들

안전성-평가 집단: 임의 선택되고, 처방된 연구 약물의 전부 또는 일부를 복용한 피험자들.

약동학-평가 집단: 임의 선택되고, 처방된 연구 약물 모두를 복용한 피험자들.

모든 참여 피험자 집단에 대한 기본 수준 및 인구학적 특성을 취합하였다. 토브라마이신의 약동학의 평가는 약동학-평가 집단을 사용하여 수행하였다. TOBI에 비교할 수 있는, 토브라마이신의 신체 노출에 제공된 TPI의 용량의 산출을 TPI 비교 용량-평가 집단에 대하여 실행하였다. 모든 다른 변수의 분석을 안전성-평가 집단을 사용하여 실행하였다.

SAS 버젼 8.2가 모든 분석에 사용되었다. 마이크로소프트 엑셀이 연구 결과의 그래프 분석에 사용되었다.

연무 송달 분석 및 TPI 비교 용량 산출

단일 용량의 처리 약물을 받은 모든 피험자는 연무 송달 특성의 분석 및 평가에 포함되었으며, 연무 송달 특성은 담 및 혈청 토브라마이신 농도,산출된 혈청 약동학 매개 변수 및 처리 약물 투여 시간을 기초로 특징되었다.

혈청 AUC(0,12)를 사용하여 TOBI에 대한 TPI의 비교 용량을 산출하였다. 종속 변수로 로그 AUC(0,12)를, 독립 변수로 로그(TPI 용량)를 가지는 선형 회귀 분석을 모든 TPI군으로부터의 데이터를 사용하여 수행하였다. TPI의 비교 용량은 결합된 코호트 5개로부터의 TOBI 혈청 토브라마이신 농도의 평균 로그 AUC(0,12)에 일치된 회귀선의 역수를 취함으로써 결정되었다.

2차 연무 송달 분석

연구 프로토콜은 2차 연무 송달 변수를 구별하지 않았다.

안전성 분석

연구 처리 용량의 약물을 받은 모든 피험자는 AE에 기초한 안전성, 폐기능 변화, 임상 실험 결과, 활력 징후, 및 신체 검사에 기초한 안전성 평가를 받을 수 있었다.

유해사례의 평가

증상 및 치료연관-발생 유해사례(AE)는 MedDRA 사전을 사용하여 코드화하였다. 개인의 치료연관-발생 AE의 전체 발생(연구 치료 도중 또는 이후 적어도 한차례의 사례를 경험한 피험자의 퍼센트)을, TPI 및 TOBI 치료 간의 주목할 만한 어떠한 차이에 대하여도 설명이 되도록 평가하였다. 통계적 시험은 계획하지 않았다. AE는 심각성(가벼움, 보통, 심각) 및 시험 및 대조 시험 간의 약물 연관성(관계없음, 개연성있게 연관됨)에 따라 정리되었다. 약물 연관성 평가를 위하여, "가능성있게 연관됨"의 분류는 개연성있는 연관성, 가능성있는 연관성, 및 연구자에 의한 연구 치료와의 알려지지 않은 연관성이 있는 것으로 판단되는 각각의 AE를 포함하였다.

폐기능 변화

만약 피험자가 폐질환이 없다면 FEV₁, FVC, 및 FEV_{25 -75}(폐활량 측정)에 대한 정상 수치가 나왔다. 이 기준은 폐질환을 가진 피험자의 연구에 일반적으로 사용된다. 원폐활량 측정값은 하기의 Knudson 식을 사용하여 규범적 예상 퍼센트 값으로 전환하였다. 각 피험자에 대하여, FEV₁, FVC, 또는 FEF_{25 -75}에 대한 Knudson 규범값은 하기 식을 사용하는 피험자의 나이(연령) 및 신장(cm)의 선형 조합이다.

Knodson 규범값=C₀ + C₁× 신장 + C₂ × 나이

여기서 계수 C₀, C₁, 및 C₂는 피험자의 성별 및 나이군을 기준으로 결정된다.

폐활량 측정 및 Knodson 규범값으로부터 원 관찰값이 주어지면, 예상 퍼센트(%) 값은 하기와 같이 계산된다.

예상 % 값 = (원 관찰값/Knudson 규범값) × 100

투약 전에서부터 투약 완료 후의 투약후까지의 예상 FEV₁ %(FEV₁ %)의 변화율 및 상대적 변화율은 하기식에 의하여 계산되었다.

변화율=투약후 FEV₁% - 투약전 FEV₁%

상대적 변화율=[(투약후 FEV₁% - 투약전 FEV₁%)÷투약전FEV₁%] × 100

기본 수준으로부터 상대적 변화율이 ≥20%의 감소가 있는 때, 피험자는 기관지 경련이 있는 것을 정의되었다.

변화율, 상대적 변화율, 및 기관지 경련의 발생은 치료군간의 차이를 기술하면서 비교되었다. 또한, 하기 변수를 유도하고, 유사하게 정리되었다:

· 투약 전에서부터 투약 완료 후의 30분까지 예상 FEV₁ %의 상대적 감소가 10% 이상이 있는 피험자의 발생.

· 투약 전에서부터 투약 완료 후의 30분까지의 예상 FVC %및 예상 FEV_{25 -75} %의 변화율 및 상대적 변화율.

· 투약 전에서부터 8일째의 팔로우-업 방문까지의 예상 FEV₁ %, 예상 FVC % 및 예상 FEV_{25 -75} %의 변화율 및 상대적 변화율.

다른 안전성 변수

임상 실험 결과, 활력 징후, 동시 약물 처리, 치료 방법, 신체 검사가 기술적으로 정리되었다. 또한, 기본 수준과의 변화율이 연구 종료 때까지 계산하였고, 실험 결과, 활력 징후, 및 폐활량 측정값이 정리되었으며, 이들 계산에서 기본 수준 값은 연구 약물 투약 이전에 최종적으로 가능한 측정값이었다. 각 정상 범위 미만 또는 초과인, 실험 결과의 발생 변화 역시 평가되었다.

샘플 크기의 결정

샘플 크기 및 평행 설계의 선택은 통계력에 대한 고려가 아닌 임상 및 실질적 고려를 기초로 결정되었다. 모든 분석은 진찰에 의한 것으로 판단되며, 기술적 방법을 사용하여 이루어졌다. 추론적 통계 분석은 본 연구에서 계획되지 않았다.

중간 분석

각 연구 코호트의 마지막에, 주요 안전 변수의 정리를 만든 후, 데이터 모니터링 위원회(DMC)에 제공하여, 용량 증가 여부를 검토하고 결정하게 하였다. 하기 결과는 피험자에 의하여 목록이 만들어지도록 하였고, 각 코호트의 하기 치료 완료이후 정리되도록 하여 DMC의 검토를 지원하였다.

· 피험자 인구통계학

· 투약 전, 후의 예상 FEV₁ 퍼센트 및 퍼센트 변화율

· 심각한 유해 사례

· 치료연관-발생 AE

· 호흡계 치료연관-발생 AE

이들 중간 분석 절차는 DMC에 의한 안전성 검사 및 용량 증가에 대한 결정을 지원하기 위하여만 설계되었다. 연구 데이터의 통계적 시험, 및 중간 안전성 및 용량 증가 검토의 결과로서 통계상의 알파-수준 조정은 계획되지 않았다.

피험자의 선별, 참여 및 임의 선택

15명의 연구자에 의하여 총 97명의 피험자가 본 연구를 위하여 선별되었다.

97명의 선별된 피험자 중 90은 통과 기준을 만족하였으며, 참여(표2) 후 6종류의 치료방법 중 어느 하나에 임의 선택되었다. 97명의 선별된 피험자 중 7명은 연구 통과 기준을 만족시키지 않았으므로 본 연구에 참여하지 않았다.

치료 이전 피험자의 제외

투약전 AE때문에, 90명의 참여한 피험자 중 3명은 치료 이전에 연구에서 제외되었으며, 연구 치료 약물의 단일 용량도 받지 않았다(표2). 90명의 피험자 중 87명은 연구 치료 약물을 투여받았다.

참여하였으나 연구 치료 이전에 제외된 피험자

치료	조치	피험자가 연구 치료를 받지 않은 이유
4x14mg	투약 전 제외	투약전 AE: 쌕쌕거림
2x28mg	투약 전 제외	투약전 AE: 기침 악화
4x28mg	투약 전 제외	투약전 AE: 기침 악화, NOS 후두염, 발열

연구 완료

연구 치료 약물을 투약받은 87명의 피험자 중 86명에 대한 연구를 완료하였다. 87명의 투약받은 피험자 중 한 명은 치료연관-발생 AE때문에 연구에서 제외되었다.

86명의 완료 피험자 중 한 명은 투약을 받았으나, 연구 완료 후 회수 캡슐의 평가에서 캡슐이 T-326 흡입기에 의하여 관통되지 않았다는 것이 드러났다. 이 피험자에게 혈청 토브라마이신 농도는 정량화될 수 있는 한계치 미만(BQL)이었으므로, 이 피험자는 연구 치료 약물을 투여받지 않았다는 것이 확인되었다.

연무 송달 평가를 위하여 분석된 데이터 집합

90명의 참여된 피험자 중 86명이 임의 선택된 후, 연구 치료 약물의 단일 용량을 투여받았으며, 프로토콜의 안전성에 대하여 평가받을 수 있었다. 90명의 피험자 중 3명은 연구 처리 약물을 받기 이전의 AE 때문에 연구, 및 안전성 평가에서 제외되었다. 또 다른 피험자 한명은 T-326흡입기로 치료 캡슐을 관통하는 데 실패하였기 때문에 어떠한 연구 약물도 받지 않았으며, 안전성 평가에서 제외되었다.

안전성 평가에서 평가되지 않은 피험자

완료	조치	피험자가 안전성 목적으로 평가받지 않은 이유
2x14mg	완료	피험자가 연구 치료를 받지 않음: 캡슐이 관통되지 않고, 토브라마이신이 혈청에서 검출되지 않음.
4x14mg	투약 전 제외	투약전 AE: 쌕쌕거림
2x28mg	투약 전 제외	투약전 AE: 기침 악화
4x28mg	투약 전 제외	투약전 AE: 기침 악화, NOS 후두염, 발열

연구 치료를 받은 86명의 피험자 중 84명은 약동학, 및 약동학적으로 TOBI의 용량에 비교할 수 있는 TPI 용량의 산출을 위하여 평가될 수 있었다. 치료된 피험자 중 2명은 약동학 및 비교 용량의 평가에서 제외되었다.

투약되었으나, 약동학 평가에서 평가되지 않은 피험자

치료	조치	피험자가 안전성 목적으로 평가받지 않은 이유
2x28mg	완료	T-326 흡입기와 관련한 기술적 복잡성때문에 모든 용량을 받지 못함; 채워진 캡슐 하나가 지원 회사 돌아옴.
4x28mg	제외	투약 중간의 AE때문에 전 용량을 받지 못하고, 이것으로 인해 동의의 철회 및 연구에서 제외됨; 충분하지 않은 혈청 샘플

인구 통계학적 특성

7 내지 50세의 연령에서, 낭포성 섬유증으로 진단된 43명의 남성과 47명의 여성 피험자가 본 연구에 참여하였다. 평균 연령은 치료군 사이에서 유사하였는데, TOBI 군에서의 19.5세 내지 TPI 2x14mg군에서의 24.1세의 범위였다. 15명의 피험자는 7 내지 12세, 22명의 피험자는 13 내지 17세, 그리고 53명의 피험자는 18 내지 50세의 연령이었다.

79명의 피험자는 백인, 5명의 피험자는 히스패닉, 3명의 피험자는 흑인이었으며, 그리고 3명의 피험자는 다른 출신이었다. 비록 TPI 4x14mg 및 TOBI 치료군 간에 작은 불균형이 기록되었지만(TPI: 11명의 여성, 3명의 남성 피험자, TOPI: 8명의 여성, 12명의 남성 피험자), TPI 및 TOBI 치료군 간에 성별과 인종 분포는 유사하였다. 연구에 있어 이런 불균형 효과에 따른 결과는 확실하지 않다.

평균적으로, TPI 및 TOBI 피험자는 선별시 신장 및 체중에 있어 비교할만 하였다.

다른 기본 수준 특성

참여한 피험자는 임상적으로 안정한 낭포성 섬유증의 진단과 일치하는 실험(정량적 필로카르핀 이온도입 시험에 의했을 때 정량적 땀 클로라이드≥60mEq/L 및/또는 두개의 구별할 수 있는 돌연변이를 가진 유전자형) 및 임상 증거를 기록하였다. 본 연구의 시작 이전에 존재하는 병력 발견, 징후, 및 증상은 치료군 간에 유사하였다.

다른 포함 및 제외 기준은 만족 되었다. 1일의 투약 이전에 존재하는 가벼운 내지 보통의 지속성 각혈을 4명의 피험자가 경험하였다. 모든 피험자는 성별, 연령, 및 신장을 기초로 한 FEV₁ 예상 값이 40%이상이어야 하는 선별의 포함 기준을 만족하였다. 예상 중위 FEV₁ 퍼센트는 6개의 치료군에서의 피험자에 대하여 유사하였다(TPI 2x14mg 군에서의 58.51%부터 TPI 3x28mg 군에서의 82.40% 및 TOBI군에서의 67.95%까지였다). 3명의 피험자를 제외하고는 모든 피험자들은 딥스틱 소변 단백질 결과가 2+ 미만이어야하는 조건을 만족하였지만, 3명의 피험자는 선별시 소변 샘플을 제공하지 않았다.

90명의 참여 피험자 중 39명이 선별 6개월 이전 내에 흡입법을 통하여 건조 분말을 투약받았고, 이는 치료군 당 25 내지 60%의 범위이다. 90 피험자 중 67명은 TOBI를 투약받았으며(이는 치료군 당 피험자의 40 내지 100%이다), 피험자 중 어느 누구도 다른 흡입용 아미노글리코사이드를 투약받지 않았으며, 90명의 피험자 중 10명은 이전 6개월 이내에 다른 흡입용 항생제를 투약받았다.

90명의 참여 피험자(즉, TPI 및 TOBI 피험자 모두) 중 36명은 속효성 기관지 확장제를 그들의 표준 CF 치료법의 일부로서 연구 치료 이전 15 내지 60분 이내에 사용하였다. 두 경우에서, 기관지 확장제의 사용은 약물 투여 60분 이상의 이전이었다.

치료 컴플라이언스의 측정

프로토콜의 단일-용량 투여 조건의 컴플라이언스는 허용될 수 있었으며, 이는 90명의 참여 피험자 중 86명이 연구 치료를 받았기 때문이다(기본 수준 증상 때문에 3명의 피험자는 투약 전에 제외되었고, 피험자 중 한 명은 용량을 받았으나, T-326 장치가 치료 캡슐을 뚫지 않았기 때문에 치료를 받지 못했다). 4명의 또 다른 피험자는 표 6에서 열거된 투약 비-컴플라이언스 사례를 가졌다.

치료	조치	투약 비-컴플라이언스 사례
2 x 28mg	완료	캡슐 떨어짐; 피험자는 제 1 캡슐을 흡입하지 않았음
4 x 28mg	완료	현장에서 4x28mg 캡슐용으로 하나의 T-326 흡입기를 사용. 적절하지 않은 용량 때문에 T-326 흡입기에서 높은 수준(>45%)의 TPI 잔류물이 발견됨.
	완료	현장에서 4x28mg 캡슐용으로 두개의 흡입기 대신 하나의 T-326 흡입기 사용.
	완료	두 번의 호흡 대신 제 1 TPI 캡슐로부터 하나의 완전 호흡을 하도록 지시받음.

혈청 토브라마이신 농도 및 약동학 매개 변수

도 1에서 나타낸 바와 같이, TPI 및 TOBI의 투여 이후 토브라마이신의 평균 혈청 농도-시간 프로파일은 약물이 신속히 흡수되는 것을 보여준다: 중위 t_max는 모든 치료에서 1시간이었다. 약물의 분배는 매우 빠르고, 1차 지수 방식의 수준이 감소하는 것이 나타나며, 평균 최종 반감기는 2.8 내지 3.5시간의 범위이었다. TOBI 투여 이후 토브라마이신의 약동학적 매개 변수 값은 이전 연구와 일치한다.

TPI의 용량 증가는 토브라마이신에 대한 노출량의 증가를 초래하는데, 이는 AUC(0,∞), AUC(0,12) 및 C_max(표 8)의 증가값에 의하여 증명되었다. 이 증가량은 용량에 대한 비례성이 다소 덜 하였다.

4명의 피험자는 투약 중 중단을 초래하였던 기침을 경험하였다. 중단은 TPI 용량 4x14mg, 3x28mg, 및 4x28mg의 TPI 용량에서 나타났다. 기침을 하는 평가 대상 피험자 모두의 AUC(0,∞), AUC(0,12) 및 C_max 값은, 같은 투약군에 있으며 중단없이 투약을 완료한 다른 피험자의 범위 내에 있었다.

AUC 및 C_max에 의하여 측정되었을 때, 4 x 14mg 수동-충전 캡슐 및 2 x 28mg 자동-충전 캡슐(P>.5) 간에서의 토브라마이신에 대한 노출량 차이는 감지되지 않았다. 따라서, 수동- 및 자동-충전 캡슐의 생물 적합성은 비교할만 하였으므로, 두 군은 통합되었다.

일반적으로, 장치에 남아있는 분말의 퍼센트와 AUC(0,∞)(r=-0.22, P=.0771), AUC(0,12)(r=-0.23, P=.0707), 및 C_max(r=-0.22, P=.0838) 간에는 음의 약한 상관관계가 있다. 더 낮아진 노출량은 장치에서 더 높아진 TPI의 잔류량과 연관된다. 4 x 28mg의 TPI 투약 군에서 피험자 중 한 명은 45%를 초과하는 장치의 잔류 분말을 가졌지만, 같은 치료군중에서 가장 낮은 노부라마이신의 노출량을 가졌다.

FEV₁의 기본 수준부터의 변화와 혈청 AUC 및 C_max 간에는 구별되는 상관관계는 없었다[TPI 피험자에 대하여: AUC(0,∞)(P=.9838), AUC(0,12)(P=.9990), 및 C_max(P=.9110); TOBI 피험자에 대하여: AUC(0,∞)(P=.5216), AUC(0,12)(P=.4337), 및 C_max(P=.3878)].

^{a 중위(범위). 최종 두개 열에서의 피험자 수를 제외하고, 나머지 기재 사항은 평균 ± 표준 편차이다.}

TPI 및 TOBI 의 비교 용량 분석

TOBI 300mg의 투여 이후에 달성된 노출량은 TPI의 4x28mg의 투여 이후에 보여지는 노출량과 매우 유사하다(도 2 및 3). 모든 코호트로부터 얻어지는 AUC(0,12) 데이터가 용량의 함수로서 조사될 때(도 2), 그 결과는 TPI 115mg의 용량이 TOBI와 유사한 평균 AUC(0,12)를 생성하는 것을 보여준다. AUC(0,∞)가 고려되었을 때(도 3), 112mg의 용량은 TOBI와 유사한 AUC(0,∞)를 달성한다는 것을 기대할 수 있다. 이들 결과를 기초할 때, TPI의 28mg 캡슐 4개는 TOBI와 매우 흡사한 전신 노출량을 생성할 수 있는 것처럼 보인다.

담 토브라마이신 농도 및 약동학적 매개 변수

TPI 및 TOBI 투여 이후, 혈청에서 최대 농도는 평균 30분에서 달성되었고(도 4), 이후 0.8 내지 2.2 시간(표 8)의 평균 반감기를 가지며 감소한다.

약동학적 매개 변수의 변화성은 혈청과 비교해보면 담에서보다 보다 높다. 혈청-유도성 약동학적 매개 변수의 본질적인 변화성 뿐만 아니라, 어떤 피험자는 요구시 담을 생성하지 못했다( 어떠한 시간에 결여된 담 샘플을 가지는, 군당 3명 이하의 피험자). 이것은 노출량 측정값의 계산에 대한 영향을 가질 수 있다. 그 결과, 용량의 증가에 따라 담에서 노출량의 증가라는 경향이 있음에도, 담 수준을 기초로 한 용량의 비례성은 확인될 수 없었다.

^{a 중위(범위). 최종 두 개 열에서의 피험자 수를 제외하고, 나머지 기재 사항은 평균 ± 표준 편차이다.}

_{b n은 다른 매개변수와는 다를 수 있다. 어떠한 단일 분석에 이용된 피험자의 최대 수가 열거된다.}

연구 약물 투여 시간

TOBI 피험자에서 약물 투여 기간은 거의 평균 16분이었다. 비교하여, TPI의 캡슐 2개, 2 x 14mg 및 2 x 28mg 용량 각각에 대한 투여 시간은 평균 1.7 및 2.5 분이었다. 투여 시간은 TPI 4x14mg, 3x28mg, 및 4x28mg 용량에 대하여 평균 4.2, 4.5, 및 4.9분이었으나, 이들 코호트에서 제 2 장치는 포장이 제거되지 않고 제 3 및 제 4 캡슐의 투약을 위하여 각각 활용되었다. 따라서, TPI 투약 시간은 일차적으로 캡슐의 수가 증가함에 따라 증가하고, 이차적으로는 투여 용량이 증가함에 따라 증가하였다.

T-326 흡입기 및 TPI 캡슐 성능의 평가

두 개의 TPI 캡슐을 제외한 나머지는 요구되는 바에 따라 투여되었다(예외: TPI 4x28mg 군의 피험자 한 명에 대한 3번째 및 제 4번째 캡슐). 캡슐의 85% 이상에서의 제 2 호흡시 덜컹거리는 소리가 들렸다.

현장에서 또는 Nektar 분석관의 조사에 따르면, 장치의 실패에 대한 보고는 없었다. 피험자의 흡입기 및 캡슐에서의 잔류 토브라마이신의 총합은 평균 공칭 용량의 10.5%였다. 이 분석은 부적절한 투약 때문에 45%이상의 잔류 분말을 가진 피험자 04/409를 포함하였으므로, 보다 가능성 있게는 장치의 잔류 분말의 실제양은 보다 적었을 것이다.

탈락자 및 누락된 데이터의 취급

연구 도중, 임의선택된 3명의 피험자는 투약전 AE때문에 연구치료를 받기 전에 제외되었다. 또 다른 임의 선택된 한 명의 피험자에 대하여 연구를 완료하였으나, 나중에 연구 치료 약물을 흡입하지 않은 것으로 발견되었는데, 왜냐하면 TPI 캡슐이 관통되지 않았기 때문이다. 선별 및 참여는 이들 피험자들이 교체될 때까지 계속되었다; 교체 피험자에게는 임의 선택 코드에서 사용가능한 다음 번호가 할당되었다.

피험자 한 명은 연구에서 일찍 제외되었다. 최종-결과-선행(last-result-carried-forward, LRCF) 전략은 조기 제외를 설명하기 위한 분석에서 사용되지 않았다.

정량 검사의 하한 미만의 토브라마이신은 모든 계산에서 0으로 취급되었다.

피험자의 "연무 송달 하위 부분"의 사용

임의선택되고, 연구 치료의 약물을 전부 다 투약받은 피험자는 약동학에 대하여 평가될 수 있다는 것을 프로토콜이 나타내었다. 연구가 진행되는 때, 예상치 않은 용량 및 TPI 캡슐 상태에 관한 사항들은 약동학에 대한 평가성 기준의 개정을 초래하였다. 피험자 전체 6명은 약동학 및 비교 용량 분석에서 제외되었다(4명의 피험자는 연구 치료를 받지 않았으며, 2명의 피험자는 연구 치료약물의 전량을 투여받지 않았다). 84명의 피험자가 약동학 및 비교 용량 평가에 대하여 평가될 수 있었다.

등가량을 보여주도록 의도된 활성-대조 연구

본 연구는 시험 생성물 및 대조 생성물 사이의 임상적 또는 약동학적 동량을 나타내도록 설계되거나 실시되지 않았다.

하위군의 조사

하기 하위군 분석은, TPI의 투여 이후 토브라마이신의 정규화된 용량의 혈청 노출량(AUC(0,12), AUC(0,∞), 및 C_max)에 대하여 수행하였다.

· 12세 미만의 피험자 대비 12세 이상의 피험자(P>.4);

· 이전 건조 분말 사용자 대비 비사용자(P>.8);

· 남성 및 여성(P>.1);

· 체중(P>.2).

이들 변수 중 어떠한 것도 토브라마이신의 노출량에 영향을 주는 것으로 나타나지 않았다.

투약 후 15분부터 60분까지 기관제 확장제를 사용한 TPI 피험자(N=27)에서, AUC 및 C_max에 의하여 측정되는 토브라마이신의 노출량은 이들을 사용하지 않는 피험자(N=37)보다 다소 더 높았다. AUC(0,∞), AUC(0,12), 및 C_max 값은 19%(P=.0685), 27%(P=.0240), 및 38%(P=.0038) 이상 높았다. 기관지 확장제 사용은 아마 폐에서의 증착양 증가에 따라 최종적으로 전신 순환에 이르는 토브라마이신의 양이 증가될 수 있다.

연무 송달 정리

TPI 및 TOBI의 투여 후 토브라마이신의 평균 혈청 농도-시간 프로화일은 약물이 신속히 흡착되는 것을 보여준다: t_max는 모든 치료에서 1시간이었다. 약물의 분배는 매우 빠르며, 1차 지수식에 따라 감소하는 수치를 보이며, 최종 반감기 평균은 2.8 내지 3.5 시간의 범위이다. TOBI 투여 이후 약동학적 매개 변수 값은 이전 연구와 일치한다.

TPI 용량의 증가는 토브라마이신에 대한 노출량의 증가를 가져다주었으며, 이는 AUC(0,∞), AUC(0,12), 및 C_max의 증가값으로 증명된다. 이들 증가량은 용량에 대한 비례성이 다소 덜하다. 4x14mg 수동-충전 캡슐과 2x28mg 자동-충전 캡슐 사이에서 토브라마이신에 대한 노출량 차이는 검출되지 않았다. 따라서, 두 군은 비교 용량 분석을 위하여 통합하였다. 일반적으로, 장치에 남아있는 분말의 퍼센트와 AUC(0,∞)(P=.0707), AUC(0,12)(P=.0771), 및 C_max(P=.0838) 사이에는 음의 약한 상관관계가 있었다. FEV₁의 기본 수준으로부터의 변화와 혈청 AUC(0,∞)(P=.9838), AUC(0,12)(P=.9990) 및 C_max(P=.9110) 간에는 구별되는 상관관계가 없었다.

TOPI 300mg의 투여 이후 달성되는 노출량은 TPI의 3 x 28mg 및 4 x 28mg을 투여한 이후 관찰되는 노출량 사이에 있었다. 이 결과를 기초하면, TPI의 28mg 캡슐 4개(112mg의 전체 용량)는 TOBI에 대하여 가장 근접한 전신 노출량을 만드는 것으로 보인다.

TPI 피험자의 하위군 분석에서, 나이, 이전의 건조 분말 사용, 성별, 및 체중은 TPI에서 토브라마이신에 대한 노출량에 영향을 주지 않았다는 것을 나타냈으며, 이는 토브라마이신의 약동학은 이들 TPI 하위군에서 유사하다는 것을 나타낸다. 기관지 확장제를 사용하는 TPI 피험자(N=27)의 토브라마이신에 대한 노출량 평균은 기관제 확장제를 사용하지 않는 TPI 피험자(N=37)보다 다소 높았다.

TPI 및 TOBI의 투여 이후, 담에서 최고 농도는 평균 30분일 때 달성되었고, 0.8 내지 2.2 시간 범위의 평균 반감기 산출값을 가졌다.

약동학 매개변수의 변화성은 혈청보다는 담에서 보다 더 높았다.

TOBI 피험자에게 있어 약물 투여 시간은 평균적으로 거의 16분이었다. 비교로서, TPI 캡슐 2개의 투여 시간은 2 x 14mg 및 2 x 28mg 용량 각각에 대하여 평균 1.7 및 2.5분이었으며, TPI 4 x 14mg, 3 x 28mg, 및 4 x 28mg 용량에 대하여 4.2, 4.5, 및 4.9분이었다. 따라서, TPI 투여 시간은 1차적으로 캡슐의 수가 증가함에 따라 증가하였고, 2차적으로는 투여 용량 증가에 따라 증가하였다.

노출량의 정도

참가한 피험자 90명 중 86명이 아래 정리된 바와 같이 연구 치료 약물의 단일 용량을 받았다.`

· 12명의 피험자는 2x14mg의 단일 용량 단위로 28mg이하를 받았다.

· 13명의 피험자는 4x14mg의 단일 용량 단위로 56mg이하를 받았다.

· 14명의 피험자는 2x28mg의 단일 용량 단위로 56mg이하를 받았다.

· 15명의 피험자는 3x28mg의 단일 용량 단위로 84mg이하를 받았다.

· 13명의 피험자는 4x28mg의 단일 용량 단위로 112mg이하를 받았다.

· 20명의 피험자는 60mg/mL 용액의 단일 용량 단위로 300mg이하의 TOBI를 받았다.

유해 사례의 간단한 정리

TOBI 피험자(20명의 피험자 중 6명, 30.0%)보다 더 많은 TPI 피험자(66명 중 40명, 60.6%)가 치료연관-발생 AE를 연구 치료의 단일 용량을 투여 도중 또는 이후에 경험하였다. 어떠한 AE라도 경험한 피험자의 퍼센트는 TPI 용량 수준 사이에서 유사하였다(TPI 2 x 14mg=45%; 4 x 14mg = 54%, 2 x 28mg=64%, 3 x 28mg=67%, 4 x 28mg = 69%); 샘플 크기가 너무 작아, TPI 용량을 증가시킴에 따라 AE의 어떠한 발생이 증가하는지에 대한 경향성 여부를 결정할 수 없었다. 모든 치료연관-발생 AE는 심각성에 있어 가볍거나 또는 보통이었다.

TPI 4 x 28mg 피험자 한 명은 보통 정도의 기침을 경험하였고, 단일-용량의 연구 치료 약물의 투여 이후 2일째 되는 날 담이 증가한 후 지속되어 8일째 되는 날 병원에 입원하게 되었다. 따라서, 피험자에 대한 연구가 완료된 이후 8일째 날에 이 AE는 SAE로 판명되었다. 동일 피험자에게 발생하였던 SAE 중 어떠한 것도 TPI 치료와 연관된 것으로 판단되지 않았다. 다른 TPI 4 x 28mg 피험자는 보통 상태의 심각하지 않은 AE, 개연성있게-연관된 기침 악화, 이상미증, 증가된 눈물 흘림을 경험하였고, 이는 연구 약물의 투여를 중단되게 하였고, 이후 연구를 중지하게 하였다; 이후 피험자는 동의를 철회하였고, 연구에서 제외되었다. 4명의 피험자는 심각하지 않은 기침이라는 AE를 TPI의 흡입 도중 경험하였고, 이는 투약의 변경, 중단, 또는 지체를 가져왔다(TPI 4x14mg 및 4x28mg 에서 피험자 한 명씩과 3x28mg에서 피험자 2명); 연구자는 AE 각각이 TPI 치료에 개연성있게 연관된 것으로 판단하였다.

TPI 피험자의 많은 수가 경험한 AE는 기침 또는 기침 악화(66명의 피험자 중 13명 = 19.7%; 연구 치료의 시작 이전에 기본 수준의 증상으로 기침을 사전에 보고하였던 13명의 TPI 피험자 중 12명); 이상미증(11명의 피험자, 16.7%); 인두염, 각혈, 및 비루(4명의 피험자, 각 6.1%); 담 증가, 폐의 악설음, 증가된 눈물 흘림, 상복부 통증, 어지러움, 두통 NOS, 및 목 자극(3명의 피험자, 각 4.5%)이었다. 기침의 발생, 악화된 기침, 및 이상미증는 TPI 용량의 증가에 따라 다소 증가하였지만, AE 각각의 발생에 대한 결정적 경향성은 본 데이터에서는 관찰되지 않았다. 비교로서, TOBI 피험자 중 한 명만이 임의의 AE를 경험하였다. TOBI 피험자는 기침, 기침 악화, 또는 이상미증을 경험하지 않았다. 하지만, TOBI를 투약받은 대부분의 피험자는(20명 중 17명, 85%) 이들의 통상 치료법의 일부로서 TOBI를 받았다.

조사자는 기침 및 기침 악화의 대부분의 경우, 이상미증의 모든 경우, 및 각혈 및 목 자극의 대부분 경우는 TPI 치료와 가능성 또는 개연성 있게 연관된다. 비교로서, 흉부 압박, 단순 포진, 산호성 백혈구 수 증가, 건조한 목, 인두염, 담 증가, 및 담 점도 증가는 TOBI 치료와 연관된 것으로 판단하였다.

치료연관-발생 유해 사례: 모든 원인

66명의 TPI 피험자 중 40명과 20명의 TOBI 피험자 중 6명이 치료 중 또는 이후에 치료연관-발생 AE를 경험하였다. 어떠한 AE라도 경험한 피험자의 퍼센트는 TPI 용량 수준 사이에서 유사하였다. 모든 치료연관-발생 AE는 심각성에 있어서 가볍거나 보통이었다.

TPI 피험자의 많은 수가 경험한 AE는 기침 또는 기침 악화(66명의 피험자 중 13명 = 19.7%); 이상미증(11명의 피험자, 16.7%); 인두염, 각혈, 및 비루(4명의 피험자, 각 6.1%); 담 증가, 폐의 악설음, 증가된 눈물 흘림, 상복부 통증, 어지러움, 두통 NOS, 및 목 자극(3명의 피험자, 각 4.5%)이었다. TOBI 피험자 중 한 명만이 임의의 AE를 경험하였다. TOBI 피험자는 기침, 기침 악화, 또는 이상미증을 경험하지 않았다.

치료와 연관된 것으로 판단되는 치료연관-발생 유해 사례

조사자는 66명의 TPI 피험자 중 24명(36.4%)과 20명의 TOBI 피험자 중 2명(10%)이 가능성 또는 개연성 있게 치료와 연관된 것으로 판단되는 AE를 가졌다(표 12). 연구자는 기침 또는 기침 악화 경우의 대부분(66명의 TPI 피험자 중 10명 = 15.2%); 이상미증의 모든 경우(16.7%)가 TPI 치료에 가능성 또는 개연성있게 연관된 것으로 판단하였다. 각혈과 목 자극(양쪽 다 4.5%) 및 눈물 흘림의 증가(3.0%) 또한 TPI 치료에 연관된 것으로 판단되었다. 비교로서, 흉부 압박, 단순 포진, 산호성 백혈구 수 증가, 건조한 목, 인두염, 담 증가, 및 담 점도 증가는 TOBI 치료와 연관된 것으로 판단하였다.

심각한 다른 유해 사례

TPI 4 x 28mg 피험자 중 한 명은 2일째에 SAE를 경험하였고(보통 상태의 기침 및 담 증가), 이것은 단일-용량 연구 치료 후 8일째 날에 CF 폐질환 악화에 의한 입원을 초래하였다. 동일 피험자에게 발생하였던 이들 SAE 중 어떠한 것도 TPI 치료와 연관된 것으로 판단되지 않았다.

치료-연관 유해 사례에 기인한 피험자의 연구로부터의 제외

TPI 4 x 28mg 피험자 중 한 명은 보통 상태의 기침 악화, 이상미증, 및 증가된 눈물 흘림을 경험하였는데, 이것으로 인해 연구 약물 투여가 중단된 후 투여가 중지되었으며, 피험자는 연구로부터 제외되었다. 연구자는 AE 각각이 TPI 치료에 개연성있게 연관된다고 판단하였다.

치료-연관 유해 사례에 기인한 복용 장애

4명의 피험자는 투약의 변경, 중단, 또는 지체를 가져오는 기침을 경험하였다(TPI 4x14mg 및 4x28mg에서 피험자 한 명씩과 3x28mg에서 피험자 2명).연구자는 AE 각각이 TPI 치료에 개연성있게 연관된다고 판단하였다.

사망, 심각한 다른 유해 사례, 및 중요한 유해 사례의 분석 및 논의

본 연구에서 사망은 보고되지 않았다. 유일한 SAE는 2일째 날에 보고된 보통상태의 기침 및 담 증가였으며, 이것은 피험자에 대한 연구 완료 후 8일째 날에 입원을 초래하였다; 이들 사례는 연구 치료와 연관되지 않은 것으로 판단하였다. 다 섯명의 TPI 피험자는 TPI의 흡입 후 수 분 이내에 보통 상태의 기침 또는 기침 악화를 일으켰으며, 이것은 피험자 한 명(이상미증, 및 증가된 눈물 흘림을 이미 가지고 있었음)을 본 연구에서 제외시켰고, 4명의 피험자에 대한 투여를 중단시켰다. 모든 피험자는 기본 수준의 호흡 증상을 보고하였으며, AE로서 기침을 보고하였던 피험자들 중 한 명을 제외하고는 모두 기본 수준 증상을 보고하였다. 이들 AE는 개입없이, 또는 최소한의 개입으로 5 내지 35분 이내에 해결되었다. 나중의 피험자 4명은 원래의 중단이 있던 수 분 이내에 투약을 성공적으로 완료하였다. 연구자는 각 사례가 연구 약물 투여와 개연성 있게 연관되었다고 판단하였지만, 이들 AE는 종종 낭포성 섬유증을 수반하는 잠복 기관지 과민성에 개연성 있게 연관되었다. 따라서, 본 연구에서 각 용량 수준에서의 TPI 및 300mg/5mL TOBI는 잘 인내되었다.

혈액분석

혈액분석 결과에 있어, 기본 수준으로부터 팔로우-업까지의 주목할만한 평균 변화가 TOBI 및 TPI 치료군에서 발견되지 않았다. 기본 수준으로부터의 평균 변화에 있어 TOBI 및 TPI 군 간에는 중요한 차이가 없었으며, 어떠한 혈액 분석 시험에 대하여도 TPI 용량의 증가에 따라 평균 변화가 커진다는 패턴이 없었다.

TOBI 피험자 한 명은 임상적으로 상당한 팔로우-업 산호성 백혈구 수를 가졌으며, 이것은 AE로 기록되었다.

혈청 화학치 분석

혈청 화학치 분석 결과에 있어, 기본 수준으로부터 팔로우-업까지의 주목할만한 평균 변화가 TOBI 또는 TPI 치료군에서 발견되지 않았다. 기본 수준으로부터의 평균 변화에 있어 TOBI 및 TPI 군 간에는 중요한 차이가 없었으며, 어떠한 혈청 화학치 시험에 대하여도 TPI 용량의 증가에 따라 평균 변화가 커진다는 패턴이 없었다.

혈청 화학치 분석의 정상-초과 또는 정상 미만인 결과의 빈도에 있어, 기본 수준으로부터 팔로우-업까지의 주목할만한 평균 변화가 TOBI 또는 TPI 치료군에서 발견되지 않았다. 기본 수준으로부터의 평균 변화에 있어 TOBI 및 TPI 군 간에는 중요한 차이가 없었으며, 증가하는 TPI 용량에 따라 화학 분석치 결과의 이상치가 증가한다는 패턴도 없었다.

피험자 한 명은 임상적으로 상당한 팔로우-업 글루코스 결과치를 가졌는데. 이 결과치는 CF-연관 당뇨병에 기인하였고, TPI 치료에 기인하지 않았으므로, AE로 기록되지 않았다.

딥스틱 뇨 단백질

딥스틱 뇨 단백질 검사는 정성적 시험이므로, 기본 수준으로부터 팔로우-업 결과까지의 정량적 변화는 계산되지 않았다. 딥스틱 뇨 단백질 검사에서 양성 2+ 이상의 결과의 빈도수에 있어, 기본 수준으로부터 팔로우-업까지 주목할 만한 증가는 TOBI 및 TPI 군에서 관찰되지 않았다.

TPI 4 x 28mg의 용량을 받은 피험자에게서 한 번의 양성 3+ 결과가 기록되었다.

개개의 혈액 분석의 비정상성

하나의 예외를 제외하고는, 임상적으로 중요한 혈액 분석의 결과는 본 연구 중에 관찰되지 않았다. TOBI 피험자 12/405는 임상적으로 중요한 9.0%의 팔로우-업 산호성 백혈구 결과(정상 범위, 0 내지 6%)를 가졌으며, 이것은 AE로 기록되었고, 연구자에 의하여 TOBI 치료와 가능성있게 연관된 것으로 판단되었다. 피험자의 기본 수준의 산호성 백혈구 결과는 정상의 상한(5.9%)이었으나, 기본 수준 결과 8일 이전에 상승된 산호성 백혈구를 가졌다. 9.0%의 최종 산호성 백혈구 결과의 의학적 중요성은 불확실하다.

혈청 화학치 분석

하나의 예외를 제외하고는, 임상적으로 중요한 혈청 화학치 분석 결과는 본 연구 중에 관찰되지 않았다. 피험자 한 명(TPI 3 x 28mg)은 임상적으로 중요한 팔로우-업 글루코스 결과를 가졌으며; 이 경과는 CF-연관 당뇨병에 기인하였다.

딥스틱 뇨 단백질

하나의 예외를 제외하고는, 임상적으로 중요한 딥스틱 뇨 단백질 결과는 본 연구 중에 관찰되지 않았다. 피험자 한 명(TPI 4 x 28mg)은 6일째 팔로우-업에서 양성 3+의 결과를 가졌다; 이 피험자는 선별시 양성 1+의 결과를 가졌으며, 투약일에 계획되지 않은 반복 시험을 하였다. 연구 조정자는 2일째 날에 시작하여 피험자의 입원을 초래한 SAE(기침 및 담 증가)와 3+인 뇨 단백질 결과가 일치하는 것으로 느꼈다.

기관지 경련 및 급성 폐기능 약화

비자각성의 기관지 경련(피험자가 TPI 2 x 28mg의 단일 용량을 흡입하고난 후 30분이내에 예상 FEV1 퍼센트의 20.9% 감소)의 단일 사례(표 11)가 폐활량 검사 절자 도중 관찰되었으며, 이 폐활량 검사는 미국 흉부 학회(ATS)의 기준에 따라 수행되지 않았다. 이 기준에 따라 절차가 수행되었다면, FEV₁ 감소는 (11%) 미만일 수 있었을 것이다. 비자각성 예상 FEV₁ 퍼센트의 유사한 감소는 TOBI 피험자에게서도 또한 발견되었다(19.1% 감소).

다른 TOBI 피험자 한 명 및 다른 TPI 피험자 6명은 10%를 초과, 20%미만인 예상 FEV₁ 퍼센트 감소를 경험하였다(표 11). 6명의 TPI 피험자 중 3명(TPI 3 x 28mg의 용량인 피험자 02/507과 TPI 4 x 28mg의 용량인 피험자 01/415 및 08/406)은 투약 후 수 분 이내에 기침 또는 기침 악화를 경험하였다.

_{a 예상 FEV1 % 감소가 1-% 이상 20% 미만.}

_{b 예상 FEV1 % 감소가 20% 이상}

폐기능의 정량적 변화

TOBI 군 및 모든 TPI 군에서 예상 FEV₁ 퍼센트, 예상 FVC 퍼센트, 및 예상 FEF_25-75퍼센트의 평균 변화는 선별시에서부터 투약 1일 이전까지와 투약전 1일째부터 8일째의 팔로우-업까지 상대적으로 안정하였다. 투약 전에서부터 투약후 30분까지의 예상 FEV₁ 퍼센트, FVC, 또는 FEF_{25 -75}의 평균 변화에 있어, TOBI 및 TPI군 간의 뚜렷한 차이가 없었으며, TPI군 사이에서의 용량과 연관한 뚜력한 차이가 없었다.

활력 징후

활력 징후에 있어 TPI 및 TOBI군 간의 큰 차이 또는 일정된 차이가 없거나, 본 연구 내내 활력 징후에 있어 변화는 없었다.

동시 약물 처치

90명의 피험자 중 38명이 투약 이후 동시 약물 처치 및 치료를 받았다. 동시 약물 처치와 치료의 종류 및 빈도에 있어서 그 차이는 뚜렷하지 않았다.

안전성 결론

TOBI 피험자(30.0%)보다 많은 TPI 피험자(60.6%)가 치료 도중 또는 이후 치료연관-발생 AE를 경험하였다. 임의의 AE를 경험한 피험자의 퍼센트는 TPI 투약 수준 사이에서 유사하였다(45% 내지 69%); 샘플 크기가 너무 작아서 TPI 용량을 증가시킴에 따라 임의의 AE 발생이 증가하는 경향성이 있는지 여부를 결정할 수 없었다. 모든 치료연관-발생 AE는 심각성에 있어 가볍거나 또는 보통이었다.

4 x 28mg 피험자 한 명은 두 번의 SAE(보통 정도의 기침 및 CF 폐 질환의 악화하는 것을 나타내는 담 증가)를 경험하였고, 단일-용량의 연구 약물이 투여된 이후 8일째 되는 날 병원에 입원했다; 이들 SAE 중 어떠한 것도 TPI 치료에 연관되었다 판단되지 않았다. 다른 TPI 4 x 28mg 피험자는 보통 정도의 개연성있게-연관된 기침 악화, 이상미증, 증가된 눈물 흘림을 경험하였고, 이는 연구 약물의 투여를 중단되게 하였고, 이후 투여가 중지되게 하였다; 다음에 피험자는 동의를 철회하였고, 연구에서 제외되었다. 4명의 피험자는 TPI 흡입 도중 기침을 경험하여, 투약의 변경, 중단, 또는 지체를 가져왔다(TPI 4x14mg 및 4x28mg에서 피험자 한 명씩과 3x28mg에서 2명의 피험자); 연구자는 각각의 AE가 TPI 치료에 개연성있게 연관되었다 판단하였다. 하지만, 네 경우 모두에서, 투약은 짧게 중단되었을 뿐이고, 피험자는 투약을 재개하여, 무사히 투약을 완료하였다. 본 연구에서 모든 피험자는 호흡에 있어, 기본 수준의 증상을 보고하였고, 각 코호트에서 ∼90%가 기침을 보고하였다. 더 나아가, 특히 기도에 대한 자극이 이미 존재할 때, 가벼운 기침의 보고는 건조 분말 흡입기에 의한 1차 투여 때부터 예상되었다.

TPI 피험자의 많은 수가 경험한 AE는 기침 또는 기침 악화(66명의 피험자 중 13명 = 19.7%;; 이상미증(11명의 피험자, 16.7%); 인두염, 각혈, 및 비루(4명의 피험자, 각 6.1%); 담 증가, 폐의 악설음, 증가된 눈물 흘림, 상복부 통증, 어지러움, 두통 NOS, 및 목 자극(3명의 피험자, 각 4.5%)이었다. 기침, 악화된 기침, 및 이상미증의 발생은 TPI 용량의 증가에 따라 다소 증가하였다. TOBI 피험자 중 한 명만이 임의의 AE를 경험하였다. TOBI 피험자는 기침, 기침 악화, 또는 이상미증을 경험하지 않으나, TOBI 수용자의 85는 장기적인 TOBI 사용자였다.

조사자는 기침 및 기침 악화의 대부분의 경우, 이상미증의 모든 경우, 및 각혈 및 목 자극의 대부분 경우가 TPI 치료에 가능성 또는 개연성 있게 연관된다고 판단하였다. 비교로서, 흉부 압박, 단순 포진, 산호성 백혈구 수 증가, 건조한 목, 인두염, 담 증가, 및 담 점도 증가는 TOBI 치료와 연관된 것으로 판단하였다.

비자각성 기관지 경련(FEV₁의 20% 감소)의 단일 사례가 기록되었으며, TOBI 피험자의 비자각성인 19.1% 감소와 유사하였다.

임상 실험 결과에서 기본 수준으로부터 주목할 만한 변화, TPI 용량 증가에 따라 변화량이 증가하는 패턴, 정상 결과-위 또는 정상결과-아래 빈도의 증가, 및 TPI 및 TOBI 간의 명백한 차이는 없었다. 단일 TOBI 피험자에게서, 상승된 산호성 백혈구 수 증가는 AE로 기록되었다.

논의 및 종합적 결론

TPI의 단일 용량 투여는 유사한 토브라마이신 약동학을 유지하면서, 흡입용 TOBI^® 토브라마이신에 비하여 보다 효율적 토브라마이신의 송달을 발생시킨다. 흡입용 TOBI^® 토브라마이신의 투여 이후 달성된 전신 노출량은, 115mg의 TPI과 등가량인 계산 투여량을 가지는 TPI의 4 x 28mg 캡슐의 투여 후 관찰되는 것과 매우 유사하였다. 따라서, 28mg TPI의 캡슐 4개(총 112mg)는 흡입용 TOBI^® 토브라마이신 용액의 300mg과 비교되는 전신 노출량을 생성하여야한다.

기침에 기인한 투약 중단(하나의 경우를 제외하고는 모두 일시적인 것)의 최소 정도가 관찰되었으며, TPI의 투여 이후 혈청에서 토브라마이신의 단일 용량 약동학을 변화시키는 것으로는 나타나지 않았다.

피험자의 약 20%가 TPI에 대하여 기침을 보고하였고, 대부분의 경우는 가벼웠으며, 가끔씩 짧은 투약 중단을 초래하였으나, 일반적으로는 신속히 안정되었다. 모든 흡입용 건조 분말 치료법에서 기침은 예상된 AE로서, 기본 수준으로 피험자 다수에게 존재하였다. AE의 발생수가 TOBI-치료 피험자보다 TPI-치료 피험자에서 보다 더 높았으나, 대부분의 코호트에서 피험자의 다수는 장기간 사용한, 순환형의 흡입용 TOBI^® 토브라마이신 용액을 받았다.

한 경우에서, 젊은 피험자는 그의 일상적 의약(지속성 기관지 확장제)을 가져오는 것을 잊어버렸고, 투약 후 보통 정도의 기침을 경험하였으므로, 연구에서 제외되었다. 일상적 기관지 확장제의 결여는 이런 반응의 원인이 될 수 있다.

28mg 내지 112mg의 총 용량으로 하는 TPI의 단일 용량의 투여를 본 연구 중 CF 피험자가 매우 잘 참았다. TPI 분말의 112mg은 흡입용 TOBI^® 토브라마이신 용액으로부터의 토브라마이신에 대한 전신 노출량에 가까운 전신 노출량을 가져오게 된다.

본 연구는, 간단한 흡입기 장치를 이용하여 본 발명의 방법을 사용하는 흡입은, 네뷸라이즈에 의한 흡입용 TOBI^® 토브라마이신 용액의 표준 용량보다 훨씬 더 신속하고 효율적이다. 각 용량에 함유된 분말의 주어진 양에서, TPI의 흡입 이후 증가되는 기침과 목 자극이라는 부작용은 예상하지 못한 것이 아니었다. 하지만, 대부분의 경우, 부작용은 가벼웠으며, 피험자들은 TPI에 대하여 투여가 굉장히 빨랐고, 또한 간단하였다는 것에 대하여 칭찬하였다. 흡입용 TOBI^® 토브라마이신 용액에 대한 기침 및 나쁜 냄새라는 불만이 없어졌다는 것도 이들 피험자들의 85%가 본 연구 이전에 일상적인 수준으로 흡입용 TOBI^® 토브라마이신 용액을 복용하고 있었다는 사실과 연관될 수 있다. 이들 피험자들은 토브라마이신의 습식 연무 형태에 따른 효과를 극찬할 수 있었다.

따라서, 건조 분말 토브라마이신의 단일 용량 투여는, 유사한 토브라마이신 약동학을 유지하면서, 흡입용 TOBI^® 토브라마이신 용액보다 더 효율적인 토브라마이신의 송달을 발생시켰다. 흡입용 TOBI^® 토브라마이신의 투여 이후 달성된 전신 노출량은, 115mg의 TPI와 등가인 계산 용량을 가지는 TPI의 4 x 28mg 캡슐의 투여 후 관찰되는 것과 매우 유사하였다. 따라서, 28mg TPI의 캡슐 4개(총 112mg)는 흡입용 TOBI^® 토브라마이신 용액의 300mg과 비교되는 전신 노출량을 생성하여야한다.

본 발명의 바람직한 구체예가 예시되고, 설명되었지만, 본 발명의 범위와 사상을 벗어나지 않으면서, 본 발명에 대한 다양한 변화가 가능하다는 것이 인식될 것이다.

배타적인 재산권 및 특권이 청구되는 본 발명의 구체예는 하기와 같이 정의된다.

Claims (26)

1. 환자의 기관지 감염의 치료 방법으로서, 90 내지 130mg의 아미노글리코사이드 항생제를 포함하는 건조 분말 연무 조성물을 20 내지 36일의 제 1 치료 기간 동안 1일 1회 내지 3회씩 환자의 기관지계로 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
2. 제 1항에 있어서, 아미노글리코사이드 항생제가 환자의 기관지계로 투여되지 않는 제 2 비치료 기간이 제 1 치료 기간을 후속하는 것을 특징으로 하는 방법.
3. 제 1항에 있어서, 아미노글리코사이드 항생제는 젠타마이신, 아미카신, 카나마이신, 스트렙토마이신, 네오마이신, 네틸마이신 및 토브라마이신, 또는 약학적으로 허용되는 이들의 염으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
4. 제 3항에 있어서, 아미노글리코사이드 항생제는 토브라마이신, 또는 약학적으로 허용되는 이것의 염인 것을 특징으로 하는 방법.
5. 제 4항에 있어서, 연무 분말 조성물은 100 내지 120mg의 토브라마이신을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
6. 제 5항에 있어서, 연무 분말 조성물은 110 내지 115mg의 토브라마이신을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
7. 제 1항에 있어서, 환자에게 투여된 연무 분말 조성물은 2 내지 6개의 단위 용량으로 분할된 것을 특징으로 하는 방법.
8. 제 7항에 있어서, 환자에게 투여된 연무 분말 조성물은 3 내지 5개의 단위 용량으로 분할된 것을 특징으로 하는 방법.
9. 제 8항에 있어서, 연무 분말 조성물은 4개의 단위 용량으로 분할된 것을 특징으로 하는 방법.
10. 제 2항에 있어서, 제 2 비-치료 기간은 20 내지 36일인 것을 특징으로 하는 방법.
11. 제 2항에 있어서, 제 1 치료 기간은 26 내지 30일인 것을 특징으로 하는 방법.
12. 제 11항에 있어서, 제 2 비-치료 기간은 26일 내지 30일인 것을 특징으로 하는 방법.
13. 제 2항에 있어서, 제 1 치료 기간은 28일 동안인 것을 특징으로 하는 방법.
14. 제 13항에 있어서, 제 2 비-치료 기간은 26일 내지 30일인 것을 특징으로 하는 방법.
15. 제 2항에 있어서, 제 2 비-치료 기간이 후속하는 제 1 치료 기간의 치료법이 복수의 횟수로 반복되는 것을 특징으로 하는 방법.
16. 제 2항에 있어서, 분말은 공기 역학적 직경의 범위가 1㎛ 내지 5㎛인 입자를 적어도 50% 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
17. 제 2항에 있어서, 환자는 낭포성 섬유증 환자인 것을 특징으로 하는 방법.
18. 제 17항에 있어서, 낭포성 섬유증 환자는 녹농균 기관지 감염을 겪고 있는 것을 특징으로 하는 방법.
19. 제 1항에 있어서, 연무 분말이 건조 분말 흡입기를 사용하여 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
20. 제 1항에 있어서, 연무 분말은 건조 흡입기 내의 단일 용기 내에 배치되어, 흡입기를 통하여 용기로부터 동물 또는 인간의 폐로 송달되는 것을 특징으로 하는 방법.
21. 제 20항에 있어서,연무 분말은 건조 흡입기 내의 복수 용기 내에 배치되어, 흡입기를 통하여 용기로부터 동물 또는 인간의 폐로 송달되는 것을 특징으로 하는 방법.
22. 기관지 감염을 겪는 낭포성 섬유증 환자의 치료 방법으로서, 방법은

    110 내지 115mg의 토브라마이신 항생제를 포함하는 건조 분말 연무 조성물을 28일의 제 1 치료 기간 동안 1일 2회씩 환자의 기관지계로 투여하는 단계;

    토브라마이신 항생제가 환자의 기관지계에 투여되지 않는 26 내지 30일간의 제 2 비-치료 기간을 제공하는 단계; 및

    제 1 및 제 2 치료 기간을 반복하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
23. 제 22항에 있어서, 환자에게 투여되는 연무 분말 조성물은 3 내지 5개의 단위 용량으로 분할된 것을 특징으로 하는 방법.
24. 제 23항에 있어서, 연무 분말 조성물은 4개의 단위 용량으로 분할된 것을 특 징으로 하는 방법.
25. 제 22항에 있어서, 낭포성 섬유증 환자는 녹농균 기관지 감염을 겪고 있는 것을 특징으로 하는 방법.
26. 제 22항에 있어서, 제 1 및 제 2 치료 기간은 복수의 횟수로 반복되는 것을 특징으로 하는 방법.

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