CN101014320A - 支气管感染的治疗方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了通过在20到36天的第一治疗期内每日1到3次向患者的支气管系统施用包含90到130mg氨基糖苷类抗生素的干粉气溶胶组合物来治疗患者支气管感染的方法。

Description

支气管感染的治疗方法
本申请要求2004年6月18日提交的美国临时专利申请No.60/580,848的优先权，本文已纳入作为参考。
发明领域
本发明涉及利用氨基糖苷类抗生素如托普霉素(tobramycin)的干粉制剂治疗易于发生支气管感染的患者的新的改进方法。
发明背景
囊性纤维化(CF)在美国和北欧地区是一种最常见的使人寿命缩短的遗传性疾病，在美国大约有30,000人受其影响(Cunningham，J.C.等，“囊性纤维化患者和家族指南”(An Introduction to Cystic Fibrosis for Patients and Families)，第5版，Bethesda：Cystic Fibrosis Foundation(2003))，在西欧也有相同数目的人群受其影响。这种常染色体隐性遗传性疾病的基因缺陷是囊性纤维化跨膜传导调节蛋白(CFTR)基因上的突变，该基因编码氯离子通道蛋白(Collins，F.S.，“囊性纤维化的分子生物学及治疗意义”(Cystic Fibrosis Molecular Biology and Therapeutic Implications)，Science256：774-779(1992))。CF患者通常都会因为胰腺功能缺失而发生慢性支气管感染、鼻窦炎和营养吸收障碍，汗液中盐分丢失增加，阻塞性肝胆管疾病以及生育力下降(FitzSimmons，S.C，“不断变化的囊性纤维化的流行病学”(The Changing Epidemiologyof Cystic Fibrosis)，J Pediatr 122：1-9(1993))。呼吸系统疾病是致死的主要原因，有90％的CF患者因此而死亡(囊性纤维化基金会，囊性纤维化基金会注册患者的2003年度数据报告，Bethesda，MD：Cystic Fibrosis Foundation，(2004)；Davis，P.B.等，“囊性纤维化”(Cystic fibrosis)，Amer J. Respir Crit Care Med 154(5)：1229-56(1996))。肺功能(指标为1秒钟的强力呼吸容积(FEV1％预测值)是CF患者存活率的主要预测指标。一个给定CF患者群的FEV1％预测值每降低10％，其2年的存活率将降低2倍，FEV1预测值低于30％的患者其2年存活率将低于50％(Kerem，E.等，“囊性纤维化患者死亡率的预测”(Prediction of Mortality in Patients with Cystic Fibrosis)，NEngl J Med 326：1187-1191(1992))。不同患者的肺功能丧失速度是不同的，对于一个特定患者来说，随时间变化的肺功能丧失速度也是变化的。回顾性纵向分析表明肺功能下降的速度为FEV1％预测值每年下降低于2％到高于9％，肺功能下降的总体速度与死亡的年龄密切相关(Corey，M.等，“囊性纤维化患者肺功能下降的纵向分析”(Longitudinal Analysis of Pulmonary Function Decline in Patients with Cystic Fibrosis)，JPediatr 131(6)：809-1(1997))。
由于上皮离子转运被干扰，因此CF患者的粘膜增厚，这将损害肺的宿主防御功能，导致患者更易受金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)和绿脓杆菌(P.aeruginosa)的攻击而发生早期支气管感染。对于青少年来说，大多数CF患者的痰中都有绿脓杆菌(囊性纤维化基金会注册患者的2004年度数据报告)。慢性支气管感染，特别是由绿脓杆菌引起的感染，可在呼吸道内激发持续的炎症反应，加速以弥散性支气管炎为特征的阻塞性疾病的恶化(Davis，P.B.等，(1996)，同上；Winnie，G.B.等，“囊性纤维化患者被绿脓杆菌定居的呼吸道：抗绿脓杆菌抗体水平与肺功能之间的关系”(Respiratory Tract Colonization withPseudomonas aeruginosa in Cystic Fibrosis：Correlations Between Anti-Pseudomonasaeruginosa Antibody Levels And Pulmonary Function)，Pediatr Pulmonol 10：92-100(1991)；Ballman，M.等，“绿脓杆菌定居在囊性纤维化患者体内期间FEV1的变化和治疗强度的长期随访”(Long Term Follow Up of Changes in FEV1 and TreatmentIntensity During Pseudomonas Aeruginosa Colonisation in Patients with Cystic Fibrosis)，Thorax 53：732-737(1998)；Pamukcu，A.等，“绿脓杆菌定居对囊性纤维化儿童肺功能和人体测量变量的影响”(Effects of Pseudomonas aeruginosa Colonization on LungFunction and Anthropometric Variables in Children with Cystic Fibrosis)，PediatrPulmonol 19：10-15(1995))。慢性绿脓杆菌感染可使存活率显著降低(Henry，R.L.等，“粘液绿脓杆菌是囊性纤维化低存活率的标志”(Mucoid Pseudomonas aeruginosa is aMarker of Poor Survival in Cystic Fibrosis)，Pediatr Pulmonol 12(3)：158-61(1992))以及早期发生慢性绿脓杆菌感染与儿童期死亡之间的密切关系(Demko，CA.等，“囊性纤维化的性别差异：绿脓杆菌感染”(Gender Differences in Cystic Fibrosis：Pseudomonas aeruginosa Infection)，J Clin Epidemiol 48：1041-1049(1995))说明了慢性支气管绿脓杆菌感染的发生、肺部炎症、肺功能丧失与最终的死亡之间的关联。研究表明，抑制肺内细菌载量(MacLusky，LB等，“吸入性托普霉素对感染有绿脓杆菌的囊性纤维化患者的长期疗效”(Long-term Effects of Inhaled Tobramycin in Patientswith Cystic Fibrosis Colonized with Pseudomonas aeruginosa)，Pediatr Pulmonol7(1)：42-8(1989))或抑制因此而发生的炎症(Konstan，M.W.等，“高剂量布洛芬对囊性纤维化患者的疗效”(Effect of high-dose Ibuprofen in Patients with Cystic Fibrosis)，N Engl J Med 332(13)：848-54(1995))的长期治疗措施可降低被感染患者肺功能下降的速度。
从历史上看，绿脓杆菌支气管感染的标准治疗方案是14到21天的抗假单孢菌抗生素胃肠外给药，通常都有氨基糖苷类的抗生素。但是，由于胃肠外途径给予的氨基糖苷类抗生素是高极性药物，因此很难渗透到支气管腔内。在胃肠外途径给药时为了能够在感染部位得到充足的药物浓度，需要监测血清中与肾毒性、前庭毒性和耳蜗毒性相关的药物浓度(“美国耳鼻喉科学会。听觉障碍评价指导原则”(AmericanAcademy of Otolaryngology.Guide for the evaluation of hearing handicap)，JAMA241(19)：2055-9(1979)；Brummett，R.E.，“药物诱导的耳毒性”(Drug-inducedototoxicity)，Drugs 19：412-28(1980))。
氨基糖苷类抗生素的吸入途径为我们提供了一个有吸引力的替代方法，该方法可将高浓度的抗生素直接施用于支气管腔的感染部位，同时使其系统生物利用度降到最小(Touw，DJ.等，“吸入抗生素治疗囊性纤维化”(Inhalation of Antibiotics in CysticFibrosis)，Eur Respir J 8：1594-604(1995)；Rosenfeld，M.等，“用于治疗细菌性下呼吸道感染的抗生素气溶胶：原理、疗效和潜在危险”(Aerosolized Antibiotics forBacterial Lower Airway Infections：Principles，Efficacy，and Pitfalls)，Clinical PulmonaryMedicine 4(2)：101-12(1997))。
当前CF患者绿脓杆菌感染的标准治疗方案是用于吸入的TOBI托普霉素溶液，这是一种无防腐剂的稳定而方便的托普霉素制剂(60mg/mL托普霉素溶于5mL 1/4生理盐水中)，通过喷雾器给药，由PathoGenesis Corporation，Seattle，Wash(现在为Chiron Corporation，Emeryville，Calif)开发生产。5mL BID TOBI(300mg托普霉素)和PARI LC PLUS/PulmoAide压缩运送系统的组合在1997年12月已被FDA批准作为CF患者绿脓杆菌感染的长期周期性治疗手段，编号为NDA 50-753，用于该目的的工业标准还在制定之中。对于市场上现有的300mg TOBI制剂来说，完成单次剂量的吸入需要20分钟，另外还需要时间进行安装和喷雾器的清洁。美国专利No.5,508,269也描述了喷雾给药以抑制患者支气管腔内绿脓杆菌的方法，该制剂的体积为5ml，内含300mg托普霉素，溶于1/4生理盐水中，本文已完整纳入作为参考。
托普霉素是由放线菌属的黑暗链霉菌(Streptomyces tenebrarius)产生的氨基糖苷类抗生素。低剂量(＜4μg/mL)的托普霉素就可以有效抑制多种革兰氏阴性细菌的生长，在某些条件下是杀菌性的(Neu，H.C.，“托普霉素：综述”(Tobramycin：an overview)，J Infect Dis 134：Suppl：S3-19(1976))。托普霉素难以透过粘膜表面而被吸收，因此通常通过胃肠外途径给药。另外，托普霉素的活性可被脓性痰所抑制：在这种环境中高浓度的二价阳离子、酸性条件、离子强度增加以及与药物结合的大分子都可以抑制托普霉素的活性。据估计在痰液中需要将托普霉素的浓度提高5到10倍才能克服这些抑制效应(Levy，J.等，囊性纤维化或支气管扩张患者的脓性痰中庆大霉素的生物活性：与血清中活性的比较”(Bioactivity of Gentamicin in Purulent Sputum fromPatients with Cystic Fibrosis or Bronchiectasis：Comparison with Activity in Serum)，JInfect Dis 148(6)：1069-76(1983))。
通过喷雾途径将难吸收的抗生素托普霉素施用于囊性纤维化(CF)患者呼吸道内有效方法在文献中已有描述。许多这种研究工作都是用于治疗囊性纤维化(CF)患者的绿脓杆菌慢性肺感染。例如，一个多中心的双盲、安慰剂对照、交叉临床试验包括了71例有绿脓杆菌支气管感染的CF患者，治疗方案为600mg tid雾化的托普霉素，结果表明这种治疗方案可显著降低这种病原在治疗组患者痰液中的密度，增加患者的肺活量。安慰剂组和治疗组中对托普霉素高度耐药的(定义为MIC≥128μg/mL)绿脓杆菌菌株的发生率相似。在托普霉素或安慰剂治疗期，痰液中存在的绿脓杆菌之外的革兰氏阴性菌对托普霉素耐药的发生概率是相等的(Ramsey，B.等，对主编来信的反馈：用于治疗囊性纤维化患者的托普霉素气溶胶“(Response to Letter to theEditor：Aerosolized Tobramycin in Patients with Cystic Fibrosis)，N Engl J Med 329：1660(1993))。
虽然这种治疗方案被认为是安全而有效的，但是它比较昂贵，而且使用不方便。1993年在Children′s Hospital CF Center，Seattle，Wash.对患者初始痰培养物中分离的绿脓杆菌的MIC进行了调查研究，结果发现90％的分离株的MIC≤16μg/mL，98％的分离株的MIC≤128μg/mL。这项调查说明痰液中的托普霉素浓度达到128μg/mL就应该可以有效地治疗CF患者的支气管感染(Levy，J.等，“囊性纤维化或支气管扩张患者的脓性痰中庆大霉素的生物活性：与血清中活性的比较”(Bioactivity ofGentamicin in Purulent Sputum from Patients with Cystic Fibrosis or Bronchiectasis：Comparison with Activity in Serum)，J Infect Dis 148(6)：1069-76(1983))。
一项随机的交叉研究比较了几种喷雾制剂运送托普霉素的能力，方法为在完成喷雾后10分钟收集痰液样本，测定其中托普霉素的峰值浓度。该项研究使用的是TOBI托普霉素吸入溶液，PathoGenesis Corporation，Seattle，Wash(现在为ChironCorporation，Emeryville，Calif)，内含60mg/mL托普霉素，溶于5mL 1/4生理盐水中，使用PARILC喷雾器，PARI Respiratory Equipment，Inc.，Richmond，Va。研究表明这种运送系统可使痰液中托普霉素的平均峰值浓度达到678.8μg/g(s.d.661.0μg/g)，中间峰值浓度达到433.0μg/g。只有13％的患者痰液中的药物水平≤128μg/g，87％的患者痰液中的药物水平≥128μg/g(Eisenberg，J.等，“使用喷射喷雾器和超声喷雾器的囊性纤维化患者痰液中托普霉素峰值浓度比较。托普霉素气溶胶研究组”(AComparison of Peak Sputum Tobramycin Concentration in Patients With Cystic FibrosisUsing Jet and Ultrasonic Nebulizer Systems.Aerosolized Tobramycin Study Group)，Chest 111(4)：955-962(1997))。最近，PARILC喷雾器做了改进，加上了一个单向流动阀，重新命名为PARILC PLUS。与PARILC喷雾器相比，加上单向阀的PARILC PLUS被证明可运送更多的药物，同时可降低液体意外溢出的可能，可用于呼气过滤。试验表明，与PARILC喷雾器相比，使用PARI LC PLUS喷雾器所达到的痰液托普霉素平均峰值浓度明显提高，如Eisenberg等(1997)，同上，所述。
除了上面描述的之外，Ramsey，B.W.等，“周期性给予吸入性托普霉素用于治疗囊性纤维化患者。囊性纤维化吸入性托普霉素研究组”(Intermittent Administrationof Inhaled Tobramycin in Patients with Cystic Fibrosis.Cystic Fibrosis InhaledTobramycin Study Group)，N. Engl.J. Med.340(1)：23-30(1999)报道了两个安慰剂对照、多中心的随机双盲临床研究，通过周期性给予吸入的液体喷雾托普霉素治疗具有绿脓杆菌感染的囊性纤维化患者。在这些研究中，520位患者被随机分组，分别接受每日两次的300mg吸入性托普霉素或安慰剂，共进行28天，随后停药28天。持续治疗或接受安慰剂的患者进行3个“用药-停药”周期，共24周。疗效变量包括痰液绿脓杆菌密度。托普霉素治疗组患者的绿脓杆菌密度从0周到20周时平均下降了0.8log10，而安慰剂处理患者的绿脓杆菌密度上升了0.3 log10(P＜0.001)。托普霉素治疗组患者的绿脓杆菌密度从0周到4周时平均下降了1.9 log10，而安慰剂处理患者的绿脓杆菌密度没有变化(P＜0.001)。
美国专利No.6,890,907和美国专利申请2003/0143162 Al披露，受支气管感染的患者可通过在约10分钟内吸入4.0ml或更少的雾化液体喷雾制剂而被有效治疗，该制剂含约60到200mg/ml的氨基糖苷类抗生素，如托普霉素，溶于生理相容性载体中。与常规给药途径相比，氨基糖苷类抗生素制剂更高效的给药途径可显著减少液体氨基糖苷类抗生素的使用体积，并且可缩短给药时间，从而可降低给药途径的费用以及减少药物浪费。另外，用相对较小体积的生理溶液制备含量虽低但有效的氨基糖苷类抗生素制剂可减少制剂吸入后对肺的刺激作用。
除了可吸入的抗生素如市场上现有的TOBI产品以外，许多其他常用的慢性治疗药物处方也可降低CF肺内阻塞、感染和炎症的破坏性循环。强力气道清洁治疗(Reisman，JJ.等，“常规理疗在囊性纤维化中的作用”(Role of conventionalphysiotherapy in cystic fibrosis)，J Pediatr 113(4)：632-6(1988))、吸入性支气管扩张剂(Konig P等，“沙丁胺醇气雾剂治疗对囊性纤维化的短期和长期疗效：初步报告”(Short-term and Long-term Effects of Albuterol Aerosol Therapy in Cystic Fibrosis：APreliminary Report)，Pediatr Pulmonol 20(4)：205-14(1995))以及粘液溶解剂如重组人脱氧核糖核酸酶(rhDNase；Fuchs，HJ.等，“雾化的重组人DNA酶对囊性纤维化患者呼吸道症状恶化和肺功能的影响。Pulmozyme研究组”(Effect of AerosolizedRecombinant Human DNase on Exacerbations of Respiratory Symptoms and onPulmonary Function in Patients with Cystic Fibrosis.The Pulmozyme Study Group)，NEngl J Med 331(10)：637-42(1994))都是长期治疗措施，能够有效地减轻CF患者的负担。研究表明是否能坚持治疗是CF患者的一个主要问题(Conway，S.P.等，“成年囊性纤维化患者对治疗的依从性”(Compliance with treatment in adult patients withcystic fibrosis)，Thorax 51(1)：29-33(1996))，依从性的缺乏因治疗措施的不同而不同(Abbott J等，“成年囊性纤维化患者的治疗依从性”(Treatment Compliance in Adultswith Cystic Fibrosis)，Thorax 49(2)：115-20(1994))。
如上所述，市场上现有的用于吸入的TOBI液体喷雾托普霉素溶液已被证明可有效地治疗CF患者的绿脓杆菌感染。如果与CF患者肺功能维持相关的治疗负担和依从性挑战不变的话，改进现有的治疗措施以减少服药时间或增加患者治疗的便利性将会提高患者的依从性，从而可提高疗效。因此，我们需要开发出新型的改进方法和装置用于患者吸入氨基糖苷类抗生素以降低给药途径的费用，改善患者的依从性，提高吸入治疗的整体疗效。
发明概述
本发明提供了治疗患者支气管感染的方法，该方法包括将包含90到130mg氨基糖苷类抗生素的干粉气溶胶组合物施用于患者的支气管系统，每日1到3次，第一治疗期为20到36天。在实现本发明时，第一治疗期之后还可以进行第二非治疗期，在此期间不将氨基糖苷类抗生素施用于患者的支气管系统。在治疗烈性感染时，利用氨基糖苷类抗生素治疗的第一治疗期以及随后的不将氨基糖苷类抗生素施用于患者支气管系统的第二非治疗期所组成的循环可重复两次或多次，直到获得满意的抗菌效果。在治疗慢性感染如囊性纤维化患者所发生的感染时，在患者的整个治疗过程中可重复进行多次的第一和第二治疗期。
本发明的方法可用于治疗任何对氨基糖苷类抗生素敏感的支气管感染，如与囊性纤维化相关的假单孢菌支气管感染。
附图简述
通过参照下文的详细描述并结合附图就可以很容易地清楚、同时也可以更好地理解本发明的上述方面及其伴随的多种优点，其中：
图1显示的是给予规定剂量的TPI和TOBI后不同时间点患者的平均托普霉素血清浓度。
图2显示的是吸入性托普霉素粉末(TPI)和吸入性托普霉素溶液(TOBI)的剂量对曲线下面积(AUC)(0，12)所作的图。
图3显示的是TPI和TOBI的剂量对AUC(0，∞)所作的图。
图4显示的是接受规定剂量TOBI或TPI的患者痰液内的托普霉素平均浓度。
优选实施方式的详细描述
除非特别说明，本文所用的所有术语与本发明所属领域的技术人员所理解的意义相同。下列缩写用于本文中：
缩写    意义
AE     不良事件
ALT    丙氨酸氨基转移酶
AUC    曲线下面积
BID    每日两次
BUN    血尿素氮
CaCl2  氯化钙
CF     囊性纤维化
CFC    含氯氟烃
Cmax   最大浓度
CFTR   囊性纤维化跨膜传导调节蛋白
DPI           干粉吸入器
DSPC          1，2硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱
FDA           美国食品药品管理局
FEV1          1秒钟用力呼气量
FVC           最大肺活量
FEF25-75      25-75％间用力呼气量
HPMC          2-羟丙基甲基纤维素
IRB           机构审查委员会(Institutional Review Board)
IVRS          交互式声音反应系统
MedDRA        调节活性医学词典
MIC           最小抑制浓度
P.aeruginosa  绿脓杆菌
PFOB          全氟辛基溴化物(perfluorooctyl bromide)
OPIT          定量毛果云香碱离子电渗试验
SAE           严重不良事件
tmax          达到最大浓度的时间
TPBI        300mg吸入性托普霉素溶液，
Chiron Corporation，Emeryville，CA
TIP          托普霉素吸入性粉末
本发明的一个方面提供了治疗患者的支气管感染的方法，该方法包括将包含90到130mg氨基糖苷类抗生素的干粉气溶胶组合物施用于患者的支气管系统，每日1到3次，第一治疗期为20到36天。在实现本发明时，第一治疗期之后还可以进行第二个非治疗期，在此期间不将氨基糖苷类抗生素施用于患者的支气管系统。在治疗烈性感染时，利用氨基糖苷类抗生素治疗的第一治疗期以及随后的不将氨基糖苷类抗生素施用于患者支气管系统的第二非治疗期所组成的循环可重复两次或多次，直到获得满意的抗菌效果。在治疗慢性感染如囊性纤维化患者所发生的感染时，在患者的整个治疗过程中可重复进行多次的第一和第二治疗期。
在另一方面，本发明提供了氨基糖苷类抗生素在制备用于治疗患者支气管感染的药物中的应用，该治疗过程包括在第一治疗期中向患者的支气管系统施用包含90到130mg氨基糖苷类抗生素的干粉气溶胶组合物，每日1到3次，第一治疗期为20到36天。在实现本发明的这个方面时，第一治疗期后还可以进行第二非治疗期，在此期间不将氨基糖苷类抗生素施用于患者的支气管系统。第一和第二治疗期可重复进行，如本文所描述的。
本发明这个方面的方法都包括通过吸入给予需要给药的人或动物治疗有效量气溶胶粉末的步骤，所述气溶胶粉末中包含重量百分比为20％到90％的氨基糖苷类抗生素以及生理相容性载体，其中的粉末包含颗粒，其中至少有50％的颗粒的空气动力学直径为1μm到5μm。
术语“支气管感染”是指位于肺支气管内的细菌感染。可用本发明的方法治疗的支气管感染的例子包括由革兰氏阴性菌如绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌、洋葱伯克霍尔德菌(Burkholderia cepacia)、嗜麦芽糖寡养单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)以及产碱菌(Alcaligenes xiloxidants)造成的感染。例如，本发明这个方面的方法可用于治疗患有与囊性纤维化相关的支气管感染如绿脓杆菌感染的人类。
用于实现本发明的氨基糖苷类抗生素的例子包括庆大霉素、丁胺卡那霉素、卡那霉素、链霉素、新霉素、奈替霉素、草履虫素和托普霉素。用于实现本发明的优选氨基糖苷类抗生素是托普霉素。氨基糖苷类抗生素一般以药学上可接受的盐(如硫酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、葡萄糖酸盐、碳酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、醋酸盐或磷酸盐)或酯的形式给药。
在实现本发明时，气溶胶粉末被人或动物对象吸入，从而进入人或动物对象的肺内。气溶胶粉末包含含氨基糖苷类抗生素的颗粒。研究发现，包含的颗粒中至少有50％颗粒的空气动力学直径为1μm到5μm的气溶胶粉末(包含氨基糖苷类抗生素)可有效地渗透到人或动物的肺内，因而可将氨基糖苷类抗生素有效地施用于患者的肺。例如，用于实现本发明的某些气溶胶粉末(包含氨基糖苷类抗生素)所包含的颗粒中至少有60％、或至少70％、80％、90％、95％的颗粒的空气动力学直径在1μm到5μm的范围内。
术语“空气动力学直径”是指与正在讨论的颗粒具有相同终末沉降速率的单位密度球体的直径(见，如《气溶胶测定：原理、技术和应用》(″Aerosol Measurement：Principles，Techniques and Applications″)，Klaus Willeke和Paul A.Baron编辑，VanNostrand Reinhold，New York，1993)。例如，空气动力学直径可用于预测这种颗粒将沉降在呼吸道的哪个部位。
“总空气动力学中位数直径”(缩写为MMAD)是表示分散颗粒空气动力学大小的量度。空气动力学大小分布决定了在吸入过程中气溶胶沉淀的方式，是在空气中与颗粒具有相同沉降速率的单位密度球体的直径。空气动力学直径包括了颗粒的形状、密度和物理尺寸。当处于对数正态分布时，空气动力学大小的分布可用总空气动力学中位数直径(MMAD)描述。本文所用的术语MMAD是指通过Anderson级联撞击分析确定的雾化粉末的空气动力学大小分布的中点或中位数。
简言之，级联撞击装置包括孔径逐渐缩小的一系列滤网。滤网可捕获通过撞击器的移动喷流内的颗粒。每层滤网上所捕获的特定物质(含有特定尺寸范围内的颗粒)的量可通过洗涤滤网并测定洗脱的物质的量来确定。级联撞击器的例子及其用途见《美国药典》(第26次修订版)第601章(气溶胶)的描述，该出版物的被引用部分已纳入本文作为参考。
用于实现本发明的粉末状氨基糖苷类抗生素制剂所包含的水分以重量计一般低于15％，通常低于约11％，优选低于约8％。
在实现本发明时，包含氨基糖苷类抗生素的治疗有效量的气溶胶粉末通过吸入给予患有支气管感染的患者。治疗有效量的气溶胶粉末包含足够量的氨基糖苷类抗生素，可完全或部分抑制敏感菌在患者肺内的生长。作为一个典型的例子，对于氨基糖苷托普霉素来说，其治疗有效量可通过给予患者一天1次到一天3次来确定，在本发明的优选方面，一天2次给予包含约90mg到约130mg托普霉素的气溶胶粉末，优选包含约100mg到约120mg托普霉素，最优选包含约110mg到约115mg托普霉素(定义为排除可能存在的平衡离子后的游离碱的重量)。
氨基糖苷类抗生素如托普霉素的给药剂量可作为单个单位剂量从单个容器中给予，或者分成多个容器或单位剂量先后给予，这由用于运送抗生素的吸入装置决定。例如，氨基糖苷类抗生素的给药量可分成2到6个单位剂量，优选3到5个单位剂量，更优选的是4个单位剂量。在一个典型的实施方式中，112mg的托普霉素给药量(定义为排除可能存在的平衡离子后的游离碱的重量)装入4个独立的#2 HPMC胶囊内，每个胶囊内所含托普霉素游离碱的重量为27mg。
本发明的干粉气溶胶组合物可在20到36天的第一治疗期内给予患者，优选的是26到30天，更优选的是约28天。在这个第一治疗期后是第二非治疗期，在此期间不向患者的支气管系统施用氨基糖苷类抗生素。在本发明的一个方面，第二非治疗期将持续约20到36天，优选的是26到30天，更优选的是约28天。
在一个典型实施方式中，本发明的方法可用于治疗囊性纤维化患者以处理慢性绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)感染。在这个方面，本发明用于治疗患有支气管感染的囊性纤维化患者，其中包括在28天的第一治疗期内每日2次向患者的支气管系统施用含110到115mg托普霉素的干粉气溶胶组合物，提供一个26到30天的第二非治疗期，在此期间不向患者的支气管系统施用氨基糖苷类抗生素，然后重复进行第一和第二治疗期。在本发明的这个方面，110到115mg的托普霉素剂量可分成3到5个单位剂量，优选分成4个单位剂量，相继给药。由于囊性纤维化患者易于发生绿脓杆菌感染，因此第一治疗期以及随后的第二非治疗期所组成的治疗循环一般要重复多次，可能会进行不确定的很长时间以治疗囊性纤维化患者的支气管感染。
气溶胶粉末一般包含20％(以重量计)到90％(以重量计)的氨基糖苷类抗生素。因此，在本发明的某些实施方式中，气溶胶粉末包含30％(以重量计)到80％(以重量计)的氨基糖苷类抗生素。在本发明的某些实施方式中，气溶胶粉末包含40％(以重量计)到70％(以重量计)的氨基糖苷类抗生素。在此处，氨基糖苷类抗生素的百分比(以重量计)是指排除可能存在的平衡离子的重量后的游离抗生素的量。
本发明的气溶胶粉末一般包含，但不是必须的，至少一种生理相容性载体。例如，气溶胶粉末可包含一种或多种赋形剂，和/或能促进氨基糖苷类抗生素疗效的其他任何组分。在需要降低给予患者的粉末内的活性药物浓度时，这种赋形剂可以只用作填充剂。这种赋形剂也可用于提高粉末在粉末分散装置内的分散能力以获得更有效且重复性更高的活性药物分散特性，改善活性药物的可操控特性(如流动性和一致性)以便于制备和粉末填充。在特殊情况下，赋形材料可用于提高氨基糖苷类抗生素的物理和化学稳定性，减少残留的水分并防止吸潮，增加颗粒尺寸、凝集度、表面特性(如粗糙性)、易于吸入以及使所得到的颗粒进入肺的深处。
用于实现本发明的氨基糖苷类抗生素所使用的药学上可接受的赋形剂和添加剂包括而不限于蛋白质、肽、氨基酸、脂质、聚合物和碳水化合物(如糖，其中包括单糖、二糖、三糖、四糖和寡糖；糖衍生物如糖醇、醛糖酸、酯化糖；以及多糖或糖聚合物)，它们可单独或组合使用。典型的蛋白质赋形剂包括血清白蛋白如人血清白蛋白(HSA)、重组人血白蛋白(rHA)、明胶和酪蛋白。具有缓冲能力的典型氨基酸/多肽组分包括丙氨酸、甘氨酸、精氨酸、甜菜碱、组氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、半胱氨酸、赖氨酸、亮氨酸、脯氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸和天冬酰苯丙氨酸甲酯(aspartame)，但是其中的精氨酸不是优选的。典型氨基酸的聚氨基酸如二亮氨酸和三亮氨酸也适用于本发明。
适用于本发明的碳水化合物赋形剂的例子包括单糖如果糖、麦芽糖、半乳糖、葡萄糖、D-甘露糖和山梨糖；二糖如乳糖、蔗糖、海藻糖、纤维二糖；多糖如棉子糖、松三糖、糊精-麦芽糖复合剂、葡聚糖和淀粉；以及糖醇如甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、木糖醇山梨糖醇(山梨醇)和肌醇。
氨基糖苷类抗生素组合物还可以包含缓冲剂或pH调节剂；一般来说，缓冲剂是由有机酸或有机碱制成的盐。典型的缓冲剂包括有机酸盐如柠檬酸、抗坏血酸、葡糖酸、碳酸、酒石酸、琥珀酸、醋酸或邻苯二甲酸的盐；Tris，盐酸氨基丁三醇或磷酸盐缓冲液。
另外，用于实现本发明的氨基糖苷类抗生素组合物可以包含聚合物赋形剂/添加剂，如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、Ficolls(一种聚合蔗糖)、葡聚糖、葡聚糖结合剂(如环糊精，例如2-羟丙基-β-环糊精、羟乙基淀粉)、聚乙烯甘油、果胶、盐(如氯化钠)、抗氧化剂、抗静电剂、表面活性剂(如聚山梨酸酯，例如“TWEEN 20”和“TWEEN 80”、卵磷脂、油酸、氯化苯甲烃铵和脱水山梨糖醇酯)、脂质(如磷脂、脂肪酸)、类固醇(如胆固醇)和鳌合剂(如EDTA)。适用于氨基糖苷类抗生素组合物中的药学上可接受的赋形剂和/或添加剂的其他例子列于《Remington：药剂学及其方法》(Remington：The Science & Practice of Pharmacy)，第19版，Williams & Williams(1995)以及《医师案头参考》(″Physician′s DeskReference″)，第52版，Medical Economics，Montvale，NJ.(1998)中，本文已纳入作为参考。
本发明的赋形剂优选组合是卵磷脂和氯化钙。卵磷脂是作为哺乳动物(包括人)肺内的表面活性剂的天然磷脂中磷酸卵磷脂族的一员。
用于实现本发明的氨基糖苷类抗生素组合物可以包含用于改善氨基糖苷类抗生素粉末固有分散特性的分散剂。适宜的物质见PCT申请WO 95/31479、WO 96/32096和WO 96/32149的描述，本文已完整纳入作为参考。如本文所述，适宜的物质包括水溶性多肽和疏水性氨基酸如色氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸和甘氨酸。亮氨酸和三亮氨酸特别适用于本发明。
氨基糖苷类抗生素和赋形剂所形成的固态基质赋予氨基糖苷类抗生素一个稳定的环境。稳定的基质可以是晶体、无定形玻璃或上述两种形态的混合物。最适宜的是两种形态的混合物所形成的干粉制剂。对于基本上是无定形的氨基糖苷类抗生素干粉制剂来说，优选的是这些制剂具有约35℃以上的玻璃转化温度(Tg)，优选约45℃以上，更优选的是约55℃以上。优选的是，Tg至少在储存温度以上20℃。按照一个优选实施方式，氨基糖苷类组合物包含磷脂作为固态基质，如WO 99/16419和WO01/85136所描述，本文已完整纳入作为参考。
干粉氨基糖苷类抗生素组合物可通过喷雾干燥方法制备，在其制备条件下可产生出上述基本是无定形的玻璃状或基本是结晶状的生物活性粉末。氨基糖苷抗生素-溶液制剂的喷雾干燥通常按照《喷雾干燥手册》(Spray Drying Handbook)，第5版，K.Masters，John Wiley & Sons，Inc.，NY，NY(1991)和WO 97/41833描述的方法进行，其内容已纳入本文作为参考。
为了制备本发明的一个实施方式所述的喷雾干燥所用的氨基糖苷类抗生素溶液，通常将氨基糖苷类抗生素溶于生理相容性载体如水中。进行喷雾干燥的溶液的pH范围一般维持在约3到10之间，优选5到8，接近中性的pH是优选的，因为粉末在肺内溶解后这种pH有助于维持粉末的生理相容性。水性制剂还可以包含其他易混于水的溶剂，如醇、丙酮等。典型的醇是短链醇如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等。氨基糖苷类抗生素溶液所溶解的氨基糖苷类抗生素的浓度一般约为0.05％(重量/体积)到20％(重量/体积)，通常为0.4％到5.0％(重量/体积)。
然后用常规的喷雾干燥器，例如购自Niro A/S(Denmark)、Buchi(Switzerland)等供应商的喷雾干燥器，将含氨基糖苷类抗生素的溶液喷雾干燥，得到稳定的氨基糖苷类抗生素干粉。喷雾干燥氨基糖苷类抗生素溶液的最佳条件根据制剂组分的不同而不同，一般需要根据试验来确定。用于喷雾干燥材料的气体一般是空气，尽管也可以使用惰性气体如氮气或氩气。另外，用于干燥喷雾材料的进、出气体的温度不应引起喷雾材料内的氨基糖苷类抗生素失活。这种温度通常通过试验来确定，尽管一般的进气温度约为50℃到200℃，出气的温度一般约为30℃到150℃。
氨基糖苷类抗生素干粉还可以通过冷冻干燥、真空干燥、喷雾冷冻干燥、超临界液体处理或其他形式的蒸发干燥，或者通过混合、研磨或气流粉碎干粉中的组分来制备。在某些情况下，我们希望通过制备由细颗粒凝集物组成的组合物使氨基糖苷类干粉制剂的形态具有改良的处理/加工特性，如低静电、更好的流动性、熔结块少等，即，上述氨基糖苷类抗生素干粉颗粒的凝集物或团聚物，其中凝集物易于打散重新恢复成精细粉末组分以便于肺施用，如美国专利No.5,654,007所描述，本文已纳入作为参考。另外，氨基糖苷类抗生素粉末还可以通过团聚粉末组分、将材料过筛以获得团聚物、球形化材料以获得更圆的团聚物以及制粒以获得大小均一的产物来制备，如WO 95/09616所描述，本文已纳入作为参考。氨基糖苷类干粉优选在干燥条件(即，相对较低的湿度)下制备、加工和储存。
根据一个实施方式，用于实现本发明的一种典型粉末化托普霉素制剂可按照上面所引用的WO 99/16419和WO 01/85136所描述的乳化/喷雾干燥方法制备。按照这个实施方式所制备的制剂包含干粉颗粒，其中含有至少75％w/w的托普霉素，2-25％w/w、优选8-18％w/w的磷脂，以及0-5％w/w的金属离子如氯化钙。这个实施方式的颗粒具有1到5微米的MMAD，超过0.08g/cm3、优选超过0.12g/cm3的堆密度。
另一个可用于实现本发明的典型粉末化托普霉素制剂可通过形成含活性托普霉素、1，2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DSPC)、CaCl2和全氟辛基溴化物(PFOB)的乳剂而制备。然后通过一个喷雾口喷雾这种乳剂原料，形成精细飞沫。当飞沫干燥时，水和PFOB蒸发形成具有多孔结构的磷脂基球形颗粒。这些球形颗粒的密度较低，因此具有良好的空气动力学特性(如，空气动力学直径为1μm到5μm的球形颗粒)。其表面上的大量孔洞也有助于减少颗粒与颗粒之间的接触，降低气溶胶悬浮所需的能量。
气溶胶粉末(含有氨基糖苷类抗生素)可通过干粉吸入装置给予患者，利用患者(如，人或动物)的吸气将粉末化的氨基糖苷类抗生素制剂吸入到肺内。可以使用的干粉吸入装置的一个例子是模型T-326吸入器(Nektar Therapeutics，150 Industrial Road，San Carlos，CA 94070，U.S.A.)。其他可以使用的干粉吸入装置的例子见美国专利Nos.5,458,135；5,740,794；5,775,320以及5,785,049的描述，本文都已纳入作为参考。在使用这类装置给药时，粉末化的药物被装入具有可穿刺盖子或其他可进入表面的容器内，优选泡包装或盒式储存器，其中容器内包含一个剂量单位或多个剂量单位的药物。用已测剂量的干粉药物填充大量空腔的典型方法见美国专利No.5,826,633的描述，本文已纳入作为参考。
本文所描述的适于运送氨基糖苷类抗生素粉末的其他装置包括美国专利Nos.3,906,950、4,013,075、4,069,819和4,995,385所描述的干粉吸入装置，本文都已纳入作为参考，其中，给予患者的预定剂量的氨基糖苷类干粉被装入胶囊，如硬明胶胶囊。胶囊尺寸，如00、0、No.1或No.3号胶囊，的选择除了要考虑其他因素外，需要根据粉末给药所使用的吸入装置而定。
用于氨基糖苷类抗生素干粉肺内给药的其他干粉分散装置包括，例如，EP129985、EP 472598、EP 467172和美国专利No.5,522,385所描述的那些装置，每个专利都已完整纳入本文作为参考。适于运送本发明的氨基糖苷类抗生素干粉的其他装置包括吸入装置如Astra-Draco″TURBUHALER″。这种类型的装置在美国专利Nos.4,668,218、4,667,668和4,805,811中有详细描述，本文都已纳入作为参考。
适用于本发明的其他装置利用活塞提供空气以驱动粉末化的药物、使空气通过滤网以便于从载体滤网上提升药物、或者在混合腔内使空气与粉末化的药物混合，然后通过装置的喷口将粉末引入患者体内，如美国专利No.5,388,572所描述，本文已纳入作为参考。
根据上文的描述，应该明白治疗有效量的气溶胶粉末(包含氨基糖苷类抗生素)可从位于干粉吸入装置内的一个容器或多个容器中给药。例如，干粉吸入装置可以安装上一个含有治疗有效量气溶胶粉末(含有氨基糖苷类抗生素)的容器，由人或动物对象将容器的内容物吸入体内。例如，干粉吸入装置还可以安装上多个含单位剂量药物的容器(如2、3或4个容器)，如#2 HPMC胶囊，这些容器分别装有少于治疗有效量的气溶胶粉末(含有氨基糖苷类抗生素)，但是这些容器的内容物合在一起就组成了治疗有效量的气溶胶粉末。干粉吸入器将所有容器的内容物都排出就为使用者提供了治疗有效量的气溶胶。
本发明的氨基糖苷类抗生素治疗方案可单独使用，也可以和一种或多种支气管感染，特别是绿脓杆菌感染的其他药物联合使用。在本发明这一方面，治疗支气管感染的一种或多种其他药物可在使用氨基糖苷类抗生素的第一治疗期使用，也可以在不将氨基糖苷类抗生素施用于患者的支气管系统的第二非治疗期使用，或者在第一治疗期和第二治疗期都使用。在本发明这一方面的一个实施方式中，治疗支气管感染的一种或多种其他药物在不将氨基糖苷类抗生素施用于患者支气管系统的第二非治疗期使用。用于治疗支气管感染的其他合适药物包括，例如，非氨基糖苷类抗感染药物，如单酰胺菌素、β-内酰胺类抗生素、大环内酯类抗生素、氟喹喏酮类抗生素和/或糖肽抗生素化合物。例如，非氨基糖苷类抗感染药物可以是氨曲南。
粉末化氨基糖苷类抗生素制剂的喷射量(ED)一般都超过50％。更优选的是，用于实现本发明的粉末化氨基糖苷类抗生素制剂的ED超过70％，通常超过80％。本文所用的术语“喷射量”或“ED”代表了从粉末单位、胶囊或储存容器发放或分散后从适宜的吸入装置转移的干粉量。ED定义为从吸入装置中转移出的量与标示量(即，在发放前装入到适宜吸入装置内的每个单位剂量所含有的粉末量)之比。ED是通过试验来确定的数值，一般利用体外装置来确定，该装置可模拟患者的给药情况。为了确定ED值，将标示量的干粉(如上所定义)填入适宜的干粉吸入装置内，然后启动装置，使粉末分散。通过抽真空将形成的气溶胶雾从装置中排出，将其捕获在装置喷嘴处的滤膜上。到达滤膜的粉末量构成了被转移的药量。例如，放置在吸入装置内的#2胶囊含有50mg干粉，如果粉末分散后可从上述滤膜上回收40mg粉末，那么干粉组合物的ED为：40mg(转移量)/50mg(标示量)×100＝80％。
在其他方面，本发明提供了用于治疗患者的支气管感染的试剂盒，该试剂盒包含一次或多次用药量的90到130mg干粉氨基糖苷类抗生素，以及使用说明，用于在20到36天的第一治疗期内每日1到3次利用干粉吸入装置将药物施用于患者的支气管系统。在本发明的这一方面，使用说明还指明在第一治疗期后可以进行第二非治疗期，在此期间不将氨基糖苷类抗生素施用于患者的支气管系统，利用氨基糖苷类抗生素治疗的第一治疗期以及随后的不将氨基糖苷类抗生素施用于患者的支气管系统的第二非治疗期所组成的循环可重复两次或多次，直到获得满意的抗菌效果。在治疗慢性感染如囊性纤维化患者所发生的感染时，在患者的整个治疗过程中可重复进行多次的第一和第二治疗期，如本文所描述。在本发明的试剂盒中，一次或多次用药量可作为一个单位剂量装入一个容器内，或者分装入多个容器或分成多个单位剂量先后使用，这要根据抗生素所用的吸入装置而定。例如，氨基糖苷类抗生素的给药量可以分成2到6个单位剂量，优选的是3到5个单位剂量，更优选的是4个单位剂量。在一个典型的实施方式中，本发明的试剂盒包含112mg托普霉素给药量(定义为排除可能存在的平衡离子后的游离碱的重量)，装入4个独立的#2 HPMC胶囊内，每个胶囊含有以游离碱计的27mg托普霉素。
下面的实施例只是为了说明目前所认为的实现本发明的最佳模式，但是不应当被视为对本发明的限制。
实施例1
吸入性托普霉素粉末(TPI)的制备
硫酸托普霉素干粉组合物按照如下过程制备。在凝胶上加热无菌冲洗用水(SWFI)到二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)的液晶温度(约80℃)。然后将DSPC和二水氯化钙加到热水中。所得脂质分散物在UltraTurrax T-50(IKA Labortechnik)中混合，8,000rpm混合5min。混合过程中然后在脂质分散物中逐滴(15ml/min)加入全氟辛基溴化物(PFOB)。滴加完成后所得水包PFOB(PFOB-in-water)乳剂再以10,000rpm混合10min。在UltraTurrax内的乳化可产生微米大小的微滴。然后将硫酸托普霉素分散到乳剂的连续相中，所得到的分散物作为喷雾干燥的原料。随后将原料喷雾干燥，得到含有下列表1所列组合物的干粉制剂。
表1TPI制剂
组分         含量
托普霉素    63.1％w/w
硫酸根    21.9％w/w
DSPC      14.02％w/w
CaCl2     0.98w/w
粉末放置于胶囊填充平台上，相对湿度为10-15％，平衡10分钟，然后填充到#2 HPMC胶囊内，每个胶囊填充50mg(以游离碱计等于27mg托普霉素)。
实施例2
本实施例描述了一个临床研究，该研究表明给予单次剂量的本发明的托普霉素干粉组合物比给予托普霉素溶液更能有效地运送托普霉素，同时托普霉素的药代动力学没有发生变化。
总体试验设计和计划
本研究设计为随机的、开放标记的、顺序分组的(sequential-cohort)、主动控制的(active-controlled)、单剂量的、剂量升级的研究。在每一个顺序分组中，受试者按3∶1的比例随机分组，分别接受单次剂量的吸入性生托普霉素干粉(TPI)，按照下面的给药方案利用T-326吸入器(Nektar Therapeutics，San Carlos，CA，USA)给药，或者接受单次剂量的300mg吸入性托普霉素溶液(TOBI)，利用DeVilbiss PulmoAideTM压缩器通过PARI LC PLUSTM喷雾器雾化。每个受试者只允许参加一个组的试验。
在数据监督委员会(DMC，Data Monitoring Committee)检查了试验完成组的所有与治疗相关的不良事件(AE)和其他安全性结果并确认都不符合下列标准后可以升级到下一个TPI治疗组：TPI治疗组内有3个或3个以上受试者在末次给药后30min内FEV1相对下降至少20％；TPI治疗组的患者发生与试验药物相关的严重不良事件(SAE)。
试验组治疗方案
利用T-326吸入器给予单次剂量的TPI：
1组：2粒TPI胶囊(以游离碱计每粒胶囊含14mg剂量强度的托普霉素(“剂量强度”))
2组：4粒TPI胶囊(14mg剂量强度)
3组：2粒TPI胶囊(28mg剂量强度)
4组：4粒TPI胶囊(28mg剂量强度)
5组：3粒TPI胶囊(28mg剂量强度)
对照组治疗方案
300mg/5mL单次剂量的TOBI[不含防腐剂的托普霉素60mg/mL(赋形剂为5mL1/4生理盐水，pH调整到6.0±0.5)]用DeVilbiss PulmoAide压缩器通过PARI LC PLUS喷雾器雾化。
在本研究中有多达80位至少6岁被确诊为囊性纤维化(CF)的受试者被随机分组和治疗。每个组中有12位受试者被随机分配到TPI分支，4位受试者被随机分配到TOBI分支，每组共16位受试者。
在给予试验药物前7到9天筛选受试者以判断其是否符合入组条件。在给药前30分钟、在监督下使用单次剂量的试验药物后1、2、4、8和12小时后评价受试者的安全性以及测定痰液和血清中托普霉素的浓度。然后进行7天(±2天)的随访。
试验设计的讨论，包括对照组的选择
本研究的主要结果指标是系统安全性和对试验药物的耐受性。为了更好地评价这个结果，我们选择3∶1的随机分组方法以使尽量多的受试者进入试验组。
本研究的活性药物并行对照是300mg/5mL TOBI，用DeVilbiss PulmoAide压缩器通过PARI LC PLUS喷雾器雾化。已有研究证实TOBI可用于治疗绿脓杆菌感染的囊性纤维化患者。
选择研究群的入组标准
如果受试者符合下列所有的标准则可以参加本研究。
·在开始任何与研究相关的程序前提供书面的知情同意书和HIPAA的认可。
·在筛选时年龄超过6岁的男性和女性受试者
·通过定量毛果云香碱离子电渗试验(QPIT)测定汗液的氯离子≥60meq/L，和/或具有与CF一致的两个已确定突变的基因型，同时符合CF的一个或多个临床特征，被诊断为囊性纤维化(CF)。
·对于年龄≥11岁或已有月经初潮的女性受试者来说：血清妊娠试验阴性，处于生育期的女性进行性生活时必须同意在研究期间采取避孕措施。
·能够按照命令吐出痰液样本。
·FEV1预测值≥40％(根据性别、年龄和身高利用Knudson公式计算)。
·能够依从所有的治疗方案要求。
·调查者认为临床情况稳定。
选择试验受试者的排除标准
如果受试者符合下列标准中的任何一项则不能参加本研究。
·在使用试验药物前14天内以及整个试验期间吸入或静脉注射了氨基糖苷类抗生素。
·在使用试验药物前14天内以及整个试验期间参加了其他的临床试验。
·在使用试验药物前7天内以及整个试验期间使用了髓袢利尿剂。
·在使用试验药物前30天的任何时间内咯血超过60cc。
·已知对氨基糖苷类抗生素或吸入性抗生素局部或全身过敏。
·血清肌酐2mg/dl或更高，BUN 40mg/dl或更高，或者异常尿样分析结果为2+或更高的蛋白尿。
受试者终止治疗或评价
受试者或其父母或法定监护人可以随时提出退出试验而不会受到歧视。如果研究者根据受试者的临床判断认为退出试验对受试者最有利或者受试者不能依从临床方案，则可以让该受试者退出试验。在任何可能时候要进行末次回访列出的测试和评价。
如果受试者无法回来进行必要的随访，应当尽量确定原因。这个信息要记录到适当的病例报告表(CRF)上。
被随机分组的受试者在未给药时退出可以被替换。而被随机分组的受试者在给药后退出就不能被替换。退出的理由及时间要记录在CRF上。退出的理由分类如下：
·不良事件；
·违反临床方案；
·随访丢失；
·同意退出；
·死亡；
·不适当的入组；
·管理因素；
·除上述特定原因外的其他理由。
治疗方案
多达80位受试者随机分组并接受治疗。每位受试者或者接受单次剂量的对照治疗，或者接受单次剂量的下表所列的试验性治疗。
实验性治疗：使用T-326吸入器给药
1组：2粒TPI胶囊(14mg剂量强度)
2组：4粒TPI胶囊(14mg剂量强度)
3组：2粒TPI胶囊(28mg剂量强度)
4组：4粒TPI胶囊(28mg剂量强度)
5组：3粒TPI胶囊(28mg剂量强度)
对照治疗
300mg/5mL的TOBI[无防腐剂的托普霉素60mg/mL(赋形剂为5mL的1/4生理盐水，pH调节到6.0±0.5)]用DeVilbiss PulmoAide压缩器通过PARI LC PLUS喷雾器雾化。
研究药物的特征
本研究所使用的TPI是托普霉素和两种赋形剂：1，2二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DSPC)和氯化钙(CaCl2)的干粉制剂。TPI被填充到2-羟丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊内，每个胶囊填充25mg或50mg的粉末。两种剂量强度的托普霉素粉末被用于本研究中：每个胶囊含14mg托普霉素和每个胶囊含28mg托普霉素。
TOBI吸入性托普霉素溶液(300mg/5mL)是用于雾化的无菌无热原无防腐剂的抗生素。每mL试验药物含60mg托普霉素和2.25mg氯化钠，溶于注射无菌用水中，pH6.0±0.5。
用药指导
随机分到对照治疗组的受试者接受300mg浓度为60mg/mL的TOBI吸入性托普霉素溶液。TOBI吸入性托普霉素溶液通过PARI LC PLUS喷雾器和DeVilbissPulmoAide压缩器给予受试者。300mg剂量的TOBI吸入性托普霉素溶液以TOBI吸入性托普霉素溶液的市售安瓿的形式提供。两支5mL的试验药物包装在锡箔袋内。虽然这是一个单次剂量的试验，但是也要提供给受试者包含两个5mL安瓿的试验药物以防止在药物配制及喷雾器和运送系统安装过程中发生偶然的药物泄漏。
随机分到实验性治疗组的受试者接受由2个或4个含14mg剂量强度的胶囊组成的单次剂量的TPI，或者2、3或4个28 mg剂量强度的胶囊。TPI通过T-326吸入器给予患者。TPI胶囊密封在双层锡箔包裹的防潮容器内，在打开容器后的30分钟内使用。对于1、2、3组来说，只用一个T-326吸入器完成单次剂量的给药。对于4组和5组来说，在使用了第二个胶囊后更换一个T-326吸入装置；因此，这些组完成单次剂量的给药需要用两个T-326吸入器。
为研究点的研究人员提供有关对照药物和试验药物配制和使用的详细说明。
将受试者分配到各治疗组的方法
将合格的受试者以3∶1的比例随机分配到试验组或对照组。研究者或研究助手确认受试者符合入组标准以后，工作人员完成受试者的随机分组表，通过交互式声音反应系统(IVRS)为受试者编号并分配治疗方案。
在试验开始时，将80位受试者随机分组，其中60位分配到试验药物组(每组12位)，20位分配到对照治疗组(每组4位)。
研究所用剂量的选择
对照治疗组的给药剂量是FDA批准的用于治疗6岁或6岁以上CF患者绿脓杆菌感染的剂量，为300mg TOBI。利用PK模型，通过PARI LC PLUS喷雾器/DeVilbissPulmoAide压缩器给予300mg剂量的TOBI，据估计所达到的系统生物利用度为喷雾剂量的11.7％。吸入后1小时300mg剂量的TOBI所达到的血清药物浓度的平均值和标准差为1.0±0.58μg/mL，说明药物广泛沉淀。
试验药物组的给药剂量为每个胶囊含14mg托普霉素的2个或4个TPI胶囊，或者每个胶囊含28mg托普霉素的2、3或4个TPI胶囊。
每个受试者的用药剂量及用药时间选择
受试者使用单次剂量的浓度为60mg/mL的300mg TOBI吸入性托普霉素溶液，或者由2个或4个14mg剂量强度的胶囊、或2、3或4个28mg剂量强度的胶囊组成的单次剂量的TPI。用药时间与饮食之间的关系没有限制。
设盲
本研究为开放标记的临床研究。由于使用两种不同的给药系统，因此鉴别不同组的设盲是不切实际的。
前期治疗和伴随治疗(Concomitant Therapy)
在每个研究基地进行标准试验的同时还可以进行其他的辅助治疗。在筛选时及随访过程中受试者不能使用排除标准中所列的药物。
允许受试者在使用试验药物前使用支气管扩张剂。支气管扩张剂只能给那些常规使用支气管扩张剂进行临床治疗的受试者使用。常规使用定义为在入选前两周每日使用一次或多次。使用短效支气管扩张剂的受试者要在开始使用试验药物前15到60分钟使用支气管扩张剂。使用长效支气管扩张剂的受试者按照前24小时的处方使用支气管扩张剂。
下列药物被禁止使用：在使用试验药物前14天内及整个试验期间使用任何种类的氨基糖苷类抗生素或任何的研究药物；在使用试验药物前7天内及整个试验期间使用髓袢利尿剂。
治疗的依从性
在研究者或研究助手在场的情况下受试者自己使用单次剂量的试验药物。在使用试验药物时任何提前终止、打断或延迟使用的理由都要记录在原始记录和CRF上。使用试验药物总的时间记录在原始记录和CRF上。
在任何与试验相关的程序开始前，每个受试者(或者其父母/法定监护人)都要向研究者提供书面的知情同意书，其中包括HIPPA的批准文件，受试者同意(如果合适)参加研究。研究者在使用试验药物的第1天(第2次访问)前7到9天进行第1次访问以筛选受试者，从而确定是否有资格入组。研究者询问并记录受试者的相关病史，包括现有疾病的病史以及其他相关呼吸道疾病的病史、基础体征和症状、在筛选前6个月内所使用过的吸入性干粉和吸入性抗生素、以及在筛选时正在使用的药物和正在进行的治疗。
研究者对受试者进行物理检查，包括测量身高、体重和生命体征。生命体征包括心率、呼吸频率、口腔温度和静坐动脉压。在受试者休息至少10分钟后测定心率和呼吸频率至少1分钟。在受试者休息至少10分钟后测定静坐血压。
在筛选前两周内每日至少一次或多次常规使用短效支气管扩张剂进行临床治疗作为常规医疗方案的所有受试者应当在进行肺活量测定试验前15到30分钟及服用试验药物前15到60分钟使用支气管扩张剂。使用长效支气管扩张剂的受试者按照处方在使用试验药物前24小时使用支气管扩张剂。
受试者按照1994年美国胸科学会指导原则完成常规的肺活量测定试验，测定1秒用力呼气量(FEV1)、最大肺活量(FVC)和用力呼气中段流量(FEF25-75)，记录其可靠地进行肺活量测定的能力，以确保他们符合入组标准，即FEV1等于或大于根据性别、年龄和身高利用Knudson公式所计算出的预测值的40％。
受试者需提供血液样品以便于在筛选时进行化学和血液学检验，以及尿样进行浸渍片蛋白尿测定。11岁或更大的受试者，或者已过月经初潮的女性受试者需提供尿样进行妊娠试验。
满足所有入组标准和排除标准的受试者有资格参加本研究，按照研究方案的描述将其随机分组。随机分组的受试者在7到9天后(第2次访问)回到诊所接受试验性治疗和治疗相关的程序。
在第2次访问时，在给予第1天的试验药物前，所有随机分组的受试者都要完成给药前的检查，其中包括评价基础症状的变化、伴随治疗的改变以及生命体征的检查。如果身体系统的任何部位发生异常以及临床症状与筛选时相比发生了明显改变，或者受试者的健康状况与筛选时相比发身了任何明显的临床症状改变，研究者都要重复进行物理检查。如果在筛选时有微量或1+的蛋白尿，那么在给药前要通过尿液浸渍片试验重复测定一次蛋白尿；如果与筛选时不一致，还要重复进行一次血清化学和血液学检测。研究者需要进行给药前肺活量测定试验(如果使用支气管扩张剂，则在受试者常规使用短效支气管扩张剂后15到30分钟进行)，收集血清和痰液标本进行给药前托普霉素测定。
在使用试验药物前，目前作为常规或临时使用短效支气管扩张剂的TPI受试者根据研究者的判断可以预先用其短效支气管扩张剂处理。目前不使用短效支气管扩张剂的受试者如果从筛选到进行给药前肺功能检测之间发生了10％或更大的FEV1下降也可以用短效支气管扩张剂预处理。与筛选时相比，FEV1的相对变化百分比用如下公式计算。
与筛选时相比FEV1的相对变化百分率
＝[(给药前FEV1-筛选时FEV1)/筛选时FEV1]×100
如果在给药前使用支气管扩张剂，那么要在使用支气管扩张剂后或者测定肺活量后60分钟内给予单次剂量的试验药物，然后按照下文所描述的试验方案评价气溶胶的运送情况和安全性。在给药时，建议受试者坐直，正常呼吸，在吸入试验药物时使用鼻夹。研究助手记录试验药物给药的起始时间和终止时间。如果受试者长咳(超过10秒钟)，研究助手应停止计时，当受试者恢复用药时从新开始计时。对于TPI受试者来说，研究者和/或研究助手应当注意在第二次吸入试验药物时是否从吸入器中发出咔哒声。完成试验药物给药后，受试者应立即用30mL生理盐水漱口，含5到10秒，然后吐出漱口液；漱口应进行三次。
受试者在开始使用试验药物后应在诊所内停留12小时以完成安全性评价。然后受试者可以离开诊所，安排在第8天(±2天)进行第3次随访时返回诊所。灵活安排随访时间是由于受试者的限制(在整个实施例中随访定在“第8天”是允许的)。稍微偏离试验方案的安排被认为对研究目的的评价影响很小或没有影响。
在第8天的随访期间，研究助手应检查受试者病史的变化，其中包括同时发生的疾病、新发生的或恶化的不良事件、CF相关的症状、当前的用药情况及剂量、以及OTC药物使用情况。临床症状发生明显改变、发生试验药物相关不良事件(AE)的受试者随后应该进行重复检查(通过电话或在诊所就诊)直到问题获得满意的解决。研究者对受试者进行物理检查，测量身高、体重、生命体征和肺活量，收集血样和尿样进行化学、血液学以及浸渍片蛋白尿试验。
主要的气溶胶转移变量
预估与300mg/5mL TOBI等价的TPI剂量要依据对试验药物和对照药物气溶胶转移特性的评价。试验药物和对照药物的气溶胶转移特性要根据血清和痰液内托普霉素浓度随时间的变化、按照本实施例的描述计算出的血清和痰液药代动力学参数、药物使用所需时间以及T-326吸入装置和胶囊的性能数值来确定。
血清托普霉素浓度
在给药前及吸入试验药物期间开始第一次潮汐呼吸后的0.5、1、2、4、8和12小时采集血样。采集样品的时间要尽可能接近特定时间点，如果在预定的0.5小时给药后采样时间点的±2分钟内以及对于随后的给药后采样在预定时间点的±10分钟内采集血样，那么就认为采样符合标准。在这些时间间隔之外所采集的样品被认为偏离了试验方案。
收获血清并储存到-20℃或以下直到进行分析。血清中托普霉素的浓度利用Abbott TDx/TDxFLx系统通过改进的荧光极化免疫测定法(FPIA)测定。样品直接加到样品盒的稀释孔内。通过TDx/TDxFLx装置进行净极化(net polarization)。利用加权的四参数逻辑方程计算托普霉素的浓度。托普霉素的浓度以游离碱等价物计。
为了分析受试者的样品，制备校正标准(0.05、0.10、0.40、0.80和0.90μg/mL)和质控样品(0.10、0.40和0.80μg/mL)。分析通过6轮试验完成。
检测下限为0.05μg/mL。对于0.10、0.40和0.80μg/mL的样品来说，由质控样品的CV所反映的分析精度分别为4.9％、5.7％和5.6％。对于0.10、0.40和0.80μg/mL的样品来说，由质控样品的平均批间分析回收率所反映的分析准确度分别为103％、103％和101％。总之，本方法用于药代动力学分析时显示出了足够的准确度和精度。
血清药代动力学参数的计算和TPI相应剂量的估计也在本实施例中作了描述。
痰液托普霉素浓度
在第1天给药前(给药前)以及吸入试验药物期间开始第一次潮汐呼吸后的0.5、1、2、4、8和12小时受试者通过深咳吐出痰液并收集起来。采集痰液样品的时间要尽可能接近特定时间点，在与血清采集相同的时间窗内采集痰液样品。在这些时间间隔之外所采集的样品被认为偏离了试验方案。
在给予单次剂量的试验药物前采集痰液标本(最少100mg)以确定托普霉素的基线浓度。
在分析前将痰液标本储存在-70℃或-70℃以下。利用可进行紫外检测的经验证有效的反相高效液相色谱(HPLC)方法分析托普霉素的浓度。
首先用1/5生理氢氧化钠液化受试者的痰液标本，并用Tris缓冲液(20.0g Trizma碱/L)稀释。痰液标准样品通过将托普霉素加到经稀释的CF受试者的痰液标本中制备，终浓度为每克痰液含0、20、40、100、200、400和1000μg。分析用的质控样品是通过将40、300和800μg/g痰液浓度的托普霉素加到经稀释的痰液中制备的。将内标准西索霉素(100μL，0.15mg/mL，溶于Tris缓冲液中)加到100μL标准、对照及受试者样品中，然后加入400μL乙睛和50μL2，4-二硝基氟苯(0.17g/mL)。样品反应混合物在80℃的保湿加热器中加热1小时。在加入600μL60/40的乙睛/水(v/v)后取50μL进行HPLC分析。
将样品注射到Waters Nova-PakC-18，3.9×150mm，4μm色谱柱中，色谱柱连接到带有600E泵、486或2487紫外检测仪(λmax＝360nm)和717 Plus自动采样器的Waters HPLC上。流动相为溶于乙睛(39/61，v/v)中的0.2％的乙酸，以1.5mL/min的速度泵送5min，根据每一轮运行时间的长短再以2.0mL/min的速度泵送9或10min。Waters Millennium-32 C/S LC Software(3.20版本)用于操控Waters HPLC设备，并采集原始数据，处理、计算和报告分析结果。计算托普霉素与内标准西索霉素的峰值高度比(PHR)。分析共进行17轮。
托普霉素和西索霉素的保留时间范围分别为3.8到4.1min和10.0到10.6min。在20到1000μg/g的范围内，PHR与痰液中的药物浓度之间存在线性关系。回归模型为PHR＝Bx+A(x＝托普霉素浓度)，加权的1/x。检测下限是20μg/g。标准样品的浓度在标示浓度的97％到102％之间，变异系数不超过5.2％。对于40、300和800μg/g的样品来说，由质控样品的CV所反映的分析精度分别为5.2％、3.9％和2.0％。对于40、300和800μg/g的质控样品来说，由质控样品的批间分析回收率所反映的方法准确度分别为107％、99％和97％。总之，本方法用于药代动力学分析时显示出了足够的准确度和精度。
给药所需时间
给药所需时间定义为受试者首次吸入的开始点到完成给药的终止点之间的时间。当T-326吸入器开始发出咔嗒声以及对照的PARI LC PLUS喷雾器开始发出噼啪声时说明已完成给药。对于TPI胶囊来说，研究者应当注意在受试者进行第二次呼吸时是否发出咔嗒声，如果出现则说明胶囊已经排空。
不论给药过程因何种原因被打断，都应当记录中断的时间以及继续给药的开始时间和终止时间。如果给药过程被打断，则总的给药时间不应包括中断的时间。如果给药过程被打断并且中断的时间点或从新给药的开始时间没有被记录下来，则给药时间被认为是无法计算的。
对使用后的T-326吸入装置和TPI胶囊的检查以及对残留托普霉素的分析
虽然在试验方案中没有特别说明，但是T-326吸入装置和TPI胶囊在使用后应作检查以评价其表现。
不良事件
不良事件(AE)被定义为参加临床研究的受试者接受任何剂量的试验药物后所发生的任何非所期望的医学事件，其出现不一定要求和这种治疗措施有因果关系。因此，AE可以是任何不利的和非预期的信号(包括异常的化验检查所见)、症状或疾病，可以与药物使用临时相关，也可以被认为与药物无关。这个定义包括间发的疾病或损伤以及现有疾病的恶化。非预期的AE是指性质或严重程度与所使用的产品信息不一致的事件。
AE可以是受试者自然发现的，也可以是研究者或研究助手在一般问诊时发现的。
所有AE都要进行监测直到问题得到解决，或者，如果AE被认为是长期的，要确定原因。如果在研究完成时AE还未得到解决，那么应该由研究者和医学监督员撰写临床评价，以决定是否需要保证继续对AE进行随访。
记录在AE CRF上的不良事件的严重程度由研究者按照如下标准确定：
轻度：日常活动不受限。
中度：日常活动受到某种程度的限制。
重度：不能从事日常生活或工作。
试验药物与AE之间的关系由研究者根据如下定义来判断：
不相关：没有接触试验药物，或者AE的发生与试验用药没有合理的时间顺序，或者AE被认为不可能与试验药物有关。
可能有关：AE的发生与试验用药有合理的时间顺序，并且AE可被接触试验药物之外的其他原因合理解释。
很可能有关：AE的发生与试验用药有合理的时间顺序，并且接触试验药物比其他原因更能合理地解释AE，或者试验药物很可能是AE发生的原因。
严重不良事件(SAE)
本研究未报告SAE。
临床实验室检查
在筛选时以及在第8天的随访时进行实验室检查以测定基础血液学、血清化学和浸渍片蛋白尿指标。在第1天给药随访时，开始服药后12小时测定血液尿素氮(BUN)和血清肌酐。另外，如果在筛选时有微量或1+的蛋白尿，则在给药前通过尿液浸渍片重新测定一次蛋白尿；如果在筛选时发现异常指标，那么还要重复进行血清化学和血液学检查。
本研究进行的血液学检查包括白细胞计数(WBC)、红细胞计数(RBC)、血红蛋白、红细胞压积、血细胞分类和血小板计数。
血清化学检查包括钠离子、钾离子、氯离子、碳酸氢根、BUN、肌酐、葡萄糖、钙离子、磷、γ-谷氨酰转移酶(GGT)、丙氨酸转氨酶(ALT或SGPT)、天冬氨酸转氨酶(AST或SGOT)、碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶(LDH)、总胆红素、直接胆红素、间接胆红素、总蛋白、白蛋白、以及血清人绒毛膜促性腺激素(HCG)。
支气管痉挛和肺活量测定
在第1天给予单次剂量药物前以及完成给药以评价气道对试验药物的反应后30分钟进行肺活量测定(1秒钟用力呼气量[以升计的FEV1]、最大肺活量[以升计的FVC]以及25-75％间强迫肺活量时用力呼气量[FEF25-75])。在第8天的随访中也要进行常规的肺活量测定。
试验方案预先将支气管痉挛定义为给药结束后FEV1％预测值比给药前下降20％或20％以上。FEV1％预测值下降10％或10％以上的受试者也要记录下来。
在给药后30分钟，如果FEV1％预测值相对下降20％或20％以上，则要按照研究者制定的计划重复测定肺活量(FEV1、FVC和FEF25-75)直到FEV1的下降低于10％(对于受试者12/317来说未做到这一点，该受试者是唯一的FEV1％预测值下降20％或20％以上的受试者)。FEV1％预测值下降20％或20％以上的所有病例都记录为AE(未对受试者12/317这样作)。根据研究者的判断对此进行了适当的药物处理，并且作了进一步的随访。
生命体征
在第1天给药前以及开始给药后的30分钟、1、2、4、8和12小时检查生命体征，其中包括休息10分钟后的静坐动脉压、心率和呼吸频率以及体温。在第8天的随访中也要检查生命体征。
物理检查
在第8天的随访中要对受试者进行物理检查，其中包括医生检查患者的一般状况、皮肤、淋巴结、HEENT、肺、心血管、腹部、四肢、肌肉骨骼、神经系统以及生殖系统(可选)。
检测指标的合理性
本研究所使用的疗效指标是标准的，即被广泛使用的，而且普遍认为是可靠的、准确的、相关的以及能区分有效和无效药物之间区别的指标。本研究所用的安全性指标是标准的临床和实验室指标。
药代动力学
由痰液和血清托普霉素分析所得到的浓度(C)对时间(t)数据通过模型无关的方法分析以获得药代动力学参数。通过观察得到最大浓度(Cmax)和达到最大浓度所需的时间(tmax)。通过末期的对数线性回归分析确定终末速率常数(λz)。半衰期按t1/2＝ln(2)/λz计算。在所有的计算中，检测下限以下的浓度算作0。0(给药前)到12小时的痰液和血清浓度-时间曲线下面积AUC(0，12)通过梯形法计算。到无穷大的AUC，AUC(0，∞)计算为AUC(0，12)+C(12)/λz，其中C(12)是给药开始后12小时的浓度。所有的药代动力学参数都表示为平均值±SD。调和半衰期估计为
t 1 / 2 ‾ = ln ( 2 ) / λ z ‾
其中
Figure A20058002017600312
是每个剂量下的终末速率常数的算术平均值。调和半衰期平均值的标准差
Figure A20058002017600313
计算为
SD ( t 1 / 2 ‾ ) = ln ( 2 ) λ z ‾ × SD ( λ z ‾ ) λ z ‾ , |
其中
Figure A20058002017600315
是每个剂量下的终末速率常数的算术平均值的标准误。
估计与TOBI等价的TPI剂量
用线性回归模型拟合log AUC(0，12)和所有组TPI血清浓度数据的log(TPI剂量)，以估计与TOBI等价的TPI剂量。通过对拟合回归线取逆以及TOBI数据平均log AUC(0，12)95％置信带的上限和下限来确定等价剂量和95％置信区间。
监查
本研究按照良好临床试验规范(GCP)的原则进行。
数据处理
病例报告表的数据以双份输入到Clintrial数据库中。
利用Procedural Language/Sequential Query Language(PL/SQL)和8.2或更高版本的SAS软件(SAS Institute，Cary，NC)进行数据质控。根据预定的分析计划用8.2或更高版本的SAS软件进行分析。据估计，数据库总体误差率为0.022％，95％置信限度的上限为0.157％(全面的)。这个置信上限在所选择的标准0.5％以下。
统计方法和样本量的确定
这个1期研究的目的在于评价试验性TPI和对照TOBI治疗的安全性，估计达到与300mg/5mL TOBI相似的药代动力学分布所需要的TPI剂量。本研究不涉及药物的疗效。所有安排的总结和分析都是探索性质的。没有计划对TPI和TOBI治疗组之间的差异进行统计学比较，也没有计划对两个治疗组之间的差异进行统计学假设检验。由于每个中心所能入组的受试者数量较小，因此本研究的分析计划预先说明各中心的数据混合到一起进行分析。
6个治疗组都进行了总结和分析。除非特别指明，绝对变量以频率和百分率计算，而连续变量以非缺失值、平均值、标准差、最小值、中间值和最大值的数字计算。CRF上记录的所有数据都出现在每个受试者的数据列表中。
三种受试者群的定义如下。
·全入组群：参加试验并被随机分组的受试者。
·安全性评价群：被随机分组并使用全部或部分处方试验药物的受试者。
·药代动力学评价群：被随机分组并使用全部处方试验药物的受试者。
总结全入组群的基线数据和人口统计学特征。利用药代动力学评价群评价托普霉素的药代动力学。对能够达到与TOBI相似的托普霉素全身分布的TPI剂量的估计在TPI同等剂量评价群上进行。对所有其他变量的分析都在安全性评价群上进行。
8.2版本的SAS用于所有分析。Microsoft Excel用于研究结果的图形展示。
气溶胶运送分析及TPI同等剂量的估计
所有接受单次剂量药物的受试者都用于分析和评价气溶胶的运送特性，根据痰液和血清内托普霉素的浓度、估计的血清药代动力学参数和用药所需时间来确定气溶胶的特性。
血清AUC(0，12)用于估计与TOBI等价的TPI剂量。利用所有TPI组的数据进行以log AUC(0，12)为因变量、以log(TPI dose)为自变量的线性回归分析。在5个组合TOBI组的TOBI血清托普霉素浓度的平均log AUC(0，12)上对拟合回归线取逆确定了TPI的同等剂量。
次级气溶胶运送分析
试验方案确定不进行次级气溶胶运送分析。
安全性分析
所有使用试验药物的受试者都要根据其AE、肺功能的变化、临床实验室指标、生命体征和物理检查结果进行安全性评价。
不良事件评价
用MedDRA词典编码基线症状和治疗中出现的不良事件(AE)。描述性地评价治疗中出现的各种不良事件的总发生率(在用药期间或用药后至少发生一次该事件的受试者所占的百分率)，以分析TPI和TOBI治疗之间的任何值得注意的差异。未计划进行统计学检验。利用严重程度(轻度、中度和严重)和与药物的关系(不相关、可能有关)来总结试验药物和对照药物的AE。在进行与药物的关系的评价时，“可能有关”类别包括由研究者判定的与试验药物很可能有关、可能有关及未知的各种AE。
肺功能的变化
未患肺部疾病的受试者的FEV1、FVC和FEF25-75(肺活量测定指标)正常值已有定论。这些正常值通常用于患有肺部疾病的受试者的研究。利用Knudson公式将肺活量测定值的原始数据转换成标准的百分预测值。对于每位受试者来说，FEV1、FVC或FEF25-75的Knudson标准值是利用下列公式计算的受试者年龄(岁)和身高(cm)的线性组合：
Knudson标准值＝C0+C1×身高+C2×年龄
其中系数C0、C1和C2根据受试者的性别和年龄组确定。
如果给定肺活量测定值的原始观测数据和Knudson标准值，则百分(％)预测值用下列公式计算：
％预测值＝(原始观测数据/Knudson标准值)×100
FEV1％预测值(FEV1％)从给药前到结束给药后30分钟的变化和相对变化用如下公式计算：
变化＝给药后FEV1％-给药前FEV1％
相对变化＝[(给药后FEV1％-给药前FEV1％)÷给药前FEV1％]×100
如果与基线相比相对变化超过20％，则判定受试者发生了支气管痉挛。
描述性地比较治疗组之间出现的变化、相对变化和支气管痉挛发生率。另外，按照相似的方法计算和总结下列变量。
·FEV1％预测值从给药前到结束给药后30分钟相对下降10％或10％以上的受试者的发生率
·从给药前到结束给药后30分钟FVC％预测值和FEF25-75％预测值的变化和相对变化
·从给药前到第8天随访时FEV1％预测值、FVC％预测值和FEF25-75％预测值的变化和相对变化。
其他安全性变量
描述性总结其他安全性变量，其中包括临床实验室结果、生命体征、伴随药物、给药方法、物理检查。另外，从基线到试验结束时实验室数据、生命体征和肺活量测定值的变化也要计算和总结。在这些计算中，基线值是指在给药前最后一次的检查结果。低于和高于各自正常值范围的实验室结果的变化也要进行评价。
样本量的确定
样本量和平行设计的选择要根据临床和现实状况而不是统计学的考量来确定。所有的分析都被认为是探索性的，利用描述性的方法完成。本研究未安排推理性的统计学分析。
中间分析
在每个研究组结束时，总结关键的安全性变量并提交给数据监督委员会(DMC)审查，以决定是否提高给药剂量。由受试者填写的以及在完成每个试验组后所总结的下列结果提供给DMC以便于其评议：
·受试者的人口统计学数据；
·给药前后的FEV1预测值及其变化百分率；
·严重不良事件；
·治疗中出现的AE；
·呼吸系统治疗过程中出现的AE。
设计这种中间分析过程的目的只是为了支持安全性审查以及由DMC所作出的是否进行剂量升级的决定。未安排进行试验数据的统计学检验，也不需要判断统计学的α水平来作为中间安全性和剂量升级审查的证据。
受试者的筛选、入组和随机分组
15位研究者共筛选了97位受试者进行本研究。
所筛选的97位受试者中有90位符合入组标准而被选入(表2)，然后被随机分到6个试验组中。所筛选的97位受试者中有7位不符合入组标准而未被选入。
表2各研究点的参与人数和随机分组情况及治疗方案
    研究点     TPI剂量方案    TOBI300mg   该研究点的受试者总数
  2×14mg   4×14mg   2×28mg   3×28mg   4×28mg
    01     3     1     2     1     3     10
    02     3     2m     1     1     1     8
    03     3     2     1     6
    04     2     3     1     3     9
    05     2     1     2     2     1     8
    06     2     2     1     1     6
    07     1     1     2     1     5
    08     2     1     3
    09     1     1     1     2     3     8
    10     1     1     1     3
    11     1     1     2     4
    12     1     1     1     1     4
    13     2     3     5
    16     2     3     2     1     1     1     10
    17     1     1
总入组人数及随机分组情况     12     14     15     15     14     20     90
受试者在开始治疗前的退出
90位入选的受试者中有3位因给药前发生的AE而在开始治疗前退出，没有接受单次剂量的试验药物(表2)。90位受试者中有87位使用了试验药物。
表3已入组但在开始给药前退出的受试者
给药方案  受试者状况  受试者未接受试验药物的理由
4×14mg  给药前退出  给药前AE：哮喘
2×28mg  给药前退出  给药前AE：咳嗽恶化
4×28mg  给药前退出  给药前AE：咳嗽恶化，喉炎NOS，发热
研究结束
使用试验药物的87位受试者中有86位完成了本研究。87位给药的受试者中有1位因治疗中发生的AE而退出。86位完成试验的受试者中有1位虽然也使用了试验药物，但是在试验结束后检查回收的胶囊时发现胶囊没有被T-326吸入器穿透。这个受试者的血清托普霉素浓度在检测限以下(BQL)，说明受试者没有接受试验药物。
用于分析气溶胶运送评价的数据集
90位入组受试者中有86位受试者被随机分组，给予单次剂量的试验药物，来评价试验方案的安全性。90位受试者中有3位在使用试验药物前因AE退出研究，因此被排除在安全性评价之外。另外一个受试者因为T-326吸入器没有穿透胶囊因此也没有接受试验药物，也被排除在安全性评价之外。
表4不能用于安全性评价的受试者
给药方案  受试者状况   不能用于安全性评价的原因
2×14mg   完成试验     受试者未接受试验药物：胶囊未被穿透，血清
                       中检测不到托普霉素
4×14mg  给药前退出    给药前AE：哮喘
2×28mg  给药前退出    给药前AE：咳嗽恶化
4×28mg  给药前退出    给药前AE：咳嗽恶化，喉炎NOS，发热
受试验药物的86位受试者中有84位受试者可用于分析药代动力学参数和估计与TOBI的药代动力学相似的TPI剂量。有两个接受药物的受试者被排除在药代动力学和同等剂量的分析之外。
表5不能用于药代动力学评价的已接受药物的受试者
给药方案  受试者状况  不能用于药代动力学评价的原因
2×28mg   完成试验    因不会正确使用T-326吸入器而没有接受完全
                      剂量的药物；一个完整胶囊退回给组织者
4×28mg   退出        因用药中途发生AE而未接受完全剂量的药物，
                      导致撤回同意而退出本研究；血清样品数量不足
未接受试验药物的受试者也不能用于药代动力学评价。
人口统计学特征
年龄在7到50岁之间、被诊断为囊性纤维化的43位男性和47位女性受试者入组本研究。各治疗组之间的平均年龄相似，范围从TOBI组的19.5岁到TPI2×14mg组的24.1岁。7到12岁的有15位受试者，13到17岁的有22位受试者，18到50岁的有53位受试者。
75位受试者是高加索人种，5位受试者是西班牙人种，3位受试者是黑人，3位受试者是其他人种。虽然TPI4×14mg组和TOBI组之间有小的性别差异(TPI：11位女性，3位男性受试者；TOBI：8位女性，12位男性受试者)，但是总体而言TPI和TOBI治疗组之间的性别和种族分布是相似的。这种不平衡对研究结果的影响是不确定的。
平均而言，TPI和TOBI受试者在筛选时的身高和体重相似。
其他基线特征
入组受试者的实验室检查指标(通过定量毛果云香碱离子电渗试验(QPIT)测定的汗液氯离子≥60mEq/L和/或具有两个已鉴定突变的基因型)和临床表现与囊性纤维化临床症状稳定的诊断结果一致。在开始试验之前各治疗组的病史记录、体征和症状相类似。
也满足其他的入组和排除标准。值得注意的是，在第1天给药之前，有4位受试者出现轻度到中度的持续咯血。所有受试者都符合筛选FEV1要超过预测值的40％或以上的入组标准，该预测值是基于性别、年龄和身高而计算出来的。6个治疗组中，受试者的FEV1百分预测值中位数是相似的(从TPI 2×14mg组的58.51％到TPI 3×28mg组的82.40％和TOBI组的67.95％)。除3位受试者之外所有受试者都符合浸渍片尿蛋白检测结果低于2+的入组标准；在筛选时有3位受试者未提供尿样。
90位入组受试者中有39位在筛选前6个月内通过吸入接受了干粉，每个治疗组涉及25％到60％的受试者。90位受试者中有67位使用过TOBI(每个治疗组涉及40％到100％的受试者)，没有一位受试者使用过其他吸入性氨基糖苷类抗生素，90位受试者中有10位在前6个月内使用过其他吸入性抗生素。
90位入组受试者(即，TPI和TOBI受试者)中有36位在试验开始前15到60分钟内使用短效支气管扩张剂作为其标准CF治疗方案的一部分。有2位受试者在使用试验药物前60分钟以外使用支气管扩张剂。
治疗依从性的测定
对试验方案中单次剂量药物用药要求的依从性是可以接受的，因为90位入组受试者中有86位接受了试验药物(3位受试者因基线症状在用药前退出，1位受试者使用了药物，但是因为T-326装置未穿透胶囊而未接受到试验药物)。另外4位用药时发生非依从性事件的受试者列在表6中。
表6用药时发生非依从性事件的受试者
给药方案  受试者状况  给药时发生的非依从性事件
2×28mg   完成试验    胶囊泄漏；受试者未从第1号胶囊吸入药物
4×28mg   完成试验    研究点使用1个而不是2个T-326吸入器操作4×28mg胶囊。
                      因不正确的给药方式而使T-326吸入器中残留了高水平
                      (＞45％)的TPI。
          完成试验    研究点使用1个不是2个T-326吸入器而操作4×28mg胶囊。
          完成试验    受试者被指导通过一次完整呼吸完成第1号TPI胶囊的使
                      用，而不是两次呼吸
血清托普霉素浓度和药代动力学参数
如图1所示，给予TPI和TOBI后血清中托普霉素平均浓度-时间曲线显示药物被快速吸收：所有治疗组的tmax中位数都是1小时。药物的分布是迅速的，其水平成一次幂的方式下降，平均终末半衰期的范围为2.8到3.5小时。给予TOBI后托普霉素的药代动力学参数值与以前的研究结果一致。
TPI剂量的增加导致与托普霉素接触的部位增多，其表现为AUC(0，∞)、AUC(0，12)和Cmax的值升高(表8)。这些值升高的比例稍微低于剂量的增加值。
有4位受试者发生了咳嗽，导致用药中断。用药中断的现象见于4×14mg、3×28mg和4×28mg TPI剂量组。在所有发生咳嗽的但可用于评价的受试者中，其AUC(0，∞)、AUC(0，12)和Cmax值都在完成给药而未中断的治疗组的其他受试者所具有的测定值的范围内。
根据AUC和Cmax数据，接受4×14mg手工填充胶囊的受试者与接受2×28mg自动填充胶囊的受试者所接触的托普霉素量没有差异(P＞.5)。因此，手工填充胶囊和自动填充胶囊的生物利用度是一样的，这两组的结果是统一的。
总之，装置所发射出的粉末所占的百分比与AUC(0，∞)(r＝-0.22，P＝.0771)、AUC(0，12)(r＝-0.23，P＝.0707)，和Cmax(r＝-0.22，P＝.0838)之间有弱的负相关关系。接触药物量较少与装置中残留的TPI量较多有关。4×28mg TPI治疗组中有一个受试者(04/409)所使用的装置残留的粉末超过45％，他所接触的托普霉素量在这个治疗组中是最低的。
FEV1从基线水平发生的变化与血清AUC和Cmax之间没有明显的相关关系[对TPI受试者来说：AUC(0，∞)(P＝.9838)，AUC(0，12)(P＝.9990)和Cmax(P＝.9110)；对TOBI受试者来说：AUC(0，∞)(P＝.5216)，AUC(0，12)(P＝.4337)和Cmax(P＝.3878)]。
表7给予TOBI(300mg)和TPI(28mg，56mg，84mg和112mg)后
血清中托普霉素的某些药代动力学参数
参数   TOBI300mg   TPI2×14mg   TPI4×14mg   TPI2×28mg   TPI3×28mg    TPI4×28mg
  AUC(0，∞)(μg h/mL)   5.3±2.6   1.7±0.6   3.1±0.8   2.9±1.2   4.1±1.5    5.1±2.0
  AUC(0，12)(μg h/mL)   4.8±2.5   1.3±0.6   2.8±0.9   2.5±1.2   3.5±1.3    4.6±2.0
  Cmax(μg/mL)   1.04±0.58   0.33±0.09   0.56±0.23   0.50±0.21   0.70±0.33    1.02±0.53
  tmax a(h)   1(0.5-2)   1(0.5-2)   1(0.5-1)   1(0.5-2)   1(1-2)    1(0.5-2)
  t1/2(h)   3.0±0.8   2.8±1.1   3.5±0.8   3.3±0.8   3.4±1.0    3.1±0.4
  n PK   20   11   13   13   15    12
  样本总量n   20   12   13   14   15    13
a中位数(范围)。除最后两行是受试者的数目外，其他数据都是平均值±标准差。
TPI和TOBI的同等剂量分析
给予300mg TOBI后所产生的药物分布与给予4×28mg TPI胶囊后所产生的药物分布十分相似(图2和图3)。在将所有组的AUC(0，12)数据作为用药的功能进行检验时(图2)，结果显示115mg剂量的TPI就可以产生与TOBI相似的AUC(0，12)。在考虑AUC(0，∞)时(图3)，预期112 mg剂量的TPI就可获得与TOBI相似的AUC(0，∞)。根据这些结果，似乎4粒28mg的TPI胶囊(总剂量为112mg)就可以产生与TOBI十分相似的全身分布。
痰液托普霉素浓度和药代动力学参数
在给予TPI和TOBI后平均30分钟痰液中的托普霉素浓度就可以达到最大值(图4)，然后逐渐下降，平均半衰期为0.8到2.2小时(表8)。
与血清相比，痰液中药物的药代动力学参数的变异性更高。除了痰液药代动力学参数所固有的变异性之外，某些受试者无法按要求吐出痰液(在任何一次随访中，每个组内未提供痰液标本的受试者人数不超过3个)。这对药物分布参数AUC(0，∞)、AUC(0，12)和Cmax的计算也有影响。因此，虽然增加给药量有增加痰液中药物分布的趋势，但是无法确定给药剂量与痰液药物水平之间的比例。
表8给予TOBI(300mg)和TPI(28mg，56mg，和112mg)后痰液中托普霉素的某些药代动力学参数
参数  TOBI300mg   TPI2×14mg   TPI4×14mg   TPI2×28mg   TPI3×28mg  TPI4×28mg
  AUC(0，∞)(μgh/g) 1302±1127   390±139   1714±1173   855±469   2044±1334  1740±809
  AUC(0，12)(μgh/g) 974±1143   261±168   1195±1224   652±421   1340±1320  1307±978
  Cmax(μg/g) 737±1028   258±194   515±421   574±527   1092±1052  1048±1080
  tmax a(h) 0.5(0.5-2.0)   0.5(0.5-0.5)   0.5(0.5-1.0)   0.5(0.5-4.0)   0.5(0.5-2.0)  0.5(0.5-1.0)
  t1/2(h) 1.7±1.6   0.9±0.8   1.8±0.9   1.3±1.5   0.8±0.8  2.2±1.7
  n PKb 20   11   12   13   15  11
  样本总量n 20   12   13   14   15  13
a中位数(范围)。除最后两行是受试者的数目外，其他数据都是平均值±标准差。
b对于不同的参数n可能是不同的。列在表中的是用于任何单一分析的受试者的最大数目。
试验药物给药所需时间
TOBI受试者的给药所需时间平均接近16分钟(表9)。与此相比，使用两粒TPI胶囊的受试者的给药所需时间分别为2×14 mg剂量平均1.7分钟，2×28mg剂量平均2.5分钟。4×14mg剂量、3×28mg剂量和4×28mg剂量TPI的给药所需时间分别为平均4.2、4.5和4.9分钟，但是在这些组中，在给予第三粒和第四粒胶囊时要分别打开并使用第二装置。因此，TPI给药所需时间的增加主要与胶囊数目的增加有关，其次与剂量强度的增加有关。
表9试验药物给药所需时间
参数   TOBI300mg(N＝20)  TPI2×14mg(N＝11)  TPI4×14mg(N＝13)  TPI2×28mg(N＝14)  TPI3×28mg(N＝15)  TPI4×28mg(N＝13)
吸入时间(分钟)：平均值±SD 15.8±4.0 1.7±0.6 4.2±1.4 2.5±1.1 4.5±1.1 4.9±1.8
对T-326吸入器和TPI胶囊表现的评价
除了2个TPI胶囊外其他所有胶囊都按要求进行了给药(例外：TPI 4×28mg组一位受试者的3号和4号胶囊)。85％以上的胶囊在第二次呼气时都听到了咔哒声。
研究点在报告时或Nektar分析员在检查时未发现有失灵的装置。受试者的吸入器和胶囊中残留的托普霉素总量平均占标示剂量的10.5％。这一分析包括了受试者04/409，该受试者因不当的用药过程造成装置中残留的粉末超过45％，因此，更可能的情况是，装置中实际残留的粉末量更少。
受试者退出或数据丢失的处理
在研究过程中，被随机分组的3位受试者因发生给药前AE而在开始使用试验药物前退出本研究。另外一位受试者虽然完成了试验，但是后来被发现因两个TPI胶囊都未穿透而没有吸入试验药物。筛选和入组过程继续进行直到这些受试者被替换；将随机分组表中下一个可用的受试者编号分配给替换的受试者。
有一个受试者从本研究中过早退出。在分析中未采用由末次结果向前进行(LRCF，last-result-carried-forward)的策略来解释早期退出。
检测下限以下的托普霉素浓度在所有计算中都按0处理。
受试者“气溶胶运送亚组”的应用
试验方案指明那些被随机分组并完整使用了试验药物的受试者可用于药代动力学评价。随着试验的进行，一些未预料到的用药及TPI胶囊状况的问题导致了对药代动力学评价标准的修改。共有6位受试者被排除在药代动力学和同等剂量分析之外(4位受试者未接受试验药物，两位受试者未接受完整剂量的试验药物)。因此共有84位受试者可用于药代动力学和同等剂量评价。
所有入组的86位通过吸入接受试验药物的受试者都用于试验药物给药所需时间和胶囊及T-326吸入器中托普霉素残留量的评价。
用于显示等价性的主动控制研究
本研究未设计或进行显示试验药物与对照药物之间临床或药代动力学等价的试验。
亚组的检验
下列亚组的分析在给予TPI后的经剂量标准化的血清托普霉素参数(AUC(0，12)，AUC(0，∞)和Cmax)上进行：
·年龄小于12岁的受试者对年龄为12及12岁以上的受试者(P＞.4)；
·以前用过干粉的受试者对未用过的受试者(P＞.8)；
·男性和女性(P＞.1)；
·体重(P＞.2)。
所有这些变量都不会影响托普霉素的分布情况。
由AUC和Cmax所指示的在给药后15到60分钟使用支气管扩张剂的受试者(N＝27)所接触的托普霉素量要稍微高于未使用支气管扩张剂的受试者(N＝37)。AUC(0，∞)、AUC(0，12)和Cmax的值分别高出19％(P＝.0685)、27％(P＝.0240)和38％(P＝.0038)。使用支气管扩张剂可增加最终达到系统循环内的托普霉素的量，这可能是因沉淀在肺内的药量增加而引起的。
气溶胶运送情况总结
在给予TPI和TOBI后托普霉素的平均血清浓度-时间曲线显示药物被快速吸收：所有治疗组的tmax都是1小时。药物的分布非常迅速，其水平成一次幂的方式下降，平均终末半衰期的范围为2.8到3.5小时。给予TOBI后托普霉素的药代动力学参数值与以前的研究结果一致。
TPI剂量的增加导致与托普霉素接触的部位增多，其表现为AUC(0，∞)、AUC(0，12)和Cmax的值升高。这些值升高的比例稍微低于剂量的增加值。接受4×14mg手工填充胶囊的受试者与接受2×28mg自动填充胶囊的受试者所接触的托普霉素量没有差异。因此，这两组药物都可用于同等剂量分析。总之，装置所发射出的粉末所占的百分比与AUC(0，∞)(P＝.0707)、AUC(0，12)(P＝.0771)，和Cmax(P＝.0838)之间有弱的负相关关系。FEV1从基线水平发生的变化与AUC(0，∞)(P＝.9838)、AUC(0，12)(P＝.9990)和Cmax(P＝.9110)之间没有明显的相关关系。
给予300mg TOBI后所产生的药物分布位于给予3×28mg TPI胶囊和4×28mgTPI胶囊后所产生的药物分布之间。根据这些结果，似乎4粒28mg的TPI胶囊(总剂量为112mg)就可以产生与TOBI十分相似的全身分布。
TPI受试者的亚组分析表明年龄、以前是否使用过干粉、性别以及体重都不会影响TPI组受试者体内托普霉素的分布，说明这些TPI亚组的托普霉素药代动力学是一样的。使用支气管扩张剂的受试者(N＝27)所接触的托普霉素量平均来说要稍微高于未使用支气管扩张剂的受试者(N＝37)。
给予TPI和TOBI后，痰液中药物浓度达到最大值的时间平均为30分钟，半衰期的平均估计值范围为0.8到2.2小时。
痰液中药代动力学参数的变异性要高于血清中药代动力学参数的变异性。
TOBI受试者的给药所需时间平均接近16分钟。与此相比，使用两粒TPI胶囊的受试者的给药所需时间分别为2×14mg剂量平均1.7分钟，2×28mg剂量平均2.5分钟；4×14mg剂量、3×28mg剂量和4×28mg剂量的给药所需时间分别为平均4.2、4.5和4.9分钟。因此，TPI给药所需时间的增加主要与胶囊数目的增加有关，其次与剂量强度的增加有关。
接触药物的程度(Extent of Exposure)
90位入组受试者中有86位接受了单次剂量的试验药物，总结如下。
·12位受试者以2×14mg的单次剂量接受了28mg TPI
·13位受试者以4×14mg的单次剂量接受了56mg TPI
·14位受试者以2×28mg的单次剂量接受了56mg TPI
·15位受试者以3×28mg的单次剂量接受了84mg TPI
·13位受试者以4×28mg的单次剂量接受了112mg TPI
·20位受试者以单次剂量5mL 60mg/mL溶液的形式接受了300mg TOBI。
不良事件的简要总结
在给予单次剂量的试验药物期间以及给药后，与TOBI受试者(20位受试者中有6位，30.0％)相比，有更多的TPI受试者(66位受试者中有40位，60.6％)发生了治疗中出现的AE。TPI各剂量组发生AE的受试者所占的比例一致(TPI 2×14mg＝45％；4×14mg＝54％，2×28mg＝64％，3×28mg＝67％，4×28mg＝69％)；由于样本量太小因此无法确定是否存在AE发生率随TPI剂量的增加而上升的趋势。所有治疗中出现的AE都是轻度或中度的。
一个TPI 4×28mg受试者在第2天发生了中度的咳嗽和痰液增多，因这种状况未停止而于使用单次剂量的试验药物后第8天入院治疗。因此，在受试者完成试验的第8天，这些AE被确定为SAE。在同一个受试者身上发生的这些SAE都被判定为与TPI治疗无关。另外一个TPI 4×28mg受试者发生了非严重性AE，这种中度的、很可能与试验药物有关的咳嗽加重、味觉障碍和泪液分泌增多导致试验药物的使用被中断，并且最终停止使用试验药物；然后受试者撤回知情同意书，退出本研究。在吸入TPI期间有4位受试者因发生非严重性AE咳嗽而导致修改、中断或延迟给药过程(TPI 4×14mg和4×28mg组各有一例，TPI 3×28mg组有两例)；研究者判断各AE都与TPI治疗很可能有关。
绝大多数受试者所发生AE都是咳嗽或咳嗽恶化(66位受试者中有13位，发生率为19.7％；其中有12位TPI受试者在开始试验前已将咳嗽报告为基线症状)；味觉障碍(11位受试者，16.7％)；咽炎、咯血和鼻漏(每种4位受试者，占6.1％)；痰液增多、肺湿罗音、泪液分泌增多、上腹部疼痛、头晕、头痛NOS和咽喉刺激(每种3位受试者，占4.5％)。随着TPI剂量的增加，咳嗽、咳嗽恶化和味觉障碍的发生率稍微上升，但是在数据中未观察到任何AE发生率变化的明确趋势。与此相比，发生所有AE的TOBI受试者不超过1个。TOBI受试者没有发生咳嗽、咳嗽恶化或味觉障碍。但是，大多数接受TOBI的受试者(20位受试者中有17位，占85％)都将TOBI作为其常规治疗的一部分。
研究者判定大多数咳嗽和咳嗽恶化、所有的味觉障碍以及大多数咯血和咽喉刺激都与TPI治疗可能有关或很可能有关。与此相比，一例胸部压迫感、单纯疱疹、嗜酸细胞增多、咽干、咽炎、痰液增多和痰液粘度增加被认为与TOBI治疗有关。
治疗中发生的不良事件：所有原因
66位TPI受试者中有40位，20位TOBI受试者中有6位在治疗期间或治疗后经历了治疗中发生的AE。各TPI剂量组受试者的AE发生率相似。所有治疗中发生的AE都是轻度或中度的。
绝大多数受试者所发生AE都是咳嗽或咳嗽恶化(66位受试者中有13位，发生率为19.7％)；味觉障碍(11位受试者，16.7％)；咽炎、咯血和鼻漏(每种4位受试者，占6.1％)；痰液增多、肺湿罗音、泪液分泌增多、上腹部疼痛、头晕、头痛NOS和咽喉刺激(每种3位受试者，占4.5％)。
发生所有AE的TOBI受试者不超过1个。TOBI受试者没有发生咳嗽、咳嗽恶化或味觉障碍。
被认为与治疗有关的治疗中发生的不良事件
66位TPI受试者中有24位(36.4％)以及20位TOBI受试者中有2位(10％)所发生的AE被研究者判定为与治疗可能有关或很可能有关(表12)。研究者认为大多数的咳嗽和咳嗽恶化(66位受试者中有10位，占15.2％)和所有的味觉障碍(16.7％)都与TPI治疗可能有关或很可能有关(表11)。咯血和咽喉刺激(发生率都为4.5％)以及泪液分泌增加(3.0％)也被认为与TPI治疗有关。与此相比，一例胸部压迫感、单纯疱疹、嗜酸细胞增多、咽干、咽炎、痰液增多和痰液粘度增加被认为与TOBI治疗有关。
其他严重不良事件
1位TPI 4×28mg受试者在第2天时发生了SAE(中度的咳嗽和痰液增多)，导致其在使用了单次剂量的试验药物后的第8天住院治疗CF肺部疾病的恶化。在同一个受试者身上发生的这些SAE都被判定为与TPI治疗无关。
受试者因治疗相关的不良事件而退出本研究
1位TPI 4×28mg受试者发生了中度的咳嗽加重、味觉障碍和泪液分泌增多导致试验药物的使用被中断，并且最终停止使用试验药物，受试者退出本研究。研究者认为其所有AE都可能与TPI治疗有关。
治疗相关的不良事件导致的用药中断
有4位受试者因发生咳嗽而导致修改、中断或延迟给药过程(TPI 4×14mg和4×28mg组各有一例，TPI 3×28mg组有两例)。研究者判定各AE都可能与TPI治疗有关。
表10治疗相关的不良事件导致的用药中断
    给药方案(性别/年龄)b AE发生的时间a   不良事件a     剂量中断a  SAEa 受试者退出c 与药物有关a
    TPI 4×14mg(F/11)     1   咳嗽恶化     修改   无     否     可能
    TPI 3×28mg(F/13)     1   咳嗽     修改   无     否     可能
    (F/25)     1   咳嗽     修改   无     否     可能
    TPI 4×28mg(F/22)     1   咳嗽恶化，咽喉刺激     修改   无     否     可能
死亡、其他严重不良事件及其他有意义的不良事件的分析和讨论
本研究未有死亡病例报告。只有一位受试者在第2天发生了中度咳嗽和痰液增多的SAE，导致其在完成试验后的第8天住院治疗，这些事件被认为与试验药物无关。5位TPI受试者在吸入TPI后数分钟内发生了中度的咳嗽或咳嗽恶化，导致其中一位受试者(还出现味觉障碍和泪液分泌增多)退出本研究，4位受试者中断用药过程。所有受试者都报告有基线呼吸系统症状，在报告有咳嗽AE的受试者中，除了1位之外其他所有受试者都将其视为基线症状。这些AE在未进行干预或稍微进行干预后在5到35分钟内消失。后4位受试者从新开始使用药物，并在最初中断的数分钟内成功完成了给药。这些AE很可能与囊性纤维化经常伴随的支气管应激性低下有关，虽然研究者认为所有事件都与试验药物的使用很可能有关。因此，在本研究中，不同剂量的TPI和300mg/5mL TOBI都可以被良好耐受。
血液学
TOBI或TPI治疗组的血液学随访结果与基线相比都未发生明显改变。与基线相比的平均变化在TOBI和TPI组之间无重要的差异，所有血液学检测都没有显示变化平均值的增加与TPI剂量的增加相关。
TOBI或TPI治疗组发生正常值以上或正常值以下血液学结果的发生率随访结果与基线相比没有显著上升。TOBI和TPI组之间无重要的差异，没有迹象显示血液学检测结果异常的发生率上升与TPI剂量的增加相关。
有1位受试者在临床随访过程中被发现其嗜酸性粒细胞增多，被记录为AE。
血清化学
TOBI或TPI治疗组的血清化学随访结果与基线相比未发生明显改变。与基线相比的平均变化在TOBI和TPI组之间无重要的差异，所有化学检测都没有显示变化平均值的增加与TPI剂量的增加相关。
TOBI或TPI治疗组发生正常值以上或正常值以下血清化学结果的发生率随访结果与基线相比没有显著上升。TOBI和TPI组之间无重要的差异，没有迹象显示化学检测结果异常的发生率上升与TPI剂量的增加相关。
有1位受试者在临床随访过程中被发现其葡萄糖检测结果变化显著；这一结果是由CF相关的糖尿病引起的，未被记录为AE，与TPI治疗无关。
浸渍片尿蛋白测定
从基线到随访结果的定量变化未计算，因为浸渍片尿蛋白试验是一个定性试验。TOBI或TPI治疗组浸渍片尿蛋白测定结果为阳性2+或以上结果的发生率从基线到随访未发生明显上升。
有1位接受TPI 4×28mg的受试者出现了一次阳性3+结果。
各种血液学异常指标
除了一例之外，在研究期间未发现有临床意义的血液学检测结果。TOBI受试者12/405在随访中被检测出一个有临床意义的嗜酸性粒细胞检测结果，为9.0％(正常范围为0-6％)，被记录为AE，研究者判定与TOBI很可能有关。受试者的基线嗜酸性粒细胞检测结果位于正常值的上限(5.9％)，但是在测定基线结果前8天其嗜酸性粒细胞数增多。最终9.0％的嗜酸性粒细胞检测结果的临床重要性还无法确定。
血清化学
除了一例之外，在研究期间未发现有临床意义的血清化学检测结果。有1位受试者(TPI 3×28mg)在临床随访过程中被发现其葡萄糖检测结果变化显著；这一结果是由CF相关的糖尿病引起的。
浸渍片尿蛋白试验
除了一例之外，在研究期间未发现有临床意义的浸渍片尿蛋白检测结果。有1位受试者(TPI 4×28mg)在第6天的随访过程中被发现有3+阳性结果；该受试者在筛选时以及在用药的那天进行的未计划的重复检测中其尿蛋白为阳性1+。研究助手在第2天时感觉到3+的尿蛋白结果符合SAE(咳嗽和痰液增多)，因此让该受试者入院治疗。
支气管痉挛和肺功能的急性下降
在未按照美国胸科学会(ATS)的技术要求进行肺活量测定的过程中发现了一例无症状的支气管痉挛(受试者在吸入单次剂量的TPI 2×28mg后30分钟内FEV1百分预测值下降了20.9％(表11))。如果按照技术要求进行肺活量测定，FEV1的下降会更少(11％)。在TOBI受试者中也发现了类似的FEV1百分预测值的无症状下降(下降19.1％)。
另外一例TOBI受试者和另外六例TPI受试者的FEV1百分预测值也出现了高于10％但低于20％的下降(表11)。6位TPI受试者中的3位(TPI 3×28mg剂量组的受试者02/507，TPI 4×28mg剂量组的受试者01/415和08/406)在给药后的数分钟内发生了咳嗽和咳嗽恶化。
表11肺功能急性下降的受试者
给药方案 给药前FEV1％预测值 给药后30分钟FEV1％预测值 FEV1％预测值的变化百分率    肺活量测定前/期间是否发生相关的AE(尤其是咳嗽、哮喘或呼吸困难)？
TPI4×14mg     52.3     44.3     -15.3a     否
TPI2×28mg     69.9     55.3     -20.9b     否
TPI3×28mg     54.3     47.6     -12.3a     否
    87.4     77.1     -11.8a     在测定肺活量时咳嗽
TPI4×28mg     73.3     64.0     -12.7a     在测定肺活量时咳嗽恶化，泪液分泌增多
    77.2     67.8     -12.1a     否
    67.8     60.0     -11.4a     在测定肺活量前约30分钟咳嗽恶化，头晕停止
TOBI300mg     39.3     34.1     -13.2a     否
    104.3     84.3     -19.1a     否
aFEV1％预测值降低10％或以上但低于20％。
bFEV1％预测值降低20％或以上。
肺功能的定量变化
TOBI和TPI组的FEV1百分预测值、FVC百分预测值和FEF25-75百分预测值从筛选时到给药前1天以及从给药前1天到第8天随访时的平均变化是相对稳定的。TOBI组与TPI组之间没有明显的差异，从给药前30分钟到给药后FEV1、FVC或FEF25-75百分预测值的平均变化来看，TPI组之间也没有出现明显的与剂量相关的差异。
生命体征
在整个研究过程中，生命体征或生命体征的变化在TPI组和TOBI组之间没有出现大的或一贯的差异。
伴随药物(Concomitant Medication)
90位受试者中有38位在用药后使用了伴随药物和治疗。伴随药物和治疗发生的频率或类型没有明显差异。
安全性结论
在试验期间或试验结束后，经历治疗中发生的AE的TPI受试者(60.6％)要高于TOBI受试者(30.0％)。TPI各剂量组之间发生AE的受试者所占的百分数相似(45％到69％)；由于样本量太小而无法确定是否存在AE发生率随TPI剂量增加而上升的趋势。所有治疗中出现的AE都是轻度或中度的。
一位TPI 4×28mg受试者在使用了单次剂量的试验药物后发生了两种SAE(预示CF肺部疾病恶化的中度咳嗽和痰液增多)，导致其在第8天时入院治疗；这些SAE都被认为与试验药物无关。另外一位TPI 4×28mg受试者发生了中度的很可能与试验药物有关的咳嗽恶化、味觉障碍和泪液分泌增多，导致其中断使用试验药物并最终停药；随后受试者撤回承诺，退出本研究。4位受试者在吸入TPI时发生了咳嗽，导致用药过程被修改、中断或延迟(TPI 4×14mg组和4×28mg组各一例，3×28mg组两例)；研究者认为每种AE都与TPI治疗很可能有关。但是，所有4个病例的给药过程都只是短暂中断，受试者随后恢复并完成了给药过程而未发生任何意外。本研究的所有受试者都报告有基线呼吸系统症状，每个组中约占90％的报告为咳嗽。而且，对于第一次使用干粉吸入器的受试者来说，报告有咳嗽发生并不是未预料到的，尤其是在已经存在呼吸道应激性时。
绝大多数TPI受试者所发生AE都是咳嗽或咳嗽恶化(66位受试者中有13位，发生率为19.7％)；味觉障碍(11位受试者，16.7％)；咽炎、咯血和鼻漏(每种4位受试者，占6.1％)；痰液增多、肺湿罗音、泪液分泌增多、上腹部疼痛、头晕、头痛NOS和咽喉刺激(每种3位受试者，占4.5％)。随着TPI剂量的增加，咳嗽、咳嗽恶化和味觉障碍的发生率轻微上升。发生所有AE的TOBI受试者不超过1例。TOBI受试者未发生咳嗽、咳嗽恶化或味觉障碍，但是85％的TOBI受试者是TOBI长期使用者。
研究者认为大多数的咳嗽和咳嗽恶化、所有的味觉障碍以及大多数咯血和咽喉刺激都与TPI治疗可能有关或很可能有关。与此相比，一例胸部压迫感、单纯疱疹、嗜酸细胞增多、咽干、咽炎、痰液增多和痰液粘度增加被认为与TOBI治疗有关。
有一例无症状的支气管痉挛(FEV1下降20.9％)被记录下来，与TOBI受试者19.1％的无症状下降相似。
临床实验室检查结果与基线相比无明显改变，没有迹象显示变化随TPI剂量的升高而增大，处于正常值以上或以下的结果的发生率也没有上升，TPI与TOBI之间无明显差异。有一例TOBI受试者所发生的嗜酸性粒细胞增多被记录为AE。
讨论和总体结论
给予单次剂量的TPI比给予TOBI吸入性托普霉素溶液更能有效地运送托普霉素，同时还能产生相似的托普霉素药代动力学。给予TOBI吸入性托普霉素溶液后所产生的全身分布(systemic exposure)与给予4×28mg TPI胶囊后所产生的全身分布十分相似，后者的剂量等于115mg TPI。因此，4粒28mg TPI胶囊(共112mg)应该可以产生与300mg TOBI吸入性托普霉素溶液相似的全身分布。
在试验中出现过因咳嗽而发生的用药过程短暂中断(除一例外都是临时的中断)，但是在给予单次剂量的TPI后好像并未改变托普霉素在血清中的药代动力学。
使用TPI的受试者中约有20％的受试者报告有咳嗽发生，但是大多数病例是轻微的，偶尔会因此导致给药过程的短暂中断，但一般都能很快得到解决。对于所有进行吸入性干粉治疗的受试者来说，咳嗽是可以预料到的，在基线检查时大多数受试者都存在这种情况。虽然TPI治疗组的受试者的AE发生率高于TOBI治疗组的受试者，但是大多数组的大多数受试者都接受过长期的周期性的TOBI吸入性托普霉素溶液。
有1例年轻的受试者因忘记了服用其常规的药物(包含长效支气管扩张剂)而在用药后发生了咳嗽，导致其退出本研究。未进行常规的支气管保护可能是出现这种反应的原因。
在研究过程中使用总剂量为28mg到112mg的单次剂量TPI可被CF受试者良好耐受。112mg的TPI粉末可产生与吸入TOBI吸入性托普霉素溶液相似的托普霉素全身分布。
本研究证明，通过一种简单的吸入装置利用本发明的方法吸入比吸入标准剂量的TOBI吸入性托普霉素溶液更快速、更高效。在给定每种剂量所包含的粉末量以后，吸入TPI后所发生的咳嗽和咽喉刺激加重的副作用是可以预期的。但是，大多数的情况下这种副作用是温和的，受试者对TPI用药过程的快速而简单都作出了积极评价。TOBI吸入性托普霉素溶液组未抱怨咳嗽和味觉障碍可能是因为这些受试者中有85％的人在本研究之前都以使用TOBI吸入性托普霉素溶液作为常规治疗手段。这些受试者都已适应了湿气溶胶形式的托普霉素的影响。
因此，给予单次剂量的托普霉素干粉比TOBI吸入性托普霉素溶液能更有效地运送托普霉素，同时能产生相似的托普霉素药代动力学。给予TOBI吸入性托普霉素溶液后所产生的全身分布与给予4×28 mg TIP胶囊后所产生的全身分布十分相似，后者的剂量等于115mg TIP。因此，4粒28mg TIP胶囊(共112mg)应该可以产生与300mg TOBI吸入性托普霉素溶液相似的全身分布。
虽然本文已说明和描述了本发明的优选实施方式，但是，应当理解的是，在不偏离本发明的精神和范围的情况下可以对本发明作出不同修改。

Claims (26)

1.一种治疗患者支气管感染的方法，该方法包括在20到36天的第一治疗期内每日1到3次向患者的支气管系统施用包含90到130mg氨基糖苷类抗生素的干粉气溶胶组合物。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一治疗期后进行不将氨基糖苷类抗生素施用于患者支气管系统的第二非治疗期。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氨基糖苷类抗生素选自下组：庆大霉素、丁胺卡那霉素、卡那霉素、链霉素、新霉素、奈替霉素和托普霉素、或其药学上可接受的盐。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述氨基糖苷类抗生素是托普霉素或其药学上可接受的盐。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述气溶胶粉末组合物包含100到120mg托普霉素。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述气溶胶粉末组合物包含110到115mg托普霉素。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述给予患者的气溶胶粉末组合物分成2到6个单位剂量。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述给予患者的气溶胶粉末组合物分成3到5个单位剂量。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述气溶胶粉末组合物分成4个单位剂量。
10.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述第二非治疗期为20到36天。
11.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述第一治疗期为26到30天。
12.如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述第二非治疗期为26到30天。
13.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述第一治疗期为28天。
14.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述第二非治疗期为26到30天。
15.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述第一治疗期加随后第二非治疗期的治疗方案重复多次。
16.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述粉末所包含的颗粒至少有50％空气动力学直径在1μm到5μm之间。
17.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述患者是囊性纤维化患者。
18.如权利要求17所述的方法，其特征在于，所述囊性纤维化患者有假单胞菌支气管感染。
19.如权利要求1所述的方法，其特征在于，通过干粉吸入器将所述气溶胶粉末给予患者。
20.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述气溶胶粉末被装入干粉吸入器的一个容器内，通过吸入器将气溶胶粉末从容器输送到人或动物对象的肺内。
21.如权利要求20所述的方法，其特征在于，所述气溶胶粉末被装入干粉吸入器的多个容器内，通过吸入器将气溶胶粉末从容器输送到人或动物对象的肺内。
22.一种治疗有支气管感染的囊性纤维化患者的方法，该方法包括在28天的第一治疗期内每日2次向患者的支气管系统施用包含110到115mg氨基糖苷类抗生素的干粉气溶胶组合物，进行26到30天的不将氨基糖苷类抗生素施用于患者支气管系统的第二非治疗期，然后重复进行第一和第二治疗期。
23.如权利要求22所述的方法，其特征在于，所述给予患者的气溶胶粉末组合物分成3到5个单位剂量。
24.如权利要求23所述的方法，其特征在于，所述气溶胶粉末组合物分成4个单位剂量。
25.如权利要求22所述的方法，其特征在于，所述囊性纤维化患者有假单胞菌支气管感染。
26.如权利要求22所述的方法，其特征在于，所述第一和第二治疗期重复多次。
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