KR100384353B1 - 인터페론의건조분말제형을제조하기위한방법및조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명에 따라, 분무-건조된 인터페론-기본 건조 분말 조성물, 특히 인터페론-베타에 대한 제조 방법 및 그의 조성물이 제공된다. 상기 조성물은 인터페론 치료에 반응성을 갖는 사람의 상태를 치료하는데 유용하다. 특히, 본 발명의 방법은 IFN-베타를 포함하나 이에 제한되지 않는 인터페론을, 안정하고, 높은 효능의 건조 분말 제형물로 제조하기 위한 분무 건조에 따라 좌우된다. IFN은 분무 건조에 의해 높은 효능의 건조 분말 제형물로 제조될 수 있다는 것은 놀라운 것이다. 상기 건조 분말 제형물은 IFN의 폐 전달에 특히 유용한 것으로 밝혀졌다.

Description

인터페론의 건조 분말 제형을 제조하기 위한 방법 및 조성물
인터페론은 암에서 면역계 증강에 이르는 다양한 사람 질병의 치료에 유용한 시토킨이다. 인터페론은 비경구적으로 투여하기 위한 등장성 수용액으로서 제형되는 것이 일반적이다. 최근, 임상학자들은 환자에게 오랜기간 동안 사용하기에 더욱 적합한 인터페론 투여의 또 다른 경로를 찾고 있다. 구체적으로, 인터페론의 에어로졸 제형은 WO 제 91/16038호에 기술된 바와 같이 폐 전달을 위해 제조되었다. 상기 제형은 액체 분사제의 기화에 의해 분산된다. 상기 특허는 계면활성제 또는 그의 유사물을 첨가하여 프레온 전달 시스템으로부터 사람 인터페론의 분산성을 향상시키는 것을 기술하고 있다.
약제학적 에어로졸 제형으로서 고체 폴리펩티드 마이크로입자를 제조하기 위한 방법 및 조성물이 WO 제 91/16038호에 기술되어 있으며, 여기서 IFN-베타는 IFN 수용액을 동결건조시키고, 동결 건조후 분사 제분시켜 건조 분말 형태로 제조되었다. 사람 IFN을 포함하는 분자량이 12,000를 초과하는 단백질의 정제 방법은 미국특허 제 4,503,035호에 기술되어 있다. pH가 낮은 재조합 IFN-베타의 약제학적 조성물은 WO 제 89/05158호에 기술되어 있다.
인터페론은 상당히 고가의 화합물이기 때문에, 건조 분말 흡입기에서 고효율성으로 사용되어 폐 전달을 위한 재현가능한 용량을 생성할 수 있는, 개선된 유동특성을 갖는 고효능의 제형인 것이 매우 바람직하다.
본 발명은 시토킨, 특히 인터페론의 건조 분말 제형에 대한 제조 방법 및 조성물에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 인터페론(IFN)을 분무 건조시켜 고효능을 갖는 건조 분말 제형을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 장기간의 폐 투여에 적합한 인터페론 함유 조성물을, 이를 필요로 하는 환자에게 제공하는 데에 있다. 본 발명의 또 다른 목적은 프레온 또는 이산화탄소와 같은 액체 분사제를 함유하지 않도록 흡입에 의해 투여되는 인터페론 함유 분말 조성물을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 고비율의 인터페론 활성도를 유지시키는 방법으로 용이하게 제조될 수 있는 인터페론 함유 분말 조성물을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 시간 경과에도 인터페론의 안정성 수준이 높게 나타나는 인터페론 함유 조성물을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 기타 목적은 하기의 설명 및 특허청구의 범위를 검토함에 따라 당업자에게는 자명하게 될 것이다.
본 발명의 일면은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 치료적 유효량의 인터페론을 포함하는, 폐 전달을 위한 인터페론 기재 건조 분말 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 일면은 제형이 본 발명의 인터페론 기재 건조 분말 조성물을 함유하는 단위 용기(receptacle)를 포함하는, 인터페론의 폐 전달을 위한 단위 투여 형태에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 일면은 생리학적 유효량의 인터페론 기재 건조 분말 조성물을 이를 필요로 하는 환자의 폐 영역에 투여하는 것을 포함하여, 인터페론에 의한 치료에 반응하는 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 일면은 기체 흐름내에 건조 분말 조성물의 소정량을 분산시켜 에어로졸을 형성하고, 환자에 의한 후속 흡입을 위한 마우스피스를 구비한 챔버내에서 에어로졸을 포집시키는 것을 포함하여 인터페론 기재 건조 분말 조성물을 에어로졸화시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 일면은 인터페론과 담체의 수성 혼합물을, 호흡가능한 건조 분말을 제공하는 조건하에 분무 건조시키는 것을 포함하여 인터페론 기재 건조분말 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 적어도 부분적으로 본 발명에 따라 분무 건조시켜 제조된 인터페론 건조 분말 조성물의 보다 고효능 및 개선된 유동 특성에 기초한다. 보다 고효능이란 생성된 인터페론 기재 조성물이 다른 방법에 의해 제조된 조성물보다 생리학적으로 활성인 인터페론의 비율이 보다 높다는 것을 의미한다. 본 발명의 조성물은 용이하게 에어로졸화되며, 건조 분말 흡입기에 의해 공급되는 경우에 수용자의 폐를 통해 신속하게 흡수된다.
본 발명의 여러면에 따른 청구범위를 해석함에 있어서, 하기 몇몇 중요한 정의들이 고려되어야 한다.
용어 "인터페론"은 분자량이 약 15,000 내지 27,000달톤이고, 인터페론 활성을 갖는, 천연 또는 재조합적으로 제조된 저분자량 단백질 및 당단백질(때때로 시토킨으로 언급됨)의 종류를 포함하는 것을 의미한다. 일반적으로, 이러한 활성은 세포 표면상의 특정 막 수용체에 결합함으로써 발휘된다. 일단 결합되면, 인터페론은 다양한 인터페론에 따라 달라지는 복잡한 일련의 세포내 과정을 개시한다. 인터페론은 암에서 면역계 억제에 이르는 다양한 인체 질병을 치료하는데 유용하다. 천연 인터페론은 바이러스성 감염에, 그리고 합성 유도물 및 생물학적 유도물에 반응하는 세포에 의해 생성되고 분비된다. 일부 인터페론은 천연 물질의 변형된 형태이며, 재조합 DNA 기술을 이용하여 제조된다. 인터페론은 때때로 "IFN"으로 약기되며, 본원에서도 이와 같이 약기될 것이다. 인터페론의 예로는 IFN-알파-2A 재조합체(RoferonR A-Roche Laboratories), IFN-알파-2B 재조합체(IntronR A-Shering), 사람 백혈구 유래의 IFN-알파-N3(AlferonR N-Purdue Frederick), IFN-감마-1B(ActimmuneR-Genentech), IFN-베타 재조합체(BetaseronR-Chiron, Berlex)및 천연 IFN-베타(FeronR-Toray, Japan) 등이 있다. 페스트카(Pestka)와 러빈스타인(Rubinstein)에 의해 1985년 3월 5일자로 공고된 미국 특허 제 4,503,035호는 사람 백혈구 IFN의 예를 제시하고 있다. 본 발명을 위해서는, IFN-베타가 바람직하며, 천연 IFN-베타가 특히 바람직하다.
용어 "분말"은 자유 유동성이고, 흡입 장치로 용이하게 분산될 수 있고, 후속하여 환자에 의해 흡입되어, 입자가 폐에 도달되어 폐포에 침투되는, 미세하게 분산된 고체 입자로 이루어진 조성물을 의미한다. 따라서, 상기 분말은 "호흡가능"하다고 한다. 상기 입자의 평균 크기는 직경이 약 10미크론(㎛) 미만으로, 비교적균일한 타원형 분포를 갖는 것이 바람직하다. 직경이 약 7.5㎛ 미만인 것이 더욱 바람직하며, 약 5.0㎛ 미만인 것이 가장 바람직하다. 입자 크기 분포는 일반적으로 직경이 약 0.1㎛ 내지 약 5㎛, 특히 약 2㎛ 내지 약 5㎛이다.
용어 "건조"는, 조성물이 입자가 흡입 장치에서 용이하게 분산되어 에어로졸을 형성할 수 있는 수분 함량을 가짐을 의미한다. 상기 수분 함량은 일반적으로 물이 약 10중량% 미만, 보통은 약 5중량% 미만이며, 바람직하게는 약 3중량% 미만이다.
용어 "치료적 유효량"은 목적하는 생리적 반응을 얻기 위해, 치료하려는 환자에게 바람직한 수준의 인터페론을 제공하는데 요구되는 조성물 중의 존재량을 의미한다. 이러한 양은 각각의 인터페론에 대해 경우에 따라 결정된다. 이는 하기에서 설명된다.
용어 "생리학적 유효량"은 목적하는 완화 또는 치유 효과를 얻기 위해 환자에게 공급하는 양이다. 상기의 양은 각각의 인터페론에 대해 특이적이며, 궁극적으로 인정되는 투여 수준이다. 이는 하기에서 설명된다.
용어 "약제학적으로 허용되는" 담체는 담체가 폐에 현저한 해로운 독성학적 효과를 전혀 가지지 않으면서 폐에 공급되는 것을 의미한다.
본 발명의 일면은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 치료적 유효량의 인터페론을 포함하는, 폐 전달을 위한 인터페론 기재 건조 분말 조성물에 관한 것이다.
일반적으로, 본 발명의 조성물은 당업계에 공지된 기타 인터페론 조성물보다 높은 IFN 효능 및 더욱 우수한 분산성을 갖는다. 건조 상태에서 IFN은 무정형이다.본 발명의 조성물에 사용하기 적합한 IFN은 IFN의 광범위한 정의에 포함되는 다양한 IFN 알파, IFN 베타 및 IFN 감마를 포함한다. IFN 알파 및 IFN 베타가 바람직하며, IFN 베타가 특히 바람직하다. 조성물은 천연 IFN 베타에 특히 유용하며, 예를 들어 일본의 토레이 인더스트리스, 인코포레이티드(Toray Industries, Inc)를 통해 입수할 수 있다.
IFN의 치료적 유효량은 사용되는 IFN의 생물학적 활성도 및 단위 투여 형태에 필요한 양에 따라 조성물 중에서 변화될 수 있다. IFN은 고활성을 가지기 때문에, 제형기 및 소비자들이 쉽게 다룰 수 있도록 단위 기준으로 제조되어야 한다. 이것은 일반적으로 단위 투여량이 건조 분말 조성물내 총 성분의 약 0.5mg 내지 15mg, 바람직하게는 약 2mg 내지 10mg일 것임을 의미한다. 일반적으로, 조성물 중의 IFN 양은 약 0.05중량% 내지 약 5.0중량%에서 변화할 수 있다. 조성물은 약 0.2중량% 내지 2.0중량%의 IFN이 가장 바람직할 것이다.
약제학적으로 허용되는 담체의 양은 필요한 환자에 조성물의 폐 전달을 균일하게 보장하는데 요구되는 안정도, 분산성, 점조도(consistency) 및 충전 특성을 제공하는데 요구되는 양이다. 수적으로, 상기 양은 사용되는 IFN의 활성도에 따라 약 95.0중량% 내지 약 99.95중량%일 수 있다. 약 98중량% 내지 약 99.8%를 사용하는 것이 바람직할 것이다.
담체는 하나 또는 두개 이상의 약제학적 부형제를 조합하여 이루어질 수 있으나, "침투 증강제"를 실질적으로 함유하지 않는 것이 일반적이다. "침투 증강제"는 약제가 점막 또는 점막벽을 통해 침투하는 것을 촉진시키며, 비강내, 직장내 및질내 약제 제형에 사용되는 것으로 제안되는 계면활성 화합물이다. 침투 증강제는 예를 들어, 타우로콜레이트, 글리코콜레이트 및 데옥시콜레이트와 같은 담즙산염, 예를 들어, 타우로디하이드로푸지데이트와 같은 푸지데이트, 및 예를 들어, 트윈스(Tweens), 라우레트-9와 같은 생물학적으로 허용되는 계면활성제 등을 포함한다. 그러나, 폐를 위한 제형에 침투 증강제를 사용하는 것은, 폐의 상피 혈액장벽이 상기 계면활성 화합물에 의해 나쁜 영향을 받을 수 있기 때문에 일반적으로 바람직하지 않다. 본 발명의 건조 분말 조성물은 침투 증강제를 사용할 필요 없이 폐에 용이하게 흡수된다.
본 발명에서 담체로서 유용한 약제학적 부형제의 유형에는 사람 혈청 알부민(HSA)과 같은 안정화제, 탄수화물, 아미노산 및 폴리펩티드와 같은 증량제, pH 조정제 또는 완충제, 염화나트륨과 같은 염 등을 포함된다. 상기 담체는 결정형 또는 무정형일 수 있거나 두개의 혼합물일 수 있다.
HSA는 용액중 IFN의 안정화를 우수하게 하는 담체로서 특히 유용한 것으로 밝혀졌다.
특히 유용한 증량제로는 허용가능한 탄수화물, 폴리펩티드, 아미노산 또는 이들의 조합물이 포함된다. 적합한 탄수화물로는 갈락토오스, D-만노오스, 소르보오스 등과 같은 단당류; 락토오스, 트레할로오스 등과 같은 이당류; 2-하이드록시프로필-β-시클로덱스트린과 같은 시클로덱스트린; 라피노오스, 말토덱스트린, 덱스트란 등과 같은 다당류; 및 만니톨, 크실리톨 등과 같은 알디톨이 포함된다. 탄수화물의 바람직한 군으로는 락토오스, 트레할로오스, 라피노오스, 말토덱스트린및 만니톨이 포함된다. 적합한 폴리펩티드는 아스파르탐이 포함된다. 아미노산은 알라닌 및 글리신이 포함되며, 글리신이 바람직하다.
본 발명의 조성물중 소량 성분인 첨가제가 분무 건조시에 입체형태적 안정성을 위해서, 그리고 분말의 분산성을 향상시키기 위해서 포함될 수 있다. 이들 첨가제에는 트립토판, 티로신, 류신, 페닐알라닌 등과 같은 소수성 아미노산이 포함된다.
적합한 pH 조정제 또는 완충제는 예를 들어, 시트르산 나트륨, 아스코르브산 나트륨 등과 같은 유기 산 및 염기으로부터 제조된 유기염이며, 시트르산 나트륨이 바람직하다.
본 발명의 단위 투여 형태, 치료 방법 및 제조 방법이 하기에서 설명된다.
단위 투여 형태
본 발명의 또 다른 일면은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 치료적 유효량의 인터페론을 포함하는 본 발명의 인터페론 기재 건조 분말 조성물을 함유하는 단위 투여 용기를 포함하는, 인터페론의 폐 전달을 위한 단위 투여 형태에 관한 것이다.
본 발명의 상기 일면에서, 본 발명의 조성물(상술된 바와 같은)을 단위 투여량 치료를 위해 환자에 IFN을 공급하기에 충분한 양으로 적합한 투여 용기내에 넣는다. 상기 투여 용기는 적합한 흡입 장치내에 설치되어, 인터페론 기재 건조 분말 조성물을 기체 흐름중에 분산시켜 에어로졸화하여 에어로졸을 형성시킨 후, 치료를 필요로 하는 환자에 의한 후속 흡입을 위해 마우스피스가 부착된 챔버에서 상기와같이 생성된 에어로졸을 포집한다. 상기 투여 용기는 건조 분말 조성물을 분산시키기 위해 기체(예를 들어, 공기) 흐름을 용기내로 보내는 제거가능한 부분을 갖는 젤라틴 또는 플라스틱 캡슐과 같이, 조성물을 담는 당업계에 공지된 임의의 용기를 포함한다. 상기 용기는 1980년 10월 14일자로 공고된 미국 특허 제 4,227,522호, 1980년 3월 11일자로 공고된 제 4,192,309호, 및 1978년 8월 8일자로 공고된 제 4,105,027호에 나타난 것에 의해 예시된다. 또한, 적합한 용기는 글락소 벤톨린 로토할러(Glaxo's Ventolin Rotohaler) 상표의 분말 흡입기 또는 피슨스핀할러(Fison's Spinhaler) 상표의 분말 흡입기와 함께 사용되는 것을 포함한다. 우수한 수분막을 제공하는 또 다른 적합한 단위 투여 용기는 알루미늄 호일 플라스틱 라미네이트(laminate)로부터 형성된다. IFN-베타 분말은 성형가능한 호일내 함몰부에 중량 또는 용적 단위로 충전되고, 외피 호일-플라스틱 라미네이트로 밀폐 밀봉된다. 분말 흡입 장치로 사용하기 위한 상기 용기는 미국 특허 제 4,778,054호에 기술되어 있으며, 글락소 디스크할러?(Glaxo's Diskhalere?)로 사용된다(미국특허 제 4,627,432호, 제 4,811,731호 및 제 5,035,237호) 상기 모든 인용 문헌은 본원에서 참고문헌으로 인용된다.
질병 상태를 치료하는 방법
본 발명의 또 다른 일면은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 치료적 유효량의 인터페론을 포함하는 생리학적 유효량의 인터페론 기재 건조 분말 조성물을 이를 필요로 하는 환자의 폐영역에 투여시키는 것을 포함하여, 인터페론에 의한 치료에 반응하는 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 조성물에 의해 치료될 수 있는 상태로는 일반적으로 IFN을 사용한 치료법에 반응하는 상태가 포함된다. 예를 들어, IFN 알파는 B형 및 C형 간염, 모발상세포 백혈병, 비A형, 비B/C형 만성 간염 및 카폭시 육종을 치료하는데 사용되고, IFN 베타는 다발성 경화증, 뇌종양, 피부암 및 B형 및 C형 간염을 치료하는데 사용되며, IFN 감마는 만성 육아종증에 사용된다.
특정 상태 또는 질병 상태를 치료하는데 필요한 생리학적 유효량은 각 개인, 상태, 치료 기간, 치료의 규칙성, IFN의 유형 및 기타 요인에 따라 좌우될 것이나, 의약 분야에 있는 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다. 투여량은 의사의 진단에 따라 일당 개인당 0.25× 106IU 내지 50× 106IU일 수 있다. 예를 들어, 모발상세포 백혈병을 치료하기 위한 IFN 알파 재조합체(Roferon? A-Roche Laboratories) 도입 투여량은 16 내지 24주 동안 매일 3× 106IU이며, 유지 투여량은 주당 3회 3× 106IU이다. 또 다른 투여법은 임상 시험을 통해서, 그리고 증보판 피지션스 데스크 레퍼런스?(1994, Physicians Desk Reference?)를 참고로 하여 결정될 수 있다.
현재로서는, 본 발명에 따른 건조 분말 인터페론의 수용자에 의한 효과적인 흡수는 폐의 폐포 내층의 초박막(<0.1fm) 유체층에서 신속히 용해되기 때문인 것으로 생각된다. 따라서, 본 발명의 입자는 폐 유체층보다 10 내지 50배 더 큰 평균 입자를 가지기 때문에, 입자가 용해되어 인터페론이 국소 폐 또는 전신적인 치료를 위해 신속하게, 전신적으로 흡수된다는 것은 예상외의 것이다. 그러나, 본원에서 기술된 바와 같이 본 발명을 실행시키는데는 정확한 메카니즘의 이해가 반드시 필요한 것은 아니다.
본 발명의 에어로졸화된 인터페론 기재 건조 분말은 비경구적 전달을 대신하여 특히 유용한 것이다. 따라서, 본 발명의 방법 및 조성물은 환자가 자가투약할 수 있는 장기 치료 프로토콜에서 특히 유용할 것이다. 환자는 상술된 바와 같이 적당량의 인터페론을 흡입함으로써 목적하는 투여량을 얻을 수 있다. 상술된 바와 같은 방법에 의한 인터페론의 전신 전달 효율성은 개별 투여량(각 흡입을 기준으로)의 약 15% 내지 50%인 것이 일반적이며, 단일 호흡기 투여시에 약 3백만 IU 내지 약 5천만 IU인 것이 일반적이다. 따라서, 목적하는 투여량은 환자가 1회 호흡 내지 5회 호흡함으로써 달성될 수 있다.
분말을 에어로졸화시키는 방법
본 발명의 또 다른 일면은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 치료적 유효량의 인터페론을 포함하는 인터페론 기재 건조 분말 조성물을 에어로졸화시키는 방법에 있어서, 기체 흐름내에 소정량의 건조 분말 조성물을 분산시켜 에어로졸을 형성시키고, 환자에 의한 후속 흡입을 위한 마우스피스를 구비한 챔버내에 에어로졸을 포집시키는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
상기 방법의 더욱 상세한 설명은 계류중인 미국 특허 출원번호 제 07/910,048호 및 제 08/207,472호에 있으며, 상기 출원은 모두 본원에서 참고문헌으로 포함된다.
조성물 제조
본 발명의 또 다른 일면은 호흡가능한 건조 분말 조성물을 제공하는 조건하에 인터페론-안정화 pH를 갖는 약제학적으로 허용되는 담체와 인터페론의 수성 혼합물을 분무 건조시킴을 포함하는 인터페론 기재 건조 분말 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
분무 건조는 IFN과 담체의 균질한 수성 혼합물을 노즐(예를 들어, 두개의 유체 노즐), 회전 디스크 또는 이와 동등한 장치를 통해 고온의 기체 흐름에 도입시켜, 용액을 분무시키므로써 미세 소적을 형성시키는 방법이다. 수성 혼합물은 용액, 현탁액, 슬러리 또는 이와 유사한 형태로 존재할 수 있으나, 균질한 형태로 존재하여 혼합물중 성분이 균일하게 분포되도록 하여, 궁극적으로 분말화된 성분이 되도록 할 필요가 있다. 바람직하게는, 수성 혼합물은 용액이다. 일반적으로 물인, 용매는 소적으로부터 신속하게 증발되어 입자의 직경이 1 내지 5㎛인 미세한 건조 분말이 생성된다. 놀랍게도, 단백질이 고온의 건조 기체에 노출되는 경우 변질되지 않고, 인터페론 분말을 약제학적으로 사용하기에 충분한 순도로 제조할 수 있다. 허용가능한 순도는 변질 생성물 및 불순물이 5% 미만, 바람직하게는 3% 미만, 가장 바람직하게는 1% 미만인 것으로 정의된다.
건조 분무는 호흡가능한 입자 크기, 즉시 에어로졸화될 수 있는 낮은 수분 함량 및 유동 특성을 갖는, 균일한 구성의 실질적으로 무정형 분말을 생성시키는 조건하에서 수행된다. 생성된 분말의 입자 크기는 약 10㎛ 미만의 직경을 갖는 입자가 약 98질량% 초과이고, 5㎛ 미만의 직경을 갖는 입자가 약 90질량% 미만인 것이 바람직하다. 선택적으로, 10㎛ 미만의 직경을 갖는 입자가 약 95질량%(바람직하게는 95% 초과)이고, 5㎛ 미만의 직경을 갖는 입자가 약 80질량%(바람직하게는 80%초과)일 수 있다.
본 발명의 방법에 따르면, 고효능 및 향상된 유동 특성의 인터페론 건조 분말은 분무 건조에 의해 제조되며, 벌크 인터페론(바람직하게는 IFN-베타이나 다른 형태의 인터페론도 적합하다)이 0.005중량% 내지 0.02중량%, 일반적으로는 0.001중량% 내지 0.005중량%의 농도를 갖는 용액으로 제조된다. 상기 용액은 HSA와 같이 용액 중에서 IFN-베타의 화학적 안정도를 유지시키기 위한 안정화제를 0.01중량% 내지 1.0중량%, 바람직하게는 0.05중량% 내지 0.25중량%의 농도로 함유할 수 있으며, 벌크 IFN의 제조 결과로 존재하는 염 또는 방부제와 같은 기타 물질을 함유할 수 있다. 이후, 상기 용액을 부키(Buchi), 니로(Niro), 야마토 케미컬 코포레이션(Yamiato Chemical Co), 오카와라 카코키 코포레이션(Okawara Kakoki Co.)등과 같은 통상적인 공급업체로부터 종래의 분무 건조 장치에서 분무 건조시켜, 실질적으로 무정형의 미립자 생성물을 생성시킬 수 있다.
분무 공정에 있어서는, 회전 분무, 압력 분무 및 이유체(two-fluid) 분무와 같은 분무 방법을 사용할 수 있다. 상기 방법에 사용되는 장치의 예로는 야마토 케미컬 코포레이션에서 제조된 "풀비스 미니-스프레이 (Pulvis Mini-Spray) GA-32"및 "풀비스 스프레이 드라이어(Pulvis Spray Drier) DL-41", 또는 오카와라 카코키 코포레이션에서 제조된 "스프레이 드라이어(Spray Drier) CL-8", "스프레이 드라이어 L-8", "스프레이 드라이어 FL-12", "스프레이 드라이어 FL-16" 또는 "스프레이 드라이어 FL-20"이 포함되며, 이것들은 회전-디스크 분무기를 사용하는 방법에 사용할 수 있다.
상기 분무 방법에 사용되는 분무기의 노즐에 특별한 제한을 두는 것은 아니지만, 비강, 인두 또는 폐 투여에 적합한 입자 직경을 갖는 분무 건조 조성물을 생성시킬 수 있는 노즐을 사용할 것이 추천된다. 예를 들어, 야마토 케미컬 코포레이션에서 제조된 노즐 타입 "1A", "1", "2A", "2", "3" 등이 동일 회사에서 제조된 상기 언급된 분무 건조기에 사용될 수 있다. 또한, 오카와라 카코키 코포레이션에서 제조된 디스크 타입 "MC-50", "MC-65" 또는 "MC-85"는 동일 회사에서 제조된 분무 건조 분무기의 회전 디스크로 사용할 수 있다.
분무된 물질을 건조시키는데 사용하는 기체에 특별히 제한을 두는 것은 아니지만, 공기, 질소 기체 또는 불활성 기체를 사용하는 것이 추천된다. 분무된 물질을 건조시키는데 사용되는 기체의 유입구 온도는 분무된 물질의 열적 탈활성화를 초래하지 않는 온도이다. 상기 온도 범위는 약 50℃ 내지 약 200℃, 바람직하게는 약 50℃ 내지 100℃에서 다양할 수 있다. 분무된 물질을 건조시키는데 사용되는 배출구 기체의 온도는 0℃ 내지 150℃, 바람직하게는 0℃ 내지 90℃, 훨씬 더 바람직하게는 0℃ 내지 60℃에서 다양할 수 있다. 약 55℃ 이상의 유입구 및 배출구 온도가 사용될 수 있다는 사실은 IFN이 상기 온도에서 탈활성화가 시작되고, 약 70℃에서 거의 완전히 탈활성화된다는 사실에서 볼 때 놀라운 것이다.
용액 중의 안정화제의 양을 최소화시킴으로써 고효능의 IFN 분말이 제조되어, 다량의 IFN을 공급하는데 필요한 흡입 회수를 실질적으로 감소시키고, 흔히 단지 1회 흡입으로 감소시킬 수 있다.
본 발명에 사용하기에 적합한 인터페론 건조 분말은 실질적으로 무정형이며,필수적으로 결정 구조가 결여된 것이다. 건조 분말 인터페론은 상기 언급된 범위의 입자 크기를 갖는 실질적으로 무정형인 분말을 생성시키는 조건하에서 분무 건조시켜 제조된다. 본 발명의 방법에 따르면, 벌크 인터페론(바람직하게는 IFN-β이나 다른 형태의 인터페론도 적합하다)을 pH가 약 2 내지 9인, 일반적으로 염화나트륨, 임의로 완충제를 함유하는 생리학적으로 허용되는 수용액 중에 먼저 용해시킨다. 상기 인터페론을 0.01중량% 내지 1중량%, 일반적으로는 0.1중량% 내지 0.2%의 농도로 용해시킨다. 그후, 상기 용액을 부키, 니로, 야마토, 오카와라 카코키 등과 같은 통상적인 공급업체로부터 종래의 분무 건조 장치에서 분무 건조시켜, 실질적으로 무정형의 미립자 생성물을 생성시킨다.
본 발명의 인터페론 건조 분말은 임의로 호흡 및 폐 투여에 적합한 약제학적 담체 또는 부형제와 조합할 수 있다. 상기 담체는 환자에게 전달되는 분말중의 인터페론의 농도를 감소시키고자 하는 경우에는 단순히 증량제로서의 역할을 하나, 또한, 인터페론 조성물의 안정도를 향상시키고, 분말 분산 장치내의 분말의 분산성을 향상시키는 역할도 하여, 더욱 효과적이고 재현가능한 인터페론 전달을 제공하고, 제조 및 분말 충전을 용이하게 하는 유동성 및 점조도와 같은 인터페론의 취급특성을 개선시킨다.
상기 담체 물질은, 담체 물질을 정제된 벌크 용액에 첨가함으로써, 분무 건조시키기 전에 인터페론과 조합할 수 있다. 상기 방법에서, 담체 입자는 IFN 입자와 동시에 형성되어 균일한 분말을 제조한다. 선택적으로, 담체는 건조 분말 형태로 따로 제조되고, 혼합에 의해 건조 분말 인터페론과 배합될 수 있다. 분말 담체는 보통 결정 형태일 수 있으나(수분 흡수를 방지하기 위해), 일부 경우에 있어 무정형 또는 결정과 무정형의 혼합물일 수 있다. 담체 입자의 크기는 IFN 분말의 유동성을 향상시킬 수 있는 것으로 선택할 수 있으며, 25㎛ 내지 100㎛인 것이 일반적이다. 바람직한 담체 물질은 상기 언급된 범위의 크기를 갖는 결정형 락토오스이다.
실시예 1
본 실시예에서는 본 발명의 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
약 2mg/㎖의 HSA를 함유하는 천연 사람 IFN-베타의 10mM 염화나트륨 용액 약 50mL를 제조하였다.
생성된 수성 혼합물을, 본 발명의 조성물을 얻기 위한 하기 조건하에서 부키레보러토리 스프레이 드라이어(Buchi Labratory Spray Dryer)에 공급하였다.
수성 혼합물이 소모되면, 유입구 온도를 서서히 감소시킴으로써 배출구 온도를 약 15분 동안, 약 70℃로 유지시켰다. 이것이 2차 건조를 제공하여, 쿨롱 칼 피셔(coulombic Karl Fischer) 방법으로 측정하여 3% 미만의 수분 함량을 갖는 IFN 기재 건조 분말 조성물을 얻었다. 상기 경우에 조성물(총 고형물을 기준으로 한 중량%)은 하기와 같이 구성된다:
실시예 II
실시예 1의 절차를 따르되, 2차 건조 단계시에 배출구 온도를 75℃ 내지 80℃로 상승시켜서, 수분 함량이 1% 미만인 본 발명의 조성물을 제조하였다.
실시예 III
본 실시예에서는 담체가 증량제, 즉 만니톨을 함유하는 본 발명의 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
만니톨을 실시예 I에서 기술된 천연 사람 IFN-베타 중에 용해시켰다. 만니톨의 농도는 5.75mg/㎖였다.
생성된 수성 혼합물을 하기 조건하에서 부키 레보러토리 스프레이 드라이어에 공급하였다:
본 발명은 이해를 확실하게 할 목적으로, 예시와 실시예로 상세하게 설명되었으나, 첨부된 청구범위의 범주내에서 소정의 변화 및 변경이 이루어질 수 있음은 자명할 것이다.
실시예 IV
본 실시예는 조성물중에 증량제를 배제시킨 본 발명의 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
약 2mg/㎖의 사람 혈청 알부민(HSA)을 함유하는 천연 사람 인터페론(사람의 정상 이배체 섬유모세포를 배양시켜 얻어짐)(약 7× 104IU/㎖)의 10mM 염화 나트륨 용액 약 100mL를 제조하고, 야마토 케미컬 코포레이션에서 제조된 상업적인 분무건조기 "풀비스 미니-스프레이 GA-32"를 사용하여 분무 건조시켰다. 사용된 분무 노즐은 1A 노즐(Φ 0.4mm)이며, 건조 기체의 유입구 온도 및 배출구 온도는 각각 100℃ 및 60℃이었다. 또한, 분무 압력은 1kg/㎠이고, 고온 공기의 유량은 0.40 내지 0.42㎡/분이며, 용액 전달 속도는 4.3㎖/분이었다. 분무 건조 약 20분 경과후, 사이클론을 사용하여 챔버에 수집된 건조 분말을 회수하고, 인터페론(IFN) 활성도를 측정하였다. 인터페론 활성도는 항-사람 인터페론 β 항체에 관련된 효소면역검정(EIA)을 사용하여 측정하였다[참조: S. Yamazaki et al. Immunoassay, 10, 57 (1989)]. 상기 건조 분말의 활성도는 증류수를 사용하여 건조 분말을 용해시키고, 280nm에서의 흡광도에 상응하는 인터페론 활성도를 분무 건조 공정전의 인터페론과 비교함으로써 측정하였다. 상기 결과가 표 1에 제시된다. 상기의 측정을 3회 반복하고, 비교를 위해 평균값을 사용하였다. 표에 있는 상대 활성도의 오차는 표준 오차(± SE)이다.
분무 건조 공정 후, 천연 사람 인터페론 β는 분무 건조 공정전의 활성도인 74.8%인 인터페론 활성도를 나타내며, 이는 상기 활성도를 유지하면서 분무 건조시킬 수 있음을 나타내는 것이다. 상기 결과는 유사량의 HSA를 함유하는 유사한 천연 사람 인터페론 β 용액은 약 55℃에서 탈활성화를 개시하고, 70℃에서 완전한 탈활성화가 일어날 것이기 때문에 놀라운 것이다.
본 발명의 방법에 의해 제조된 건조 분말을 백금 피복 처리하고, 입자 형태를 전계 방출 주사(field emission scan) 전자현미경(모델 S-8000, 히타치 코포레이션 제조)을 사용하여 검사하였다. 피검 입자의 약 90%는 입자의 표면이 매끄럽고, 큰 함몰부 및 돌출부를 갖는 입자이며, 입자의 직경은 약 10㎛이었다. 또한, 형성된 분말은 칼 피셔 방법에 의해 수분 함량이 5.6중량%를 나타내었다(미추비시 카세이 코포레이션(Mitsubishi Kasei Co.)에 의해 제조된 쿨롱 적정 수분측정기 CA-06).
실시예 V
본 실시예는 IFN/HSA/만니톨 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
150mg/㎖의 만니톨 및 약 2mg/㎖의 사람 혈청 알부민(HSA)를 함유한, 천연 사람 인터페론의 10mM의 염화나트륨 용액 약 100㎖를 제조하였다. 상기 용액 조성물의 총 용질에 대한 만니톨의 비율은 약 90중량%이었다.
상기 용액을 실시예 IV와 동일한 방법 및 동일한 조건을 사용하여 분무 건조시키고, 생성된 건조 분말의 인터페론 활성도를 실시예 IV와 동일한 방법을 사용하여 측정하였다. 이들 결과를 표 2에 나타낸다.
분무 건조 공정 후, 천연 사람 인터페론 β 는 분무 건조 공정전의 활성도와 비교하여 81.0%의 활성도를 유지하였다. 실시예 IV에서와 같이, 상기 결과는 동일량의 천연 사람 인터페론 β, HSA 및 만니톨을 함유한 유사 수용액이 약 55℃에서 탈활성화를 개시하고, 70℃에서 완전한 탈활성화가 일어나기 때문에 놀라운 것이다.
실시예 IV 및 V로부터의 IFN 기재 분말이 분산가능하나, 실시예 V에서 생성된 분말이 실시예 IV에서 생성된 분말보다 더욱 용이하게 분산되었다. 본 발명의 방법에 의해 제조된 건조 분말을 백금 피복 처리하고, 전계 방출 주사 전자현미경(모델 S-8000, 히타치 코포레이션 제조)을 사용하여 입자 형태를 검사한 경우, 입자는 실시예 IV와 유사한 크기를 가지나 실시예 IV 에서 생성된 분말 입자에 비교하여 형태가 더욱 원형이었다. 또한, 분말의 입자 직경 분포를, 무수 에탄올중에 분산시키고, 입자 분석기(Microtrac FRA, 니키소 코포레이션(Nikkiso Co.)에서 제조)를 사용하여 측정한 경우, 입자의 약 90%가 1.6 내지 9.3㎛ 범위내로 분포된 것으로 나타났다. 수분 함량은 실시예 IV의 칼 피셔 방법에 의해 측정하여 0.74중량%이었다.
본 명세서에서 언급된 모든 공보 및 특허 출원은 각각의 개별적인 공보 또는특허 출원이 특정하게, 및 개별적으로 지적되어 참고문헌에 포함되는 것과 같이 본원에서 참고문헌으로 포함된다.
본 발명은 이제 완전하게 기술되었으며, 첨부된 청구범위의 내용 또는 범주에서 출발하지 않고도 많은 변화 및 변경이 이루어질 수 있음이 당업의 기술자들에게는 자명할 것이다.

Claims (48)

  1. 인터페론 수용액으로부터 제조되며 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 치료적 유효량의 인터페론을 포함하는 폐 전달을 위한 분무 건조된 인터페론 기재 건조 분말 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 침투 증강제를 함유하지 않음을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제 2항에 있어서, 담체가 사람 혈청 알부민을 함유함을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제 3항에 있어서, 담체가 탄수화물 증량제를 추가로 함유함을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제 4항에 있어서, 담체가 만니톨임을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제 4항에 있어서, 담체가 라피노오스임을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제 1항에 있어서, 건조 분말 조성물의 95질량%가 0.1㎛ 내지 10㎛의 입자 크기를 가짐을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제 7항에 있어서, 건조 분말 조성물의 80질량%가 0.1㎛ 내지 5㎛의 입자 크기를 가짐을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제 1항에 있어서, 인터페론이 천연 인터페론임을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제 1항 내지 제 9항중 어느 한 항에 있어서, 인터페론이 인터페론 베타임을 특징으로 하는 조성물.
  11. 인터페론의 수용액으로부터 제조되며 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 치료적 유효량의 인터페론을 포함하는 분무 건조된 인터페론 기재 건조 분말 조성물을 함유하는 단위 투여 용기를 포함하는, 인터페론의 폐 전달을 위한 단위 투여 형태.
  12. 제 11항에 있어서, 담체가 사람 혈청 알부민, 또는 사람 혈청 알부민과 탄수화물 증량제의 혼합물을 함유하고, 조성물이 침투 증강제를 함유하지 않으며, 건조 분말 조성물의 95질량%가 0.1㎛ 내지 10㎛의 입자 크기를 가짐을 특징으로 하는 단위 투여 형태.
  13. 인터페론에 의한 치료에 반응하는, 사람을 제외한 포유 동물의 질병을 치료하는 방법에 있어서, 이러한 치료를 필요로 하는 대상에 인터페론의 수용액으로부터 제조되며 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 치료적 유효량의 인터페론을 포함하는 생리학적 유효량의 분무 건조된 인터페론 기재 건조 분말 조성물을 폐투여함을 포함하는 방법.
  14. 제 13항에 있어서, 담체가 HSA와 탄수화물 증량제를 함유하고, 조성물이 침투 증강제를 함유하지 않으며, 건조 분말 조성물의 95질량%가 0.1㎛ 내지 10㎛의 입자 크기를 가짐을 특징으로 하는 방법.
  15. 치료적 유효량의 인터페론 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 분무 건조된 인터페론 기재 건조 분말 조성물을 에어로졸화시키는 방법에 있어서, 소정량의 건조 분말 조성물을 기체 흐름에 분산시켜 에어로졸을 형성시키는 단계 및 환자에 의한 후속 흡입에 적합한 챔버내에 에어로졸을 포집시키는 단계를 포함하는 방법.
  16. 제 15항에 있어서, 담체가 HSA과 탄수화물 증량제를 함유하고, 조성물이 침투 증강제를 함유하지 않으며, 건조 분말 조성물의 95질량%가 0.1㎛ 내지 10㎛의 입자 크기를 가짐을 특징으로 하는 방법.
  17. 치료적 유효량의 인터페론 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 분무건조된, 인터페론 기재 건조 분말 조성물을 제조하는 방법에 있어서, 호흡가능한 건조 분말을 제공하는 조건하에 인터페론의 수용액과 담체의 수성 혼합물을 분무 건조시킴을 포함하는 방법.
  18. 제 17항에 있어서, 조성물이 침투 증강제를 함유하지 않음을 특징으로 하는 방법.
  19. 제 18항에 있어서, 담체가 HSA를 함유함을 특징으로 하는 방법.
  20. 제 19항에 있어서, 담체가 탄수화물 증량제를 추가로 함유함을 특징으로 하는 방법.
  21. 제 20항에 있어서, 증량제가 만니톨임을 특징으로 하는 방법.
  22. 제 20항에 있어서, 증량제가 라피노오스임을 특징으로 하는 방법.
  23. 제 17항에 있어서, 분무 건조 조성물의 95질량%가 0.1㎛ 내지 10㎛의 입자 크기를 가짐을 특징으로 하는 방법.
  24. 인터페론-베타의 수용액으로부터 제조되며 사람 혈청 알부민 또는 사람 혈청알부민과 탄수화물 증량제의 혼합물을 함유하는 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 치료적 유효량의 천연 인터페론-베타를 포함하는 폐 전달을 위한 분무 건조된 인터페론 기재 건조 분말 조성물에 있어서, 침투 증강제를 함유하지 않고, 건조 분말 조성물의 95질량%가 0.1㎛ 내지 10㎛의 입자 크기를 갖는 조성물.
  25. 제 24항에 있어서, 증량제가 만니톨임을 특징으로 하는 조성물.
  26. 제 24항에 있어서, 증량제가 라피노오스임을 특징으로 하는 조성물.
  27. 제 11항 또는 제 12항에 있어서, 인터페론이 인터페론 베타임을 특징으로 하는 단위 투여 형태.
  28. 제 13항 또는 제 14항에 있어서, 인터페론이 인터페론 베타임을 특징으로 하는 방법.
  29. 제 15항 또는 제 16항에 있어서, 인터페론이 인터페론 베타임을 특징으로 하는 방법.
  30. 제 17항 내지 제 23항중 어느 한 항에 있어서, 인터페론이 인터페론 베타임을 특징으로 하는 방법.
  31. 치료적 유효량의 인터페론을 소수성 아미노산과 함께 포함하는 폐 전달용 분산성 건조 분말.
  32. 제 1항에 있어서, 분무 건조됨을 특징으로 하는 건조 분말.
  33. 제 31항에 있어서, 아미노산이 트립토판, 티로신, 류신, 및 페닐알라닌으로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 건조 분말.
  34. 제 31항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함함을 특징으로 하는 건조 분말.
  35. 제 31항에 있어서, 건조 분말의 95질량%가 0.1㎛ 내지 10㎛의 입자 크기를 가짐을 특징으로 하는 건조 분말.
  36. 제 31항에 있어서, 건조 분말의 80질량%가 0.1㎛ 내지 5㎛의 입자 크기를 가짐을 특징으로 하는 건조 분말.
  37. 제 31항에 있어서, 인터페론이 천연 인터페론임을 특징으로 하는 건조 분말.
  38. 제 31항에 있어서, 인터페론이 인터페론 베타임을 특징으로 하는 건조 분말.
  39. 제 31항에 있어서, 수분 함량이 5% 미만임을 특징으로 하는 건조 분말.
  40. 제 33항에 있어서, 아미노산이 류신임을 특징으로 하는 건조 분말.
  41. 제 34항에 있어서, 담체가 탄수화물 증량제를 추가로 함유함을 특징으로 하는 건조 분말.
  42. 제 41항에 있어서, 탄수화물 증량제가 락토오스, 트레할로스, 라피노오스, 말토덱스트린, 및 만니톨로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 건조 분말.
  43. 제 31항 내지 제 42항중 어느 한 항의 건조 분말을 함유하는 단위 투여 용기를 포함하는, 인터페론의 폐 전달용 단위 투여 형태.
  44. 인터페론에 의한 치료에 반응하는, 사람을 제외한 포유 동물의 질병을 치료하는 방법에 있어서, 이러한 치료를 필요로 하는 대상에게 제 31항 내지 제 42항중 어느 한 항의 건조 분말을 생리학적 유효량으로 폐투여함을 포함하는 방법.
  45. 인터페론 함유 건조 분말을 에어로졸화시키는 방법에 있어서, 제 31항 내지제 42항중 어느 한 항의 건조 분말의 소정량을 기체 흐름에 분산시켜 에어로졸을 형성시키는 단계 및 환자에 의한 후속 흡입에 적합한 챔버내에 에어로졸을 포집시키는 단계를 포함하는 방법.
  46. 폐 전달에 적합한 인터페론 기재 건조 분말을 제조하는 방법으로서, 호흡가능한 분말을 제공하는 조건하에서 인터페론과 소수성 아미노산의 수성 혼합물을 분무 건조시킴을 포함하는 방법.
  47. 제 46항에 있어서, 분무 건조 분말이 무정형임을 특징으로 하는 방법.
  48. 제 46항에 있어서, 분무 건조 분말중의 인터페론이 최초 활성의 75% 이상을 유지함을 특징으로 하는 방법.
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