ES2245780T3 - Metodos y composiciones para la formulacion de interferones como un polvo seco. - Google Patents
Metodos y composiciones para la formulacion de interferones como un polvo seco.Info
- Publication number
- ES2245780T3 ES2245780T3 ES95919181T ES95919181T ES2245780T3 ES 2245780 T3 ES2245780 T3 ES 2245780T3 ES 95919181 T ES95919181 T ES 95919181T ES 95919181 T ES95919181 T ES 95919181T ES 2245780 T3 ES2245780 T3 ES 2245780T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- interferon
- composition
- procedure
- dry powder
- spray
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- C07K14/555—Interferons [IFN]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
- A61K38/215—IFN-beta
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1611—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1658—Proteins, e.g. albumin, gelatin
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
DE ACUERDO A LA PRESENTE INVENCION, SE PRESENTAN METODOS Y COMPOSICIONES DE POLVO SECO BASADOS EN INTERFERON, EN PARTICULAR INTERFERON BETA, SECADOS POR PULVERIZACION. LAS COMPOSICIONES SON UTILES PARA TRATAR AQUELLAS CONDICIONES EN HUMANOS QUE RESPONDEN AL TRATAMIENTO CON INTERFERONES. EN PARTICULAR, LOS METODOS DE LA PRESENTE INVENCION SE BASA EN EL SECADO POR PULVERIZACION PARA PRODUCIR FORMULACIONES ESTABLES DE ALTA EFICACIA DE INTERFERONES EN FORMA DE POLVO SECO, INCLUYENDO PERO NO LIMITANDOSE A IFNBETA. DE MANERA SORPRENDENTE, SE HA ENCONTRADO QUE EL INTERFERON PUEDE PREPARARSE EN FORMULACIONES DE ALTA POTENCIA EN FORMA DE POLVO SECO, MEDIANTE EL SECADO POR PULVERIZACION. ESTAS FORMULACIONES DE POLVO SECO ENCUENTRAN UNA PARTICULAR UTILIDAD EN LA ADMINISTRACION PULMONAR DE IFN.
Description
Métodos y composiciones para la formulación de
interferones como un polvo seco.
La presente invención se refiere, de manera
general, a procedimientos y composiciones para la formulación de
citocinas, especialmente interferones, como un polvo seco. Más
particularmente, la presente invención se refiere al secado por
pulverización de interferones (IFN) para producir formulaciones de
polvo seco, de gran potencia.
Los interferones son citocinas útiles en el
tratamiento de una variedad de enfermedades humanas que van desde el
cáncer hasta el incremento del sistema inmunológico. Los
interferones están formulados comúnmente como soluciones acuosas
isotónicas para la administración parenteral. Recientemente, los
expertos clínicos han buscado rutas de administración alternativas
para los interferones, más adecuadas para el uso a largo plazo por
los pacientes. Particularmente, han sido producidas formulaciones en
aerosol de interferones para el suministro pulmonar, tal como se
describe en WO 91/16038. La formulación se dispersa mediante la
volatilización de un propelente líquido. La patente enseña añadir un
agente tensioactivo o similar para mejorar la dispersabilidad de un
interferón humano a partir de un sistema de suministro con
freón.
Los procedimientos y las composiciones para la
preparación de micropartículas sólidas de polipéptido, como una
formulación farmacéutica en aerosol, están descritos en WO 91/16038,
en donde se preparaba IFN-beta en forma de polvo
seco liofilizando una solución acuosa de IFN y moliendo en chorro
después de la liofilización. La purificación de proteínas de peso
molecular de más de 12,000, incluyendo el IFN humano, está descrito
en la patente US No. 4,503,035. Las composiciones farmacéuticas de
bajo pH, de IFN-beta recombinante, están descritas
en WO
89/05158.
89/05158.
Debido a que los interferones son compuestos
bastante caros, es altamente deseable tener formulaciones de gran
potencia con características de flujo mejoradas, que se puedan
utilizar con una eficacia elevada en los inhaladores de polvo seco,
para producir dosis reproducibles de suministro pulmonar.
Es un objetivo de la presente invención proveer
una composición que contiene interferón, adecuada para la
administración pulmonar a largo plazo a un paciente que lo necesite.
Es otro objetivo de la presente invención proporcionar una
composición en polvo que contenga interferón, que se administra por
inhalación, de manera que esté libre de un propelente líquido, tal
como un FREÓN o dióxido de carbono.
Es otro objetivo de la presente invención
proporcionar una composición en polvo que contenga interferón, que
pueda ser fabricada fácilmente mediante un procedimiento que
mantenga un elevado porcentaje de actividad del interferón.
Todavía otro objetivo adicional de la presente
invención es proporcionar una composición que contenga interferón,
que exhiba un nivel elevado de estabilidad del interferón, con el
tiempo.
Otros objetivos pueden ser evidentes para quien
sea experto en la materia cuando revisen la descripción y las
reivindicaciones que vienen a continuación.
Es un aspecto de esta invención una composición
en polvo seco, a base de interferón, para suministro pulmonar,
comprendiendo dicha composición una cantidad terapéuticamente
efectiva de interferón, en combinación con un portador
farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de esta invención es una forma de
dosis unitaria para el suministro pulmonar de interferón,
comprendiendo dicha forma de dosis un receptáculo unitario que
contiene la composición en polvo seco, a base de interferón, de esta
invención.
Otro aspecto de esta invención es la utilización
de la composición en polvo seco a base de interferón para la
fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de un estado
enfermo que responde al tratamiento con interferón.
Todavía otro aspecto de esta invención es un
método para formar un aerosol de la composición en polvo seco, a
base de interferón, que comprende dispersar una cantidad de la
composición en polvo seco en una corriente gaseosa para formar un
aerosol y capturar el aerosol en una cámara que tiene una boquilla
para la subsiguiente inhalación por un paciente.
Todavía otro aspecto de esta invención es un
método para preparar la composición en polvo seco, a base de
interferón, que comprende secar por pulverización una mezcla acuosa
del interferón y el portador, bajo condiciones que provean un polvo
seco respirable.
La presente invención se basa, al menos en parte,
en la mayor potencia y en las características mejoradas de flujo de
composiciones en polvo seco, a base de interferón, producidas
mediante secado por pulverización, de acuerdo con la presente
invención. Mayor potencia significa que la composición resultante a
base de interferón tiene un porcentaje mayor de interferón
fisiológicamente activo que las composiciones preparadas por otros
métodos. Las composiciones de la invención son formadas fácilmente a
aerosol y son absorbidas rápidamente a través de los pulmones de un
paciente cuando se le suministra mediante un inhalador de polvo
seco.
Al interpretar las reivindicaciones de los
diversos aspectos de la invención, hay varias definiciones
importantes que deben ser tenidas en cuenta.
El término "interferón" incluye la familia
de proteínas y glicoproteínas pequeñas (algunas veces denominadas
citocinas) que se encuentran de manera natural o preparadas por
recombinación, con un peso molecular de entre 15,000 y 27,000
dalton, y que tienen una actividad parecida al interferón. En
general, se ejerce dicha actividad al unirse a receptores de
membrana específicos sobre una superficie celular. Una vez unidos,
los interferones inician una serie compleja de eventos
intracelulares que varían entre los diversos interferones. Los
interferones son útiles en el tratamiento de una variedad de
condiciones humanas que van desde el cáncer hasta la supresión del
sistema inmunológico. Los interferones que se encuentran en la
naturaleza son producidos y secretados por las células en respuesta
a infecciones virales y a los inductores sintéticos y biológicos.
Algunos interferones son versiones modificadas del material que se
encuentra en la naturaleza y se preparan utilizando la tecnología de
ADN recombinante. El interferón se abrevia algunas veces como
"IFN" y será abreviado así en esta solicitud. Los ejemplos de
interferones incluyen, por ejemplo: el recombinante de
IFN-alfa-2ª (Roferon^{R}
A-Roche Laboratories), el recombinante de
IFN-alfa-2B (Intron^{R}
A-Shering), el derivado de leucocito humano de
IFN-alfa-N3 (Alferon^{R}
N-Purdue Frederick), el
IFN-gamma-1B
(Actimmune^{R}-Genentech), el recombinante
IFN-beta (Betaseron^{R}-Chiron,
Berlex), el IFN-beta que se encuentra en la
naturaleza (Feron^{R}-Toray, Japón), y similares.
La patente estadounidense Nº. 4,503,035, expedida el 5 de marzo de
1985 a Pestka y Rubinstein, da ejemplos de IFN de leucocito humano.
Para los propósitos de esta invención, se prefiere el
IFN-beta, particularmente el
IFN-beta que se encuentra en la naturaleza.
El término "polvo" significa una composición
que consiste en partículas sólidas finamente dispersadas, que fluyen
libremente y que son capaces de ser dispersadas fácilmente en un
dispositivo de inhalación y ser inhaladas subsiguientemente por un
paciente, de manera que las partículas llegan a los pulmones para
permitir la penetración dentro de los alvéolos. Así pues, se dice
que polvo es "respirable". De preferencia, el tamaño de
partícula promedio es inferior a aproximadamente 10 micras (\mum)
de diámetro, con una distribución de forma esferoidal relativamente
uniforme. Más preferiblemente, el diámetro es a aproximadamente 7,5
\mum y, más preferiblemente, inferior a unas 5,0 \mum.
Habitualmente la distribución de tamaño de partículas está entre 0,1
\mum y 5 \mum de diámetro, particularmente entre 2 \mum y 5
\mum, aproximadamente.
El término "seco" significa que la
composición tiene un contenido de humedad tal que las partículas son
fácilmente dispersables en un dispositivo de inhalación para formar
un aerosol. Este contenido de humedad generalmente es inferior a
aproximadamente el 10% en peso de agua, usualmente inferior a
aproximadamente 5% en peso y, de preferencia, inferior a
aproximadamente el 3% en peso.
El término "cantidad terapéuticamente
efectiva" es la cantidad presente en la composición que se
necesita para proveer el nivel deseado de interferón en el paciente
que se va a tratar para dar la respuesta fisiológica anticipada. Se
determina esta cantidad para cada interferón basándose en el caso
por caso. Se dan más las pautas más adelante.
El término "cantidad fisiológicamente
efectiva" es aquella cantidad que se suministra a un paciente
para dar el efecto paliativo o curativo deseado. Esta cantidad es
específica para cada interferón y su nivel de dosis final aprobado.
Se dan las pautas más adelante.
El término portador "farmacéuticamente
aceptable" significa que el portador puede ser llevado hasta los
pulmones sin efectos toxicológicos adversos importantes sobre los
pulmones.
Un aspecto de esta invención es una composición
en polvo seco a base de interferón para suministrarla por los
pulmones, comprendiendo la composición una cantidad terapéuticamente
efectiva de interferón, en combinación con un portador
farmacéuticamente aceptable.
En general, las composiciones de esta invención
tienen una potencia mayor de IFN y una mayor dispersabilidad que
otras composiciones de interferón conocidas en la técnica. En estado
seco, el IFN tiene forma amorfa. Los IFN adecuados para ser usados
en la composición de esta invención incluyen los diversos
IFN-alfa, IFN-beta e
IFN-gamma, comprendidos por la amplia definición de
IFN. Los IFN-alfa e IFN-beta son los
preferidos, siendo particularmente preferido el
IFN-beta. La composición es particularmente valiosa
para el IFN-beta que se encuentra en la naturaleza,
por ejemplo, el obtenible de Toray Industries, Inc., Japón.
Una cantidad terapéuticamente efectiva de IFN
variará en la composición, dependiendo de la actividad biológica del
IFN empleado y de la cantidad necesaria en una forma de dosis
unitaria. Debido a que el IFN es tan altamente activo, debe ser
fabricado en una base unitaria, de tal manera que siempre esté listo
para la manipulación por el formulador y por el consumidor. Esto
generalmente significa que una dosis unitaria estará entre
aproximadamente 0,5 mg y 15 mg del material total en la composición
en polvo seco, preferiblemente entre 2 mg y 10 mg. En general, la
cantidad de IFN en la composición variará entre 0,05% en peso y 5,0%
en peso, aproximadamente. Más preferiblemente la composición será
del 0,2% al 2,0% en peso, aproximadamente, de IFN.
La cantidad de vehículo farmacéuticamente
aceptable es aquella cantidad necesaria para proporcionar la
estabilidad, dispersabilidad, consistencia y características
volumétricas necesarias para garantizar un suministro pulmonar
uniforme de la composición al paciente que necesita de ella.
Numéricamente, la cantidad puede ser del 95,0% en peso al 99,95% en
peso, aproximadamente, dependiendo del IFN que se esté usando.
Preferiblemente, se usará aproximadamente del 98% en peso al 99,8%
en peso.
El portador puede ser uno o una combinación de
dos o más excipientes farmacéuticos, pero generalmente estará
sustancialmente libre de cualquier "potenciador de
penetración". Los "potenciadores de penetración" son
compuestos tensioactivos que promueven la penetración de un fármaco
a través de la membrana mucosal o el revestimiento mucosal, y que
están propuestos para ser usados en las formulaciones de fármacos
intranasales, intrarrectales e intravaginales. Ejemplos de
potenciadores de penetración incluyen las sales biliares, por
ejemplo, taurocolato, glicolato y desoxicolato; los fusidatos, por
ejemplo, taurodeshidrofusidato; y los detergentes biocompatibles,
por ejemplo, Tweens, Laureth-9 y similares. El uso
de los potenciadores de penetración en formulaciones para los
pulmones, sin embargo, es generalmente indeseable debido a que la
barrera sanguínea epitelial en los pulmones puede verse afectada
adversamente por dichos compuestos tensioactivos. Las composiciones
en polvo seco de la presente invención son absorbidas fácilmente en
los pulmones sin necesidad de emplear potenciadores de
penetración.
Los tipos de excipientes farmacéuticos que son
útiles como vehículos en esta invención incluyen los
estabilizadores, tales como la albúmina de suero humana (HSA), los
agentes formadores de cuerpo, tales como los carbohidratos, los
aminoácidos y los polipéptidos; los ajustadores de pH o reguladores
de pH; las sales tales como cloruro de sodio y similares. Estos
portadores pueden estar en forma cristalina o amorfa o puede haber
una mezcla de los dos.
Se ha descubierto que el HSA es particularmente
valioso como portador, ya que proporciona una excelente
estabilización del IFN en solución.
Los agentes formadores de cuerpo que son
particularmente valiosos incluyen los carbohidratoscompatibles, los
polipéptidos, aminoácidos o sus combinaciones. Los carbohidratos
adecuados incluyen los monosacáridos, tales como galactosa,
D-manosa, sorbosa y similares; los disacáridos,
tales como lactosa, tetrahalosa y similares; las ciclodextrinas,
tales como
2-hidroxipropil-\beta-ciclodextrina;
y los polisacáridos, tales como rafinosa, maltodextrinas, dextranos
y similares. Un grupo preferido de carbohidratos incluye lactosa,
tetrahalosa, rafinosa, maltodextrinas y manitol. Los polipéptidos
adecuados incluyen aspartamo. Los aminoácidos incluyen alanina y
glicina, siendo preferible la glicina.
Los aditivos, que son componentes menores de la
composición de esta invención, pueden ser incluidos para la
estabilidad de la conformación durante el secado por pulverización y
para mejorar la dispersabilidad de este polvo. Estos aditivos
incluyen los aminoácidos hidrofóbicos, tales como el triptófano, la
tirosina, la leucina, la fenilalanina y similares.
Los ajustadores de pH adecuados incluyen las
sales orgánicas preparadas a partir de ácidos orgánicos y bases,
tales como citrato de sodio, ascorbato de sodio y similares; se
prefiere el citrato de sodio.
La forma de dosis unitaria, el método de
tratamiento y el proceso de preparación de esta invención se
describen más adelante.
Otro aspecto de esta invención es una forma de
dosis unitaria para el suministro pulmonar de interferón, forma de
dosis que comprende un receptáculo de dosis unitaria que contiene
una composición de polvo seco a base de interferón, dicha
composición comprendiendo una cantidad terapéuticamente efectiva de
un interferón en combinación con un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
En este aspecto de la invención, la composición
de la presente invención (tal como se discute aquí más adelante) se
coloca dentro de un receptáculo de dosis adecuado en una cantidad
suficiente para dar a un paciente IFN para un tratamiento de dosis
unitaria. El receptáculo de dosis es uno que ajusta dentro de un
dispositivo de inhalación adecuado para permitir la formación de un
aerosol con la composición en polvo seco a base de interferón,
mediante dispersión en una corriente gaseosa para formar un aerosol
y luego capturar el aerosol, así producido, en una cámara que tiene
una boquilla unida para la subsiguiente inhalación por un paciente
que necesite el tratamiento. Dicho receptáculo de dosis incluye
cualquier recipiente que incluya la composición conocido en la
técnica, tal como cápsulas de gelatina o de plástico, con una
porción retirable permita que se dirija una corriente de gas (por
ejemplo, aire) hacia el recipiente para dispersar la composición de
polvo seco. Dichos recipientes están ejemplificados por aquellos
mostrados en las patentes US Nº. 4,227,522, concedida el 14 de
octubre de 1980; 4.192.309 concedida el 11 de marzo de 1980, y
4,105,027, concedida el 8 de agosto de 1978. Los recipientes
adecuados también incluyen aquellos que se utilizan conjuntamente
con el inhalador de polvo de la marca Ventolin Rotohaler de Glaxo o
el inhalador de polvo de la marca Spinhaler de Fison. Otro
recipiente de dosis unitaria adecuado, que da una barrera de humedad
superior está formado por una estructura laminada de papel aluminio
y plástico. El polvo de IFN-beta se carga en peso o
en volumen en una depresión del papel de aluminio y se sella
herméticamente con una estructura laminada que recubre el papel de
aluminio plástico. Dicho recipiente para uso con un dispositivo de
inhalación de polvo está descrito en la patente US Nº. 4,778,054, y
se utiliza con el Diskhaler^{R} de Glaxo (patentes
estadounidenses Nº. 4,627,432; 4,811,731; y 5,035,237).
Otro aspecto de esta invención es la utilización
de una composición en polvo seco a base de interferón en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento, mediante
administración pulmonar, de una condición que responde al
tratamiento con interferón.
Las condiciones que pueden ser tratadas por la
composición de esta invención incluyen aquellas condiciones que
responden en general al tratamiento con IFN. Por ejemplo, se usa
IFN-alfa para tratar la hepatitis B y C; la leucemia
de las células pilosas, la hepatitis crónica que no sea A, que no
sea B/C y el sarcoma de Kaposi; se utiliza IFN-beta
para tratar la esclerosis múltiple, el tumor cerebral, el cáncer de
la piel y la hepatitis B y C; y se utiliza IFN-gamma
para tratar enfermedades granulomatosas crónicas.
La cantidad fisiológicamente efectiva necesaria
para tratar una condición particular o estado enfermo particular
dependerá del individuo, de la condición, de la duración del
tratamiento, de la regularidad del tratamiento, del tipo de IFN y de
otros factores; pero pueden ser determinados por quien sea experto
ordinario en las técnicas médicas. La dosificación puede variar
desde 0,25 x 10^{6} UI hasta 50 x 10^{6}UI por persona por día,
dependiendo del diagnóstico del médico que prescriba. Por ejemplo,
una dosis de inducción de IFN-alfa recombinante
(Roferon^{R} A-Roche Laboratories) para el
tratamiento de la leucemia de las células pilosas puede ser de 3 x
10^{6}UI diariamente durante 16 a 24 semanas, con una dosis de
mantenimiento de 3 x 10^{6} UI tres veces por semana. Se pueden
determinar otros regímenes de dosis mediante ensayos clínicos y
referencia al Physicians Desk Reference^{R}, para 1994, según los
suplementos.
Se cree actualmente que la absorción efectiva por
un paciente del interferón en polvo seco, de acuerdo con la presente
invención, resulta de una introducción rápida en la capa de fluido
ultradelgada (< 0,1 fm) del revestimiento alveolar de los
pulmones. Las partículas de la presente invención, de esta manera,
tienen un tamaño medio que es de 10 a 50 veces mayor que la capa de
fluido del pulmón, lo que hace inesperado que las partículas se
disuelvan y el interferón, sistemáticamente, sea absorbido de una
manera rápida para el pulmón local o para el tratamiento
sistemático. Sin embargo, no es necesaria una comprensión del
mecanismo preciso para llevar a la práctica la presente invención,
tal como se describe aquí.
Los polvos secos a base de interferón, formados a
aerosol, de esta invención, son particularmente útiles en lugar del
suministro parenteral. Así, los métodos y las composiciones de la
presente invención serán particularmente valiosos en los protocolos
de tratamiento crónico, donde un paciente puede automedicarse. El
paciente puede obtener una dosis deseada inhalando una cantidad
apropiada de interferón, como se acaba de describir. La eficiencia
del suministro sistémico de interferón, por medio del método que se
acaba de describir, típicamente estará en la escala aproximada del
15% al 50% variando las dosis individuales (sobre una base por
inhalación) típicamente en al escala de 3 millones de UI a 50
millones de UI durante una sola administración respiratoria. De esta
manera, la dosis deseada puede ser obtenida por el paciente tomando
de 1 a 5 respiraciones.
Otro aspecto más de la invención consiste en un
método para formar un aerosol con la composición de polvo seco a
base de interferón, que comprende una cantidad terapéuticamente
efectiva de un interferón, en combinación con un portador
farmacéuticamente aceptable; método que comprende dispersar una
cantidad de la composición en polvo seco en una corriente gaseosa
para formar un aerosol y capturar el aerosol en una cámara que tiene
una boquilla para la subsiguiente inhalación por un paciente.
Una descripción más detallada de este método se
encuentra en las solicitudes de patente estadounidense en trámite
con números de serie 07/910,048 y 08/207,472.
Todavía otro aspecto de esta invención es un
método para preparar una composición en polvo seco a base de
interferón de esta invención, que comprende secar por pulverización
una mezcla acuosa del interferón y un portador farmacéuticamente
aceptable que tiene un pH estabilizador del interferón, bajo
condiciones que proporcionen una composición en polvo seco,
respirable.
El secado por pulverización es un procedimiento
en el cual una mezcla acuosa homogénea de IFN y el portador se
introducen a través de una boquilla (por ejemplo, una boquilla para
dos fluidos), un disco rotatorio o un dispositivo equivalente, hacia
una corriente de gas caliente para atomizar la solución a fin de
formar gotas finas. La mezcla acuosa puede ser una solución, una
suspensión, una pasta en suspensión o similares; pero es necesario
que sea homogénea para garantizar la distribución uniforme de los
componentes en la mezcla y, finalmente, en la composición en polvo.
Preferiblemente la mezcla acuosa es una solución. El disolvente,
generalmente agua, se evapora rápidamente de las gotas, produciendo
un polvo seco fino que tiene partículas de 1 a 5 \mum de diámetro.
Sorprendentemente, no se degrada la proteína cuando se expone al gas
secador caliente, y se pueden preparar polvos de interferón que
tienen suficiente pureza para uso farmacéutico. Se define una pureza
aceptable como menos del 5% de degradación en los productos y
contaminantes, preferentemente menos del 3% y, muy preferentemente,
menos del 1%.
El secado por pulverización se efectúa bajo
condiciones que resultan en un polvo sustancialmente amorfo de
constitución homogénea, que tiene un tamaño de partícula que es
respirable, un contenido bajo de humedad y características de flujo
que permiten la formación rápida de aerosol. Preferiblemente, el
tamaño de partícula del polvo resultante es tal que más de
aproximadamente el 98% de la masa son partículas que tienen un
diámetro aproximado de 10 \mum o menos, con aproximadamente el 90%
de la masa siendo partículas que tienen un diámetro inferior a 5
\mum. Alternativamente, aproximadamente el 95% (preferiblemente
más del 95%) de la masa tendrá partículas con un diámetro inferior a
10 \mum con aproximadamente el 80% (preferiblemente más del 80%)
de la masa de las partículas que tienen un diámetro inferior a 5
\mum.
De acuerdo con los métodos de la presente
invención, los polvos secos de interferón de mayor potencia y
características de flujo mejoradas son preparados secando por
pulverización, en donde el interferón global, preferiblemente
IFN-beta, pero adecuadamente otras formas de
interferón, se preparan en disolución para tener una concentración
de 0,0005% en peso a 0,02% en peso, habitualmente de 0,001% a
0,005%. Las soluciones pueden contener un estabilizador para
mantener la estabilidad química del IFN-beta en
solución, tal como HSA en una concentración de 0,01% a 1,0% en peso
y, preferiblemente, de 0,05% a 0,25% en peso, y puede contener otro
material, tal como una sal o un conservante que esté presente como
resultado de la preparación del IFN global. A continuación, las
soluciones se pueden secar por pulverización en un equipo
convencional de secado por pulverización, obtenido de proveedores
comerciales, tales como Buchi, Niro, Yamato Chemical Co., Okawara
Kakoki Co., y similares, resultando en un producto de partículas
sustancialmente amorfo.
Para el proceso de pulverización, se pueden
utilizar métodos de pulverización tales como atomización
rotatoria,atomización a presión y atomización en dos fluidos. Los
ejemplos de los dispositivos utilizados en este procedimiento
incluyen "Pulvis Mini-Spray
GA-32" y "Pulvis Spray Drier
DL-41", fabricados por Yamato Chemical Co., o
"Spray Drier CL-8", "Spray Drier
L-8", "Spray Drier FL-12",
"Spray Drier FL-15" o "Spray Drier
FL-20", fabricados por Okawara Kakoki Co.,
pueden ser usados para el método de pulverización utilizando un
atomizador de disco rotatorio.
Aunque no hay restricciones especiales acerca de
la boquilla del atomizador utilizado en el procedimiento de
pulverización, se recomienda utilizar una boquilla que pueda
producir una composición secada por pulverización, con un diámetro
de grano adecuado para administración nasal, faríngea o pulmonar.
Por ejemplo, las boquillas de los tipos "1A", "1",
"2A", "2", "3" y similares, fabricadas por Yamato
Chemical Co., pueden ser usadas por el secador por pulverización
mencionado anteriormente, fabricado por la misma compañía. Además,
se pueden usar como discos rotatorios del atomizador de secado por
pulverización los discos tipo "MC-50",
"MC-65" o "MC-85",
fabricados por Okawara Kakoki Co., siendo dicho atomizador fabricado
por la misma compañía.
Aunque no hay restricciones particulares acerca
del gas utilizado para secar el material asperjado, se recomienda
utilizar aire, gas nitrógeno o un gas inerte. La temperatura de la
entrada del gas usado para secar los materiales asperjados, son
tales que no provoquen la desactivación térmica del material
asperjado. El rango de temperaturas puede variar aproximadamente
entre 50ºC y 200ºC, preferiblemente entre 50ºC y 100ºC. La
temperatura del gas de salida usado para secar el material rociado
puede variar entre 0ºC y 150ºC, preferiblemente entre 0ºC y 90ºC y,
todavía más preferiblemente, entre 0ºC y 60ºC. El hecho de que se
puedan utilizar temperaturas de entrada y de salida de más de 55ºC
es sorprendente, en vista del hecho de que el IFN comienza a
desactivarse a esa temperatura, ocurriendo una desactivación casi
completa a alrededor de 70ºC.
Al minimizar la cantidad de estabilizador en la
solución, se puede preparar un polvo de IFN de alta potencia, de tal
manera que se pueda reducir sustancialmente el número de
inhalaciones necesarias para suministrar incluso dosis elevadas de
IFN, frecuentemente a una sola inhalación.
Los polvos secos de interferón, adecuados para
ser usados en la presente invención, son de una estructura
sustancialmente amorfa, esencialmente carente de toda estructura
cristalina. Los interferones en polvo seco son preparados secando
por pulverización bajo condiciones que den por resultado un polvo
sustancialmente amorfo que tenga un tamaño de partícula dentro del
rango mencionado con anterioridad. De acuerdo con el método de la
presente invención, el interferón global, preferiblemente
IFN-beta, pero adecuadamente otras formas de
interferón, se disuelve primero en una solución acuosa
fisiológicamente aceptable, que contiene típicamente cloruro de
sodio, opcionalmente con un tampón, que tiene un pH en el rango
aproximado de 2 a 9. Se disuelve el interferón a una concentración
de 0,01% en peso a 1% en peso, habitualmente de 0,1% a 0,2%. A
continuación las soluciones se pueden secar por pulverización en un
equipo convencional de secado por pulverización obtenido de
proveedores comerciales, tales como Buchi, Niro Yamato, Okawara
Kakoki y similares, lo que da por resultado un producto en
partículas sustancialmente amorfo.
Los polvos secos de interferón de la presente
invención pueden ser combinados opcionalmente con portadores
farmacéuticos o excipientes que sean adecuados para la
administración respiratoria y pulmonar. Dichos portadores pueden
servir simplemente como agentes de volumen cuando se desea reducir
la concentración del interferón en el polvo que está siendo
suministrado a un paciente; pero también pueden servir para
incrementar la estabilidad de las composiciones de interferón y para
mejorar la dispersabilidad del polvo dentro de un dispositivo de
dispersión de polvo, con el fin de proporcionar un suministro más
eficiente y reproducible del interferón, y para mejorar las
características de manejo del interferón, tales como la capacidad de
flujo y la consistencia para facilitar la fabricación y el llenado
del polvo.
Se puede combinar dichos materiales portadores
con el interferón antes de secar por pulverización, es decir,
añadiendo el material portador a la solución global purificada. De
esa manera, las partículas de portador se formarán simultáneamente
con las partículas de IFN para producir un polvo homogéneo.
Alternativamente, se pueden preparar separadamente los portadores en
forma de polvo seco y se puede combinar con el interferón en polvo
seco, mediante mezclado. Los portadores en polvo habitualmente serán
cristalinos (para evitar la absorción de agua), pero en algunos
casos podrían ser amorfos o mezclas de cristalinos y amorfos. Se
puede seleccionar el tamaño de las partículas de portador para
mejorar la capacidad de flujo del polvo IFN, estando típicamente en
el rango de 25 \mum a 100 \mum. Un material portador preferido
es la lactosa cristalina, que tiene un tamaño dentro de la escala
mencionada con anterioridad.
Este ejemplo describe un método para preparar una
composición de esta invención.
Se preparó aproximadamente 50 ml de una solución
de cloruro de sodio 10 mM de IFN-beta humano,
natural, que comprendía aproximadamente 2 mg/mg de HSA.
Se incorpora la mezcla acuosa resultante en un
secador por pulverización de Buchi Laboratory bajo las siguientes
condiciones para dar una composición de esta invención:
Temperatura de la mezcla acuosa | 4ºC-10ºC |
Temperatura de entrada | 115ºC-125ºC |
Caudal de alimentación | 6 mL/min |
Temperatura de salida | 60ºC-70ºC |
Una vez que se consume la mezcla acuosa, se
mantiene la temperatura de salida aproximadamente a 70ºC durante 15
minutos, disminuyendo lentamente la temperatura de entrada. Esto
proporciona un secado secundario para dar una composición en polvo
seco a base de IFN que tiene un contenido en agua de menos del 3%,
cuando se mide mediante un método culómbico de Karl Fischer. En este
caso, la composición (% en peso en base al total de sólidos) está
constituida de la siguiente manera:
1,9% en peso | IFN-beta |
98,1% en peso | Portador (75,8% de HSA, 22,3% de NaCl) |
Siguiendo el procedimiento del ejemplo I, pero
incrementando la temperatura de salida de 75ºC-80ºC,
durante la etapa de secado secundaria, se obtiene una composición de
esta invención que tiene menos de 1% en peso de agua.
Este ejemplo describe un método para preparar una
composición de esta invención, en donde el portador incluye un
agente de volumen, es decir, manitol.
Se disuelve manitol en IFN-beta
humano, natural, descrito en el ejemplo I. La concentración del
manitol era de 5,75 mg/ml.
La mezcla acuosa resultante es alimentada a un
secador por pulverización de Buchi Laboratory, bajo las siguientes
condiciones:
\newpage
Temperatura de la mezcla acuosa | 4ºC-10ºC |
Temperatura de entrada | 115ºC-125ºC |
Caudal de alimentación | 5 ml/min |
Temperatura de salida | 60ºC-70ºC |
Secado secundario, 15 minutos a | 70ºC |
Este ejemplo describe un método para preparar una
composición de esta invención, en donde no está presente ningún
agente de volumen en la composición.
Se preparó aproximadamente 100 ml de una solución
de cloruro de sodio 10 mM, de interferón humano natural (obtenido
cultivando fibroblastos diploides normales humanos) (aproximadamente
7 x 10^{4} UI/ml), que comprende aproximadamente 2 mg/ml de
albúmina de suero humano (HSA), y se secó por pulverización
utilizando el secador por pulverización comercial "Pulvis
Mini-Spray GA-32", fabricado por
Yamato Chemical Co. La boquilla de pulverización usada fue una
boquilla 1A (diámetro 0,4 mm) y la temperatura de entrada y la
temperatura de salida del gas secador fueron 100ºC y 60ºC,
respectivamente. Además, la presión de pulverización fue de 1
kg/cm^{2}, la capacidad de flujo del aire caliente fue de 0,40 a
0,42 m^{3}/min y la velocidad de transmisión de la solución fue de
4,3 ml/min. Después de secar por pulverización durante
aproximadamente 20 minutos, el polvo seco que se recogió en una
cámara utilizando una zona de bajas presiones fue recuperado y se
midió la actividad del interferón (IFN). Se midió la actividad del
interferón utilizando un inmunoensayo enzimático (EIA) que implica
un anticuerpo de interferón-beta antihumano (S.
Yamazaki et al., Immunoassay, 10, 57 (1989)). La
actividad del polvo seco se midió disolviendo el polvo seco
utilizando agua destilada y comparando su actividad de interferón,
que corresponde a la absorción de luz a 280 nm, con la actividad de
interferón antes del proceso de secado por pulverización. Los
resultados están mostrados en la Tabla 1. Se repitieron tres veces
las mediciones y se usaron los valores promedio para la comparación.
El error en la actividad relativa en la tabla es un error estándar
(\pm SE).
Actividad de interferón \beta humano natural antes de secado por pulverización | ||
Actividad relativa (UI/A | Actividad remanente | |
280 unidades) | (%) | |
Antes de secar por pulverización | 4,11 \pm 0,11 | 100 |
Después de secar por pulverización | 3,14 \pm 0,04 | 74,8 |
Después del proceso de secado por pulverización,
el interferón \beta humano natural mostró una actividad de
interferón que era el 74,8% de su actividad antes del proceso de
secado por pulverización, lo que indica que puede ser secado por
pulverización al mismo tiempo que mantiene su actividad. Estos
resultados son sorprendentes debido a que una solución de interferón
\beta humano natural, similar, que comprende una cantidad similar
de HSA, comenzará a desactivarse aproximadamente 55ºC, ocurriendo la
desactivación completa a 70ºC.
El polvo seco obtenido mediante el procedimiento
de esta invención fue sometido a revestimiento de platino y se
examinó la forma de sus granos utilizando un microscopio electrónico
de exploración por emisión de campo (modelo S-8000,
fabricado por Hitachi Co.). Aproximadamente el 90% de los granos
examinados fueron granos con mellados y protuberancias grandes,
relativamente lisos, en la superficie del grano, y con diámetros de
grano aproximados de 10 \mum. Además, el polvo resultante exhibió
un contenido de humedad de 5,6% en peso, utilizando el método de
Karl Fischer (medidor de humedad por titulación culombométrica
CA-06, fabricado por Mitsubishi Kasei Co.).
Este ejemplo describe un método para preparar una
composición de IFN/HSA/manitol.
Se preparó aproximadamente 100 ml de una solución
de cloruro de sodio 10 mM de interferón humano natural que
comprendía 150 mg/ml de manitol y aproximadamente 2 mg/ml de
albúmina de suero humano (HSA). La proporción del manitol con
respecto al total de solutos en esta composición en solución fue
aproximadamente de 90% en peso.
Se secó por pulverización la solución anterior
utilizando el mismo método y las mismas condiciones que en el
ejemplo IV, y se midió la actividad de interferón del polvo seco
obtenido, utilizando el mismo método que en el ejemplo IV. Los
resultados están mostrados en la tabla 2.
Actividad de interferón \beta humano natural antes y después de secar por pulverización | ||
Actividad relativa (UI/A | Actividad remanente | |
280 unidades) | (%) | |
Antes de secar por pulverización | 5,59 \pm 0,51 | 100 |
Después de secar por pulverización | 4,53 \pm 0,13 | 81,0 |
Después del proceso de secado por pulverización,
el interferón \beta humano natural mantuvo el 81,0% de su
actividad en comparación con su actividad antes del proceso de
secado por pulverización. Como en el ejemplo IV, estos resultados
son sorprendentes debido a que una solución acuosa similar de la
misma cantidad de interferón \beta humano natural, HSA y manitol,
comenzó a desactivarse a aproximadamente 55ºC, teniendo lugar una
desactivación casi completa a 70ºC.
Si bien el polvo a base de IFN de los ejemplos IV
y V es dispersable, el polvo obtenido del ejemplo V fue más
fácilmente dispersado que el polvo obtenido en el ejemplo IV. Cuando
se examinó la forma de grano sometiendo el polvo a revestimiento en
platino y utilizando un microscopio electrónico de exploración con
emisión de campo (modelo S-8000, fabricado por
Hitachi Co.), se encontró que los granos tenían un tamaño similar a
los del ejemplo IV, pero una forma más redondeada en comparación con
las partículas en polvo obtenidas en el ejemplo IV. Además, cuando
se midió la distribución del diámetro del grano del polvo,
dispersándolo en anhídrido etanólico y utilizando un analizador de
granulación (Microtrac FRA, fabricado por Nikkiso Co.), se encontró
que aproximadamente el 90% de los granos estaban distribuidos dentro
del rango de 1,6 a 9,3 \mum. El contenido en humedad fue de 0,74%
en peso, cuando se midió mediante el método de Karl Fischer del
ejemplo IV.
Claims (36)
1. Composición en polvo seco a base de interferón
para el suministro pulmonar siendo obtenible dicha composición
mediante secado por pulverización de una disolución acuosa del
interferón y que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de
interferón, en combinación con un vehículo farmacéuticamente
aceptable, en donde la composición es soluble en agua.
2. Composición de acuerdo con la reivindicación
1, en donde la composición está sustancialmente libre de
potenciadores de penetración.
3. Composición de acuerdo con la reivindicación 1
o reivindicación 2, en donde el portador comprende albúmina de suero
humano.
4. Composición de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en donde el portador comprende uno o más
carbohidratos, aminoácidos, polipéptidos, tampones y sales.
5. Composición de acuerdo con la reivindicación 4
en donde el portador comprende un carbohidrato que es un
monosacárido, disacárido, polisacárido o alditol.
6. Composición de la reivindicación 4, en donde
el portador comprende un carbohidrato que es rafinosa, manitol,
trehalosa o lactosa.
7. Composición de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, que comprende un aditivo que es un
aminoácido hidrofóbico.
8. Composición de la reivindicación 7, en donde
el aminoácido es triptófano, tirosina, leucina o fenilalanina.
9. Composición de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en donde dicha composición en polvo es
sustancialmente amorfa.
10. Composición de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, en donde aproximadamente el 95% de la masa
de la composición en polvo seco tiene un tamaño de partícula
inferior a 10 \mum.
11. Composición de acuerdo con la reivindicación
10, en donde aproximadamente el 80% de la masa de la composición en
polvo seco tiene un tamaño de partícula inferior a 5 \mum.
12. Composición de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, en donde el interferón se encuentra de
manera natural.
13. Composición de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, en donde el interferón es
interferón-beta.
14. Composición de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13, en donde las partículas de polvo secadas
por pulverización son una composición homogénea con el interferón y
el portador en las partículas.
15. Forma de dosificación unitaria para la
administración pulmonar de interferón, comprendiendo la forma de
dosis un receptáculo de dosis unitaria que contiene una composición
de polvo seco a base de interferón secado por pulverización de
acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.
16. Utilización de una composición de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 en la fabricación de un
medicamento destinado al tratamiento, por administración pulmonar,
de hepatitis B o C, leucemia de células pilosas, hepatitis crónica
que no sea A, que no sea B/C y el sarcoma de Karposi, esclerosis
múltiple, tumor cerebral, cáncer de piel o enfermedad granulomatosa
crónica.
17. Procedimiento para preparar un aerosol de una
composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a
14, comprendiendo el procedimiento:
dispersar una cantidad de la composición en una
corriente de gas para formar un aerosol, y
capturar el aerosol en una cámara adecuada para
la subsiguiente inhalación del aerosol por un paciente.
18. Procedimiento para preparar una composición
de interferón en polvo seco que comprende una cantidad
terapéuticamente efectiva de interferón en combinación con un
portador farmacéuticamente aceptable, comprendiendo el procedimiento
el secado por pulverización de una mezcla acuosa que comprende un
interferón y un portador farmacéuticamente aceptable bajo
condiciones que proporcionen un polvo seco adecuado para la
administración pulmonar, en donde la composición es soluble en
agua.
19. Procedimiento de la reivindicación 18 en
donde dicha mezcla acuosa comprende de 0,0005% a 1% en peso de
interferón.
20. Procedimiento de la reivindicación 18 en
donde dicha mezcla acuosa comprende de 0,01% a 1% en peso de
interferón.
21. Procedimiento de cualquiera de las
reivindicaciones 18 a 20, en donde el pH de dicha mezcla acuosa está
en el rango de 2 a 9.
22. Procedimiento de cualquiera de las
reivindicaciones 18 a 21, en donde la mezcla acuosa que comprende un
interferón y un portador farmacéuticamente aceptable es una
disolución acuosa de estos.
23. Procedimiento de cualquiera de las
reivindicaciones 18 a 22, en donde dicho secado por pulverización se
lleva a cabo a una temperatura que está en el rango de 50 a
200ºC.
24. Procedimiento de cualquiera de las
reivindicaciones 18 a 22, en donde dicho secado por pulverización se
lleva a cabo a una temperatura que está en el rango de 50 a
100ºC.
25. Procedimiento de cualquiera de las
reivindicaciones 18 a 24, en donde el portador comprende uno o más
carbohidratos, aminoácidos, polipéptidos, tampones y sales.
26. Procedimiento de la reivindicación 25, en
donde el portador comprende un carbohidrato que es un monosacárido,
disacárido, polisacárido o alditol.
27. Procedimiento de la reivindicación 25, en
donde el portador comprende un carbohidrato que es rafinosa,
manitol, trehalosa o lactosa.
28. Procedimiento de cualquiera de las
reivindicaciones 18 a 27 en donde la mezcla acuosa y el polvo seco
contiene un aditivo que es un aminoácido hidrofóbico.
29. Procedimiento de la reivindicación 28 en
donde el aminoácido es triptófano, tirosina, leucina o
fenilalanina.
30. Procedimiento de cualquiera de las
reivindicaciones 18 a 29 en donde el polvo seco es sustancialmente
amorfo.
31. Procedimiento de cualquiera de las
reivindicaciones 18 a 30, en donde aproximadamente el 95% de la masa
del polvo seco tiene un tamaño de partícula inferior a 10
\mum.
32. Procedimiento de la reivindicación 31 en
donde aproximadamente el 80% de la masa de polvo seco tiene un
tamaño de partícula inferior a 5 \mum.
33. Procedimiento de cualquiera de las
reivindicaciones 18 a 32, en donde el interferón se encuentra de
manera natural.
34. Procedimiento de cualquiera de las
reivindicaciones 18 a 32, en donde el interferón es interferón
beta.
35. Procedimiento de cualquiera de las
reivindicaciones 18 a 34 en donde las partículas en polvo secadas
por pulverización son solubles en agua y son una composición
homogénea con el interferón y el portador en las partículas.
36. Procedimiento de cualquiera de las
reivindicaciones 18 a 35 seguido de la preparación en forma de
aerosol de una cantidad de la composición.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US24603494A | 1994-05-18 | 1994-05-18 | |
US246034 | 1994-05-18 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2245780T3 true ES2245780T3 (es) | 2006-01-16 |
Family
ID=22929067
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES95919181T Expired - Lifetime ES2245780T3 (es) | 1994-05-18 | 1995-05-15 | Metodos y composiciones para la formulacion de interferones como un polvo seco. |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US6231851B1 (es) |
EP (1) | EP0759939B1 (es) |
JP (1) | JPH10500672A (es) |
KR (1) | KR100384353B1 (es) |
CN (1) | CN1073119C (es) |
AT (1) | ATE299892T1 (es) |
AU (1) | AU696387B2 (es) |
CA (1) | CA2190502A1 (es) |
DE (1) | DE69534318T2 (es) |
ES (1) | ES2245780T3 (es) |
MX (1) | MX9605717A (es) |
NZ (1) | NZ285664A (es) |
WO (1) | WO1995031479A1 (es) |
Families Citing this family (167)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6673335B1 (en) * | 1992-07-08 | 2004-01-06 | Nektar Therapeutics | Compositions and methods for the pulmonary delivery of aerosolized medicaments |
US6582728B1 (en) * | 1992-07-08 | 2003-06-24 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders |
KR100291620B1 (ko) * | 1992-09-29 | 2001-10-24 | 추후제출 | 부갑상선호르몬의활성단편의폐를통한전달방법 |
US6051256A (en) * | 1994-03-07 | 2000-04-18 | Inhale Therapeutic Systems | Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use |
KR100419037B1 (ko) * | 1994-03-07 | 2004-06-12 | 넥타르 테라퓨틱스 | 폐를통한인슐린의전달방법및그조성물 |
US20030113273A1 (en) * | 1996-06-17 | 2003-06-19 | Patton John S. | Methods and compositions for pulmonary delivery of insulin |
CN1073119C (zh) * | 1994-05-18 | 2001-10-17 | 吸入治疗系统公司 | 干扰素干粉配方的方法及组合物 |
US6290991B1 (en) | 1994-12-02 | 2001-09-18 | Quandrant Holdings Cambridge Limited | Solid dose delivery vehicle and methods of making same |
US6586006B2 (en) | 1994-08-04 | 2003-07-01 | Elan Drug Delivery Limited | Solid delivery systems for controlled release of molecules incorporated therein and methods of making same |
US5955108A (en) * | 1994-12-16 | 1999-09-21 | Quadrant Healthcare (Uk) Limited | Cross-linked microparticles and their use as therapeutic vehicles |
US6258341B1 (en) * | 1995-04-14 | 2001-07-10 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Stable glassy state powder formulations |
CA2218074C (en) | 1995-04-14 | 2002-10-08 | Mohammed Eljamal | Powdered pharmaceutical formulations having improved dispersibility |
US6309671B1 (en) | 1995-04-14 | 2001-10-30 | Inhale Therapeutic Systems | Stable glassy state powder formulations |
DE19539574A1 (de) | 1995-10-25 | 1997-04-30 | Boehringer Mannheim Gmbh | Zubereitungen und Verfahren zur Stabilisierung biologischer Materialien mittels Trocknungsverfahren ohne Einfrieren |
DE19544167A1 (de) * | 1995-11-17 | 1997-05-22 | Schering Ag | Verwendung von Interferon-ß zur Behandlung von Bronchialkarzinom bei Bestrahlungstherapie |
TW403653B (en) * | 1995-12-25 | 2000-09-01 | Otsuka Pharma Co Ltd | Dry compositions |
GB9607035D0 (en) * | 1996-04-03 | 1996-06-05 | Andaris Ltd | Spray-dried microparticles as therapeutic vehicles |
EP0914096B1 (en) * | 1996-05-17 | 2003-08-13 | Elan Drug Delivery Limited | Microparticles and their use in wound therapy |
US20030035778A1 (en) * | 1997-07-14 | 2003-02-20 | Robert Platz | Methods and compositions for the dry powder formulation of interferon |
BR9811793A (pt) * | 1997-07-18 | 2000-09-26 | Infimed Inc | MacrÈmeros biodegradáveis para a liberação controlada de substâncias biologicamente ativas. |
US6309623B1 (en) * | 1997-09-29 | 2001-10-30 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Stabilized preparations for use in metered dose inhalers |
US6565885B1 (en) | 1997-09-29 | 2003-05-20 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Methods of spray drying pharmaceutical compositions |
US20060165606A1 (en) | 1997-09-29 | 2006-07-27 | Nektar Therapeutics | Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents |
JP4574007B2 (ja) * | 1998-04-28 | 2010-11-04 | メルク・セローノ・ソシエテ・アノニム | ポリオール−ifn−ベータ複体 |
US6284282B1 (en) | 1998-04-29 | 2001-09-04 | Genentech, Inc. | Method of spray freeze drying proteins for pharmaceutical administration |
US6956021B1 (en) * | 1998-08-25 | 2005-10-18 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Stable spray-dried protein formulations |
US6234167B1 (en) | 1998-10-14 | 2001-05-22 | Chrysalis Technologies, Incorporated | Aerosol generator and methods of making and using an aerosol generator |
US9006175B2 (en) | 1999-06-29 | 2015-04-14 | Mannkind Corporation | Potentiation of glucose elimination |
US20010036481A1 (en) * | 1999-08-25 | 2001-11-01 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Modulation of release from dry powder formulations |
US7678364B2 (en) | 1999-08-25 | 2010-03-16 | Alkermes, Inc. | Particles for inhalation having sustained release properties |
US6586008B1 (en) * | 1999-08-25 | 2003-07-01 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Use of simple amino acids to form porous particles during spray drying |
US6749835B1 (en) | 1999-08-25 | 2004-06-15 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Formulation for spray-drying large porous particles |
US7252840B1 (en) | 1999-08-25 | 2007-08-07 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Use of simple amino acids to form porous particles |
CA2382821A1 (en) * | 1999-08-25 | 2001-03-01 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Modulation of release from dry powder formulations |
WO2001032144A1 (en) | 1999-10-29 | 2001-05-10 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Dry powder compositions having improved dispersivity |
WO2001048117A1 (fr) * | 1999-12-24 | 2001-07-05 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Compositions seches contenant un acide amine hydrophobe |
MY136453A (en) * | 2000-04-27 | 2008-10-31 | Philip Morris Usa Inc | "improved method and apparatus for generating an aerosol" |
US7871598B1 (en) | 2000-05-10 | 2011-01-18 | Novartis Ag | Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use |
US7442388B2 (en) | 2000-05-10 | 2008-10-28 | Weers Jeffry G | Phospholipid-based powders for drug delivery |
US8404217B2 (en) | 2000-05-10 | 2013-03-26 | Novartis Ag | Formulation for pulmonary administration of antifungal agents, and associated methods of manufacture and use |
US6613308B2 (en) * | 2000-09-19 | 2003-09-02 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Pulmonary delivery in treating disorders of the central nervous system |
WO2002032406A2 (en) * | 2000-10-18 | 2002-04-25 | Massachusetts Institute Of Technology | Methods and products related to pulmonary delivery of polysaccharides |
US7544354B2 (en) | 2000-10-27 | 2009-06-09 | Novartis Vaccines And Diagnostics | Methods of protein purification and recovery |
HU228583B1 (en) | 2000-11-07 | 2013-04-29 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Stabilized interferon compositions |
DE60127175T2 (de) * | 2000-12-21 | 2007-11-08 | Nektar Therapeutics, San Carlos | Lagerstabile pulverzusammensetzungen mit interleukin-4 rezeptor |
US6799572B2 (en) | 2000-12-22 | 2004-10-05 | Chrysalis Technologies Incorporated | Disposable aerosol generator system and methods for administering the aerosol |
US6501052B2 (en) | 2000-12-22 | 2002-12-31 | Chrysalis Technologies Incorporated | Aerosol generator having multiple heating zones and methods of use thereof |
US6681998B2 (en) | 2000-12-22 | 2004-01-27 | Chrysalis Technologies Incorporated | Aerosol generator having inductive heater and method of use thereof |
US6491233B2 (en) | 2000-12-22 | 2002-12-10 | Chrysalis Technologies Incorporated | Vapor driven aerosol generator and method of use thereof |
US6701921B2 (en) * | 2000-12-22 | 2004-03-09 | Chrysalis Technologies Incorporated | Aerosol generator having heater in multilayered composite and method of use thereof |
US7077130B2 (en) * | 2000-12-22 | 2006-07-18 | Chrysalis Technologies Incorporated | Disposable inhaler system |
CA2429773A1 (en) * | 2000-12-22 | 2002-07-04 | Aspen Aerogels, Inc. | Aerogel powder comprising therapeutic agents |
US20020141946A1 (en) * | 2000-12-29 | 2002-10-03 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Particles for inhalation having rapid release properties |
ATE432288T1 (de) | 2001-02-27 | 2009-06-15 | Maxygen Aps | Neue interferon-beta-ähnliche moleküle |
US6887462B2 (en) | 2001-04-09 | 2005-05-03 | Chiron Corporation | HSA-free formulations of interferon-beta |
EG24184A (en) | 2001-06-15 | 2008-10-08 | Otsuka Pharma Co Ltd | Dry powder inhalation system for transpulmonary |
GB0208742D0 (en) | 2002-04-17 | 2002-05-29 | Bradford Particle Design Ltd | Particulate materials |
US6640050B2 (en) | 2001-09-21 | 2003-10-28 | Chrysalis Technologies Incorporated | Fluid vaporizing device having controlled temperature profile heater/capillary tube |
US6568390B2 (en) | 2001-09-21 | 2003-05-27 | Chrysalis Technologies Incorporated | Dual capillary fluid vaporizing device |
EP1430136A1 (en) * | 2001-09-27 | 2004-06-23 | Pieris ProteoLab AG | Muteins of apolipoprotein d |
WO2003029462A1 (en) * | 2001-09-27 | 2003-04-10 | Pieris Proteolab Ag | Muteins of human neutrophil gelatinase-associated lipocalin and related proteins |
WO2003035095A1 (en) * | 2001-10-19 | 2003-05-01 | Maxim Pharmaceuticals, Inc. | Use of histamine to treat liver disease |
DE60227691D1 (de) | 2001-11-01 | 2008-08-28 | Nektar Therapeutics | Sprühtrocknungsverfahren |
KR20050044523A (ko) | 2001-11-19 | 2005-05-12 | 벡톤 디킨슨 앤드 컴퍼니 | 입자 형태의 약제학적 조성물 |
WO2003043603A1 (en) * | 2001-11-20 | 2003-05-30 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Particulate compositions for improving solubility of poorly soluble agents |
US7182961B2 (en) * | 2001-11-20 | 2007-02-27 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Particulate compositions for pulmonary delivery |
US6681769B2 (en) | 2001-12-06 | 2004-01-27 | Crysalis Technologies Incorporated | Aerosol generator having a multiple path heater arrangement and method of use thereof |
US6804458B2 (en) * | 2001-12-06 | 2004-10-12 | Chrysalis Technologies Incorporated | Aerosol generator having heater arranged to vaporize fluid in fluid passage between bonded layers of laminate |
CA2468958C (en) | 2001-12-19 | 2012-07-03 | Nektar Therapeutics | Pulmonary delivery of aminoglycosides |
US6701922B2 (en) | 2001-12-20 | 2004-03-09 | Chrysalis Technologies Incorporated | Mouthpiece entrainment airflow control for aerosol generators |
US20060188451A1 (en) * | 2001-12-21 | 2006-08-24 | Aspen Aerogels, Inc. | Aerogel based pharmaceutical formulations |
ES2300568T3 (es) | 2002-03-20 | 2008-06-16 | Mannkind Corporation | Aparato de inhalacion. |
EP1551852A4 (en) * | 2002-04-25 | 2007-03-21 | Momenta Pharmaceuticals Inc | METHOD AND PRODUCTS FOR MUCOSAL DELIVERY |
US9339459B2 (en) | 2003-04-24 | 2016-05-17 | Nektar Therapeutics | Particulate materials |
MXPA05001928A (es) * | 2002-08-22 | 2005-08-29 | Nutrition 21 Inc | Complejo de inositol de silicato de arginina y su empleo. |
US20060057106A1 (en) * | 2002-12-13 | 2006-03-16 | Chikamasa Yamashita | Freeze-dried interferon-y composition for transpulmonary administration and inhalation system therefor |
US20040121003A1 (en) * | 2002-12-19 | 2004-06-24 | Acusphere, Inc. | Methods for making pharmaceutical formulations comprising deagglomerated microparticles |
ITMI20022748A1 (it) * | 2002-12-23 | 2004-06-24 | Eurand Int | Dispersioni solide stabilizzate di farmaco in un carrier organico e procedimento per la loro preparazione. |
WO2004060343A1 (en) * | 2002-12-31 | 2004-07-22 | Nektar Therapeutics | Antibody-containing particles and compositions |
AU2004240629B2 (en) * | 2003-05-16 | 2010-02-25 | Arriva Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of respiratory disease by inhalation of synthetic matrix metalloprotease inhibitors |
US20050037047A1 (en) * | 2003-08-11 | 2005-02-17 | Young-Ho Song | Medical devices comprising spray dried microparticles |
WO2005032483A2 (en) * | 2003-10-01 | 2005-04-14 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Polysaccharides for pulmonary delivery of active agents |
WO2005060960A2 (en) * | 2003-12-11 | 2005-07-07 | Maxim Pharmaceuticals, Inc. | Use of histamine to treat bone disease |
GB0405634D0 (en) * | 2004-03-12 | 2004-04-21 | Univ Southampton | Anti-virus therapy for respiratory diseases |
JP2007534693A (ja) | 2004-04-23 | 2007-11-29 | サイデックス・インコーポレイテッド | スルホアルキルエーテルシクロデキストリンを含有するdpi製剤 |
US7727962B2 (en) | 2004-05-10 | 2010-06-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Powder comprising new compositions of oligosaccharides and methods for their preparation |
US7723306B2 (en) | 2004-05-10 | 2010-05-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Spray-dried powder comprising at least one 1,4 O-linked saccharose-derivative and methods for their preparation |
US7611709B2 (en) | 2004-05-10 | 2009-11-03 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh And Co. Kg | 1,4 O-linked saccharose derivatives for stabilization of antibodies or antibody derivatives |
WO2005123113A2 (en) * | 2004-06-14 | 2005-12-29 | Intermune, Inc. | Interferon compositions and methods of use thereof |
MXPA06014567A (es) | 2004-06-18 | 2007-07-24 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Metodo para el tratamiento de infecciones endobronquiales. |
US8513204B2 (en) | 2004-06-21 | 2013-08-20 | Novartis Ag | Compositions comprising amphotericin B, mehods and systems |
CA2567785A1 (en) | 2004-06-21 | 2006-01-05 | Nektar Therapeutics | Composition comprising amphotericin b methods and systems |
CA2575692C (en) | 2004-08-20 | 2014-10-14 | Mannkind Corporation | Catalysis of diketopiperazine synthesis |
BR122019022692B1 (pt) | 2004-08-23 | 2023-01-10 | Mannkind Corporation | Composição terapêutica em pó seco contendo dicetopiperazina, pelo menos um tipo de cátion e um agente biologicamente ativo |
WO2006079121A2 (en) * | 2005-01-19 | 2006-07-27 | Avigenics, Inc. | Methods of treating disease with glycosylated interferon |
WO2007019554A2 (en) * | 2005-08-08 | 2007-02-15 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Polysaccharides for delivery of active agents |
HUE028691T2 (en) * | 2005-09-14 | 2016-12-28 | Mannkind Corp | A method for formulating a drug based on increasing the affinity of crystalline microparticle surfaces towards active ingredients |
US8105571B2 (en) | 2005-09-20 | 2012-01-31 | New York University | Method of treating pulmonary disease with interferons |
US7629331B2 (en) | 2005-10-26 | 2009-12-08 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions and methods of preparation thereof |
EP1986679B1 (en) | 2006-02-22 | 2017-10-25 | MannKind Corporation | A method for improving the pharmaceutic properties of microparticles comprising diketopiperazine and an active agent |
DE102006014714B3 (de) * | 2006-03-30 | 2007-05-16 | Draegerwerk Ag | Elektrochemischer Sensor aufweisend eine Mediator-Verbindung |
DE102006030164A1 (de) * | 2006-06-29 | 2008-01-03 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Inhalative Pulver |
US8573197B2 (en) | 2006-10-25 | 2013-11-05 | Novartis Ag | Powder dispersion apparatus, method of making and using the apparatus, and components that can be used on the apparatus and other devices |
CA2677838C (en) | 2007-02-11 | 2017-08-01 | Map Pharmaceuticals, Inc. | Method of therapeutic administration of dhe to enable rapid relief of migraine while minimizing side effect profile |
WO2008107908A1 (en) * | 2007-03-05 | 2008-09-12 | Cadila Healthcare Limited | Compositions comprising peg- interferon alpha conjugates and raffinose as cryoprotectant |
US8268354B2 (en) * | 2007-11-07 | 2012-09-18 | Aridis Pharmaceuticals | Sonic low pressure spray drying |
AR072114A1 (es) | 2008-06-13 | 2010-08-04 | Mannkind Corp | Un inhalador de polvo seco y sistema para suministro de farmacos |
US8485180B2 (en) | 2008-06-13 | 2013-07-16 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system |
BRPI0914308B8 (pt) | 2008-06-20 | 2021-06-22 | Mannkind Corp | sistema de inalação |
TWI614024B (zh) | 2008-08-11 | 2018-02-11 | 曼凱公司 | 超快起作用胰島素之用途 |
US9393304B2 (en) | 2008-10-29 | 2016-07-19 | Ablynx N.V. | Formulations of single domain antigen binding molecules |
JP2012509922A (ja) * | 2008-11-27 | 2012-04-26 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規粉末化結晶質吸入薬 |
WO2010078373A1 (en) | 2008-12-29 | 2010-07-08 | Mannkind Corporation | Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents |
US8314106B2 (en) | 2008-12-29 | 2012-11-20 | Mannkind Corporation | Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents |
CA2754595C (en) | 2009-03-11 | 2017-06-27 | Mannkind Corporation | Apparatus, system and method for measuring resistance of an inhaler |
CA2835771C (en) | 2009-03-18 | 2017-01-24 | Incarda Therapeutics, Inc. | Unit doses, aerosols, kits, and methods for treating heart conditions by pulmonary administration |
KR101875969B1 (ko) | 2009-06-12 | 2018-07-06 | 맨카인드 코포레이션 | 한정된 비표면적을 갖는 디케토피페라진 마이크로입자 |
EP2496295A1 (en) | 2009-11-03 | 2012-09-12 | MannKind Corporation | An apparatus and method for simulating inhalation efforts |
DK2510357T3 (en) | 2009-12-07 | 2016-07-18 | Pieris Ag | MUTEINS OF HUMAN LIPOCALIN 2 (LCN2, HNGAL) WITH AFFINITY FOR A SPECIFIC TARGET |
DK2528617T3 (en) | 2010-01-28 | 2016-03-07 | Immunservice Gmbh | Interleukin-2 or interferon-alpha for use in the treatment of nicotine or eating hung |
RU2571331C1 (ru) | 2010-06-21 | 2015-12-20 | Маннкайнд Корпорейшн | Системы и способы доставки сухих порошковых лекарств |
WO2012094381A2 (en) | 2011-01-05 | 2012-07-12 | Hospira, Inc. | Spray drying vancomycin |
MX350838B (es) * | 2011-02-11 | 2017-09-18 | Grain Proc Corporation * | Composicion de sal. |
JP6133270B2 (ja) | 2011-04-01 | 2017-05-24 | マンカインド コーポレイション | 薬剤カートリッジのためのブリスター包装 |
US9572774B2 (en) | 2011-05-19 | 2017-02-21 | Savara Inc. | Dry powder vancomycin compositions and associated methods |
WO2012174472A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Mannkind Corporation | High capacity diketopiperazine microparticles |
JP6018640B2 (ja) | 2011-10-24 | 2016-11-02 | マンカインド コーポレイション | 疼痛を緩和するのに有効な鎮痛組成物並びに当該組成物を含む乾燥粉末及び乾燥粉末薬剤輸送システム |
CN103889436A (zh) | 2011-12-30 | 2014-06-25 | 基立福有限公司 | 用于延迟肺部症状加重的发作或进展的α1-蛋白酶抑制剂 |
CN102727469B (zh) * | 2012-07-07 | 2013-12-11 | 北京三元基因工程有限公司 | 干扰素α的干粉吸入剂 |
CN102727467B (zh) * | 2012-07-07 | 2014-03-12 | 北京三元基因工程有限公司 | 干扰素α的干粉吸入剂 |
CN102727468B (zh) * | 2012-07-07 | 2014-03-12 | 北京三元基因工程有限公司 | 干扰素α的干粉吸入剂 |
CN102716105B (zh) * | 2012-07-07 | 2014-04-16 | 北京三元基因工程有限公司 | 干扰素α的干粉吸入剂 |
SG11201500218VA (en) | 2012-07-12 | 2015-03-30 | Mannkind Corp | Dry powder drug delivery systems and methods |
US10159644B2 (en) | 2012-10-26 | 2018-12-25 | Mannkind Corporation | Inhalable vaccine compositions and methods |
WO2014076321A1 (en) | 2012-11-19 | 2014-05-22 | Pieris Ag | Novel specific-binding polypeptides and uses thereof |
CN104043104B (zh) | 2013-03-15 | 2018-07-10 | 浙江创新生物有限公司 | 含盐酸万古霉素的喷雾干粉及其工业化制备方法 |
WO2014144895A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Mannkind Corporation | Microcrystalline diketopiperazine compositions and methods |
CN104116712B (zh) * | 2013-04-23 | 2017-06-20 | 北京大学 | 一种用于肺部给药的干扰素‑白蛋白中空性纳米聚集颗粒 |
NL1040254C2 (en) | 2013-05-17 | 2014-11-24 | Ablynx Nv | Stable formulations of immunoglobulin single variable domains and uses thereof. |
AU2014290438B2 (en) | 2013-07-18 | 2019-11-07 | Mannkind Corporation | Heat-stable dry powder pharmaceutical compositions and methods |
WO2015021064A1 (en) | 2013-08-05 | 2015-02-12 | Mannkind Corporation | Insufflation apparatus and methods |
AU2015205530B8 (en) | 2014-01-13 | 2019-09-19 | Pieris Pharmaceuticals Gmbh | Multi-specific polypeptide useful for localized tumor immunomodulation |
US10307464B2 (en) | 2014-03-28 | 2019-06-04 | Mannkind Corporation | Use of ultrarapid acting insulin |
CA2949405C (en) | 2014-05-22 | 2023-08-01 | Pieris Pharmaceuticals Gmbh | Novel specific-binding polypeptides and uses thereof |
US10561806B2 (en) | 2014-10-02 | 2020-02-18 | Mannkind Corporation | Mouthpiece cover for an inhaler |
EP3209287A4 (en) * | 2014-10-20 | 2018-06-13 | RX Analytic Inc. | A drug-containing micro particle |
CN107207574A (zh) | 2015-01-28 | 2017-09-26 | 皮里斯制药有限公司 | 血管生成特异性的新型蛋白 |
US11191735B2 (en) | 2015-03-13 | 2021-12-07 | Nutrition 21, Llc | Arginine silicate for periodontal disease |
WO2016169571A1 (en) * | 2015-04-20 | 2016-10-27 | Ghaleb Haider Abbas | Pharmaceutical product for treatment & prophylaxis of viral/ microbial infection |
WO2016177762A1 (en) | 2015-05-04 | 2016-11-10 | Pieris Pharmaceuticals Gmbh | Proteins specific for cd137 |
CN107636014B (zh) | 2015-05-04 | 2021-12-07 | 皮里斯制药有限公司 | 抗癌融合多肽 |
CA2982034A1 (en) | 2015-05-18 | 2016-11-24 | Pieris Pharmaceuticals Gmbh | Muteins of human lipocalin 2 with affinity for glypican-3 (gpc3) |
HUE061108T2 (hu) | 2015-05-18 | 2023-05-28 | Pieris Pharmaceuticals Gmbh | Rákellenes fúziós polipeptid |
US20170135969A1 (en) | 2015-11-12 | 2017-05-18 | Jds Therapeutics, Llc | Topical arginine-silicate-inositol for wound healing |
CA3004918A1 (en) | 2015-11-30 | 2017-06-08 | Pieris Australia Pty Ltd. | Novel anti-angiogenic fusion polypeptides |
TW201725212A (zh) | 2015-12-10 | 2017-07-16 | 第一三共股份有限公司 | 特異性於降鈣素基因相關胜肽的新穎蛋白 |
KR20180102201A (ko) | 2016-02-01 | 2018-09-14 | 인카다 테라퓨틱스, 인크. | 심방 세동을 포함한 심장 부정맥을 관리하기 위한 전자 모니터링과 흡입 약리 치료의 조합 |
EP3419663A1 (en) | 2016-02-24 | 2019-01-02 | Visterra, Inc. | Formulations of antibody molecules to influenza virus |
US11938117B2 (en) | 2016-09-01 | 2024-03-26 | Nutrition21, LLC | Magnesium biotinate compositions and methods of use |
WO2018209107A1 (en) | 2017-05-10 | 2018-11-15 | Incarda Therapeutics, Inc. | Unit doses, aerosols, kits, and methods for treating heart conditions by pulmonary administration |
WO2019183470A2 (en) | 2018-03-22 | 2019-09-26 | Incarda Therapeutics, Inc. | A novel method to slow ventricular rate |
KR20210110572A (ko) | 2018-11-02 | 2021-09-08 | 뉴트리션 21, 엘엘씨 | 비디오 게이머의 인지 기능 개선을 위한 이노시톨 안정화 아르기닌 실리케이트 복합체 및 이노시톨을 함유하는 조성물 |
US11007185B2 (en) | 2019-08-01 | 2021-05-18 | Incarda Therapeutics, Inc. | Antiarrhythmic formulation |
AU2020407071A1 (en) | 2019-12-16 | 2022-07-07 | Nutrition 21, Llc | Methods of production of arginine-silicate complexes |
US20230301905A1 (en) * | 2020-08-26 | 2023-09-28 | Cila Therapeutic Inc. | Inhalable therapeutic agents |
WO2022106976A1 (en) | 2020-11-18 | 2022-05-27 | Pfizer Inc. | Stable pharmaceutical formulations of soluble fgfr3 decoys |
WO2022189662A1 (en) | 2021-03-12 | 2022-09-15 | Alvarius Pharmaceuticals Ltd. | Compositions and methods for treating addictions comprising 5-meo-dmt |
Family Cites Families (102)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US1855591A (en) * | 1926-02-03 | 1932-04-26 | Wallerstein Co Inc | Invertase preparation and method of making the same |
US3362405A (en) * | 1964-04-06 | 1968-01-09 | Hamilton O. Hazel | Method and apparatus for admixing gas with solid particles |
US3557717A (en) * | 1968-05-17 | 1971-01-26 | Gen Mills Inc | Process for making candy floss |
US3555717A (en) * | 1968-10-24 | 1971-01-19 | Victor Comptometer Corp | Artificial fishing lure |
US3632357A (en) * | 1969-07-29 | 1972-01-04 | Standard Brands Inc | Method of producing hard candy |
US3655442A (en) * | 1969-08-27 | 1972-04-11 | California & Hawaiian Sugar | Method of making sugar and sugar products |
US3937668A (en) * | 1970-07-15 | 1976-02-10 | Ilse Zolle | Method for incorporating substances into protein microspheres |
US3897779A (en) * | 1973-06-27 | 1975-08-05 | American Cyanamid Co | Triamcinolone acetonide inhalation therapy |
US3948263A (en) * | 1974-08-14 | 1976-04-06 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Ballistic animal implant |
US4244949A (en) * | 1978-04-06 | 1981-01-13 | The Population Council, Inc. | Manufacture of long term contraceptive implant |
US4253468A (en) * | 1978-08-14 | 1981-03-03 | Steven Lehmbeck | Nebulizer attachment |
US4192309A (en) * | 1978-09-05 | 1980-03-11 | Syntex Puerto Rico, Inc. | Inhalation device with capsule opener |
US4588744A (en) * | 1978-09-19 | 1986-05-13 | Mchugh John E | Method of forming an aqueous solution of 3-3-Bis(p-hydroxyphenyl)-phthalide |
US4503035B1 (en) | 1978-11-24 | 1996-03-19 | Hoffmann La Roche | Protein purification process and product |
US4326524A (en) * | 1980-09-30 | 1982-04-27 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Solid dose ballistic projectile |
US4327076A (en) * | 1980-11-17 | 1982-04-27 | Life Savers, Inc. | Compressed chewable antacid tablet and method for forming same |
US4371557A (en) * | 1981-01-21 | 1983-02-01 | General Foods Corporation | Maintenance of protein quality in foods containing reducing sugars |
US4327077A (en) * | 1981-05-29 | 1982-04-27 | Life Savers, Inc. | Compressed chewable antacid tablet and method for forming same |
EP0072046B1 (en) * | 1981-07-24 | 1986-01-15 | FISONS plc | Inhalation drugs, methods for their production and pharmaceutical formulations containing them |
US4659696A (en) * | 1982-04-30 | 1987-04-21 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pharmaceutical composition and its nasal or vaginal use |
JPS59163313A (ja) * | 1983-03-09 | 1984-09-14 | Teijin Ltd | 経鼻投与用ペプチドホルモン類組成物 |
US4727064A (en) * | 1984-04-25 | 1988-02-23 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives |
JPS60258125A (ja) * | 1984-06-06 | 1985-12-20 | Hayashibara Biochem Lab Inc | 蛋白性生理活性物質を含有する水溶性乾燥物 |
US4591522A (en) * | 1985-01-04 | 1986-05-27 | W. R. Grace & Co. | Liquid photopolymers curable to fire-retardant, hydrolysis resistant compositions |
US4830858A (en) * | 1985-02-11 | 1989-05-16 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Spray-drying method for preparing liposomes and products produced thereby |
WO1986006959A1 (en) | 1985-05-22 | 1986-12-04 | Liposome Technology, Inc. | Liposome inhalation method and system |
US4891319A (en) * | 1985-07-09 | 1990-01-02 | Quadrant Bioresources Limited | Protection of proteins and the like |
US4847079A (en) * | 1985-07-29 | 1989-07-11 | Schering Corporation | Biologically stable interferon compositions comprising thimerosal |
US4811731A (en) * | 1985-07-30 | 1989-03-14 | Glaxo Group Limited | Devices for administering medicaments to patients |
JPS62174094A (ja) * | 1985-12-16 | 1987-07-30 | Ss Pharmaceut Co Ltd | α.α―トレハロース誘導体 |
JPH0710344B2 (ja) * | 1985-12-26 | 1995-02-08 | 株式会社林原生物化学研究所 | 無水グリコシルフルクト−スによる含水物の脱水方法 |
SE453566B (sv) * | 1986-03-07 | 1988-02-15 | Draco Ab | Anordning vid pulverinhalatorer |
US5017372A (en) * | 1986-04-14 | 1991-05-21 | Medicis Corporation | Method of producing antibody-fortified dry whey |
US4739754A (en) * | 1986-05-06 | 1988-04-26 | Shaner William T | Suction resistant inhalator |
AU612591B2 (en) * | 1986-08-11 | 1991-07-18 | Innovata Biomed Limited | Pharmaceutical formulations comprising microcapsules |
DE3636669C2 (de) * | 1986-10-28 | 2001-08-16 | Siemens Ag | Anordnung zur Zufuhr von Aerosol zu den Luftwegen und/oder Lungen eines Patienten |
US4906463A (en) * | 1986-12-22 | 1990-03-06 | Cygnus Research Corporation | Transdermal drug-delivery composition |
US5089181A (en) * | 1987-02-24 | 1992-02-18 | Vestar, Inc. | Method of dehydrating vesicle preparations for long term storage |
FR2611501B1 (fr) * | 1987-03-04 | 1991-12-06 | Corbiere Jerome | Nouvelles compositions pharmaceutiques pour la voie buccale a base d'acetylsalielylate de lysine et leur procede d'obtention |
US5387431A (en) * | 1991-10-25 | 1995-02-07 | Fuisz Technologies Ltd. | Saccharide-based matrix |
JP2656944B2 (ja) * | 1987-04-30 | 1997-09-24 | クーパー ラボラトリーズ | タンパク質性治療剤のエアロゾール化 |
FR2618331B1 (fr) * | 1987-07-23 | 1991-10-04 | Synthelabo | Compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement de l'uremie |
GB8723846D0 (en) * | 1987-10-10 | 1987-11-11 | Danbiosyst Ltd | Bioadhesive microsphere drug delivery system |
US5004605A (en) | 1987-12-10 | 1991-04-02 | Cetus Corporation | Low pH pharmaceutical compositions of recombinant β-interferon |
DE3815221C2 (de) * | 1988-05-04 | 1995-06-29 | Gradinger F Hermes Pharma | Verwendung einer Retinol- und/oder Retinsäureester enthaltenden pharmazeutischen Zubereitung zur Inhalation zur Einwirkung auf die Schleimhäute des Tracheo-Bronchialtraktes einschließlich der Lungenalveolen |
US4984158A (en) * | 1988-10-14 | 1991-01-08 | Hillsman Dean | Metered dose inhaler biofeedback training and evaluation system |
US4906476A (en) * | 1988-12-14 | 1990-03-06 | Liposome Technology, Inc. | Novel liposome composition for sustained release of steroidal drugs in lungs |
US5006343A (en) * | 1988-12-29 | 1991-04-09 | Benson Bradley J | Pulmonary administration of pharmaceutically active substances |
US5011678A (en) * | 1989-02-01 | 1991-04-30 | California Biotechnology Inc. | Composition and method for administration of pharmaceutically active substances |
GB8903593D0 (en) * | 1989-02-16 | 1989-04-05 | Pafra Ltd | Storage of materials |
US5013557A (en) * | 1989-10-03 | 1991-05-07 | Warner-Lambert Company | Taste masking compositions comprising spray dried microcapsules containing sucralfate and methods for preparing same |
US5707644A (en) * | 1989-11-04 | 1998-01-13 | Danbiosyst Uk Limited | Small particle compositions for intranasal drug delivery |
US5312335A (en) * | 1989-11-09 | 1994-05-17 | Bioject Inc. | Needleless hypodermic injection device |
NZ236225A (en) * | 1989-11-28 | 1992-09-25 | Syntex Inc | Azabicyclic-substituted isoquinoline derivatives, intermediates and pharmaceutical compositions |
US5113855A (en) * | 1990-02-14 | 1992-05-19 | Newhouse Michael T | Powder inhaler |
US5312909A (en) * | 1990-03-28 | 1994-05-17 | Gist Brocades, N.V. | Recombinant DNA encoding neutral trehalase |
JPH05963A (ja) * | 1990-04-13 | 1993-01-08 | Toray Ind Inc | ポリペプチド類組成物 |
US5112596A (en) * | 1990-04-23 | 1992-05-12 | Alkermes, Inc. | Method for increasing blood-brain barrier permeability by administering a bradykinin agonist of blood-brain barrier permeability |
CA2081474A1 (en) | 1990-05-08 | 1991-11-09 | Manzer Durrani | Direct spray-dried drug/lipid powder composition |
US5621094A (en) * | 1990-05-14 | 1997-04-15 | Quadrant Holdings Cambridge Limited | Method of preserving agarose gel structure during dehydration by adding a non-reducing glycoside of a straight-chain sugar alcohol |
IT1246350B (it) * | 1990-07-11 | 1994-11-17 | Eurand Int | Metodo per ottenere una rapida sospensione in acqua di farmaci insolubili |
US5200399A (en) * | 1990-09-14 | 1993-04-06 | Boyce Thompson Institute For Plant Research, Inc. | Method of protecting biological materials from destructive reactions in the dry state |
KR100246083B1 (ko) * | 1991-02-08 | 2000-03-15 | 버틀러 그레고리 비. | 신경전달물질의 방출조절물질인 치환 구아니딘류 및 그것의 유도체와 그들을 함유하는 약학 조성물 |
US5182097A (en) * | 1991-02-14 | 1993-01-26 | Virginia Commonwealth University | Formulations for delivery of drugs by metered dose inhalers with reduced or no chlorofluorocarbon content |
AU1442592A (en) * | 1991-02-20 | 1992-09-15 | Nova Pharmaceutical Corporation | Controlled release microparticulate delivery system for proteins |
US5404871A (en) * | 1991-03-05 | 1995-04-11 | Aradigm | Delivery of aerosol medications for inspiration |
NZ241954A (en) * | 1991-03-15 | 1994-01-26 | Amgen Inc | Compositions of g-csf for pulmonary administration. |
DE59107894D1 (de) * | 1991-03-21 | 1996-07-11 | Ritzau Pari Werk Gmbh Paul | Vernebler insbesondere zur Anwendung in Geräten für die Inhalationstherapie |
GB9107628D0 (en) * | 1991-04-10 | 1991-05-29 | Moonbrook Limited | Preparation of diagnostic agents |
US6060069A (en) * | 1991-05-20 | 2000-05-09 | Dura Pharmaceuticals, Inc. | Pulmonary delivery of pharmaceuticals |
DE69233690T2 (de) * | 1991-07-02 | 2008-01-24 | Nektar Therapeutics, San Carlos | Abgabevorrichtung für nebelförmige Medikamente |
US6681767B1 (en) * | 1991-07-02 | 2004-01-27 | Nektar Therapeutics | Method and device for delivering aerosolized medicaments |
US6013638A (en) * | 1991-10-02 | 2000-01-11 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Adenovirus comprising deletions on the E1A, E1B and E3 regions for transfer of genes to the lung |
DE69306755T2 (de) | 1992-01-21 | 1997-04-10 | Stanford Res Inst Int | Verbessertes verfahren zur herstellung von mikronisierter polypeptidarzneimitteln |
US6673335B1 (en) * | 1992-07-08 | 2004-01-06 | Nektar Therapeutics | Compositions and methods for the pulmonary delivery of aerosolized medicaments |
US6582728B1 (en) * | 1992-07-08 | 2003-06-24 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders |
US6509006B1 (en) * | 1992-07-08 | 2003-01-21 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Devices compositions and methods for the pulmonary delivery of aerosolized medicaments |
KR100291620B1 (ko) * | 1992-09-29 | 2001-10-24 | 추후제출 | 부갑상선호르몬의활성단편의폐를통한전달방법 |
US5380473A (en) * | 1992-10-23 | 1995-01-10 | Fuisz Technologies Ltd. | Process for making shearform matrix |
US5354934A (en) | 1993-02-04 | 1994-10-11 | Amgen Inc. | Pulmonary administration of erythropoietin |
US20020132787A1 (en) * | 1993-04-07 | 2002-09-19 | Mohammed Eljamal | Compositions and methods for nucleic acid delivery to the lung |
GB9314886D0 (en) * | 1993-07-19 | 1993-09-01 | Zeneca Ltd | Production of a biological control agent |
US6051256A (en) * | 1994-03-07 | 2000-04-18 | Inhale Therapeutic Systems | Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use |
KR100419037B1 (ko) * | 1994-03-07 | 2004-06-12 | 넥타르 테라퓨틱스 | 폐를통한인슐린의전달방법및그조성물 |
GB2288732B (en) * | 1994-04-13 | 1998-04-29 | Quadrant Holdings Cambridge | Pharmaceutical compositions |
CA2189979C (en) * | 1994-05-10 | 2011-04-19 | Hsien-Jue Chu | Improved modified live brsv vaccine |
CN1073119C (zh) * | 1994-05-18 | 2001-10-17 | 吸入治疗系统公司 | 干扰素干粉配方的方法及组合物 |
US5591453A (en) * | 1994-07-27 | 1997-01-07 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Incorporation of biologically active molecules into bioactive glasses |
US6290991B1 (en) * | 1994-12-02 | 2001-09-18 | Quandrant Holdings Cambridge Limited | Solid dose delivery vehicle and methods of making same |
US5512547A (en) * | 1994-10-13 | 1996-04-30 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Pharmaceutical composition of botulinum neurotoxin and method of preparation |
US5631225A (en) * | 1994-10-13 | 1997-05-20 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical formulation |
US5705482A (en) * | 1995-01-13 | 1998-01-06 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical formulation |
US6165463A (en) * | 1997-10-16 | 2000-12-26 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Dispersible antibody compositions and methods for their preparation and use |
CA2218074C (en) * | 1995-04-14 | 2002-10-08 | Mohammed Eljamal | Powdered pharmaceutical formulations having improved dispersibility |
US6019968A (en) * | 1995-04-14 | 2000-02-01 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Dispersible antibody compositions and methods for their preparation and use |
US6190859B1 (en) * | 1995-04-17 | 2001-02-20 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Method and kit for detection of dengue virus |
GB9508691D0 (en) * | 1995-04-28 | 1995-06-14 | Pafra Ltd | Stable compositions |
US5611344A (en) * | 1996-03-05 | 1997-03-18 | Acusphere, Inc. | Microencapsulated fluorinated gases for use as imaging agents |
US5976574A (en) * | 1996-12-31 | 1999-11-02 | Inhale Therapeutic Systems | Processes for spray drying hydrophobic drugs in organic solvent suspensions |
US20030035778A1 (en) * | 1997-07-14 | 2003-02-20 | Robert Platz | Methods and compositions for the dry powder formulation of interferon |
WO2001032144A1 (en) * | 1999-10-29 | 2001-05-10 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Dry powder compositions having improved dispersivity |
JP2004515467A (ja) * | 2000-08-07 | 2004-05-27 | ネクター セラピューティックス | 吸入可能な、噴霧乾燥した、最少の凝集物を有する4−ヘリックスバンドルタンパク質粉末 |
-
1995
- 1995-05-15 CN CN95193669A patent/CN1073119C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-15 EP EP95919181A patent/EP0759939B1/en not_active Revoked
- 1995-05-15 ES ES95919181T patent/ES2245780T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-15 AU AU25142/95A patent/AU696387B2/en not_active Ceased
- 1995-05-15 MX MX9605717A patent/MX9605717A/es not_active IP Right Cessation
- 1995-05-15 JP JP7529809A patent/JPH10500672A/ja active Pending
- 1995-05-15 WO PCT/US1995/006008 patent/WO1995031479A1/en active IP Right Grant
- 1995-05-15 NZ NZ285664A patent/NZ285664A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-05-15 CA CA002190502A patent/CA2190502A1/en not_active Abandoned
- 1995-05-15 US US08/737,724 patent/US6231851B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-15 AT AT95919181T patent/ATE299892T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-05-15 KR KR1019960706515A patent/KR100384353B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-05-15 DE DE69534318T patent/DE69534318T2/de not_active Revoked
-
1999
- 1999-11-22 US US09/444,116 patent/US6123936A/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-02-17 US US09/506,426 patent/US6479049B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-09-18 US US10/245,704 patent/US20030072718A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0759939B1 (en) | 2005-07-20 |
EP0759939A4 (en) | 1998-05-27 |
KR970703366A (ko) | 1997-07-03 |
US20030072718A1 (en) | 2003-04-17 |
JPH10500672A (ja) | 1998-01-20 |
MX9605717A (es) | 1998-05-31 |
EP0759939A1 (en) | 1997-03-05 |
AU696387B2 (en) | 1998-09-10 |
ATE299892T1 (de) | 2005-08-15 |
WO1995031479A1 (en) | 1995-11-23 |
AU2514295A (en) | 1995-12-05 |
US6479049B1 (en) | 2002-11-12 |
US6231851B1 (en) | 2001-05-15 |
CA2190502A1 (en) | 1995-11-23 |
KR100384353B1 (ko) | 2003-10-04 |
NZ285664A (en) | 1998-07-28 |
US6123936A (en) | 2000-09-26 |
DE69534318T2 (de) | 2006-04-20 |
CN1073119C (zh) | 2001-10-17 |
CN1151168A (zh) | 1997-06-04 |
DE69534318D1 (de) | 2005-08-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2245780T3 (es) | Metodos y composiciones para la formulacion de interferones como un polvo seco. | |
US6509006B1 (en) | Devices compositions and methods for the pulmonary delivery of aerosolized medicaments | |
US6372258B1 (en) | Methods of spray-drying a drug and a hydrophobic amino acid | |
US6673335B1 (en) | Compositions and methods for the pulmonary delivery of aerosolized medicaments | |
AU2020200290A1 (en) | Heat-stable dry powder pharmaceutical compositions and methods | |
US20030035778A1 (en) | Methods and compositions for the dry powder formulation of interferon | |
AU740760B2 (en) | Pulmonary delivery of aerosolized medicaments |