MXPA06014567A - Metodo para el tratamiento de infecciones endobronquiales. - Google Patents

Abstract

La presente invencion provee metodos para el tratamiento de una infeccion endobronquial en un paciente a traves de la administracion al sistema endobronquial del paciente de una composicion en aerosol de polvo seco que comprende de 90 a 130 mg de un antibiotico de aminoglicosido de una a tres veces al dia durante un primer periodo de tratamiento de 20 a 36 dias.

Description

MÉTODOS PARA EL TRATAMIENTO DE INFECCIONES ENDOBRONQUIALES CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos y mejorados métodos para el tratamiento de infecciones endobronquiales susc ptibles en pacientes con formulaciones de polvo seco de antibióticos aminoglicósidos, tales como tobramicina. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La fibrosis cística (CF) es la enfermedad genética más común que acorta la vida en los Estados Unidos y en Norte de Europa, afectando aproximadamente a 30,000 individuos en los Estados Unidos (Cunningham, J. C. y otros, "An Introduction to Cystic Fibrosis for Patients and Families", 5o. ed., Bethesda: Cystic Fibrosis Foundation (2003)) y un número similar de individuos en Europa del Este. El defecto genético en esta enfermedad recesiva autosomal es una mutación en el gen del regulador de conductancia de transmembrana CF (CFTR) , que codifica una proteína del canal de cloro (Collins, F. S., "Cystic Fibrosis Molecular Biology and Therapeutic I plications", Science 256: 774-779 (1992)). Las personas con CF típicamente sufren de infecciones endobronquiales crónicas, sinusitis, y mala absorción debido a la insuficiencia pancreática, una pérdida de sal incrementada en el sudor, enfermedad hepatobiliar obstructiva, y fertilidad reducida REF:i78194 (FitzSimmons, S. C, "The Changing Epidemiology of Cystic Fibrosis", J Pediatr 122: 1-9 (1993)). La enfermedad respiratoria es una causa principal de morbosidad y representa el 90% de mortalidad en personas con CF (Cystic Fibrosis Foundation, Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry 2003 Annual DataReport, Bethesda, MD: Cystic Fibrosis Foundation, (2004); Davis, P. B. y otros, "Cystic fibrosis", Amer J Respir Crit Care Med 154 (5) : 1229-56 (1996)). La función del pulmón (medida como el volumen expiratorio forzado en un segundo (porcentaje de FEVi pronosticado) es un pronosticador significativo de la supervivencia en CF. Dos años de supervivencia para una población dada de personas con CF se reduce dos veces con 10% de reducción cada uno en el porcentaje de FEVi pronosticado, y las personas con FEVi por debajo del 30% pronosticado tienen una supervivencia de 2 años por debajo del 50% (Kerem, E. y otros, "Prediction of Mortality in Patients with Cystic Fibrosis", N Engl J Med 326:1187-1191 (1992)). Los grados de la pérdida de la función del pulmón varían tanto entre individuos como a través del tiempo para un individuo dado. El análisis longitudinal retrospectivo muestra grados de declinación en la escala de menos de 2% del porcentaje de FEVi pronosticado por año a más de 9% del porcentaje de FEVi pronosticado por año, con un grado global de declinación fuertemente asociada con la edad de la muerte (Corey, M. y otros, "Longitudinal Analysis of Pulmonary Function Decline in Patients with Cystic Fibrosis", J Pediatr 131(6) :809-l (1997)). Los pacientes con CF sufren de moco engrosado causado por el transporte de ion epitelial perturbado que perjudica las defensas del huésped del pulmón, dando como resultado una susceptibilidad incrementada para infecciones endobronquiales tempranas con Staphylococcueaureus , Haemophilus influenzae, y P. aeruginoea . En la adolescencia, la mayor parte de las personas con CF tienen P. aeruginosa presente en su esputo (Reporte de los Datos Anuales del 2003 del Registro de Pacientes de la Fundación de Fibrosis Cística (2004)). Más infecciones endobroquiales crónicas, particularmente con P. aeruginosa provocan una respuesta inflamatoria persistente en las vías aéreas que acelera la enfermedad obstructiva progresiva caracterizada por la expansión difusa de los bronquios (Davis, P. B. y otros (1996) , supra; Winnie, G. B. y otros, "Respiratory Tract Colonization with Pseudomonas aeruginosa in Cystic Fibrosis: Correlations Between Anti-Pseudomonas aeruginosa Antibody Levéis And Pulmonary Function", Pediatr Pulmonol 10: 92-100 (1991) ; BalIman, M. y otros "Long Term Follow Up of Changes in FEVl and Treatment Intensity During Pseudomonas Aeruginosa Colonisation in Patients with Cystic Fibrosis", Thorax 53: 732-737 (1998); Pamukcu, A. y otros, "Effects of Pseudomonasaeruginosa Colonization on Lung Function and Anthropometric Variables in Children with Cystic Fibrosis", Pediatr Pulmonol 19:10-15 (1995)). Un enlace entre la adquisición de la infección por P. aeruginosa endobronquial crónica, la inflación de pulmones, la pérdida de la función del pulmón, y la muerte final es sugerida por la supervivencia significativamente disminuida asociada con la infección por P. aeruginosa crónica (Henry, R. L. y otras, "Mucoid Peeudo onasaeruginosa is a Marker of Poor Survival in Cystic Fibrosis", Pediatr Pulmonol 12(3): 158-61 (1992)), y por la significativa asociación de la adquisición temprana de infección por P. aeruginosa crónica y mortalidad en la infancia (Demko, C. A. y otros, "Gender Differences in Cystic Fibrosis: Pseudomonasaer?ginosa Infection", J Clin Epidemiol 48: 1041-1049 (1995)). Las terapias crónicas que ya sea suprimen las cargas bacterianas en el pulmón (MacLusky, I.B. y otros "Long-term Effects of Inhaled Tobra ycin in Patients with Cyetic Fibrosis Colonized with Pseudomonas aeruginosa", Pediatr Pulmonol 7(l):42-8 (1989)) o suprimen la inflamación resultante (Konstan, M. W. y otros, "Effect of high-dose Ibuprofen in Patients with Cystic Fibrosis", N Engl J Med 332 (13):848-54 (1995)) han demostrado que reducen las tasas de declinación de la función del pulmón en pacientes infectados. Históricamente, la terapia estándar para infecciones endobronquiales por P. aeruginosa fue de 14 a 21 días de los antibióticos antipseudomonales parenterales, típicamente incluyendo un aminoglicósido . Sin embargo, los aminoglicósidos parenterales, como agentes 'altamente polares, penetran pobremente dentro del espacio endobronquial. Para obtener las concentraciones de fármaco adecuadas en el sitio de la infección con administración parenteral, son requeridos niveles de suero que se acerquen a aquellos asociados con nefro-, vestíbulo-, y oto-toxicidad ("American Academy of Otolaryngology . Guide for the evaluation of hearing handicap" , JAMA 241(19) :2055-9 (1979); Bru mett, R. E., "Drug-induced ototoxicity", Drugs 19:412-28 (1980)). La administración de aminoglicósidos por inhalación ofrece una alternativa atractiva, distribuyendo altas concentraciones de antibiótico directamente al sitio de infección en el espacio endobronquial mientras minimiza la biodisponibilidad sistémica (Touw, D.J. y otros, "Inhalation of Antibiotics in Cystic Fibrosis," Eur Respir J 8: 1594-604 (1995) ; Rosenfeld, M. y otros, "Aerosolized Antibiotics for Bacterial Lower Airway Infections: Principies, Efficacy, and Pitfalls," Clinical Pulmonary Medicine 4(2):101-12 (1997)). El estándar de tratamiento actual de infecciones por P. aeruginosa en pacientes con CF es la solución de tobramicina TOBI® por inhalación, una formulación libre de conservadores, estable, y conveniente de tobramicina (60 mg/ml de tobramicina en 5 ml de salina normal a 1/4) para administración a través de un nebulizador por inyección de chorro, desarrollado por PathoGenesis Corporation, Seattle, Wash. (ahora Chiron Corporation, Emeryville, Calif.). La combinación de una dosis de TOBI BID de 5ml (300 mg de tobramicina) y el sistema de distribución de compresor PARÍ LC PLUS/Pul oAide se aprobó por la FDA bajo NDA 50-753, en diciembre de 1997, como una terapia intermitente crónica para la administración de P. aeruginosa en pacientes con CF, y permanece el estándar de la industria para este propósito. El procedimiento de inhalación de la dosis de TOBI de 300 mg comercialmente disponible puede tomar 20 minutos por dosis con un tiempo adicional requerido para la configuración y limpieza del nebulizador. La administración por aerosol de una dosis de 5 ml de una formulación que contiene 300 mg de tobramicina en un 1/4 de salina normal para supresión de P. aeruginosa en el espacio endobronquial de un paciente también se describe en la patente de E. U. A. No. 5,508,269, la descripción de la cual se incorpora aquí en su totalidad por referencia. La tobramicina es un antibiótico de aminoglicósido producido por el actinomiceto, Streptomyces tenebrarius . Las bajas concentraciones de tobramicina (<4 µg/ml) son efectivas en la inhibición del crecimiento de muchas bacterias gramnegativas y bajo ciertas condiciones que pueden ser bactericidas (Neu, H. C, "Tobramycin: an overview" , J Infect Dis 134: Suppl: S3-19 (1976)). La tobramicina se absorbe pobremente a través de la superficie de la mucosa, convencionalmente necesitando administración parenteral. Además, la actividad de tobramicina se inhibe por medio del esputo purulento: altas concentraciones de cationes divalentes, condiciones acidas, resistencia iónica incrementada y macromoléculas que unen el fármaco, todas inhiben la tobramicina en este entorno. Se estima que las concentraciones de 5 a 10 veces más altas de tobramicina son requeridas en el esputo para superar estos efectos inhibidores (Levy, J. y otros, "Bioactivity of Gentamicin in Purulent Sputum from Patients with Cystic Fibrosis or Bronchiectasis : Comparison with Activity in Serum", J Infect Dis 148(6) :1069-76 (1983) ) . La efectividad de la distribución de tobramicina del antibiótico pobremente absorbido en las vías aéreas a través de la ruta de aerosol de pacientes con fibrosis cística (CF) , ha estado bien documentado. Mucho de este trabajo se ha hecho enfocado hacia el tratamiento de infecciones de pulmón crónicas con P. aeruginosa en pacientes con fibrosis cística (CF) . Por ejemplo, un ensayo de cruce, de placebo controlado, de doble enlace, de multicentro de 600 mg tid de tobramicina aerosolizada para infecciones endobronquiales debido a P. aeruginosa en pacientes CF 71 demostró una reducción significativa en la densidad del esputo de este patógeno así como una espirometría mejorada en el grupo de tratamiento. La emergencia de las cepas de MIC >128 µg/ml) altamente resistentes a tobramicina (definida como P. aeruginosa) se comparó con los grupos de placebo y tratamiento. La presencia en el esputo de organismo gram-negativos diferentes de P. aeruginosa intrínsecamente resistentes a tobramicina ocurrió con una frecuencia igual durante la administración de tobramicina o placebo (Ramsey, B. y otros, "Response to Letter to the Editor: Aerosolized Tobramycin in Patients with Cystic Fibrosis", N Engl J Med 329:1660 (1993)). Aunque se encontró que este régimen es tanto seguro como eficaz, es costoso e inconveniente. Un estudio de MIC para P. aeruginosa aisla cultivos del esputo inicial para pacientes en el centro CF del Hospital para Niños, Seattle, Wash., en 1994 encontró que el 90% de los aislados tuvo MIC de <16 µg/ml y 98% de todos los aislados tuvieron MIC de <128 µg/ml. Este estudio sugirió que al lograr una concentración de tobramicina de esputo de 128 µg/ml deberá efectivamente tratar infecciones endobronquiales en pacientes con CF (Levy, J. y otros, "Bioactivity of Gentamicin in Purulent. Sputum from Patients with Cystic Fibrosis or Bronchiectasis: Comparison with Activity in Serum", J Infect Dis 148 ( 6) : 1069-76 (1983)). Un estudio de cruce, aleatorizado comparó la habilidad de varios nebulizadores para distribuir tobramicina a través de la medición de concentraciones de tobramicina de esputo pico en muestras recolectadas 10 minutos después de la terminación de la dosis de aerosol. Este estudio administró la solución de tobramicina TOBI® para inhalación, PathoGenesis Corporation, ?eattle, Wash. (ahora Chiron Corporation, Emeryville, Calif.), conteniendo 60 mg/ml de tobramicina en 5 ml de un 1/4 de salina normal (1/4) utilizando un nebulizador de inyección de chorro PARÍ® LC, el equipo respiratorio PARÍ, Inc., Richmond, Va. Este sistema de distribución demostró que distribuye una concentración de tobramicina de esputo de pico medio de 678.8 µg/g (s.d. 661.0 µg/g), y una concentración de esputo de pico medio de 433.0 µg/g. Solamente el 13% de los pacientes tuvieron niveles de esputo de <128 µg/g; 87% de los pacientes lograron niveles de esputo de >128 µg/g (Eisenberg, J. y otros, "A Comparison of Peak Sputum Tobramycin Concentration in Patients With Cystic Fibrosis Using Jet and Ultrasonic Nebulizer Systems. Aerosolized Tobramycin Study Group", Chest 111 (4): 955-962 (1997)). Recientemente el neubilizador por inyección de chorro PARÍ® LC ha sido modificado con la adición de válvulas de flujo de una vía, y se renombró como PARÍ® LC PLUS. Las válvulas de una vía en el PARÍ® LC PLUS han sido descritas como permitiendo la distribución de más fármaco que el nebulizador de inyección de chorro PARÍ® LC, mientras disminuye el potencial de derramamiento accidental y permite el uso de un filtro expiratorio. La experiencia ha mostrado las concentraciones de tobramicina de esputo de pico medio logradas utilizando el neubilizador de inyección por chorro PARÍ LC PLUS fueron significativamente más altas que aquellas que utilizaron el nebulizador de inyección de chorro PARÍ® LC como se describe en Eisenberg et al. (1997), supra. Además de lo anteriormente mencionado, se reportaron dos ensayos clínicos dobles ciegos, aleatorizados, multicentro, controlados de placebo de administración intermitente de tobramicina en aerosol líquida inhalada en pacientes con fibrosis cística con infección P. aeruginosa en Ra eey, B. W. y otros, " Intermittent Administration of Inhaled Tobramycin in Patients with Cystic Fibrosis. Cystic Fibrosis Inhaled Tobramycin Study Group." N. Engl. J. Med 340(1) :23-30 (1999) . En estos estudios, se seleccionaron al azar 520 sujetos para recibir ya sea 300 mg de tobramicina inhalada o placebo dos veces diariamente durante 28 días seguido por 28 días sin el fármaco del estudio. Los sujetos continuaron en el tratamiento o placebo durante 3 ciclos "intermitentes" durante un total de 24 semanas. Las variables eficaces incluyeron la densidad de P. aeruginosa de esputo. Los pacientes tratados con tobramicina tuvieron un promedio de 0.8 Logio disminuido en la densidad de P. aeruginosa durante la semana 0 a la semana 20, comparado con un incremento de 0.3 Logxo en pacientes tratados con placebo (P<0.001). Los pacientes tratados con tobramicina tuvieron un promedio de 1.9 Logio de disminución en la densidad de P. aeruginosa de la semana 0 a la semana 4, comparado con ningún cambio en pacientes tratados con placebo (P<0.001) . La patente de E. U. A. No. 6,890,907 y la solicitud de patente publicada de los Estados Unidos 2003/0143162 describen que los pacientes que sufren de una infección endobronquial pueden efectivamente tratarse a través de la administración al paciente para la inhalación de una dosis de 4.0 ml, o menor, de una formulación en aerosol líquida nebulizada que comprende de aproximadamente 60 a aproximadamente 200 mg/ml de un antibiótico de aminoglicósido tal como tobramicina, en un portador fisiológicamente aceptable, en un período de tiempo de menos de aproximadamente 10 minutos. La administración más eficiente de la formulación de aminoglicósido permite volúmenes sustancialmente más pequeños de aminoglicósido líquido que el régimen de administración convencional que se va a administrar en períodos sustancialmente más cortos de tiempo, por lo tanto reduciendo el costo de administración y el desperdicio de fármaco. Además, las formulaciones demostraron que contienen una cantidad eficaz pero mínima de aminoglicósido formulado en un volumen relativamente pequeño de una solución fisiológicamente aceptable, por lo tanto reduciendo la irritación de los pulmones después de la inhalación de la formulación de aminoglicósido. Además de los antibióticos inhalados tales como el producto TOBI® comercialmente disponible, se prescriben rutinariamente una variedad de otras terapias crónicas para reducir los ciclos de obstrucción destructivos, infección, e inflamación en el pulmón CF. Terapia agresiva de limpieza de las vías aéreas (Reisman, J. J. u otros, "Role of conventional phyeiotherapy in cyetic fibroeis", J Pediatr 113 (4): 632-6 (1988)), broncodilatadores inhalados (Konig P y otros, "Short-term and Long-term Effects of Albuterol Aerosol Therapy in Cystic Fibrosis: A Preliminary Report", Pediatr Pulmonol 20 (4) : 205-14 (1995) ) , y mucolíticos tales como alfa-dornasa humana recombinante (rhDNase; Fuchs, H. J. y otros, "Effect of Aeroeolized Recombinant Human DNaee on Exacerbations of Reepiratory Symptome and on Pulmonary Function in Patients with Cyetic Fibrosis. The Pulmozyme Study Group", N Engl J Med 331 (10) : 637-42 (1994)) todae se prescriben crónicamente, creando un potencial para una carga de tratamiento significativa para personas con CF . Se ha demostrado que la adherencia a terapias es un problema significativo para personas con CF (Conway, S. P. y otros, "Compliance with treatment in adult patients with cystic fibrosis", Thorax 51(l):29-33 (1996)) and that lack of compliance can vary by specific treatment (Abbott J y otros, "Treatment Compliance in Adults with Cystic Fibrosis", Thorax 49(2):115-20 (1994)). Como ee deecribe anteriormente, la eolución de tobramicina en aeroeol líquida TOBI® comercialmente dieponible para inhalación ha probado eer altamente efectiva en el tratamiento de infecciones por P. aeruginosa en pacientes con CF. Dada la carga del tratamiento y los retos de adherencia asociados con la conservación de la función del pulmón en personas con CF, las mejoras en las terapias existentes que reducen el tiempo de administración del tratamiento o incrementa la conveniencia del tratamiento para pacientes facilitará la adherencia del paciente y la eficacia terapéutica resultante. Por consiguiente, existe una necesidad de nuevos y mejorados métodos y dispositivos para distribuir compuestos de antibiótico de aminoglicóeido a un paciente a través de inhalación para reducir los coetos de adrninietración, la aceptación incrementada del paciente, y mejorar la efectividad global de la terapia por inhalación. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La preeente invención provee métodos para el tratamiento de infecciones endobronquiales en un paciente, que comprende la adminietración al eistema endobronquial del paciente de una composición de aerosol de polvo eeco que comprende de 90 a 130 mg de un antibiótico de aminoglicósido de una a 2 veces por día durante un primer período de tratamiento de 20 a 36 días. En la práctica de la invención, el primer período de tratamiento puede ser seguido por un segundo período no de tratamiento en donde no se administra el antibiótico de aminoglicósido al sistema endobronquial del paciente. Para el tratamiento de infecciones virulentas, el ciclo del primer período del tratamiento de aminoglicósido eeguido por un eegundo período no de tratamiento en donde no ee adminietra ningún antibiótico de aminoglicósido al sistema endobronquial del paciente puede repetirse dos o más veces hasta que ee obtenga el efecto antibacterial deeeado. En el caso de infecciones crónicas, tales como infecciones que ocurren en pacientes con fibroeis cíetica, el primero y el segundo períodos de tratamiento ee pueden repetir una multiplicidad de vecee a lo largo del tratamiento médico del paciente. Loe métodoe de la invención eon útiles para tratar cualquier infección endobronquial que ee susceptible a un antibiótico de aminoglicósido, tal como una infección endobronquial pseudomonal asociada con fibrosis cística. BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Loe aspectoe anteriormente mencionados y muchas de las ventajas acompañantee de eeta invención eerán más rápidamente apreciadas según serán mejor entendidas a través de la referencia a la siguiente descripción detallada, cuando se toma en conjunción con dibujos anexos, en donde: La Figura 1 mueetra la concentración de euero media de tobramicina en e jetos a varios tiempos después de la administración de una dosie definida de TPI y TOBI . La Figura 2 mueetra una gráfica de la doeificación del polvo de tobramicina para inhalación (TPI) y la solución de tobramicina para inhalación (TOBI) contra el área bajo la curva (AUC) (0, 12) . La Figura 3 mueetra una gráfica de la doeificación de TPI y TOBI contra AUC(0,°°). La Figura 4 mueetra la concentración promedio de tobramicina en el eeputo de e etos que han recibido una dosificación definida de TOBI o TPI . DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN A menos que se específicamente se defina aquí, todos loe términos utilizadoe aquí tienen el mismo eignificado como los eerían para un experto en la técnica de la preeente invención. Se utilizan aquí las siguientes abreviaturas: Abreviatura Significado AE evento adverso ALT aminotransferaea de alanina AUC curva bajo el área BID dos vecee diariamente BUN nitrógeno de urea en la eangre CaCl2 cloruro de calcico CF fibroeis cística CFC clorofluorocarbono ma concentración máxima CFTR regulador de conductancia de transmembrana de fibrosis cística DPI inhalador de polvo eeco DSPC 1, 2-dietearoil-en-glicerol-3-fosfocolina FDA Administración de Alimentos y Fármacos de los Estadoe Unidos FEVi volumen expiratorio forzado a un eegundo FVC capacidad vital forzada FEF25-75 flujo expiratorio forzado entre 25% y 75% HPMC 2-hidroxipropilmetilceluloea IRB Co ieión de Revieión Inetitucional IVRS Sistema de Respueeta por Voz Interactivo MedDRA Diccionario Médico para Actividades Reguladoras MIC concentración inhibidora mínima P. aeruginosa Pseudomonas aeruginosa PFOB bromuro de perfluorooctilo QPIT prueba de iontoforesis de pilocarbina cuantitativa SAE evento advereo serio tmax tiempo para concentración máxima TOBI® 300 mg de eolución de tobramicina para inhalación, Chiron Corporation, Emeryville, CA. TIP Polvo para Inhalación de Tobramicina En un aspecto la preeente invención provee métodos para el tratamiento de infecciones endobronquiales en un paciente, que comprende la adminietración al eistema endobronquial del paciente de una compoeición de aerosol en polvo seco que comprende de 90 a 130 mg de un antibiótico de aminoglicósido de 1 a 3 vecee por día durante un período de tratamiento de 20 a 36 díae. En la práctica de la invención, el primer período del tratamiento puede eer eeguido por un eegundo período no de tratamiento en donde no ee administra ningún antibiótico de aminoglicósido al sistema endobronquial del paciente. Para el tratamiento de infecciones virulentas, el sitio del primer período del tratamiento de aminoglicósido eeguido por el segundo período no de tratamiento en donde no ee ad inietra ningún antibiótico de aminoglicóeido al sistema endobronquial del paciente ee puede repetir 2 o más veces hasta que ee obtenga el efecto antibacterial deseado. En el caeo de infecciones crónicas, tales como las infecciones que ocurren en pacientee con fibrosis cística, el primero y el eegundo períodos de tratamiento se pueden repetir una multiplicidad de vecee a lo largo del tratamiento médico del paciente . En otro aspecto, la presente invención provee el uso de un antibiótico de aminoglicósido en la preparación de un medicamento para el tratamiento de infecciones endobronquiales en un paciente a travée de la adminietración al sistema endobronquial del paciente en un primer período de tratamiento de una compoeición en aeroeol de polvo eeco que comprende de 90 a 130 mg de un antibiótico de aminoglicóeido de 1 a 3 veces por día durante un primer período de tratamiento de 20 a 36 díae. En la práctica de este aepecto de la invención, el primer período de tratamiento puede eimilarmente ser eeguido por un eegundo período no de tratamiento en donde no se adminietra ningún antibiótico de aminoglicósido al eietema endobronquial del paciente, y el primero y el eegundo períodos de tratamiento ee pueden repetir, sustancialmente como se deecribe aquí . Loe métodos de este aepecto de la invención cada uno incluye el paeo de administrar, a través de inhalación, a un e eto eer humano o animal, en la neceeidad de dicha adminietración, una cantidad terapéuticamente efectiva de un polvo en aeroeol que comprende de 20% en peeo a 90% en peeo de un antibiótico de aminoglicóeido y un portador fisiológicamente aceptable, en donde el polvo comprende partículae, y en donde por lo menos 50% de las partículas tienen un diámetro aerodinámico en la eecala de 1 µm a 5 µm. El término "infección endobronquial" ee refiere a una infección bacteriana localizada dentro del bronquio de los pulmonee . Ejemploe de infeccionee endobronquiales que ee pueden tratar utilizando loe métodos de la preeente invención incluyen infecciones a travée de organismos gram negativos, tales como Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas mal tophi lia, y Alcaligenes xiloxidants . Los métodos de este aspecto de la presente invención ee pueden utilizar, por ejemplo, para tratar seres humanoe que sufren de una infección endobronquial asociada con fibroeis cíetica, tal como, por ejemplo una infección por Pseudomonas aeruginosa . Los antibióticoe aminoglicóeidos útiles en la práctica de la invención, incluyen, por ejemplo, gentamicina, amicacina, canamicina, eetreptomicina, neomicina, netilmicina, paramecina, y tobramicina. Un antibiótico de aminoglicóeido actualmente preferido para ueo en la práctica de la presente invención ee tobramicina. Un antibiótico de aminoglicósido típicamente ee adminietra en la forma de una eal farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, eulfato, citrato, aecorbato, gluconato, carbonato, tartrato, succinato, acetato, o foefato) o éeter. En la práctica de la preeente invención, el polvo en aerosol se inhala a travée del sujeto ser humano o animal, y por lo tanto entra a los pulmones del eujeto eer humano o animal . El polvo en aeroeol comprende partículas que comprenden el antibiótico de aminoglicósido. Se ha encontrado que los polvos en aerosol (que comprenden un antibiótico de aminoglicósido) en donde al menos 50% de las partículae tienen un diámetro aerodinámico en la escala de 1 µm a 5 µm efectivamente penetran en los pulmones del sujeto ser humano o animal, por lo tanto efectivamente distribuyendo el antibiótico de aminoglicósido en los pulmones del sujeto. A manera de ejemplo, algunos polvos en aeroeol (que comprenden un antibiótico de aminoglicóeido) útiles en la práctica de la invención comprenden partículae en donde al menos 60% de las partículae, o al menoe 70% de lae partículas, o al menos 80% de las partículas, o al menoe 90% de lae partículas, o al menoe 95% de lae partículas, tienen un diámetro aerodinámico en la eecala de 1 µm a 5 µm. El término "diámetro aerodinámico" se refiere al diámetro de una eefera de deneidad unitaria que tiene la miema velocidad perfilada terminal que la partícula en cuestión (ver, por ejemplo "Aerosol Measurement: Principies, Techniques and Applications". Editado por Klaus Willeke y Paul A. Barón. Van Nostrand Reinhold, New York, 1993). El diámetro aerodinámico ee utiliza, por ejemplo, para pronosticar en donde ee van a depoeitar dichas partículas en el tracto respiratorio. "Diámetro aerodinámico medio de masa" (abreviado como MMAD) es una medida de tamaño aerodinámico de una partícula diepereada. La dietribución de tamaño aerodinámico define la forma en la cual el aerosol ee deposita durante la inhalación, y ee el diámetro de una eefera de deneidad unitaria que tiene la miema velocidad de perfil, generalmente en el aire, que la partícula. El diámetro aerodinámico abarca la forma de la partícula, la deneidad, y el tamaño fíeico de una partícula. Cuando existe una distribución log-normal, la distribución de tamaño aerodinámico ee puede caracterizar a travée del diámetro aerodinámico medio de maea (MMAD) . Como ee utiliza aquí, MMAD ee refiere al punto medio o la media de la distribución del tamaño de partícula aerodinámico de un polvo aerosolizado determinado por el impacto de cascada Andereon. En breve, loe diepoeitivos de impacto o de cascada incluyen una eerie de filtroe de dieminución de tamaño de poro. Loe filtros atrapan partículas dentro de un chorro en movimiento que paea a travée del proyectil. La cantidad de material en partículas (teniendo tamaños de partículas dentro de una escala de tamaño definido) que se atrapan en cada filtro ee puede determinar a través del lavado del filtro y la medición de la cantidad de material eluído. Ejemplos de proyectilee en cascada, y su ueo, se deecriben en el Capítulo 601 (Aeroeolee) de la Farmacopea de los Eetados Unidos (26o. Revieión) , la porción citada de cuya publicación ee incorpora aquí por referencia. Las formulacionee de antibiótico de aminoglicóeido en polvo útilee en la práctica de la preeente invención típicamente contienen menoe de 15% en peeo de humedad, usualmente por debajo de aproximadamente 11% en peso, y preferiblemente por debajo de aproximadamente 8% en peso.

En la práctica de la preeente invención se adminietra una cantidad terapéuticamente efectiva de un polvo en aerosol que comprende un antibiótico de aminoglicósido a travée de inhalación al paciente que sufre de una infección endobronquial. Una cantidad terapéuticamente efectiva de un polvo en aeroeol contiene euficiente antibiótico de aminoglicóeido para completa o parcialmente inhibir el crecimiento de la bacteria susceptible en los pulmones del paciente. Como un ejemplo representativo, para las cantidades terapéuticamente efectivae de tobramicina de aminoglicóeido se obtienen a travée de la administración a un paciente de una vez diariamente durante 3 veces al día, en un aspecto preferido de la invención 2 veces al día, composiciones de polvo en aeroeol que comprenden una dosificación de aproximadamente 90 mg a aproximadamente 130 mg, más preferiblemente de alrededor de 100 mg a aproximadamente 120 mg, y más preferiblemente de alrededor de 110 mg a aproximadamente 115 mg de tobramicina (determinada como peso de baee libre excluyendo el peeo del (de loe) contraión (es) que pueden eetar presentes) . La doeificación del aminoglicósido adminietrado, tal como tobramicina, ee puede adminietrar desde un eolo contenedor como una dosis unitaria individual, o se puede dividir en múltiples recipientes o dosis unitariae para administración eecuencial, dependiendo del diepositivo de inhalación utilizado para la distribución del antibiótico. Por ejemplo, la dosificación adminietrada del antibiótico de aminoglicóeido ee puede dividir en 1 a 6 dosie unitarias, más preferiblemente 3 a 5 doeis unitariae, y aún más preferiblemente 4 doeis unitariae. En una modalidad representativa una dosificación para la administración de 112 mg de tobramicina (determinada como peso de baee libre excluyendo el peeo del (de loe) contraión (es) que puede eetar preeente) ee carga en 4 cápeulas HPMC #2 eeparadas a peeoe de relleno de 27 mg de tobramicina como la base libre por cápsula. Lae compoeiciones en aeroeol de polvo eeco de la invención ee ad inietran al paciente durante un primer período del tratamiento de aproximadamente 20 a 36 días, más preferiblemente de 26 a 30 díae, y aún más preferiblemente de aproximadamente 28 días. Este primer período de tratamiento es seguido por un segundo período no de tratamiento en donde no se adminietra ningún antibiótico de aminoglicóeido al sietema endobronquial del paciente. En un aspecto de la invención, el eegundo período no de tratamiento continuará durante aproximadamente 20 a 36 días, más preferiblemente de aproximadamente 26 a aproximadamente 30 días, y más preferiblemente de aproximadamente 28 días. En una modalidad repreeentativa, loe métodoe de la invención ee utilizan para tratar pacientee con fibroeie cística para la adminietración de infeccionee por Pseudomonas aeruginosa . En eete aepecto, la invención contempla el tratamiento de un paciente con fibroeis cíetica que eufre de una infección endobronquial, que comprende la adminietración al eietema endobronquial del paciente de una compoeición en aeroeol de polvo eeco que comprende de 110 a 115 mg de un antibiótico de tobramicina 2 vecee al día durante un primer período de tratamiento de 28 días, proveyendo un eegundo período no de tratamiento de 26 a 30 días en donde no ee adminietra ningún antibiótico de tobramicina al sietema endotelial del paciente, y después repetir el primero y el eegundo períodoe de tratamiento. En este aepecto de la invención, la doeificación de 110 a 115 mg de tobramicina ee puede dividir en 3 a 5 doeie unitariae, preferiblemente en 4 doeis unitarias, para administración eecuencial. Ya que los pacientee con fibrosis cíetica tienden a eetar crónicamente infectadoe con P. aeruginosa , el ciclo de tratamiento para el primer del tratamiento eeguido por el eegundo período • no de tratamiento típicamente ee repetirá una pluralidad o multiplicidad de vecee, y se puede continuar indefinidamente para la adminietración a largo plazo de infecciones endobronquialee en pacientee con fibrosis cística. El polvo en aeroeol típicamente comprende de 20% (en peso) a 90% (en peso) del antibiótico de aminoglicóeido. De esta forma, en algunae modalidadee de la presente invención el polvo en aeroeol comprende 30% (en peeo) a 80% (en peeo) de un antibiótico de aminoglicóeido. En algunas modalidades de la preeente invención el polvo en aeroeol comprende de 40% (en peeo) a 70% (en peeo) de un antibiótico de aminoglicóeido. En eete contexto, el porcentaje (en peeo) del antibiótico de aminoglicóeido ee refiere a la cantidad del antibiótico libre, excluyendo el peeo del (de loe) contraión (es) que puede eetar preeente . Loe polvoe en aeroeol de la invención típicamente, pero no neceeariamente, incluyen por lo menos un portador fisiológicamente aceptable. Por ejemplo, el polvo en aeroeol puede incluir uno o más excipientes, y/o cualquier otro componente que mejora la efectividad del antibiótico de aminoglicóeido. Dichos excipientes pueden servir simplemente como agentes de volumen cuando se desea reducir la concentración del agente activo en el polvo que se eetá distribuyendo al paciente. Dichos excipientes también puede eervir para mejorar la dispereabilidad del polvo dentro del dispositivo de dispersión de polvo con el fin de proveer una distribución máe eficiente y reproducible del agente activo y para mejorar lae carácter!eticas de manejo del agente activo (por ejemplo, fluidez y consietencia) para facilitar la fabricación y el relleno del polvo. En particular, los materialee del excipiente por lo general pueden funcionar para mejorar la eetabilidad fíeica y química del aminoglicóeido, para minimizar el contenido de humedad residual y para inhibir la abeorción de humedad, y para mejorar el tamaño de partícula, grado de agregación, propiedades de euperficie (por ejemplo, rugoeidad) facilitar la inhalación, y activar las partículae reeultantes hacia el pulmón profundo. Loe excipientee y aditivos farmacéuticos útiles en lae composicionee de aminoglicóeido útiles en la práctica de la preeente invención incluyen, pero no ee limitan a, proteínas, péptidoe, aminoácidoe, lípidos, polímeros, y carbohidratos (por ejemplo, azúcares, incluyendo monosacáridos, di-, tri-, tetra-, y oligosacáridos; azúcares derivatizados tales como alditoles, ácidos aldónicos, azúcares eeterificadoe ; y polisacáridoe o polímeros de azúcar), que pueden eetar preeentee individualmente o en combinación. Los excipientes de proteína iluetrativos incluyen albúmina de euero, tal como albúmina de suero humano (HAS) , albúmina humana recombinante (rHA) , gelatina y caseína. Loe componentes de aminoácido/polipéptido representativos, que también funcionar en la capacidad reguladora de pH, incluyen alanina, glicina, arginina, betaína, hietidina, ácido glutámico, ácido aepártico, cieteína, lieina, leucina, prolina, ieoleucina, valina, metionina, fenilalanina, y aepartame, aunque la arginina ee menoe preferida. Los ácidos de poliamino de los aminoácidoe representativos talee como di-leucina y tri-leucina también adecuados para ueo con la preeente invención.

Loe excipientee de carbohidrato adecuadoe para ueo en la invención incluyen, por ejemplo, monoeacáridos tales como fructoea, maltoea, galactoea, glucoea, D-manosa, y sorboea; loe dieacáridoe, tales como lactoea, eacarosa, tehalosa, celobioea; polieacáridos tales como rafinoea, melezitoea, maltodextrinae, dextrinae, y almidonee; y alditolee, tales como manitol, xelitol, maltitol, lactitol, xilitol eorbitol (glucitol), y mioinoeitol. Lae compoeicionee de aminoglicóeido también pueden incluir un regulador de pH, o un agente de ajuste de pH; típicamente, el regulador de pH es una eal preparada de un ácido o baee orgánica. Loe reguladores de pH repreeentativos incluyen ealee de ácidos orgánicos tales como eales de ácido cítrico, ácido aecórbico, ácido glucónico, ácido carbónico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido acético, o ácido ftálico; reguladoree de pH tris, clorhidrato de trometamina o foefato. Adicionalmente, las composiciones de aminoglicósido de la práctica de la invención pueden incluir excipientes/aditivos poliméricos tales como polivinilpirrolidonas, hidroxipropil metilceluloea, metilceluloea, etilcelulosa, Ficoles (una azúcar polimérica) , dextrina, dextratos (por ejemplo, ciclodextrinas, tales como 2-hidroxipropil-ß-ciclodextrina, almidón de hidroxietilo) , glicolee polietilénicos, pectina, ealee (por ejemplo, cloruro de eodio) , antioxidantee, agentes antieetáticos, agentes teneioactivoe (por ejemplo, polisorbatos tales como "TWEEN 20" y "TWEEN 80", lecitina, ácido oleico, cloruro de benzalconio, y esteres de eorbitán) , lípidos (por ejemplo, foefolípidos, ácidoe grasos) , eeteroidee (por ejemplo, colesterol) y agentes de quelatación (por ejemplo, EDTA) . Otros ejemplos de excipientes y/o aditivos farmacéuticos adecuadoe para ueo en lae composiciones de aminoglicóeido se enumeran en "Remington: The Science & Practice of Pharmacy", 19o. ed. , Williams & Williams, (1995), y en el "Phyeician'e Deek Reference", 52a. ed. , Medical Economice, Montvale, N. J. (1998), la deecripción de la cual ee incorpora aquí por referencia. Una combinación actualmente preferida de excipientes es lecitina y cloruro de calcio. La lecitina es un miembro del grupo fosfatidilcolina de foefolípidos de exietencia natural que actúan como agentee teneioactivos en los pulmones de mamíferos (incluyendo el eer humano) . Lae compoeiciones de aminoglicóeido útiles en la práctica de la invención pueden incluir un agente de diepereión para mejorar lae propiedades de dispereabilidad intríneecae de los polvoe de aminoglicóeido. Los agentes adecuadoe ee deecriben en lae eolicitudee PCT WO 95/31479, WO 96/32096, y WO 96/32149, incorporadae aquí en eu totalidad por referencia. Como ee describe ahí, los agentes adecuados incluyen polipéptidoe eolublee en agua y aminoácidos hidrofóbicoe talee como triptófano, leucina, fenilalanina, y glicina. La leucina y la tri-leucina eon particularmente preferidoe para ueo de acuerdo con eeta invención. La matriz de estado eólido formada por el aminoglicósido y el excipiente imparte un ambiente eetabilizador al aminoglicóeido. La matriz eetabilizadora puede ser crietalina, un vidrio amorfo, o una mezcla de ambas for ae. Más adecuadae eon las formulaciones de polvo eeco que son una mezcla de ambae formae. Para formulacionee de polvo eeco de aminoglicósido que eon eustancialmente amorfas, eon preferidae aquellae formulaciones que exhiben temperaturas de traneición de vidrio (Tg) por arriba de aproximadamente 352C, preferiblemente por arriba de aproximadamente 45 SC, y más preferiblemente por arriba de aproximadamente 55 SC. Preferiblemente, Tg es al menos 202C por arriba de la temperatura de almacenamiento. De acuerdo con una modalidad preferida, lae compoeiciones de aminoglicóeido comprenden un fosfolípido tal como la matriz de estado sólida como ee describe en WO 99/16419 y WO01/85136, incorpora aquí en su totalidad por referencia. Las compoeicionee de aminoglicóeido de polvo seco ee pueden preparar a travée de liofilización bajo condicionee que dan como reeultado un polvo bioactivo vidrioeo euetancialmente amorfo o bioactivo euetancialmente crietalino como se describió anteriormente. La liofilización de las formulaciones de eolución de aminoglicósido ee lleva a cabo, por ejemplo, como se deecribe generalmente en "Spray Drying Handbook", 5a ed., K. Maetere, John Wiley & Sons, Inc., NY, NY (1991), y en WO 97/41833, el contenido de lae cuales ee incorpora aquí por referencia. Para preparar una eolución aminoglicóeido para liofilización de acuerdo con una modalidad de la invención, un aminoglicóeido generalmente ee dieuelve en un eolvente fieiológicamente activo tal como agua. La eecala de pH de las eolucionee que ee van a liofilizar generalmente ee mantiene entre aproximadamente 3 y 10, preferiblemente 5 a 8, con el pH cerca de neutral éete eiendo preferido, ya que dichos pH pueden ayudar a mantener la compatibilidad fieiológica del polvo deepués de la disolución del polvo dentro del pulmón. La formulación acuoea puede opcionalmente contener eolventes eolublee en agua, talee como alcoholes, acetona, y eimilares. Loe alcoholee repreeentativoe eon alcoholes inferiores tales como metanol, pentanol, propanol, isopropanol, y similares. Lae eoluciones de aminoglicóeido generalmente contendrán aminoglicósido disuelto de una concentración 0.05% (peso/volumen) a aproximadamente 20% (peso/volumen) , ueualmente de 0.4% a 5.0% (peeo/volumen) . Lae eolucionee que contienen aminoglicóeido después ee liofilizan en un liofilizador convencional, tales como aquelloe dieponibles de proveedores comerciales tales, Niro A/S (Dinamarca), Buchi (Suiza), y eimilares, dada como reeultado un polvo eeco de aminoglicóeido, eetable. Las condicionee óptimae para la liofilización de las eoluciones de aminoglicóeido variarán dependiendo de los componentes de la formulación, y eon en general experimentalmente determinados. El gas utilizado para la liofilización del material típicamente ee aire, aunque loe gaees y no inertes talee como nitrógeno o argón también eon adecuados. Además, la temperatura de ambae conexionee de entrada y de salida del gas utilizado para aceptar el material rociado es tal que no causa la deeactivación del aminoglicóeido en el material rociado. Muchas temperaturae eetán típicamente determinadas de manera experimental, aunque generalmente, la temperatura de la conexión de entrada eetará en eecala de aproximadamente 50°C a aproximadamente 200°C mientrae la temperatura de la conexión de ealida eetará en escala de aproximadamente 30°C a aproximadamente 150°C. Loe polvoe eecoe de aminoglicóeido también se pueden preparar a travée de liofilización, eecado por vacio, liofilización por congelamiento, proceeamiento de fluidos eúper crítico, u otrae formae de eecado por evaporación a travée de la mezcla, trituración, o molienda por inyección de chorro de loe componentee de la formulación en una forma de polvo eeco. En algunae inetanciae, puede eer deeeable proveer la formulación de polvo eeco de aminoglicóeido en una forma que poeee caracteríeticas de manejo/proceeamiento mejoradas, por ejemplo, eetática reducida, mejor fluidez, bajo endurecimiento, y eimilaree, a través de la preparación de composicionee compueetae de agregados de partículas finas, es decir, agregadoe o aglomeradoe de las partículas de polvo seco de aminoglicóeidos anteriormente deecritos, en donde los agregadoe fácilmente ee eeparan en componentes de polvo fino para dietribución pulmonar, como se deecribe, por ejemplo, en la patente de E.U.A. No. 5,654,007, incorporada aquí por referencia. Alternativamente, los polvos de aminoglicósidos se pueden preparar a travée de la aglomeración de los componentes de polvo, tamizando loe materiales para obtener los aglomeradoe, a travée de eeferonización para proveer un aglomerado máe eeférico, y dimeneionando para obtener un producto de tamaño uniforme, como ee deecribe, por ejemplo en WO 95/09616, incorporada aquí por referencia. Los polvos eecos de aminoglicóeido preferiblemente ee mantienen bajo condiciones eecae (ee decir, relativamente baja humedad) durante la fabricación, proceeamiento, o almacenamiento. De acuerdo con una modalidad, una formulación de tobramicina el polvo iluetrativa útil en la práctica de la preeente invención puede haceree de acuerdo con un proceeo de emuleificación/aepereión deecrito en WO 99/16419 y WO 01/85136 eituadae anteriormente. Lae formulaciones de acuerdo con dichae modalidades se fabrican a través de ingeniería para comprender partículae de polvo eeco que comprenden al menos 75% V/V de tobramicina, preferiblemente al menoe 85% v/v de tobramicina, de 2-25% de v/v de un foefolípido, preferiblemente 8-18% v/v y 0-5% v/v de un ion metálico tal como cloruro de calcio. Lae partículae de eeta modalidad generalmente tienen un MMAD de 1 miera a 5 mieras, y una deneidad de volumen mayor de 0.08 g/cm3, preferiblemente mayor de 0.12 g/cm3. Otra formulación de tobramicina de un polvo iluetrativa útil en la práctica de la preeente invención ee puede producir a través de la creación de una emulsión que contiene tobramicina activa, 1, 2-diestearoil-sn-glicero-3-foefocolina (DSPC) , CaCl2, y bromuro de perfluorooctilo (PFOB) . Eetá emulsión de materiae primas deepués se rocía a través de una boquilla atomizadora, produciendo gotículas finae. Cuando las gotículae ee eecan, se evapora el agua y PFOB produciendo partículas esféricae baeadae en foefolípidos con una estructura poroea. Eetae eeferas eon de baja deneidad y por lo tanto demuestran caracteríeticas aerodinámicas favorablee (por ejemplo, las partículas eeféricas tienen un diámetro aerodinámico en la eecala de lµm a 5µm) . Su alta poroeidad de superficie también reduce el contacto de partícula con partícula, dieminuyendo la energía requerida para la suspeneión en aeroeol .

El polvo en aeroeol (que comprende un antibiótico de aminoglicóeido) ee puede 'administrar utilizando un inhalador de polvo eeco que utiliza el aliento inhalado del paciente (por ejemplo, eeree humanos o animales) para dietribuir la formulación de antibiótico aminoglicóeido en polvo a los pulmonee. Un ejemplo del inhalador del polvo eeco utilizado es el inhalador del modelo T-326 (Nektar Therapeutics, 150 Industrial Road, San Carloe, CA 94070, U.S.A.). Otros ejemplos de diepoeitivos de inhalación de polvo eeco útiles se deecriben en las patentee de E.U.A. Números 5,458,135; 5,740,794; y 5,785,049, cada una de las cuales ee incorpora aquí por referencia. Cuando se administra utilizando el diepoeitivo de este tipo, el medicamento en polvo eetá contenido en un receptáculo que tiene una pata perforada u otra superficie de acceeo, preferiblemente un paquete en ampolla o cartucho, en donde el receptáculo puede contener una eola doeie unitaria o múltiples doeis unitarias. Los métodos iluetrativoe para rellenar grandes númeroe de cantidades con doeie medidae de medicamento en polvo eeco ee deecriben en las patentee de E.U.A. Número 5,826,633, incorporada aquí por referencia. También eon adecuadoe para la dietribución de polvos de aminoglicósidos deecritoe aquí los inhaladores de polvo seco del tipo deecrito, por ejemplo, en lae Patentee de E.U.A. Número 3,906,950, 4,013,075, 4,069,819, y 4,995,385, cada una de dichas patentee ee incorpora aquí por referencia, en donde una doeis premedida del polvo eeco de aminoglicóeido para dietribución a un eujeto eetá contenida dentro de una cápeula, tal como una cápsula de gelatina dura. El tamaño de la cápeula, talee como cápeulae de tamaño 00, 0, Número 1, o Número 3, dependen de entre otroe factores, del dispositivo de inhalación utilizado para administrar los polvos. Otros diepoeitivos de dispereión de polvo eeco para adminietración pulmonar de polvoe eecos de aminoglicóeidos incluyen aquellos deecritoe por ejemplo, en EP 129985, EP472598, EP 467172, y la patente de E.U.A. Número 5,522,385, cada una de dichae patentes ee incorpora aquí en su totalidad por referencia. También son adecuados para la distribución de polvoe eecos de aminoglicósidos de la invención los dispoeitivos de inhalación tales como Astra-Draco "TURBUHALER" . Eete tipo de dispositivos se describe con detalle en las patentes de E.U.A. Número 4,668,218, 4,667,668, y 4,805,811, todas las cuales se incorporan aquí por referencia . También son adecuadoe los dispoeitivoe que emplean el ueo de un pietón para proveer aire para ya sea subir el medicamento en polvo, levantar el medicamento en polvo de un filtro portador a través del paso de aire a través del filtro, o mezclando aire con el medicamento en polvo en una cámara de mezclado con la subsiguiente introducción del polvo al paciente a través de una boquilla del dispoeitivo, tal como se describe en la patente de E.U.A. No. 5,388,572, incorporada aquí por referencia. En vista de lo anterior, se entenderá que una cantidad terapéuticamente efectiva de un polvo en aerosol (que comprende un antibiótico de aminoglicóeido) se puede adminietrar desde un solo contenedor, o más de un contenedor, dispueeto dentro de un dispositivo de inhalación de polvo eeco. Por ejemplo, un dispositivo de inhalación de polvo seco puede cargarse con un solo contenedor conteniendo una cantidad terapéuticamente efectiva de un polvo en aerosol (que comprende un antibiótico de aminoglicóeidoe) , y el contenido del contenedor ee inhala a través de un sujeto ser humano o animal. Otra vez a manera de ejemplo, un inhalador de polvo seco puede cargar con múltiples recipientes de doeis unitarias (por ejemplo, 2, 3, o 4 recipientes) tales como las cápsulas HPMC #2, que separadamente contienen menoe de una cantidad terapéuticamente efectiva de un polvo de aeroeol (que comprende un antibiótico de aminoglicóeido) , pero que juntos contienen una cantidad terapéuticamente efectiva de un polvo de aerosol. El inhalador de polvo seco descarga el contenido de todos los recipientes dispuestos ahí, y por lo tanto provee al ueuario una cantidad terapéuticamente efectiva del polvo de aeroeol . El régimen del tratamiento de aminoglicóeido de la presente invención se puede utilizar solo o en combinación con uno ó más agentes adicionales para el tratamiento de infecciones endobronquiales, particularmente infecciones por P. aeruginosa . En este aspecto de la invención, el uno ó más agentes adicionales para el tratamiento de infecciones endobronquiales ee puede administrar durante el primer período de tratamiento de aminoglicósido, durante el segundo periodo no de tratamiento en donde no se administra ningún antibiótico de aminoglicósido al sistema endobronquial del paciente, o durante ambos primero y eegundo períodoe de tratamiento. En una modalidad de eete aepecto de la invención, el uno ó más agentes para el tratamiento de infecciones endobronquiales se administra durante el segundo período de tratamiento en donde no se administran ningún antibiótico de aminoglicósido al eietema endobronquial del paciente. Los agentes adicionales adecuados para el tratamiento de infecciones endobronquiales incluyen, por ejemplo agentes anti infecciosos no aminoglicóeidoe, talee como monolactama, ß-lactama, macrólido, fluoroquinolona y/o compuestos antibióticoe de glicopéptido. Por ejemplo, el agente anti-infeccioeo no de aminoglicósido puede ser aztreonam. La dosie emitida (ED) de lae formulaciones de antibiótico de aminoglicósido en polvo generalmente eerán mayoree de 50%. Máe preferiblemente, el ED de las formulaciones de antibiótico de aminoglicóeido en polvo que utilizan la práctica de la preeente invención es mayor de 70% y por lo general mayor de 80%. Como se utiliza aquí, el término "doeie emitida" o "ED" ee refiere a una indicación del polvo eeco de un dispoeitivo inhalador adecuado después del evento de disparo o dispereión de una unidad, cápeula o depoeito del polvo. ED ee define como la proporción de la doeis distribuida por un dispositivo inhalador a la dosis nominal (es decir, la masa del polvo por dosis unitaria colocada en un dispoeitivo inhalador adecuado antes del dieparo) . El ED ee una cantidad experimentalmente determinada y típicamente se determina utilizando una configuración de dispoeitivo in vi tro que imita la doeificación del paciente. Para determinar el valor ED ee coloca una dosis nominal del polvo eeco (como ee definió anteriormente) en un inhalador de polvo eeco adecuado, el cual después ee acciona, dispersando el polvo. La nube de aerosol reeultante se extrae después a través del vacío del dispoeitivo, en donde ee captura en un filtro con una tara unida con la boquilla del diepoeitivo. La cantidad de polvo que alcanza el filtro conetituye la dosis distribuida. Por ejemplo, para una cápeula #2 conteniendo 50 mg de polvo eeco colocado en el dispositivo de inhalación, sin la dispersión del polvo da como resultado la recuperación de 40 mg de polvo en el filtro con tara como se describe anteriormente, entoncee el ED para la composición de polvo seco ee : 40 mg (doeie dietribuida) /50 mg (dosis nominal)x 100=80%. En aún otroe aspectos, la invención provee kits para uso en el tratamiento de infecciones endobronquiales en un paciente, loe kite comprenden una ó más dosie de 90 a 130 mg de antibiótico de aminoglicóeido de polvo seco junto con inetruccionee para la adminietración de una dosificación al eietema endobronquial del paciente utilizando un diepoeitivo de inhalación de polvo eeco de una a tree veces por día durante un primer período de tratamiento de 20 a 36 días. En este aspecto de la invención, las instruccionee además proveen que el primer período de tratamiento sea seguido por un segundo período de no tratamiento en donde no se administra ningún antibiótico de aminoglicósido al sietema endobronquial del paciente, y que el ciclo del primer período del tratamiento de aminoglicósido eeguido por el eegundo período no de tratamiento en donde no ee adminietra ningún antibiótico de aminoglicóeido al sistema endobronquial del paciente se puede repetir dos ó más veces hasta que ee obtenga el efecto antibacterial deeeado, eubstancialmente como se describió aquí. En loe kite de la invención la una ó máe doeis pueden eetar contenidae en un eolo contenedor como una doeie única individual, o se pueden dividir en múltiples recipientes o en dosie unitariae para la adminietración secuencial, dependiendo del dispoeitivo de inhalación utilizado para la dietribución del antibiótico. Por ejemplo, la doeificación administrada del antibiótico de aminoglicósido se puede dividir en dos a seis dosis unitarias, más preferiblemente tres a cinco dosis unitarias y aún máe preferiblemente cuatro doeie unitarias. En una modalidad repreeentativa los kits de la invención contienen dosificacionee para administración de 112 mg de tobramicina (determinada como el peeo de la baee libre excluyendo un peeo del (de loe) contraión (ee) que pueden eetar preeentee) cargadas en cuatro cápsulas HPMC #2 a pesos de rellenos de 27 mg de tobramicina como base libre por cápsula. Los ejemplos meramente iluetran el mejor modo contemplado ahora para practicar la invención, pero no podrán construirse para limitar la invención. EJEMPLO 1 Preparación de polvo de tobramicina para inhalación (TPI Se preparó una combinación de polvo seco de sulfato de tobramicina de acuerdo con el siguiente procedimiento. Se calentó agua estéril para irrigación (SWFT) por arriba de la temperatura de sólido a cristal líquido (aproximadamente 80°C) de fosfatidilcolina de diesteroilo (DSPC) . Deepués se agregaron DSPC y dihidrato de cloruro de calcio al agua calentada. La dispersión de lípido resultante se mezcló en un UltraTurrax T-50 (IKA Labortechnik) a 8,000 rpm durante 5 minutos. Deepuée ee agregó por goteo bromuro de perfluorooctilo (PFOB) (15 ml/min) a la diepersión del lípido bajo mezclado. Despuée de que se completo la adición la emulsión de PFOB en agua reeultante ee mezcló durante 10 minutoe adicionalee a 10,000 rpm. La emuleificación en UltraTurrax produce gotículae en una eecala de tamaño miera. El sulfato de tobramicina después se disolvió en una fase continúa de emulsión y la dispereión reeultante se utilizó como la materia prima para la liofilización. La materia prima después ee liofilizó para obtener una formulación de polvo seco que tiene la compoeición eetablecida en la tabla 1 eiguiente. TABLA 1 Formulación TPI Componente Cantidad Tobramicina 63.1% v/v Sulfato 21.9% v/v DSPC 14.02% v/v CaCl2 0.98% v/v El polvo ee colocó en una eetación de relleno de cápeulas a una humedad relativa de 10 a un 15% y se dejó equilibrar durante 10 minutos, y después se rellenó en cápeulas HPMC #2 a un peeo de relleno de 50 mg (27 mg de tobramicina como base libre) por cápeula. EJEMPLO 2 Eete ejemplo describe un eetudio clínico que demueetra que la administración de una sola dosis de una composición de polvo eeco de tobramicina de la invención da como reeultado una dietribución más eficiente de tobramicina que la administración de una eolución de tobramicina, mientras mantiene similaree farmacocinéticoe de tobramicina. ' Diseño y Plan del Estudio Global El eetudio ee dieeñó como un eetudio aleatorizado, de etiqueta abierta, de grupo eecuencial controlado activo de doeie individual de eecalación de doeis. En cada grupo eecuencial, loe objetoe se aleatorizaron en una proporción de 3:1 para recibir una dosie individual de polvo de tobramicina para inhalación (TPI) adminietrada utilizando un inhalador T-326 (Nektar Therapeutics, San Carlos, CA, USA) , de acuerdo con el programa de dosificación mostrado a continuación, a una sola dosie de 300 mg de eolución de tobramicina para inhalación (TOBI) aeroeolizada a travée de un nebulizador de inyección de chorro PARÍ LC PLUS™ como un compreeor DeVilbies PulmoAide™. Los sujetos se dejaron participar en un grupo eolamente . La eecalación en el eiguiente grupo de tratamiento TPI proeiguió deepuée de la revisión a través de un comité de monitoreo de datos (DMC) de todos los eventos advereoe que emergieron del tratamiento (AE) y otroe reeultados de seguridad del grupo completado y si no se reunían ninguno de los siguientee criterioe: tree ó máe eujetos dentro de un grupo tratados con experiencia TPI de por lo menoe un 20% relativo declinó o un FEVi dentro de los 30 minutos deepuée de la terminación de la doeificación; cualquier eujeto doeificado con TPI experimentó un momento advereo serio relacionado con el fármaco del estudio (SAE) . Tratamiento Experimental Se administro una sola dosis de TPI utilizando el inhalador T-326: Grupo 1: Dos cápsulae de TPI (doeificación de 14 mg de reeietencia a tobramicina como la baee libre por cápeula ( "resistencia a la dosificación")). Grupo 2: Cuatro cápsulas de TPI (14 mg de resietencia de dosificación) . Grupo 3: Doe cápeulas de TPI (28 mg de resietencia de doeificación) . Grupo 4: Cuatro cápeulas de TPI (28 mg de reeistencia de dosificación) . Grupo 5: Tres cápeulas de TPI (28 mg de resistencia de dosificación) . Tratamiento de Control Una sola dosie de TOBI a 300 mg/5 ml [tobramicina libre de coneervador 60 mg/ml (excipientes 5 ml de salina normal a Vi ajustada a un pH de 6.0 ± 0.5)] aerosolizada a través de una de las nebulizadoras de inyección de chorro PARÍ LC PLUS como un compresor DeVilbiee PulmoAide. Se eecogieron al azar haeta 80 eujetoe de por lo menos 6 años de edad con una diagnosis confirmada de fibrosis cística (CF) y se trataron en el eetudio. Cada grupo de 12 eujetoe escogidos al azar para el brazo TPI y cuatro sujetos para el brazo TOBI para un total de 16 su etoe por grupo. Loe eujetoe ee claeificaron por elegibilidad de 7 a 9 díae antes de la administración del fármaco del estudio. Los sujetoe evaluaron para eeguridad y para concentraciones de esputo y tobramicina de suero a una predosie a 30 minutos y a 1, 2, 4, 8 y 12 horas despuée de la doeis individual del fármaco del estudio que se administró bajo eupervieión. En el día 7 (± 2 díae) ee condujo una vieita de eeguimiento. Discusión del Diseño del Estudio, Incluyendo la Elección del Grupo de Control La medición del reeultado principal para eete eetudio fue la seguridad general y la tolerabilidad del tratamiento experimental. Para evaluar mejor este resultado, se eligió un eequema de aleatorización de 3:1 para maximizar el enlistamiento en el brazo de tratamiento experimental. El control concurrente para eete eetudio fue de 300 mg/5 ml de TOBI dietribuido a través de un nebulizador de inyección de chorro PARÍ LC PLUS conducido por un compresor DeVilbise PulmoAide. TOBI ee indicó para adminietración de pacientes con fibrosis cística con P. aeroginosa .

Inclusión del Criterio para la Selección de la Población del Estudio Loe eujetoe fueron elegidos para participar en el estudio si reunían todos los siguientes criterios de inclusión. Proveer un consentimiento informado o escrito y una autorización HIPAA antes del desarrollo de cualquier procedimiento relacionado con el estudio. Sujetos maeculinoe y femeninos > a 6 años de edad en el momento de la clasificación. La diagnosis de fibrosie cística (CF) con cloro de suero documentado > 60 meq/l a través de la prueba del iontoforesie de policarpina cuantitativa (QPIT) y/o el genotipo con doe mutaciones identificables con CF, acompañado por una ó más caracteríeticas clínicas consietentes con CF . Para sujetoe fe eninoe que eon de > 11 años de edad o a que han alcanzado la menstruación: Una prueba de embarazo de suero negativa. Las mujeres eexualmente activas con edad para la maternidad deben convenir en utilizar anticonceptivos durante el período del estudio. Capaces de expectorar muestras de esputo sobre comando . FEV, = 40% del valor pronoeticado (calculada utilizando ecuaciones Knudson con baee en él genero, edad, y altura) . Capacee de cumplir con todoe loe requerimientos del protocolo . Clínicamente estables en la opinión del investigador.

Criterios de exclusión para la selección de sujetos del estudio Los sujetoe se excluyeron de participar en el estudio ei reunían cualquiera de loe eiguientes criterios de exclusión. Adminietración de aminoglicósidos inhalados o intravenoso dentro de los 14 días antee de la administración del fármaco de estudio y a lo largo del período del estudio. Adminietración de cualquier tratamiento de inveetigación dentro de loe 14 díae antee de la administración del fármaco del estudio y a lo largo del período del estudio. Administración de diuréticos de bucle dentro de 7 días antes de la administración del fármaco del estudio y a lo largo del período del estudio. Hemoptisis más de 60 cc en cualquier momento dentro de 30 días antes de la administración de fármaco del estudio. Hiperseneibilidad local o eietémica conocida a aminoglicóeidos o antibióticos inhalados. 2 mg/dl o máe de creatinina de euero, 40 mg/dl o más de BUN o un análieie de orina anormal definido como 2+ o proteinura mayor. Remoción de lo sujetos de la Terapia o Evaluación Loe eujetoe y eue padree o guardianes legales podrían retirar su consentimiento a participar en el estudio en cualquier momento sin prejuicio. El inveetigador podría retirar un eujeto ei, en eu juicio clínico, fuera el mejor interée del sujeto o si el sujeto no puede cumplir con el protocolo. Siempre que sea posible, las pruebas y evaluaciones enumeradas para la terminal 100 de las visitas se llevan a cabo. Si un eujeto falla en regreear las visitas neceeariae, ee debe hacer un eefuerzo para determinar la(s) razón (es) . Está información se regietra en la forma de reporte del caso apropiado (CRF) . Los sujetoe eeleccionados al azar que se retiraron en el estudio sin haber eido dosificados fueron reemplazados. Cualquier sujeto seleccionado al azar que se retiró después de la doeificación no fue reemplazado. La razón del retiro y la fecha de retiro ee regietraron en el CRF. Las razones para el retiro se clasificaron como sigue: o Evento adverso; o Violación del protocolo; o Perdida de seguimiento; o Retiro del consentimiento; o Muerte; o Inscripción inapropiada; o Razón administrativa; o Otroe, no eepecificadoe anteriormente. Tratamientos Administrados Hasta 80 sujetoe se seleccionaron al azar y se trataron. Cada sujeto recibió una sola dosis de ya sea tratamiento de control o de tratamiento experimental como se enumera a continuación. Tratamiento Experimental; Administrado utilizando el Inhalador T-326. GRUPO 1: Dos cápsulae de TPI (14 mg de reeietencia doeificación) . Grupo 2: Cuatro cápeulas de TPI (14 mg de reeietencia doeificación) . Grupo 3: Doe cápeulae de TPI (28 mg de reeistencia de dosificación) . Grupo 4: Cuatro cápsulas de TPI (28 mg de reeietencia de doeificación) . Grupo 5: Tree cápeulae de TPI (28 mg de reeietencia de doeificación) . Tratamiento de Control TOBI a 300 mg/5 ml [tobramicina libre de coneervador 60 mg/ml (excipiente 5 ml de ealina normal a V* ajustada a un pH de 6.0 ± 0.5)] aeroeolizado a travée de un nebulizador de inyección de chorro PRI LC PLUS con compreeor DeVilbies PulmoAide. Características del Producto de Investigación El TPI utilizado en eete eetudio ee una formulación de polvo eeco de tobramicina y doe excipientes: 1,2 diaestearoil-en-glicero-3-foefocolina (DSPC) y cloruro de calcio (CaCl2) . Se lleno TPI en cápsulas de 2-hidroxipropilmetilceluloea (HPMC de tamaño individual conteniendo ya eea 25 mg o 50 mg del polvo. Se utilizaron dos dosificacionee de resietencia de polvo de tobramicina en el preeente eetudio: 40 mg de tobramicina por cápeula y 28 mg de tobramicina por cápeula. La eolución de tobramicina TOBI® (para inhalación (300 mg/5 ml) ee un antibiótico libre de coneervador no pirogénico, eetéril preparado para aerosolización. Cada ml del fármaco del estudio contiene 60 mg de tobramicina y 2.25 mg de cloruro de eodio en agua estéril para inyección, pH 6.0 ± 0.5. Direcciones para la Administración Los sujetoe eeleccionados al azar para el tratamiento de control recibieron 300 mg de solución de tobramicina TOBI® para inhalación a 60 mg/ml. La solución de tobramicina TOBI® para inhalación se administró a los sujetos a través de un nebulizador de inyección de chorro PARÍ LC PLUS y un compreeor DeVilbiee PulmoAide. La doeificación de 300 mg de solución de tobramicina TOBI® para inhalación se suminietro como una ámpula comercial de eolución de tobramicina TOBI® para inhalación. Se proveyeron doe ámpulas de 5 ml de fármaco del estudio en una boleita de papel aluminio. Aunque eete fue un eetudio de una eola doeie, ee proveyó una boleita de papel aluminio conteniendo dos ámpulas y 5 ml del fármaco del estudio a sujetos en el caso en el que hubiera un derramamiento accidental de la medicación del estudio durante la preparación y la configuración del eietema nebulizador y dietribución. Los sujetos seleccionados al azar para el tratamiento experimental recibieron una sola dosis de TPI consistiendo de dos o cuatro cápsulae de 14 mg la reeietencia de doeificación o 2, 3, o 4 cápeulas de 28 mg de resietencia de doeificación. Se adminietro TPI a los sujetos a través de un inhalador T-326. Las cápsulas de TPI se sellaron en un contenedor a prueba de humedad envuelto en doble hoja de aluminio y deepuée ee adminietraron dentro de los 30 minutos después de la apertura del contenedor. Para los grupos 1, 2, y 3, se utilizó solamente un inhalador T-326 para completar la administración de la dosis individual. Para los grupos 4 y 5, el dispositivo inhalador T-326 fue reemplazado después de que la segunda cápsula se administro; por consiguiente, ee utilizarán doe inhaladoree T-326 para completar la administración de una sola dosis para estos grupos. Se proveyeron instrucciones detalladas sobre la preparación y uso tanto del tratamiento de control como del experimental por medio del personal de investigación en los sitios de estudio. Método para Asignar Sujetos a los Grupos de Tratamiento Los sujetos elegibles se asignaron de manera aleatoria en una proporción de 3:1 a ya sea el grupo de tratamiento experimental o de control. Una vez que el investigador o coordinador de la investigación confirmó que un sujeto reúne criterios de elegibilidad, el personal completó una hoja de trabajo de aleatorización para el sujeto y recibió un número de sujeto y asignación de tratamiento a través de un sietema de reepueeta de voz interactivo (IVRS, por eus siglas en inglés) . Al inicio del estudio, se esperó que se seleccionaran al azar hasta 80 sujetos en 5 grupos, 60 para el tratamiento experimental (12 sujetos en cada grupo) y 20 para el tratamiento de control (4 sujetos en cada grupo) . Selección de las Dosis Utilizadas La dosie para el tratamiento de control fue la doeis aprobada por FDA de 300 mg de TOBI para la administración de P. aeruginosa en pacientes con CF de 6 años de edad y mayores. Al utilizar la modelación PK, la biodisponibilidad sietemática de la doeie de 300 mg de TOBI dietribuida a través del movilizador de inyección de chorro PARÍ LC PLUS/compresor DeVilbiee PulmoAide ee eetimó como siendo 11.7% de la dosis movilizada. La media y la desviación estándar de la concentración de euero o de la doeis de 300 mg de TOBI, una hora despuée de la inhalación, fue de 1.0 ± 0.58 µg/ml, sugiriendo una amplia escala de deposición. La dosie para tratamiento experimental fue de dos a cuatro cápsulas de TPI comprimiendo 14 mg de tobramicina/cápsula; o doe, tree, o cuatro cápsulas de TPI conteniendo 28 mg de tobramicina/cápsula. Selección y Cronometraje de la Dosis para cada Sujeto Se les dio a los sujetos una sola dosis de ya sea 300 mg de solución de tobramicina TOBI® para inhalación a 60 mg/ml o una sola dosie de TPI consistiendo de dos ó cuatro cápsulae de 14 mg de reeietencia a doeificación, o dos, tres, o cuatro cápsulas de 28 mg de resistencia de doeificación. No hubo reetricción en el cronometraje de la doeificación con relación a lae comidas. Cegado El eetudio fue una inveetigación clínica de etiqueta abierta. El ueo de loe diferentes sietemas de distribución hace ciega la identidad del tratamiento como impráctica.

Terapia Anterior y Concomitante Se administró terapia de soporte adicional de acuerdo con la práctica estándar en cada sitio del eetudio.

Lae medicacionee numeradae en el criterio de exclueión no ee adminietraron al eujeto deede el momento de la claeificación haeta la vieita del eeguimiento. Se les permitió a los sujetos utilizar broncodilatadores antes de tomar el fármaco del estudio. Los broncodilatadores se administraron oralmente a los sujetos que rutinariamente utilizaron broncodilatadores para la terapia clínica. El uso de rutina se define como una ó más veces diariamente durante dos semanae antes de la clasificación. Un sujeto con broncodilatadores de corta acción fue administrado con medicamento 15 a 60 minutos antes de la iniciación del fármaco del estudio. Los sujetos con broncodilatadores de larga duración tomaron la medicación como se prescribió en las 24 horas precedentes. El uso de los siguientee fármacoe fue prohibido: cualquier forma de aminoglicóeidos o a cualquier tratamiento de investigación dentro de los 14 días antes de la administración del fármaco del estudio y a lo largo del período del estudio; diuréticos de bucle dentro de los siete díae antee de la adminietración del fármaco del eetudio y a lo largo del período del eetudio.

Cumplimiento del Tratamiento El eujeto ee autoadminietró la doeis individual del fármaco del estudio en la presencia del investigador o del coordinador de la inveetigación. Las razones para cualquier terminación prematura, interrupción, o retraso en la administración del fármaco del estudio se registraron en la documentación de origen y CRF. El tiempo de administración del fármaco del eetudio total ee regietró en la documentación de origen y CRF. Cada eujeto (o padre/guardián legal si es apropiado) en el cuidado del investigador proveyó un coneentimiento informado y eecrito, incluyendo la autorización HIPAA, y el aeentimiento del eujeto (ei ee apropiado) para participar en eetudio, antee de que ee llevará a cabo cualquier procedimiento con el eetudio. Loe inveetigadores clasificaron a los sujetos en la visita 1, de 7 a 9 días antes de la administración del fármaco del estudio del día 1 (visita 2), para determinar la elegibilidad para la inscripción. Los investigadoree reviearon y registraron el hietorial médico relevante de los sujetoe, incluyendo el hietorial de enfermedades actuales y otro historial respiratorio pertinente, eignoe de la línea baee y eíntomae, uso de polvos inhalados y uso de antibióticos inhalados dentro de 6 meses antes de la clasificación, y las medicaciones y terapias actuales sobre la marcha en la clasificación.

Los inveetigadoree llevaron a cabo un examen fíeico de claeificación de loe sujetos, incluyendo medidas de altura, peso del cuerpo, y signos vitales. Los signos vitales incluyeron ritmo cardíaco, ritmo respiratorio, temperatura oral, y presión sanguínea arterial en reposo. El ritmo cardíaco y el ritmo respiratorio fueron tomados durante un minuto despuée de que el eujeto descansó durante al menos 10 minutos. Las presionee eanguíneas ee midieron mientras que el sujeto estaba sentado deepuée de deecanear durante por lo menos 10 minutos. Todos los sujetoe cuyo régimen de medicación regular incluyó el ueo rutinario de broncodilatadores de corta acción para terapia clínica al menos una vez ó más diariamente durante dos semanas antes de la clasificación fueron administrados con un broncodilatador de 15 a 30 minutos antes de la prueba de espirometría de clasificación de 15 a 60 minutos antes de la adminietración del fármaco del eetudio. Loe eujetoe con broncodilatadoree de larga duración tomaron la medicación como ee preecribió durante lae 24 horae antee del fármaco del eetudio. Loe eujetoe completaron una prueba de eepirometría de rutina de acuerdo con lae guías de la Sociedad Torácica Norteamericana de 1994 para medir el volumen expiratorio forzado en un eegundo (FEVi) , la capacidad vital forzada (FVC) y la velocidad de flujo eepiratoria forzada de intervalo medio (FEF25-75) - para documentar su habilidad para confiablemente llevar a cabo la espirometría, y para asegurar que ellos reúnen el requerimiento de inclusión de que FEVi es igual o excede 40% del valor pronosticado, calculado utilizando las ecuaciones Knudson con baee en el género, edad, y altura. Loe eujetoe proveyeron una mueetra eanguínea para química de clasificación y pruebas de hematología y una muestra de orina para la evaluación de proteínas de varilla graduada. Los sujetos femeninos que tenían 11 años de edad o mayores o que habían alcanzado la maternidad proveyeron una muestra de orina para la prueba de embarazo. Los sujetos que satisficieron todos los requerimientos de inclusión y exclusión fueron elegibles para participar en el estudio y ee eeleccionaron al azar para los tratamientos como se describe en el protocolo. Los sujetos seleccionados al azar regreearán a la clínica de 7 a 9 días despuée (vieita 2) para recibir el tratamiento de eetudio y loe procedimientoe relacionados con el tratamiento. En la visita 2, antee de la administración de los tratamientos de estudio del día 1, todos los sujetos seleccionadoe al azar completaron los procedimientos de predoeie, que incluyeron evaluacionee del cambio en los síntomas de la línea baee, cambios en las terapias concomitantes, y revisión de los signos vitales. Los investigadores llevaron a cabo un examen físico de repetición si cualquiera de los sietemas del cuerpo fueron anormales y clínicamente significativos en la clasificación o si el sujeto tuvo cualquier cambio significativo clínicamente en el estado de salud deede el momento de la clasificación. La prueba de la varilla graduada de orina para proteinuria se va a repetir deepués de la dosificación, ei ee encuentra un raetro o 1+ en la claeificación; la química de euero y hematología también se repiten si existe un anormal en la claeificación. Los investigadores llevaron a cabo una prueba de espirometría de predosie (15 a 30 minutoe deepués del broncodilatador de corta acción usual del eujeto, ei ee aplicable) y euero recolectado y mueetrae de eeputo para eneayos de tobramicina de predoeis. Antes de la adminietración de los tratamientos de estudio, los sujetoe TPI actualmente utilizando un broncodilatador de corta acción, ya eea regularmente, o eobre demanda podrían pre-tratarse con su broncodilatador de corta acción a la diecreción del inveetigador . Los sujetos no utilizando actualmente un broncodilatador de corta acción, podrían pre-tratarse con uno, si tienen un 10% o mayor de declinación relativa en FEVi entre la claeificación y las pruebas de función pulmonar pre-dosis. El cambio en el porcentaje relativo de la clasificación en FEVi se calculó como sigue. • Porcentaje de cambio FEVi relativo de claeificación. • =[ (pre-dosis FEVi - clasificación FEVi)/ clasificación FEV?]xlOO Una sola doeie de los tratamientos de estudio se administró dentro de loe 60 minutos después de la administración del broncodilatador de pre-dosie, si es aplicable, o espirometría, y los sujetos se evaluaron para distribución en aeroeol y objetivos de seguridad del protocolo como se describe en las eiguientee eecciones. En el momento de la dosificación, los sujetoe fueron inetruidoe para eentaree derechos, respirar normalmente, y utilizar sujetadores de nariz durante la inhalación del tratamiento del estudio. El coordinador de la investigación registró los tiempos de inicio y de terminación para la administración del tratamiento del estudio. Si el sujeto experimentó una tos prolongada (mayor de 10 eegundos) , el coordinador de la investigación detuvo el cronómetro y lo reinició cuando el sujeto resumió el tratamiento. Para sujetoe TPI, el inveetigador y/o coordinador de la inveetigación obeervó ei el tornillo de repiqueteo que emana del inhalador ee escucho en la eegunda inhalación del fármaco del eetudio. Inmediatamente deepués de completar la administración del fármaco del estudio, los sujetoe ee enjuagaron la boca con 30 ml de ealina normal, hicieron gárgarae durante 5 a 10 segundoe, y expectoraron el enjuague; eete procedimiento de enjuague ee llevó a cabo 3 vecee. Loe eujetoe permanecieron en la clínica para completar las evaluaciones de seguridad durante 12 horas despuée del inicio de la adminietración de loe tratamientos de estudio. Después los sujetoe fueron deepedidoe de la clínica y ee les programó para regresar a la clínica para la visita tres de seguimiento en el día 8 (±2 días) . La programación flexible de las visitae de eeguimiento debido a lae reaccionee del eujeto (visita de seguimiento es designada como "día 8" a lo largo de este ejemplo fue permitida) . Las ligeras desviaciones del programa del protocolo se consideraron como teniendo un efecto mínimo o ningún efecto en la evaluación de los objetivos del estudio. Durante la visita de seguimiento en el día 8, el coordinador de la investigación revisó cualesquiera cambios en el historial médico del sujeto, incluyendo enfermedades concurrentes, eventos adversoe nuevos o de empeoramiento, síntomas asociados con CF, medicaciones actuales y dosificacionee, y medicaciones de fácil acceeo. Los sujetos con eventos adversoe relacionados con el fármaco del estudio clínicamente significativo (AE) fueron eeguidos con evaluaciones repetidas (ya eea a través del teléfono o visitas a la . clínica) hasta una resolución satiefactoria . El inveetigador llevó a cabo un examen fíeico del eujeto, midió su altura, peso, signos vitales, y resultados de espirometría, y recolectó especímenee de eangre y orina para pruebae de química, hematología, y proteinuria de varilla graduada.

Variable (s) de la Distribución en Aerosol Principal La estimación de la dosis comparable de TPI con TOBI 300 mg/5 ml ee baeó en la evaluación de las características de distribución del aerosol del tratamiento de prueba y del tratamiento de control. Las característicae de distribución del aerosol de los tratamientos de prueba y de control se determinaron sobre las basee de las concentraciones de tobramicina en el suero y en el eeputo a travée del tiempo, un cálculo de ciertos parámetroe farmacocinéticos de suero y esputo, como ee deecribe en eete ejemplo, la medición del tiempo de administración del tratamiento, y la evaluación del diepoeitivo inhalador T-326 y el funcionamiento de la cápeula. Concentraciones de Tobramicina en el Suero Se recolectaron mueetrae eanguíneae a pre-doeie y a 0.5, 1, 2, 4, 8, y 12 horae deepuée del inicio de la primera bocanada durante la inhalación del tratamiento del eetudio. La muestras ee recolectaron tan cercanamente cómo fue poeible a tiempoe eepecificados y se consideraron como habiendo sido extraídas en el tiempo si se recolectaron dentro de los ±2 minutos del tiempo de recolección de post-tratamiento de 0.5 horas programado y dentro de los ±10 minutos de tiempos programados para las recolecciones de post-tratamiento eubeiguientes . Lae mueetrae recolectadae fuera de eetos intervalos ee coneideraron deeviacionee del protocolo. El euero ee cosechó y ee almacenó a -209C o por debajo haeta el análieie. Lae concentracionee de tobramicina en el suero ee analizaron con un método de inmunoeneayo de polarización de fluoreecencia modificado (FPIA, por eue eiglas en inglés) utilizando el sietema Abbott TDx®/TDxFLx®. Las muestras ee agregaron directamente a la cavidad de dilución del cartucho de la mueetra. La polarización neta ee adquirió a travée del aparato TDx/TDxFLx. Se utilizó una ecuación logística de 4 parámetroe ponderada para calcular las concentraciones de tobramicina. Lae concentracionee de tobramicina ee reportaron en términos equivalentes de base libre. Para ensayar las muestras del sujeto del estudio, se prepararon los estándaree de calibración (0.05, 0.10, 0.40, 0.80, y 0.90 µg/ml) y lae mueetrae de control de calidad (0.10, 0.40, y 0.80 µg/ml). El eneayo ee completó en 6 corridas . El límite inferior de la cuantificación fue de 0.05 µg/ml. La precisión del ensayo, como ee refleja por el CV de lae mueetras de control de calidad, fue de 4.9%, 5.7% y 5.6% para las muestrae de 0.10, 0.40, y 0.80 µg/ml, reepectivamente. La exactitud del método, reflejada por las recuperaciones inter-eneayo mediae de las muestras de control de calidad, fue de 103%, 103% y 101% para las muestras de 0.10, 0.40, y 0.80 µg/ml, respectivamente. En general, este método exhibió una eficacia adecuada y precisión para análisis farmacocinético . El cálculo de los parámetros farmacocinéticos en el suero y la estimación de la dosis comparable de TPI se describe en este ejemplo. Concentraciones de Tobramicina en El Esputo Las muestras de esputo ee expectoraron a través de eujetoe de una toe profunda y ee recolectaron antes de la dosificación del día 1 (pre-dosie) y a 0.5, 1, 2, 4, 8 y 12 horae deepuée del inicio de la primera bocanada durante la inhalación del tratamiento del eetudio. Las muestras de esputo se recolectaron tan cercanamente cómo fue posible a tiempos eepecificadoe y dentro de lae miemas ventanas del tiempo que las recolecciones de suero. Las muestrae recolectadas fuera de sus intervalos ee coneideraron deeviacionee del protocolo. Se recolectó una mueetra de esputo (mínimo de 100 mg) antes de la doeis individual del tratamiento del estudio para determinar la concentración de tobramicina de la línea base. Las muestrae ee eeputo ee almacenaron a -70SC o por debajo haeta el análieie. La concentración de tobramicina ee analizó utilizando un método de cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC, por eue eiglae en inglés) , de fase inversa, validada con detección ultravioleta. Las muestras del esputo del sujeto primero se licuaron con hidróxido de sodio normal a 1/5 y ee diluyeron con regulador de pH Tris (20.0 g de Trizma base/L) . Las muestrae estándares de esputo ee prepararon fijando eeputo agrupado diluido de eujetoe CF con tobramicina a concentracionee finalee de 0, 20, 40, 100, 200, y 1000 µg/g de esputo. Lae mueetrae de control de calidad en eneayos se prepararon fijando esputo agrupado diluido para contener 40, 300, y 8000 µg/g. La eieomicina eetándar interna (100 µl, 0.15 mg/ml en regulador de pH Trie) ee agregó a 100 µl de cada mueetra eetándar, de control y del eujeto, eeguido por 400 µl de acetonitrilo y 50 µl de 2 , 4-dinitrofluorobenceno (0.17 g/ml) . Lae mezclae de reacción de la mueetra ee calentaron en un calentador de bloque eeco durante 1 hora a 802C. Deepués de la adición de 600 µl de 60/40 de acetonitrilo/agua (v/v) , se analizaron 50 µl a través de HPLC. Las muestras ee inyectaron eobre columnas Waters Nova-Pak® C-18, 3.9, 3.9 x 150 mm, 4 µm conectadas a HPLC Waters con una bomba 600E, detector ultravioleta 486 o 2487 (?max = 360 nm) y un automuestreador 717 plus. La fase móvil consietió de ácido acético al 0.2% en acetonitrilo (39/61, v/v), bombeado a una velocidad de 1.5 ml/minuto durante 5 minutoe, 2.0 ml/minuto durante 9 o 10 minutoe adicionales, dependiendo de la longitud de la corrida. El software Waters Millennium-32 C/S LC (versión 3.20), se utilizó para operar los instrumentoe HPLC Watere aeí como adquirir datos brutos, procesar, calcular, y reportar los reeultados analíticos. La proporción de la altura pico de tobramicina para la sieomicina eetándar interna (PHR) ee calculó. El eneayo de completó en 17 corridae. Se obeervaron los intervalos de tiempo de retención de 3.8 a 4.1 minutos y de 10.0 a 10.6 minutos para tobramicina y sieomicina, reepectivamente. Existió una relación lineal entre PHR y la concentración de 20 a 1000 µg/g para eeputo. El modelo de regreeión fue PHR=Bx + A (x = concentración de tobramicina) , ponderada 1/x. El límite inferior de la cuantificación fue de 20 µg/g. Las concentraciones de las muestras estándar estuvieron entre 97 a 102% de la concentración nominal, con coeficientes de variación (CV) no mayores de 5.2%. La precisión del ensayo, como se refleja por CV de las muestrae de control de calidad, fue de 5.2%, 3.9% y 2.0%, para muestras de 40, 300 y 800 µg/g, respectivamente. La exactitud del método, reflejada por las recuperaciones inter-eneayo de lae mueetrae de calidad de control, fue de 107%, 99% y 97% para muestra de control de calidad de 40, 300, y 800 µg/g, reepectivamente. En general, eete método exhibió una exactitud y precisión adecuada para análisis farmacocinética. Tiempo de Administración del Tratamiento El tiempo de administración del tratamiento se definió como la longitud del tiempo desde el inicio de la primera inhalación del sujeto a la terminación de la administración del tratamiento. La administración del tratamiento se completó cuando la prueba del inhalador T-326 empezó a hacer ruido y cuando el nebulizador PARÍ LC PLUS de control inició el rociado. El investigador observó, para cápsulas TPI, que si se escuchó un eonido en la segunda respiración por el eujeto, es una indicación de que la cápsula ha sido vaciada. Si la administración del tratamiento fue interrumpida por cualquier razón, el tiempo de la interrupción y los tiempos de inicio y detención de la administración continuada fueron registradoe. Si la doeificación fue interrumpida, el tiempo de adminietración de tratamiento total no ee incluyó en la duración de la interrupción. Si ee interrumpió la doeificación o ee perdieron ya eea el tiempo de detención en la interrupción o el tiempo de reinicio de dosificación, el tiempo de administración del tratamiento se consideró como siendo no calculable. Análisis de Inspección y Tobramicina Residual de Dispositivos Inhaladores T-326 y Capsulas TPI Aunque no se especificó en el protocolo del eetudio, loe diepoeitivoe inhaladores T-326 utilizados y las cápsulas TPI utilizadas se analizaron después del uso para la evaluación del rendimiento. Eventos Adversos Un evento adversoe (AE) ee define como cualquier ocurrencia médica oleeta en un sujeto de investigación clínica al cual ee le adminietró un producto farmacéutico, a cualquier doeie, que no neceeariamente tiene que tener una relación casual como eete tratamiento. Un AE podría por coneiguiente eer cualquier eigno desfavorable, o no previsto (incluyendo hallazgos de laboratorio anormales), síntoma, o enfermedad temporalmente asociada con el uso de un producto médico, considerado o no considerado como relacionado con el producto médico. Esta definición incluye enfermedades o daños interpuestos y la exacerbación de condiciones preexistentes. Un AE inesperado ee un evento de naturaleza o eeveridad que no ee coneistente con la información del producto aplicable. Los AE pueden haber sido voluntarios espontáneamente a través de los sujetoe o deecubiertoe como el resultado de un cueetionamiento general a travée del inveetigador o del coordinador de la inveetigación. Loe AE se van a monitorear haeta la reeolución o, si se determinó el AE como siendo crónico, se identificó una causa. Si un AE permaneció ein reeolver a la conclueión del estudio, la evaluación clínica debe ser hecha a través del inveetigador y el monitor médico si se continuó el seguimiento del AE estuvo garantizado. La eeveridad de los eventos reportados eobre el CRF AE ee determinó a travée del inveetigador como eigue: Media: ninguna limitación de lae actividades usuales Moderado: alguna limitación en las actividades usuales Severo: inhabilidad para llevar a cabo las actividades usuales La relación del tratamiento del estudio con el AE se determino a través del investigador con base en las siguientes definiciones : No Relacionado : ?o ocurrió la exposición del producto de inveetigación, o la ocurrencia del AE no eetá razonablemente relacionada con el tiempo, o el AE ee coneidera no probablemente relacionado con el producto de inveetigación. Posiblemente Relacionado : La adminietración del producto del eetudio y el AE eetuvieron razonablemente relacionadoe con el tiempo, y el AE podría eer explicado bien igualmente a través de caueae diferentes de la exposición al producto de investigación. Probablemente Relacionado : El tratamiento del estudio y el AE estuvieron razonablemente relacionados con el tiempo, y el AE fue más probablemente explicado a través de la exposición del producto del estudio que a travée de otras causae, o el producto de inveetigación fue la cauea más probable del AE. Eventos Adversos Serios (SAE) ?o se reportaron SAE en este estudio.

Pruebas De Laboratorio Clínicas Las pruebas de laboratorio para medir la hematología de la línea de base, química de suero, y proteinuria de varilla graduada se llevaron a cabo en el momento de la claeificación, y la vieita del eeguimiento en el día 8. En la visita de dosificación en el día 1, se midieron el nitrógeno de urea en la sangre (BUN) y la creatinina en el euero 12 horae después del inicio de la adminietración del fármaco del eetudio. Ademáe, ee repitió la prueba de varilla graduada en la orina para proteinuria antes de la doeificación, ei ee encontró un raetro o uno máe en la claeificación; también ee repitió la química de euero y la hematología ei hubo algo anormal en la clasificación. Lae pruebae de hematología llevadas a cabo por este estudio incluyeron el conteo de glóbulos blancos (WB, por sus siglae en inglés) , el conteo de glóbulos rojos (RBC, por sus siglae en inglée) , hemoglobina, hematocritos, conteo diferencial y de plaquetas. Las pruebae de química de suero llevadas a cabo incluyeron sodio, potasio, cloro, bicarbonato, BU , creatinina, glucosa, calcio, fósforo, transferasa de gama glutamilo (GGT) , traneaminasa de alanina (ALT o SGPT) , traneaminaea de aepartato (AST o SGOT) , foefataea alcalina, deshidrogenasa láctica (LDH), bilirrubina total, bilirrubina directa, bilirrubina indirecta, proteína total, albúmina y gonadotropina coriónica humana en el suero (HCG) . Broncoespasmos y Espirometría La prueba de eepirometría (volumen expiratorio forzado én un eegundo [FEVi en litroe] capacidad vital forzada [FVC en litroe] , y taea de flujo expiratorio forzado durante loe doe cuartos medios de la capacidad vital forzada [FEF25-74] se llevó a cabo antes de la doeie individual del día 1 y a 30 minutoe deepuée de la terminación de la doeificación para evaluar la reepueeta de lae víae aéreae a loe tratamientoe del eetudio. También ee llevó a cabo una prueba de eepirometría de rutina en el día 8 de la vieita de eeguimiento. El protocolo del eetudio proepectivamente definió broncoeepasmos como una declinación relativa del 20% o máe en el porcentaje de FEVi pronoeticado de la pre-dosis a 30 minutos de la finalización de la dosificación. También se observaron los sujetoe con una declinación relativa de 10% o más en el porcentaje de FEVi pronosticado. A 30 minutos despuée de la doeificación, si la declinación del porcentaje de FEVi relativo fue de 20% o más, las mediciones de espirometría (FEVi, FVC, y FEF25_75) se repitieron de acuerdo con un programa definido por el investigador hasta que la disminución en FEVi fue menor de 10% (esto no fue hecho para el eujeto 12/317, el único sujeto que experimentó un 20%, o mayor de declinación en el porcentaje de FEVi pronosticado) . Todae lae inetancias de declinación en el porcentaje de FEVi pronosticado de 20% o más se registraron como AE (Esto no fue hecho para el sujeto 12/317) . El tratamiento con medicaciones apropiadas y seguimientos adicionales fue a diecreción del inveetigador. Signos Vitales Loe signos vitales ee midieron antee de la dosis del día 1 y a 30 minutos y 1, 4, 8, y 12 horas después del inicio de la dosificación y se incluyó la presión sanguínea arterial en estado sentado, el ritmo cardiaco, el ritmo respiratorio tomado despuée de 10 minutos de reposo, y la temperatura del cuerpo. Los signoe vitalee también ee midieron el día de visita 8 de seguimiento. Exámenes Físicos Los exámenes fíeicoe de loe eujetos se llevaron a cabo en la vieita del día 8 de eeguimiento y coneietió de la revisión fíeica de la apariencia general del eujeto, piel, nodoe linfoidee, HEENT, pul onee, cardiovaecular, abdomen, extremidadee, músculo esquelético, y sistemas del cuerpo neurológico, y genitourinario (opcional) . Adecuación de las Mediciones Las mediciones de eficiencia utilizadas en este estudio son estándares, es decir, ampliamente utilizadas y generalmente reconocidas como confiablee, prefijas, relevantes, y discriminatorias entre los agentes efectivoe y no efectivoe. Lae medicionee de eeguridad utilizadas en este eetudio eon procedimientoe clínicos y de laboratorio estándaree. Farmacocinéticos La concentración (C) contra datos de tiempo (t) de los ensayos de tobramicina de esputo y suero se analizaron a través de métodos independientes del modelo para obtener los parámetros farmacocinéticos. La concentración máxima (Cmax) y el tiempo para la concentración máxima (tmax) se obtuvieron a través de inspección. Las conetantes del grado terminal (?z) se determinaron a través de la regresión log-lineal de la fase terminal. La vida media se calculó como t?2 = IN(2)/ ?z . Las concentraciones por debajo del límite, de cuantificación ee trataron como cero para todoe los cálculos. Las áreas por debajo de las curvas de concentración-tiempo del esputo y suero deede el tiempo cero (pre-doeis) a 12 horas, AUC(0,12), se calcularon a través de la regla trapezoidal. El AUC para infinito, AUC(0,8), se calculó como AUC (0, 12 ) +C (12 )?z en donde C(12) es la concentración de 12 horas después del inicio de la dosificación. Todos los parámetros farmacocinéticos se expresaron como la media ± SD. Se estimó una vida media armónica como t?/2 = In(2)/?2 en donde ?, es la media aritmética de las constantee de velocidad terminal en cada doeie. La deeviación eetándar de la vida media armónica) SD(t ) , se obtuvo como en donde SD ?z) es el error eetándar de la conetante de velocidad terminal media en cada doeis. Estimación de la Dosis Comparable De TPI con TOBI Se ajustó un modelo de regreeión lineal para log AUC (0,12) contra log (doeie TPI) de loe datoe de concentración de euero de TPI de todos los grupos para estimar la dosis comparable de TPI con TOBI . La dosis comparable y el intervalo de confianza del 95% ee determinaron tomando la inversa de la línea de regresión ajustada y las bandas de confianza superior e inferior del 95% en la media AUC (0,12) de los datos TOBI . Monitoreo El estudio se condujo de acuerdo con los principios de la buena práctica clínica (GCP) . Manejo de Datos El reporte de los casos de los datos se introdujo por duplicado en una base de datos Clintrial®. El conteo de la calidad de los datos se llevó a cabo utilizando el Lenguaje del Procedimiento/Lenguaje de Investigación Secuencial (PL/SQL) y software SAS® versión 8.2 o mayor (SAS Institute, Cary, NC) . Los análisis se llevaron a cabo utilizando el software SAS versión 8.2 o mayor, con base en el plano del análisis predefinido. El grado de error de la base de datos global estimado fue de 0.022% con un límite de confianza euperior de 95% de 0.157% (redondeado). Eete límite de confianza euperior eetá por debajo del eetándar eeleccionado de 0.5%. Métodos Estadísticos y Determinación del Tamaño de la Muestra Los objetivos de este estudio de la fase 1 fueron evaluar la seguridad del TPI de prueba y los tratamientos TOBI de control y para estimar la dosis de TPI que podría producir un perfil farmacocinético comparable con aquel de TOBI 300 mg/5 ml . No hubo objetivos de eficacia definidos para este estudio. Todos los reeúmenee y análisis planeados se exploraron en naturaleza. No hubo comparaciones estadísticas planeadas entre loe grupoe de tratamiento TPI y TOBI y no hubo pruebae de hipótesie eetadíetica planeada para diferencias entre los dos tratamientos. Debido al pequeño número de sujetoe dieponiblee para regietro en cada centro, el plan de análieis para el estudio prospectivamente eepecificó que los datos se van a agrupar a travée de loe centroe para análieie. Todoe los reeúmenee y análieie ee produjeron para cada uno de loe 6 grupoe de tratamiento. A menos que ee especifique otra cosa, lae frecuenciae y porcentajee ee calcularon para variablee categóricae, y el número de valoree no faltantes, media, desviación eetándar, mínimo, medio, y máximo ee calcularon para variablee continuas. Todos los datos se regietraron en CRF ee presentaron en lietados de datos de sujeto individual. Se definieron 3 poblaciones de sujetos. • Población de Todos Alistados: sujetos que se alistaron y se eeleccionaron aleatoriamente en el eetudio. • Población Evaluable en Cuanto a Seguridad: eujetos que se eeleccionaron al azar y tomaron toda o parte del fármaco del eetudio preecrito. • Población Evaluable en Cuanto a Farmacocinéticos: sujetoe que se eeleccionaron al azar y tomaron todos los fármacos del estudio prescritos. Las caracteríeticae de la línea de baee y demográficae ee resumieron para toda la población de sujetos enlistadoe. Lae evaluacionee de los farmacocinéticos de tobramicina se condujeron utilizando la población evaluable en cuanto a farmacocinéticos. La estimación de la dosis de TPI que proveyó la exposición de tobramicina eistémica que fue comparable con el TOBI se realizó en la población evaluable en cuanto a la dosis comparable con TPI . El análisis de todas otras variables se llevó a cabo utilizando a la población evaluable en cuanto a eeguridad. Se utilizó SAS versión 8.2 para todos los análisis.

Se utilizó Microeoft Excel para el deepliegue del gráfico de los resultados del estudio. Análisis de Dietribución en Aerosol y Estimación de la Dosis TPI Comparable Todos los sujetoe que recibieron el tratamiento de una eola doeie ee incluyeron en el análieie de evaluación de las caracteríeticae de dietribución de aeroeol, las cuales se caracterizaron sobre las bases de las concentraciones de tobramicina en el eeputo y el suero, los parámetros de los farmacocinéticos del suero estimado, y el tiempo de administración del tratamiento. Se utilizó el suero AUC (0,12) para estimar la dosis TPI comparable con TOBI . Se llevó a cabo un análisis de regresión lineal con AUC (0,12), como la variable dependiente y log (TPI dosie) , la variable independiente utilizando los datos de todos los grupos TPI . La doeie comparable de TPI se determinó tomando la inversa de la línea de regreeión ajustada en la media AUC (0,12) de concentraciones de tobramicina en el suero TOBI de cinco grupos TOBI combinados. Análieis de Distribución de Aerosol Secundario El protocolo del estudio no identificó variables de distribución en aerosol secundarias. Análisis de Seguridad Todos los sujetos que recibieron una dosis del tratamiento del estudio se evaluaron para eeguridad con baee en AE, cambio en la función pulmonar, resultados de laboratorio clínicos, signoe vitales, y exámenes físicos. Evaluación de Eventos Adversos Los síntomae de la línea de baee y los eventos adversoe emergentee del tratamiento (AE) ee codificaron utilizando el gloeario MedDRA. La incidencia total de AE emergentee del tratamiento individualee (porcentaje de sujetos que experimentaron el evento al menos una vez durante o despuée del tratamiento del eetudio) ee evaluaron deecriptivamente para cualquier diferencia notable entre los tratamientos TPI y TOBI . No se planearon pruebas estadíeticas . Los AE también se resumieron a través de severidad (media, moderada, severa) y relación de fármaco (no relacionada, posiblemente relacionada) para loe tratamientos de prueba y de control. Para lae evaluacionee de la relación del fármaco, la claeificación, "poeiblemente relacionada", incluyó los AE individualee que fueron juzgadoe como eiendo probablemente relacionadoe, poeiblemente relacionados, y de relación desconocida para el tratamiento de estudio por el investigador. Cambio en la Función Pulmonar Los valores normales han sido desarrollados por FEVi, FVC, y FEF25-75 (mediciones de espirometría) si los sujetoe eetán libree de enfermedad pulmonar. Estas normas eon comúnmente utilizadae en eetudios de sujetoe con enfermedad pulmonar. Las mediciones de eepirometría brutas se convirtieron en valores pronosticados de porcentaje normativo utilizando las ecuaciones Knudson, como ee deecribe a continuación. Para eujeto, el valor normativo Knudeon para FEVi, FVC, o FEF25-5 ee una combinación lineal de la edad del eujeto (añoe) y la altura (cm) utilizando la siguiente fórmula: Valor Normativo Knudeon = = Co + Ci x Altura + C2 x edad en donde los coeficientes Co, Ci, y C2 se determinaron con base en el género del sujeto y el grupo de edad. Dado un valor observado bruto de las mediciones de eepirometría y el valor normativo Knudeon, el valor pronoeticado en porcentaje (%) ee calculó a travée de: % de valor pronoeticado = (Valor Obeervado Bruto entre Valor Normativo Knudeon) x 100 El cambio y el cambio relativo en el porcentaje FEVi pronoeticado (FEV?%) de la pre-doeis durante 30 minutos de post-doeie deepuée de la terminación de la dosificación se calculó utilizando la siguiente fórmula: Cambio = Post-doeie de % FEVi - % de FEVi de pre- doeis Cambio relativo = [ (post-dosis de % FEVi - pre-dosis de porcentaje FEVi) -*- pre-dosis de % de FEVi] 100 Un sujeto ee definió como experimentando broncoeepaemo cuando el cambio relativo de la línea de baee fue una declinación de > 20%. El cambio y el cambio relativo, y la incidencia del broncoeepaemo, ee compararon deecriptivamente entre los grupos de tratamiento. Adicionalmente, se derivaron las siguientes variables y se resumieron similarmente: • la incidencia de sujetos con una declinación relativa de 10% o más en % de FEVi pronosticado de la pre-dosis a 30 minutos después de la terminación de la dosificación. • cambioe y cambioe relativoe en el % FVC pronoeticado y el % FEF25-5 pronoeticado de la pre-doeis a 30 minutos despuée de la finalización de la doeificación. . cambios y cambios relativos en el % FEVi pronoeticado, % FVC pronoeticado y % FEF25-75 pronoeticado de pre-doeis en el día 8 de la visita de seguimiento.

Otras Variables de Seguridad Las otras variables de seguridad que incluyen resultadoe de laboratorio clínico, eignoe . vitales, medicamentos concomitantes, procedimientos médicos, exámenes físicos se resumieron descriptivamente. Adicionalmente, los cambios de la línea de base a la terminación del eetudio se calcularon y se resumieron para datos de laboratorio, signos vitales y mediciones de espirometría; en estos cálculos, el valor de la línea de baee fue la última evaluación dieponible antee de la doeificación del eetudio. Loe cambioe en la incidencia de loe reeultadoe de laboratorio que eetuvieron por debajo y por arriba de los intervalos normales respectivos también se evaluaron. Determinación del Tamaño de la Muestra El tamaño de la muestra y la selección del diseño paralelo se determinaron sobre las basee de coneideracionee de poder clínicae y prácticae en lugar de estadíeticas . Todos los análisis se consideraron exploratorios y se llevaron a cabo utilizando métodos descriptivos. No se planearon análisis estadíeticoe inferencialee para eete eetudio. Análisis Provisionales Al final de cada grupo de estudio, ee produjeron los resúmenee de las variables de seguridad clave y ee proveyeron al comité de monitoreo de datoe (DMC) para reviear y decidir eobre la eecalación de la doeis. Los eiguientes resultadoe ee enumeran a través del sujeto y se resumen por el tratamiento despuée de la finalización de cada grupo para dar eoporte a lae deliberacionee de DMC: • demografía del sujeto; • porcentaje FEVi pronoeticado antee y deepués de la dosificación cambio de porcentaje; • eventos adversoe eerioe; • AE emergente de tratamiento; • tratamiento del sistema respiratorio-AE emergente. Eete procedimiento del análieie provieional ee dieeñó eolamente para dar eoporte a la revieión de eeguridad y la decieión acerca de la eecalación de la doeis a travée DMC. No se planearon eetudioe eetadíeticoe de loe datoe de eetudio, y ajuetes de nivel alfa eetadíeticoe ee requirieron como un reeultado de la eeguridad provieional y lae revieiones de la escalación de dosis. Clasificación, Alistamiento, y Selección Aleatoria de Sujetos Se clasificaron un total de 97 sujetos para el eetudio a través de 15 inveetigadores. Noventa de los 97 eujetoe claeificados reunieron los criterios de entrada y fueron enlistadoe (Tabla 2) y eeleccionados al azar para uno de los seie tratamientoe . Siete de loe 97 eujetos clasificados no reunieron los criterios de entrada del eetudio y no fueron enlistados.

TABLA 2 Alistamiento y Selección Aleatoria por Sitio y Tratamiento Retiro de Sujetos Antes del Tratamiento Tres de los 90 sujetoe enlietadoe ee retiraron antes del tratamiento debido a las AE de pre-doeis y no recibieron la dosis individual del tratamiento del estudio (Tabla 2).

Ochenta y siete de los 90 sujetos se dosificaron con el tratamiento de estudio.

TABLA 3 Sujetos Enlistados pero Retirados Antes del Tratamiento del Estudio Tratamiento Disposición Razón por la que el sujeto no recibió el tratamiento del estudio 4 x 14 mg Retiro antes de la dosis AE pre-dosis: silbido asmático 2 x 28 mg Retiro antes de la dosis AE pre-dosis: tos agravada 4 x 28 mg Retiro antes de la dosis AE pre-dosis: tos agravada, laringitis NOS, pirexia Terminación del Estudio Ochenta y eeie de loe 87 eujetos que fueron dosificadoe con el tratamiento del eetudio completaron el eetudio. Uno de loe 87 eujetos dosificados se retiró del estudio debido a AE emergente del tratamiento. Uno de los 86 eujetoe que completaron el eetudio ee doeificaron, pero la evaluación de las cápsulas devueltas despuée del eetudio reveló que lae cápeulae no habían sido perforadae por el inhalador T-326. Las concentracionee de tobramicina en el euero en eete eujeto eetuvieron por debajo de los límites cuantificables (BQL) , confirmando que el sujeto no recibió el tratamiento del estudio. Grupos de Datos Analizados para Evaluación de Distribución en Aerosol Ochenta y seie de los 90 sujetoe enlietados se seleccionaron al azar, ee adminietraron con una eola doeie del tratamiento de eetudio, y ee evaluaron para objetivoe de seguridad del protocolo. Tres de los 90 sujetoe fueron retiradoe del eetudio debido a AE antes de recibir el tratamiento del estudio y ee excluyeron de lae evaluaciones de seguridad. Un sujeto adicional no recibió ningún tratamiento de estudio debido a una falla del inhalador T-326 para perforar las cápsulae de tratamiento y se excluyó de las evaluaciones de eeguridad. TABLA 4 Sujetoe No Evaluables para Evaluaciones de Seguridad Tratamiento Disposición del Sujeto Razón del Sujeto No Evaluable para Objetivos de Seguridad 4 x 14 mg Completado El sujeto no recibió tratamiento de estudio: la cápsula no se perforó, y la tobramicina no se detectó en el suero 4 X 14 mg Retiro antes de la dosis AE predosis: silbido asmático 2 x 28 mg Retiro antes de la dosis AE pre-dosis: tos agravada 4 x 28 mg Retiro antes de la dosis AE pre-dosis: tos agravada, laringitis NOS, pirexia Ochenta y cuatro de los 86 sujetos que recibieron el tratamiento del eetudio fueron evaluables para objetivos farmacocinéticos y la estimación de la doeis TPI considerada como siendo farmacocinéticamente comparable con la dosis de TOBI . Dos de los sujetoe tratados se excluyeron de las evaluaciones farmacocinéticas y la doeis comparable.

TABLA 5 Sujetos Dosificados No Evaluables para Evaluaciones Farmacocinéticas Tratamiento Disposición del Sujeto Razón del Sujeto No Evaluable para Objetivos Farmacocinéticos 2 x 28 mg Completado No recibió la dosis competa debido a complicaciones técnicas con el inhalador T-326; una cápsula completa se devolvió al patrocinador 4 X 28 mg Retirado No recibió dosis competa debido a un AE a la mitad a través de la dosificación, que condujo a retiro de consentimiento y el retiro del estudio; número de muestras de suero insuficientes Los sujetos que no recibieron tratamiento de estudio tampoco fueron evaluables para evaluaciones farmacocinéticas. Características Demográficas Cuarenta y tree eujetoe maeculinos y 47 femeninos, de 7 a 50 años de edad diagnosticados con fibrosie cíetica, ee enlietaron en el eetudio. Lae edades medias fueron similares entre los grupos de tratamiento, en la en la eecala de 19.5 años en el grupo TOBI a 24.1 años en el grupo de TPI 2 x 14 mg. Quince eujetoe de entre 7 y 12 añoe de edad, 27 sujetos fueron de 13 a 17 años y 53 sujetoe fueron de 18 a 50 añoe de edad. Setenta y nueve eujetoe fueron Caucáeicos, 5 sujetos fueron Hispánicoe, 3 eujetoe eran negros, y 3 sujetos eran de otroe orígenes. Lae dietribucionee de género y raza fueron eimilaree entre loe grupoe de tratamiento TPI y TOBI, aunque ee notó una pequeña dieparidad en géneroe entre loe grupoe TPI 4 x 14 mg y TOBI (TPI: 11 eujetoe mujeree, 3 eujetoe hombres; TOBI: 8 eujetoe mujeres, 2 eujetoe hombree). El efecto de eete deeequilibrio en el eetudio da como reeultado una incertidumbre . En promedio, loe eujetoe TPI y TOBI fueron comparables en altura y peso en la claeificación. Otras Ceracterísticas de la Línea De Base Los sujetoe enlietados tuvieron evidencia de laboratorio documentada (cloro en el sudor > 60 mEq/1 por la prueba de iontoforesie de pilocarpina cuantitativa (QPIT) y/o el genotipo con doe mutaciones identificables) y clínica consistente con una diagnosis de la fibrosis cística clínicamente estable. Los hallazgos en el historial médico y los signoe y eíntomas presentes antes del inicio del estudio fueron similaree entre loe grupoe de tratamiento. Otro criterio de inclueión y exclueión ee eatiefizo. Ee de notaree, que 4 eujetoe experimentaron hemoptieis de media a moderada, pereietente que eetuvo preeente antes de la dosificación del día 1. Todos los sujetos reunieron el criterio de inclusión de claeificación FEVi eiendo 40% o mayor del valor pronosticado con baee en el sexo, edad, y altura. El porcentaje de FEVi medio pronoeticado fue eimilar para eujetos en loe 6 grupoe de tratamiento (de 58.51% en el grupo TPI 2 x 14 mg a 82.40% en el grupo TPI 3x28 y 67.95% en el grupo TOBI). Todoe excepto tree eujetos reunieron loe requerimientos de entrada para tener un resultado de proteína en la orina de varilla profunda de menoe de 2+; 3 eujetoe no proveyeron una mueetra de orina en la claeificación. Treinta y nueve de loe 90 eujetos enlistados recibieron polvo seco a través de inhalación dentro de los 6 esee antes de la clasificación, eetando en la eecala de 25% a 60% de loe eujetos por grupo de tratamiento. Seeenta y nueve de loe 90 eujetoe recibieron TOBI (entre 40% y 100% de los eujetos por grupo de tratamiento) , ninguno de los sujetos recibió otro aminoglicósido inhalado, y 10 de loe 90 eujetoe recibieron otros antibióticos inhalados dentro de los 6 mesee previos. Treinta y seis de los 90 sujetos enlietados (es decir, tanto sujetoe TPI como TOBI) utilizaron un broncodilatador de corta acción como parte de eu tratamiento CF eetándar dentro de loe 15 a 60 minutos antes del tratamiento del estudio. En dos instancias, el uso del broncodilatador fue más de 60 minutos antes de la administración del tratamiento del estudio. Mediciones de la Aceptación del Tratamiento La aceptación con los requerimientos de administración del tratamiento de una sola dosis del protocolo fue aceptable, como 86 de los 90 sujetoe enlietadoe recibieron tratamiento de estudio (3 sujetos se retiraron antes de la dosificación debido a los eíntomas de la línea de baee, y un eujeto fue dosificado pero no recibió tratamiento debido a que el dispositivo T-326 no perforó las cápsulae de tratamiento) . Cuatro eujetoe adicionalee no tuvieron eventos de aceptación de dosificación como enlietan en la Tabla 6. TABLA 6 Sujetos con Eventos de No Aceptación de la doeificación Tratamiento Disposición Eventos No de Aceptación de la Dosificación 2 x 28 mg Completado Cápsula omitida; el sujeto no tomó las inhalaciones de la primera cápsula 4 X 28 mg Completado El sitio utilizó un inhalador T-326 en vez de dos inhaladores, para cápsulas de 4 x 28 mg. Nivel alto (>45%) de TPI residual encontrado en el inhalador T-326 debido a una dosificación inapropiada Completado El sitio utilizó un inhalador T-326, en lugar de 2 inhaladores, para cápsulas de 4 x 28 mg Completado El sujeto fue instruido de tomar un aliento completo de la primera cápsula TPI, en lugar de 2 aspiraciones Concentraciones de Tobramicina en el Suero y Parámetros Farmacocinéticos Como se muestra en la Figura 1, los perfiles de concentración-tiempo en el euero medio de tobramicina después de la administración de TPI y TOBI indican que el fármaco se absorbe rápidamente: tmax medio fue de 1 hora en todos los tratamientoe . La dietribución del fármaco parece que ee muy rápida, y loe nivelee declinan en la forma monoexponencial, con una vida media terminal promedio en la eecala de 2.8 y 3.5 horas. Los valores de loe parámetroe farmacocinéticoe de tobramicina deepuée de la adminietración de TOBI son coneistentes con los estudios previos. Los incrementos en la dosis de TPI conducen a incrementos en la exposición a tobramicina, como se demuestra por los valores incrementados de AUC(0,8), AUC (0,12), y Cmax (Tabla 8). Estoe incrementoe fueron ligeramente menores que la proporción con la dosis) . Cuatro sujetos experimentaron tos, lo cual causo una interrupción en la dosificación. Las interrupciones fueron vistae en doeie TPI de 4x14 mg, 3x28 mg, y 4x28 mg. En todos los sujetoe evaluables con tos, los valores de AUC(0,8), AUC (0,12), y Cmax eetuvieron dentro de la eecala de otros sujetos en su grupo de doeificación que completaron la doeificación ein interrupción. No se detectaron diferencias en exposición a tobramicina, como se midió por AUC y Cmax/ entre eujetos que recibieron cápsulae de relleno manual de 4x14 mg contra cápeulas de relleno automático 2x28 mg (P > .5) . Por lo eiguiente, la biodieponibilidad de las cápsulae rellenas a mano y automáticas fue comparable, y estos doe grupoe fueron consolidados . En general, hubo una correlación negativa débil entre el porcentaje de polvo dejado en el diepoeitivo y AUC(0,8) (r=-0.22, P=.0771), AUC(0,12) (r=-0.23, P=.0707), y C^ (r=-0.22, P=.0838). Lae diepoeicionee inferioree eetuvieron aeociadae con cantidadee reeidualee mayoree de TPI en el diepoeitivo. Uno de loe eujetoe en el grupo de dosificación TPI de 4x28 mg (eujeto 04/409) tuvo más de 45% de polvo residual en el dispositivo y tuvo expoeicionee a tobramicina que eetuvieron entre el límite inferior en eete grupo de tratamiento. No hubo correlacionee significativas entre los cambios de la línea de base en FEVi y AUC en el suero y Cmax para eujetoe TPI : AUC (0 , 8) (P= .9838) , AUC (0 , 12 ) (P= .9990) , y CmaX (P=.9110); para eujetos TOBI: AUC (O, °°) (P= .5216) , AUC(0,12) (P=.4337) , y Cmax (P= .3878) ] . TABLA 7 Parámetros Farmacocinéticos Seleccionados de Tobramicina en Suero Después de la Adminietración de TOBI (300 mg) y TPI (28 mg, 56 mg, 84 mg, y 112 mg) a medio (escala) . Excepto para el número de sujetoe en lae últimas doe filas, las otras entradas son media ± desviación estándar. Análisis de Dosis Comparable de TPI Y TOBI Las exposiciones logradas después de la administración de 300 mg de TOBI fueron muy similares a las vistas después de la adminietración de cápeulae de 4 x 28 mg de TPI (Figurae 2 y 3) . Cuando los datos AUC (0,12) de todos los grupos se examinó como una función de la dosie (Figura 2, el resultado indica que una doeis de 115 mg de TPI podría producir un AUC (0,12) medio, similar a TOBI .

Cuando se coneideró AUC(0,8), (Figura 3), una dosis de 112 mg podría esperaree para lograr un AUC(0,°°) eimilar a TOBI . Con base en eetoe reeultados, parece que lae 4 cápeulas de 28 mg de TPI (doeie total de 112 mg) podría producir una expoeición eistémica muy cercana a la de TOBI . Concentraciones de Tobramicina en el Esputo y Parámetros Farmacocinéticos Despuée de la adminietración de TPI y TOBI, las concentraciones máximas en el esputo se lograron en promedio a 30 minutos (Figura 4), declinando por lo tanto con una vida media promedio de 0.8 a 2.2 horas (Tabla 8). La variabilidad en los parámetros farmacocinéticos fue mayor en el esputo, según comparado con el euero. Además de la variabilidad inherente en los parámetros farmacocinéticoe derivadoe del eeputo, algunoe eujetoe fueron incapaces de producir esputo sobre demanda (no más de 3 sujetoe por grupo con una mueetra de eeputo faltante en cualquier momento) . Eeto podría tener un impacto eobre el cálculo de lae medicionee de expoeición: AUC(0,8), AUC (0,12) y Cma AS como una coneecuencia, mientrae exiete una tendencia a un incremento en la expoeición en el eeputo con incrementoe en la doeie, proporcionalidad de doeis con baee en loe niveles de esputo podrían no confirmaree. TABLA 8 Parámetros Farmacocinéticos Seleccionados de Tobramicina en Esputo Deepués de la adminietración de (28 mg, 56, y 112 mg) a medio (intervalo) . Excepto para el número de sujetoe en lae últimas 2 filae, lae otrae entradas son la media ± de edición estándar. b n puede eer diferente para los diferentes parámetros. El número máximo de sujetos utilizados en cualquier análisie individual ee enumera. Tiempo de adminietración de Fármaco de Estudio El tiempo de administración del fármaco promedió cerca de 16 minutos en sujetoe TOBI (Tabla 9) . Por comparación, el tiempo de adminietración para doe cápeulas de TPI promedió 1.7 y 2.5 minutos para las doeis de 2x14 mg y 2x28 mg, reepectivamente. Loe tiempos de administración promediaron 4.2, 4.5 y 4.9 minutos para dosificaciones 4x14 mg, 3x28 mg, y 4x28 mg de TPI, pero en estos grupos se desempacó un segundo diepoeitivo y se utilizó para la dosificación de la tercera y cuarta cápsulas, reepectivamente.

De eeta forma el tiempo de administración de TPI se incrementó principalmente como el número de cápsulae ee incrementó, y en eegundo lugar, la resistencia a la dosificación incrementada. TABLA 9 TIEMPO DE ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACO DEL ESTUDIO Evaluación del Inhalador T-326 y el Funcionamiento de la Cápsula TPI Todas excepto dos cápsulas TPI se administraron según lo requerido (excepción: 3ra y 4ta cápeulas para un eujeto en el grupo de 2x28 mg TPI) . Se eecuchó el ruido de repiqueteo en la eegunda respiración en 85% o más de las cápsulas . No se reportaron fallas en el dispoeitivo a través de los sitioe o deepuée de la inepección por el analieta Nektar. La euma de la tobramicina reeidual en el (loe) inhalador (ee) del eujeto y las cápsulas promediaron 10.5% de la doeie nominal. Eete análieie incluyó al eujeto 04/409, que tuvo máe de 45% de polvo reeidual en el diepoeitivo debido a una doeificación inapropiada, por lo que más que probablemente la cantidad actual de polvo residual en el dispoeitivo fue menor. Manejo de Abandonos o Datos Perdidos Durante el eetudio, tres sujetos seleccionados al azar se retiraron antes de recibir el tratamiento del estudio debido a AE de predosie. Otro eujeto eeleccionado al azar completó el eetudio pero máe tarde ee encontró que no había inhalado el tratamiento del eetudio debido a que ambas cápsulas TPI no fueron perforadas. La clasificación y el enlietamiento continuó hasta que eetos sujetos fueron reemplazados; los sujetos de reemplazo fueron asignados al siguiente número de eujeto dieponible en el código aleatorio. Un eujeto ee retiró prematuramente del eetudio. No ee utilizó la eetrategia de último eetudio llevado a cabo hacia delante (LRCF, por eue eiglas en inglés) en el análisis para tomar en cuenta el último retiro. Las concentraciones de tobramicina por debajo del límite inferior de cuantificación ee trataron como cero para todoe loe cálculoe. Uso de un "Subgrupo de Distribución en Aerosol" de Sujetos El protocolo indicó que los sujetos que fueron seleccionados al azar y que tomaron la dosis completa del tratamiento de eetudio fueron evaluables para farmacocinéticos. Como el estudio continuó, la dosificación no anticipada y los aspectoe del eetado de la cápeula TPI condujeron a la revieión de un criterio de evaluación para farmacocinéticae . Un total de eeie eujetos fueron excluidos de los análisis farmacocinéticos y de dosie comparables (cuatro sujetoe no recibieron tratamiento de estudio, y dos sujetoe no recibieron la doeie completa del tratamiento de eetudio) . Ochenta y cuatro eujetoe fueron evaluables para evaluaciones farmacocinéticas y de doeie comparablee. Loe ochenta y eeie sujetoe enlietados a los cuales se les administró tratamiento de estudio a través de inhalación fueron incluidos en la evaluación del tiempo de administración del tratamiento del eetudio y en la evaluación de tobramicina reeidual en cápeulae e inhaladoree T-326. Estudios de Control Activos Que Pretenden Mostrar Equivalencia El estudio no fue diseñado o energizado para mostrar equivalencia clínica o farmacocinética entre el producto de prueba y el de control . Examen de Subgrupos Los siguientee análieis de subgrupos se llevaron a cabo en expoeición de euero normalizado en dosis (AUC(0,12), AUC(0,8), y Cmáx) de tobramicina deepués de la administración de TPI: • Sujetos menores de 12 años de edad contra sujetos de 12 años de edad y mayores (P > .4); • Usuarioe de polvo eeco previoe contra no ueuarios (P > .8); • Hombres y mujeres (P > .1); • Peso corporal (P > .2). Ninguna de estae variables parece que tiene influencia en exposición de tobramicina. La exposición de tobramicina como se mide por AUC y Cmáx/ en sujetos TPI (N = 27) utilizando broncodilatadores de a 60 minutos despuée de la doeificación fueron ligeramente más altos que en sujetoe que no los utilizaron(N = 37). Los valores AUC(0,°°), AUC (0,12), y Cmáx fueron de 19% (P = .0685), 27% (P = .0240), y 38% (P = .0038) mayores. El ueo del broncodilatador puede incrementar la cantidad de tobramicina que eventualmente alcanza la circulación eistémica, quizás a travée de un incremento en la cantidad depositada en los pulmones. Resumen de la Distribución por Aerosol Loe perfilee de concentración-tiempo en el euero medio de tobramicina deepuée de la adminietración de TPI indican que el fármaco ee abeorbe rápidamente: tmáx fue de 1 hora en todoe loe tratamientos. La distribución del fármaco parece que es muy rápida, y los niveles declinados en una forma monoexponencial, con una vida media terminal promedio en la escala de entre 2.8 y 3.5 horas. Los valores de los parámetros farmacocinéticos de tobramicina después de la administración de TOBI fueron consietentes con estudios previos . Los incrementos en la dosificación de TPI conducen a un incremento en la exposición de tobramicina, como es evidenciado a través de los valores en incremento de AUC(0,8), AUC (0,12), y Cmáx- Estoe incrementos fueron ligeramente menores que la proporción de la dosis. No se detectaron diferencias en exposición a tobramicina entre los sujetos que recibieron cápsulae rellenae manuales de 4x14 mg contra cápsulas rellenas automáticas de 2x28 mg. Por consiguiente, estoe dos grupos fueron consolidadoe para el análisis de dosis comparable. En general, hubo una correlación negativa débil entre el porcentaje de polvo dejado en el diepoeitivo y AUC(0,8) (P = .0707), AUC (0,12) (P = .0771), y Cmáx(P = .0838). No hubo una correlación eignificativa entre los cambioe en FEVi de la línea de baee y AUC(0,°°) (P = .9838), AUC(0,12) (P = .9990), y Cmáx (P = .9110). Lae expoeiciones logradas después de la administración de 300 mg de TOBI estuvieron entre las exposicionee vietae deepuée de la adminietración de cápeulas 3x28 mg y 4x28 mg de TPI . Con base en los resultados, parece que cuatro cápsulas de 28 mg de TPI (dosis total de 112mg) producen la exposición sistémica más cercana a TOBI . Los análisie de subgrupo en eujetos TPI mostraron que la edad, el uso de polvo eeco previo, el eexo, y el peeo corporal no tienen influencia en la expoeición de tobramicina en TPI, indicando que loe farmacocinéticos de tobramicina son eimilar en eetoe grupoe TPI . La expoeición a tobramicina en eujetos TPI utilizando broncodilatadores (N = 27) fue ligeramente más alta en promedio que en los eujetos TPI que no recibieron broncodilatadores (N = 37) . Despuée de la administración de TPI y TOBI las concentraciones máximas en el eeputo ee lograron en un promedio de 30 minutoe, y loe eetimados del promedio de la vida media están en la escala de 0.8 a 2.2 horas. La variabilidad en los parámetros farmacocinéticos fue máe alta en el esputo que en el euero. El tiempo de adminietración de fármaco promedió casi cerca de 16 minutos en sujetoe TOBI . En comparación, el tiempo de adminietración para dos cápeulae de TPI promedió 1.7 y 2.5 minutoe para doeie de 2x14 mg y 2x28 mg, respectivamente; los tiempos de administración promediaron 4.2, 4.5 y 4.9 minutos para dosie de TPI de 4x14 mg, 3x28 mg, y 4x28 mg. De esta forma, el tiempo de administración TPI ee incrementó principalmente como el número de cápeulae ee incrementó y, en eegundo lugar como ee incrementó la reeietencia a la doeificación. Extensión de la Exposición Ochenta y eeie de 90 eujetos enlistadoe recibieron una eola doeie de tratamientoe de eetudio, como se reeume a continuación. • 12 eujetos recibieron hasta 28 mg de TPI en una eola doeis de 2x14 mg • 13 sujetos recibieron hasta 56 mg de TPI en una sola doeie de 4x14 mg • 14 eujetoe recibieron hasta 56 mg de TPI en una sola dosis 2x28 mg • 15 sujetoe recibieron haeta 84 mg de TPI en una sola dosis de 3x28 mg • 13 sujetos recibieron hasta 112 mg de TPI en una sola dosie de 4x28 mg • 20 sujetoe recibieron haeta 300 mg de TOBI en una doeis individual de 5mL de una solución de 60 mg/ml Breve Descripción de los Eventos Adversos Más sujetoe TPI (40 de 66 eujetos, 60.6%) que eujetoe TOBI (6 de 20, 30%) experimentaron AE emergentes de tratamiento durante o después de la administración de una sola dosie de tratamientoe de eetudio. El porcentaje de eujetos con cualquier AE fue similar entre los niveles de dosis TPI (TPI 2x14 mg = 45%; 4x14 mg = 54%, 2x28 mg = 64%, 3x28 mg = 67%, 4x28 mg = 69%) ; los tamaños de mueetra fueron demasiado pequeños para determinar si estuvo presente una tendencia a incrementar cualquier incidencia AE con una dosis TPI en incremento. Todos los AE emergentes de tratamiento fueron de medio a moderado en inteneidad. Un sujeto TPI de 4x28 experimentó una tos moderada y un esputo incrementado en el día 2 que persistió y condujo a la hospitalización en el día ocho después de que se administró una sola dosis del tratamiento de estudio. Por consiguiente, en el día 8 despuée de que el sujeto completó el estudio, eetos AE se determinaron como eiendo SAE. Ninguno de eetos SAE, que ocurrió en el mismo eujeto ee consideró relacionado con el tratamiento TPI . Otro eujeto TPI 4x28 mg experimentó AE no eerioe de toe agravada probablemente relacionada, moderada, diegeueia, y lacrimación incrementada que caueó que la administración del fármaco del estudio fuera interrumpida y despuée detenida; el sujeto después retiró su consentimiento y se retiró del estudio. Cuatro sujetoe experimentaron AE no eerioe de toe durante la inhalación de TPI que condujo a una modificación, interrupción o retraso en la doeificación (un eujeto TPI en cada 4x14 mg y 4x28 mg y doe eujetoe en 3x28 mg) ; cada AE fue coneiderado como estando probablemente relacionado con el tratamiento TPI por el investigador. Los AE experimentados por el mayor número de sujetos TPI fue toe o toe agravada (13 de 66 eujetos = 19.7%; 12 de 13 sujetoe TPI previamente reportaron tos con un síntoma de línea de base antes del inicio del tratamiento del estudio) ; disgeueia (11 eujetoe, 16.7%); faringitis, hemoptisis, y catarro / 4 sujetoe, 6.1% cada uno); esputo incrementado, crujido de pulmón, lacrimación incrementada, dolor en el abdomen superior, mareoe, NOS de dolor de cabeza, irritación de garganta (3 eujetos, 4.5% cada uno). La incidencia de tos, tos agravada, y disgeueia ee incrementó ligeramente con el incremento de la doeie TPI pero no ee observó ninguna tendencia conclusiva en la incidencia de cualquier AE individual en los datos. En comparación, no máe de un eujeto TOBI experimentó ningún AE. Loe eujetoe TOBI no experimentaron tos, tos agravada o diegeueia. Sin embargo, la mayor parte de los sujetoe doeificadoe con TOBI (17 de 20, 85%) recibieron TOBI como parte de eu terapia ueual.

Los inveetigadoree coneideraron más instancias de tos y tos agravada, todas las instancias de diegeueia, y la mayor parte de las instanciae de hemoptieis e irritación de garganta como estando posiblemente o probablemente relacionadas con el tratamiento TPI . En comparación, las instancias individuales de tensión en el pecho, herpes simple, conteo incrementado de eoeinófilos, garganta seca, faringitis, esputo incrementado, y viecoeidad de eeputo incrementada ee coneideraron relacionadoe con el tratamiento TOBI . Eventos Adversos Emergentes de Tratamiento; Todas las Causas Cuarenta de los 66 sujetos TPI y seis de los 20 sujetoe TOBI experimentaron AE emergentes de tratamiento durante o deepués del tratamiento. El porcentaje de eujetos con cualquier AE fue eimilar entre los niveles de dosis TPI . Todos los AE emergentes de tratamiento fueron de medios a moderados en intensidad. Los AE experimentados por el mayor número de sujetos TPI fueron tos o tos agravada (13 de 66 sujetoe= 19.7%); diegeueia (11 eujetoe, 16.7%); faringitis, hemoptisis, y catarro (4 sujetoe, 6.1% cada uno); eeputo incrementado, crujidoe del pulmón, lacrimación incrementada, dolor en el abdomen euperior, mareoe, NOS de dolor de cabeza, irritación de garganta (3 eujetos, 4.5% cada uno). No más de un sujeto TOBI experimentó cualquier AE. Los eujetoe TOBI no experimentaron tos, tos agravada, o disgeueia. Eventos Adversos Emergentes de Tratamiento Considerados Relacionados Con los Tratamientos Veinticuatro de los 66 sujetoe TPI (36.4%) y 2 de 20 eujetos TOBI (10%) tuvieron AE que fueron considerados o probablemente relacionados con los tratamientos a través de los investigadoree (Tabla 12). Los investigadoree coneideraron la mayor parte de lae inetanciae de tos y tos agravada (10 de 66 eujetoe TPI = 15.2%) y todas las instancias de disgeueia (16.7%) como poeiblemente o probablemente relacionados con el tratamiento TPI (Tabla 11) . La hemoptisis y la irritación de garganta (ambas 4.5%) y la lacrimación incrementada (3.0%) también se consideraron relacionadas con el tratamiento TPI . En comparación, las instanciae individualee de teneión en el pecho, herpee eimple, conteo incrementado de eoeinófilos, garganta seca, faringitis, esputo incrementado, y viscosidad en el esputo incrementada se coneideró relacionada con el tratamiento TOBI . Eventos Adversos Serios Un sujeto con TPI 4x28 mg experimentó SAE en el día 2 (tos moderada y eeputo incrementado) que condujo a la hoepitalización por exacerbación de enfermedad de pulmón CF en el octavo día deepuée del tratamiento de eetudio de la doeis individual. Ninguno de eetoe SAE, que ocurrieron en el miemo eujeto, ee coneideró relacionado con el tratamiento TPI .

Retiro de Sujetos del Estudio debido a Eventos Adversos Relacionados con el Tratamiento Un eujeto con TPI 4x28 mg experimentó tos agravada moderada, disgeueia, y lacrimación incrementada que caueó que ee interrumpiera la adminietración del fármaco del eetudio y deepuée ee detuviera, y el eujeto ee retiro del estudio. Cada AE ee coneideró como eetando probablemente relacionado con el tratamiento TPI por el inveetigador. Intervenciones de Doeis debidas a Eventos Adversos Relacionados con el Tratamiento Cuatro sujetoe experimentaron tos que codujo a una modificación, interrupción o retraso en la dosificación (un sujeto en cada TPI de 4x14 mg y 4x28 mg de y dos sujetos a 3x28 mg. Cada EA fue considerado como estando probablemente relacionado con el tratamiento TPI por el investigador.

Análisis y Discusión de Muertes, Otros Eventos Adversos Serios, y Otros Eventos Adversos Significativos No se reportaron muertes en este estudio. Los únicos SAE fueron tos moderada y esputo incrementado reportado por un eolo eujeto en el día 2, condujeron a hoepitalización en el día 8 deepuée de que el eujeto completó el estudio; estos eventos fueron consideradoe no relacionados con el tratamiento del estudio. Loe cinco eujetos TPI desarrollaron tos moderada o tos agravada dentro de minutoe deepuée de la inhalación con TPI, lo que condujo un eujeto (que también tuvo disgeusia y lacrimación incrementada) a retiraree del eetudio y cuatro eujetos interrumpir la dosificación. Todos los sujetos reportaron síntomae reepiratorioe de la línea de baee, y, de loe que reportaron toe como un AE, todos excepto uno también fueron observadoe como un eíntoma de línea de baee. Estos AE se resolvieron dentro de los 5 minutos a 35 minutos sin intervención o intervención mínima. Los cuatro últimos sujetos reiniciaron y exitosamente completaron la doeificación dentro de minutoe de las interrupciones originales. Estos AE estuvieron probablemente relacionados con la irritabilidad bronquial subyacente que por lo general acompaña fibrosis cística, aunque el investigador consideró cada evento como estando probablemente relacionado con la adminietración del fármaco del eetudio. De esta forma, en eete eetudio, TPI a cada nivel de doeie y 300 mg/5 ml de TOBI eon bien tolerados.

Hematología No se observaron cambios medios notables de la línea de base para los reeultadoe de hematología de eeguimiento en grupos de tratamiento TPI o TOBI . No hubo diferencias importantes entre los grupoe TPI O TOBI en el cambio medio de la línea de base y ningún patrón de incremento en el cambio medio con una dosis en incremento de TPI para ninguna prueba de hematología. No se observaron incrementoe notablee de la línea de baee para grupoe TOBI o TPI en las frecuencias de resultados hematológicos por debajo de los normales o por arriba de los normales. No hubo diferencias importantes entre los grupos TPI y TOBI y no hubo patrones de frecuencias en incremento de resultadoe hematológicoe periféricos con una dosis en incremento de TPI . Un eujeto TOBI tuvo un conteo de eeguimiento de eoeinófiloe clínicamente eignificativo que fue regietrado como un AE. Química del Suero No se observaron cambioe medios notables de la línea de baee de los resultados de la química del suero de seguimiento en grupos de tratamiento TOBI o TPI . No hubo diferencias importantes entre los grupos TOBI o TPI en el cambio medio de la línea de base y no hubo patrones de cambio medio en incremento con dosie en incremento de TPI para ninguna prueba química. No se obeervaron incrementos notables en la línea de baee del eeguimiento para grupoe TOBI o TPI en las frecuencias de los resultadoe de química en el euero por arriba de lo normal o por debajo de lo normal. No hubo diferencias importantes entre los grupos TOBI y TPI y no hubo patrones de frecuencias en incremento de resultados de química periféricos con dosis en incremento de TPI . Un sujeto tuvo un reeultado de eeguimiento de glucoea clínicamente eignificativo; eete reeultado ee atribuyó a diabetes relacionada con CF, no se registró como un AE, y no se atribuyó al tratamiento TPI . Proteína de la Orina de Varilla Graduada Los cambios cuantitativos de la línea de base de resultadoe de eeguimiento no ee calcularon ya que la prueba de proteína en la orina de varilla graduada es una prueba cualitativa. No ee obeervaron incrementos notables de la línea de base para el seguimiento para grupos TOBI o TPI en la frecuencia de los reeultados de proteína en la orina de varilla graduada de 2+ positivo o mayor. Se obeervó un solo reeultado 3+ positivo individual en un sujeto que recibió una doeie de 4x28 mg de TPI . Anormalidades en Hematología Individual Con una excepción, no se observaron resultados hematológicos clínicamente eignificativoe durante el eetudio.

El eujeto TOBI 12/405 tuvo una resultado de eosinófilos de seguimiento clínicamente significativo de 9.0% (escala normal, 0 a 6%) que se registró como un AE y se consideró posiblemente relacionado con el tratamiento TOBI por el investigador. El reeultado de eosinófilos de la línea base del sujeto estuvo en el límite superior de normal (5.9%), pero el eujeto tuvo eoeinófilos elevados 8 días antes del resultado de la línea baee. La importancia clínica del resultado de eosinófilos final de 9.0% es incierta. Química de Suero Con una excepción, no se observaron resultados químicos en el suero clínicamente significativos durante el estudio. Un sujeto (TPI 3x28 mg) tuvo un resultado de glucosa de seguimiento clínicamente significativo; este resultado se atribuyó a diabetes relacionada con CF. Proteína en la Orina de Varilla Graduada Con una excepción, no se observaron resultados químicos en el suero clínicamente eignificativoe durante el eetudio. Un eujeto (TPI 4x28 mg) tuvo un reeultado 3+ poeitivo en el día 6 del eeguimiento; el sujeto tuvo un resultado 1+ poeitivo en la claeificación y en una prueba de repetición de claeificación en el día de la doeificación. El coordinador del eetudio eintió que el reeultado de proteína 3+ poeitivo fue coneistente con SAE (tos y esputo incrementado) iniciando en el día 2 que condujo a hospitalización del sujeto.

Broncoespas o y Disminución Aguda en Función Pulmonar Se observó una eola inetancia de broncoespasmo asintomático (20.9% de reducción en el porcentaje de FEVi pronoeticado dentro de loe 30 minutos despuée de que el eujeto inhaló una eola doeis de TPI 2x28 mg; (Tabla 11) durante el procedimiento de eepirometría que no ee llevó de acuerdo con lae eepecificacionee de la Sociedad Torácica Americana (ATS por eus siglae en inglée) . Si el procedimiento ee hubiera llevado a cabo de acuerdo con la especificación, la reducción de FEVi podría haber sido menor (11%) . También se observó una reducción aeintomática similar en el porcentaje de FEVi en un sujeto TOBI (19.1% de disminución). Otro sujeto TOBI y seis otro sujetoe TPI experimentaron una dieminución de máe del 10% pero menos del 20% en el porcentaje de FEVi pronosticado (Tabla 11) . Tres de los seie eujetoe TPI (eujeto 02/507 en la doeie de 3x28 mg de TPI y loe eujetoe 01/415 y 08/406 en la doeis de 4x28 mg de TPI) experimentaron tos o tos agravada dentro de minutos después de la dosificación. a La dieminución en el % FEVi pronoeticado es de 10% o más pero menos de 20%. b La disminución del % FEV1 pronoeticada ee de 20% o más . Cambios Cuantitativos en Función Pulmonar Los cambios medios en el porcentaje de FEVi medios, el porcentaje de FVC pronosticado, y el porcentaje FEF25_75 pronosticado en grupos TOBI y TPI fueron relativamente eetablee a partir de la clasificación un día antes de la dosificación y del día 1 de la predosis, no hubo diferencias aparentes relacionadas con la dosie entre grupos TPI, en cambios medios en el porcentaje FEVi, FEV, o FEF2s-75 pronosticados de antes de 30 minutos después de la doeificación. Signos Vitales No hubo grandes o consietentee diferenciae entre los grupos TOBI y TPI en signoe vitalee o cambioe en eignos vitales a lo largo del estudio. Medicamentos concomitantes Treinta y ocho de los 90 sujetos tomaron medicamentos concomitantes y terapias deepués de la doeificación. No hubo diferenciae aparentes en las frecuencias o tipos de medicamentos concomitantes y terapias. Conclusiones de Seguridad Más sujetoe TPI (60.6%) que eujetoe TOBI (30.0%) experimentaron AE emergentee del tratamiento durante o deepués del tratamiento. El porcentaje de eujetos con cualquier AE fue similar entre los niveles de doeis TPI (45% a 69%) ; los tamaños de muestra fueron demasiado pequeños para determinar si estuvo preeente una tendencia para incrementar cualquier incidencia AE con una dosis TPI en incremento. Todos los AE emergentes del tratamiento fueron de medios leves o moderados en intensidad. Un sujeto TPI 4x28 mg experimentó dos SAE (tos moderada y esputo incrementado indicativo de una exacerbación de la enfermedad del pulmón CF) que condujo a la hospitalización en el día ocho despuée de que ee adminietró la doeie individual del tratamiento del eetudio; ningún de eetos SAE se consideró relacionado con el tratamiento TPI . Otro eujeto TPI 4x28 mg experimentó toe agravada probablemente relacionada, moderada, diegeueia, y lacrimación incrementada que caueó que ee interrumpiera la adminietración del fármaco del eetudio y deepués detenerse; el eujeto deepués retiró su consentimiento y se retiro del estudio. Cuatro sujetos experimentaron tos durante la inhalación de TPI que condujo a una modificación, interrupción o retraso de la dosificación (un sujeto en cada 4x14 mg y 4x28 mg TPI y dos sujetos a 3x28 mg) ; cada AE fue considerado como estando probablemente relacionado con el tratamiento TPI por el inveetigador. Sin embargo, en loe cuatro caeos, la dosificación solamente se interrumpió brevemente, y los eujetoe reeumieron y completaron la doeificación ein percancee. Todos los sujetos en este estudio reportaron eíntomae de la línea de baee reepiratoria, con aproximadamente 90% en cada grupo reportó tos. Además el reporte de tos ligera no fue inesperado de la primera administración del inhalador de polvo eeco, eepecialmente cuando la irritabilidad en las vías aéreas ya eetá preeente. Loe AE experimentadoe por el número más grande sujetoe TPI fueron tos o tos agravada (13 de 66 sujetoe = 19.7%); diegeueia (11 eujetoe, 16.7%); faringitis, hemoptisis, y catarro (4 sujetoe, 6.1% cada uno); eeputo incrementado, crujidoe en el pulmón, lacrimación incrementada, dolor en el abdomen euperior, mareoe, NOS de dolor de cabeza, e irritación de garganta (3 eujetoe, 4.5% cada uno). La incidencia de tos, tos agravada, y disgeueia ee incrementaron ligeramente con la doeie TPI en incremento. No máe de un eujeto TOBI experimentó algún AE . Loe sujetos TOBI no experimentaron tos, tos agravada o diegeueia, pero 85% de loe receptores TOBI fueron usuarios TOBI crónicos. Los investigadores consideraron más instanciae de toe y toe agravada, todae las instancias de disgeusia, y la mayor parte de las inetancias de hemoptisis e irritación de garganta como siendo poeiblemente o eetando probablemente relacionada con el tratamiento TPI . En comparación, las inetanciae individualee de teneión en el pecho, herpes simple, conteo de eosinófiloe incrementado, garganta eeca, faringitie, esputo incrementado, y viscoeidad de eeputo incrementada como relacionadae con el tratamiento TOBI . Un eolo ejemplo de broncoeepasmo aeintomático (20.9% de reducción en FEVi) se registró, similar a una reducción del 19.1% asintomático en un sujeto TOBI .

No hubo cambios notables a partir de la línea base en resultadoe de laboratorio clínicos, no patrones de cambios en incremento con una dosis incrementada de TPI, ni incrementos en la frecuencia de los resultados por arriba de lo normal o por debajo de lo normal, ni diferencias aparentes de TPI contra TOBI . En un eolo sujeto TOBI, se registró un conteo elevado de eosinófiloe como un AE. Discusión y Conclusiones Globales La administración de una eola doeie de TPI dio como reeultado una dietribución máe eficiente de tobramicina que la Solución de Tobramicina para Inhalación TOBI®, mientras de mantuvieron farmacocinéticos de tobramicina similares. Las expoeicionee eietémicae logradae despuée de la adminietración de la Solución de Tobramicina para Inhalación TOBI® fueron muy eimilaree a aquellae vietae después de la administración 4x28 mg cápeulas de TPI, con un cálculo de doeis equivalente de 115 mg de TPI . Por lo tanto, cuatro cápeulas de 28 mg de TPI (112 mg total) deberán producir exposicionee eietémicas que eon comparablee con 300 mg de Solución de Tobramicina para Inhalación TOBI®. Se obeervaron interrupciones de dosificación mínimas (temporales en todos, excepto un caso) debido a la tos y no parece que alteran los farmacocinéticos de la dosis individual de tobramicina en el suero después de la administración de TPI .

Aproximadamente 20% de los sujetoe reportaron tos con TPI, y en la mayor parte de los casoe ligera, ocaeionalmente caueando una breve interrupción de la doeis, y generalmente asentándoee rápidamente. La toe es un AE esperado con todae lae terapiae de polvo eeco inhalado y eetuvo preeente en la mayor parte de los eujetos de la línea baee. Mientrae la incidencia de AE ee mayor en sujetos tratados con TPI que en sujetoe tratadoe con TOBI, la mayor parte de loe eujetoe en la mayoría de loe grupoe recibió Solución de Tobramicina para Inhalación TOBI® con ciclo crónico. En un caeo, un sujeto joven olvidó tomar su medicamento usual (coneietiendo de un broncodilatador de larga duración) y experimentó una toe moderada deepuée de la doeificación, lo que condujo a eu retiro. La pérdida de broncoprotección ueual ee probablemente la cauea de eeta reacción. La adminietración de doeie individuales de TPI en dosie totalee de 28 mg a 112 mg fue bien tolerada por eujetos CF durante el estudio. Ciento doce miligramoe de polvo de TPI dan una expoeición eietémica cercana a tobramicina que aquella de Solución de Tobramicina para Inhalación TOBI®. Eete eetudio demoetró que la inhalación que utiliza loe métodos de la invención con un dispoeitivo inhalador eimple ee mucho más rápida y eficiente que la doeie eetándar de Solución de Tobramicina para Inhalación TOBI® a través de nebulización. Loe efectos secundarios de tos incrementada e irritación de garganta despuée de la inhalación de TPI no fueron ineeperadoe, dada la cantidad de polvo contenido en cada doeie. Sin embargo, en la mayor parte de loe caeos los efectos fueron leves, y los eujetos expresaron una apreciación de que tan rápida y eimple fue la dosificación para TPI . La falta de reclamaciones acerca de la tos y el mal sabor del grupo de la Solución de Tobramicina para Inhalación TOBI® puede eetar relacionada con el hecho de que el 85% de los sujetoe han eetado tomando la Solución de Tobramicina para Inhalación TOBI® en baeee rutinarias antes del estudio. Estos eujetoe pueden haberee aclimatado a loe efectos de la forma en aerosol húmeda de tobramicina. De esta forma, la adminietración de una eola doeis de tobramicina en polvo seco dio como reeultado una dietribución máe eficiente de tobramicina que la Solución de Tobramicina para Inhalación TOBI®, mientras se mantienen farmacocinéticos de tobramicina similaree. Las exposicionee sietémicae logradae deepuée de la adminietración de la Solución de Tobramicina para Inhalación TOBI® fueron muy eimilaree a aquellae vietae deepuée de la adminietración de 4x28 mg cápeulae de TIP, con un cálculo de doeis equivalente de 115 mg de TIP. Por lo tanto, cuatro cápsulae de 28 mg de TPI (112 mg en total) deberán producir lae expoeiciones sietémicae que eon comparablee con 300 mg de la Solución de Tobramicina para Inhalación TOBI®. Ya que la modalidad preferida de la invención ha eido ilustrada y descrita, se apreciará que ee pueden hacer varioe cambioe ahí ein apartaree del eepíritu y alcance de la invención. Se hace conetar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la eolicitante para llevar a la práctica la citada invención, ee el que reeulta claro de la preeente deecripción de la invención.

Claims (26)

1. REIVINDICACIONES
2. Habiéndoee deecrito la invención como antecede, ee reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. El uso de una compoeición en aeroeol de polvo eeco que comprende de 90 a 130 mg de un antibiótico de aminoglicóeido en la fabricación de un medicamento para tratar una infección endobronquial en un paciente mediante la adminietración al sietema endobronquial del paciente de una a tree vecee por día durante un primer periodo de tratamiento de 20 a 36 días. 2. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el primer periodo de tratamiento es seguido por un segundo periodo no de tratamiento en donde no ee adminietra ningún antibiótico de aminoglicóeido al eietema endobronquial del paciente.
3. 3. El ueo de conformidad con la reivindicación 1, en donde el antibiótico de aminoglicóeido ee eelecciona del grupo que coneiete de gentamicina, amicacina, eetreptomicina, neomicina, netilmicina, y tobramicina, y una eal farmacéuticamente aceptable del miemo.
4. 4. El ueo de conformidad con la reivindicación 3, en donde el antibiótico de aminoglicósido es tobramicina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. 5. El uso de conformidad con la reivindicación 4, en donde la composición de polvo en aerosol comprende de 100 a 120 mg de tobramicina.
6. 6. El ueo de conformidad con la reivindicación 5, en donde la compoeición de polvo en aerosol comprende de 110 a 115 mg de tobramicina.
7. 7. El ueo de conformidad con la reivindicación 1, en donde la compoeición de polvo en aeroeol adminietrada al paciente eetá dividida en de doe a eeie doeie unitarias.
8. 8. El uso de conformidad con la reivindicación 7, en donde la composición de polvo en aerosol administrada al paciente está dividida en de 3 a 5 dosis unitarias.
9. 9. El uso de conformidad con la reivindicación 8, en donde la composición de polvo en aerosol está dividida en cuatro dosis unitarias.
10. 10. El uso de conformidad con la reivindicación 2, en donde el segundo periodo no de tratamiento es de 20 a 36 días.
11. 11. El uso de conformidad con la reivindicación 2, en donde el primer periodo de tratamiento es de 26 a 30 días.
12. 12. El ueo de conformidad con la reivindicación 11, en donde el eegundo periodo no de tratamiento es de 26 a 30 días.
13. 13. El uso de conformidad con la reivindicación 2, en donde el primer periodo de tratamiento es de 28 días.
14. 14. El uso de conformidad con la reivindicación 13, en donde el segundo periodo no de tratamiento es de 26 a 30 días .
15. 15. El ueo de conformidad con la reivindicación 2, en donde el régimen de tratamiento del primer periodo de tratamiento seguido por el eegundo periodo no de tratamiento ee repite una multiplicidad de veces.
16. 16. El uso de conformidad con la reivindicación 2, en donde el polvo comprende partículas de al menos 50% que tiene un diámetro aerodinámico en la escala de 1 µm a 5 µm.
17. 17. El uso de conformidad con la reivindicación 2, en donde el paciente es un paciente con fibroeie cíetica.
18. 18. El ueo de conformidad con la reivindicación 17, en donde el paciente con fibroeis cística sufre de una infección endobronquial por Pseudomonas .
19. 19. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el polvo en aeroeol ee adminietra el paciente utilizando un inhalador de polvo eeco.
20. 20. El ueo de conformidad con la reivindicación 1, en donde el polvo en aeroeol ee diepone en un eolo contenedor dentro del inhalador de polvo eeco, y el polvo en aeroeol ee dietribuye deede el contenedor a los pulmones del sujeto ser humano o animal a través del inhalador.
21. 21. El uso de conformidad con la reivindicación 20, en donde el polvo en aeroeol eetá diepuesto en múltiples contenedores dentro del inhalador de polvo seco, y el polvo en aerosol ee dietribuye deede loe contenedores a los pulmones del sujeto eer humano o animal a través del inhalador.
22. 22. El ueo de una compoeición en aerosol de polvo seco que comprende de 110 a 115 mg del antibiótico tobramicina en la fabricación de un medicamento para tratar un paciente con fibrosis cística que sufre de una infección endobronquial a través de la administración al sistema endobronquial del paciente dos veces al día durante un primer periodo de tratamiento de 28 días seguido por un segundo periodo no de tratamiento de 26 a 30 días en donde no se administra ningún antibiótico de tobramicina al sistema endobronquial del paciente, y después ee repite el primero y el eegundo periodo se tratamiento.
23. 23. El ueo de conformidad con la reivindicación 22, en donde la compoeición de polvo en aeroeol administrada al paciente se divide en de 3 a 5 dosis unitarias.
24. 24. El uso de conformidad con la reivindicación 23, en donde la composición de polvo en aerosol se divide en cuatro dosis unitarias.
25. 25. El uso de conformidad con la reivindicación 22, en donde el paciente con fibrosis cística sufre de una infección endobronquial por Pseudomonas .
26. 26. El uso de conformidad con la reivindicación 22, en donde el primero y el segundo periodos de tratamiento se repiten una multiplicidad de veces.