CN104208060A - 一种青霉素类抗生素的吸入制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及含有青霉素类抗生素的吸入制剂和用途,青霉素类抗生素制成吸入剂,可以以更低的剂量治疗肺部细菌感染,同时对哮喘、慢性阻塞性肺炎也具有一定的治疗效果,尤其是干粉吸入剂后,过敏物质青霉噻唑酸和青霉烯酸的含量经过长期放置并没有提高,并且在吸入治疗肺部细菌感染或是治疗非微生物感染造成的哮喘、慢性阻塞性肺炎时,发生过敏的可能性大大降低。
Description
技术领域:
本发明涉及含有青霉素类抗生素的吸入制剂和用途。
背景技术:
青霉素类抗生素是一类含有β-内酰胺结构的抗生素,分为半合成青霉素、天然青霉素。天然青霉素是从青霉菌培养液中提得,含G、K、X、F和双氢F等。半合成青霉素是在中间体6—氨基青霉烷酸(6-APA)侧链上加入不同基团得到。
青霉素类抗生素药物的主要给药途径是口服或者注射,也可以将通过雾化吸入治疗肺部细菌感染引起的疾病,但是这种雾化吸入存在较为明显的缺点,首先是雾化吸入需要较长时间,而青霉素类抗生素在水中放置时间较长,会增加过敏物质青霉噻唑酸和青霉烯酸的出现。前者可聚合成青霉噻唑酸聚合物,与多肽或蛋白质结合成青霉噻唑酸蛋白,为一种速发的过敏源,是产生过敏反应最主要的原因;后者还可与体内半胱氨酸形成迟发性致敏原-青霉烯酸蛋白,与血清病样反应有关,将明显提高使用者发生过敏的可能,其次是喷出的雾气有一定压力,阻止口腔周围空气进入呼吸道,使吸入气体氧分压较低,第三是哮喘、慢性阻塞性肺疾病患者肺功能较差,而超声雾化吸入的雾低温度低,吸入后易导致小气道痉挛,使患者出现胸闷、呼吸困难症状,第四是雾化后药物粒径控制准确,大量药物在面部、口腔粘膜等部位沉积,在支气管、肺部等目标部位沉积较少,造成不良反应增加,药物利用度较少,易分解,疗效较差,第五是使用不便,大部分药物具有不良口味,病人的顺受性较差,所以在日常治疗中抗细菌的药物尤其是青霉素类抗生素一般不采用雾化吸入。
哮喘、慢性阻塞性肺炎均属于呼吸道炎症造成的气流受限疾病,近年来随着吸烟、空气、过敏源增加等的影响,发病率逐年提高,上述疾病患病人数多,死亡率高,社会经济负担重,已成为影响人类健康的重要的公共卫生问题。目前治疗哮喘、慢性阻塞性肺炎的治疗主要是以吸入剂为主,复方药物则主要以糖皮质激素、肾上腺素β2-受体激动剂为主。目前还没有发现抗细菌药物尤其是青霉素类抗生素在治疗非微生物感染造成的哮喘、慢性阻塞性肺炎中的使用。
发明内容:
我们惊奇的发现青霉素类抗生素制成吸入剂,可以以更低的剂量治疗肺部细菌感染,同时对哮喘、慢性阻塞性肺炎也具有一定的治疗效果,尤其是干粉吸入剂后,过敏物质青霉噻唑酸和青霉烯酸的含量经过长期放置并没有提高,并且在吸入治疗肺部细菌感染或是治疗非微生物感染造成的哮喘、慢性阻塞性肺炎时,发生过敏的可能性大大降低,我们估计一方面与青霉素类抗生素制成干粉吸入剂后,吸入至肺部过程中干粉可能更加稳定,不太容易分解为过敏物质青霉噻唑酸和青霉烯酸,另一方面制成吸入剂后,使用剂量明显下降,过敏物质青霉噻唑酸和青霉烯酸总量下降明显,两方面共同作用从而达到使过敏发生的可能性大大下降。
一种可吸入药物组合物,其特征是由青霉素类抗生素作为活性成分及其一种或几种适用于吸入给药的药用辅料组成。
所述青霉素类抗生素为青霉素(G)、普鲁卡因青霉素、苄星青霉素、青霉素V(苯氧甲基青霉素)、苯唑西林、氯唑西林、氨苄西林、阿莫西林、哌拉西林、阿洛西林、美洛西林、阿扑西林及其可药用的盐中的一种或几种。
所述的可药用的盐为钠盐、钾盐中的一种。
所述药物组合物为干粉吸入剂或气雾剂。
所述活性成分(青霉素类抗生素)的D90粒径为1~10μm,优选为1-7μm,更优选为4~6μm。
所述的药物组合物为由青霉素类抗生素作为活性成分及其一种或几种适用于干粉吸入给药的药用辅料组成干粉吸入剂,优选活性成分D90粒径为1~10μm,优选为1-7μm,更优选为4~6μm。
上述的药用辅料含有载体、附加剂中的一种或几种。
上述的载体是糖类、氨基酸、卵磷酯、磷脂酰胆碱中的一种或几种,所述氨基酸为甘氨酸、缬氨酸、亮氨酸中的一种或几种,所述糖类为单糖、二糖、衍生糖。所述单糖为甘露醇、果糖、葡萄糖,所述二糖为麦芽糖、海藻糖、纤维二糖、乳糖、蔗糖,所述的衍生糖为八醋酸纤维二糖酯、八醋酸蔗糖酯、八醋酸乳糖酯、五醋酸葡萄糖酯、六醋酸甘露醇酯和八醋酸海藻糖酯。
上述载体还可以是糖类与卵磷酯、磷脂酰胆碱中的一种或两种的组合。
上所述载体还可以是乳糖。上述的乳糖优选为α-乳糖一水合物,β-无水乳糖,无定形喷雾干燥乳糖、结晶干燥乳糖、无水乳糖中的一种或几种,优选乳糖为无水乳糖。
上述的载体的平均粒径为20~80μm,优选平均粒径为35~45μm。
上述的附加剂含有表面活性剂、润滑剂、抗静电剂中的一种或几种。其中所述表面活性剂为泊洛沙姆,所述润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种或几种,所述活性成分的总和与载体的重量比为1:0.1~2。
所述活性成分的总和与载体的重量比为1:0.5~1。
药物组合物为干粉吸入剂时,其特征是以单次或多次剂量的的方式分装为胶囊剂。
药物组合物为气雾剂时,其特征是所述的气雾剂的药用辅料包括适用于气雾剂的可药用的抛射剂和其它可选附加剂。所述的抛射剂为氢氟烷烃类化合物中的一种或几种。所述的抛射剂优选为1,1,1,2-四氟乙烷(HFA134a)、1,1,1.2,3,3,3-七氟丙烷(HFA 227)中的一种或两种。所述的抛射剂优选为1,1,1,2-四氟乙烷(HFA134a)。所述附加剂中包含溶剂,选自甘油,丙二醇、聚乙二醇、乙醇或油酸。所述溶剂为乙醇、丙二醇中的一种或几种。所述药物组合物,其特征是配方为:作为溶剂的乙醇重量百分比含量为5-50%,以及余量的抛射剂。
上述的药物组合物在制备治疗哮喘、慢性阻塞性肺炎药物中的应用。
上述的药物组合物在制备治疗肺部感染细菌药物中的应用。
所述的干粉吸入剂的制备方法为:将活性成分、药物辅料粉碎达到所需要的粒径后进行混合。
所述的气雾剂的制备方法为:向气雾剂瓶中加入处方量的活性成分微粉,打开瓶上的阀门,将预混合的抛射剂与可选附加剂的混合物通过阀门导入,关闭阀门,得到所需的气雾剂。可选对气雾剂瓶进行超声浴以增溶
或者可以采用以下制备方法:将微粉化的活性成分分散到附加剂中,再加入预冷后的抛射剂中混匀,再分装到气雾剂瓶中。
应当理解,因为公知的原因,如活性成分在吸入装置中的潴留,患者吸入的每种活性成分的量可以不同于计量的量。因此活性成分之间的施用比例可不同于计量的比例。优选的施用的比例是在所述的指明的计量比例内。
所述的气雾剂瓶和阀门系统可以选用中国专利CN98805261.X中所公开气雾剂瓶和阀门系统。
所述的药物组合物在制备治疗非微生物感染造成的哮喘、慢性阻塞性肺疾病的药物中的应用
本专利中所说的药物的剂量以药物本身的重量计,不包括其盐或酯的重量,例如青霉素(G)钾100mg,实际上指的是青霉素100mg,而不是青霉素的钾盐100mg。
本发明中的粒径为等效体积径,是与实际颗粒体积相同的球的直径。一般认为激光法所测的直径为等效体积径。
D90粒径是指一个样品的累计粒度分布数达到90%时所对应的粒径。它的物理意义是粒径小于它的的颗粒数量占90%,该数值可以通过激光粒径仪进行检测。
平均粒径是指中位径,可以用激光粒度仪检测。
具体实施方式
本发明微粉化可以使用公知的机械粉碎法或喷雾干燥法。机械粉碎法是指利用流能磨(使用南京大学仪器厂QM-3A)的方法分别将药物和/或载体粉碎成所需要的粒径。喷雾干燥法是指将药物和/或载体全溶于有机溶媒如乙醇中,经过喷雾干燥器(如Buli Minispray,190型,德国或QW—500,锡山市林洲干燥机厂),将固体物料制成所需要的粒径。使用喷雾干燥法时还可以加入表面活性剂如泊洛沙姆等。喷雾干燥法的工艺条件可以为:进口温度为105℃,出口温度为68℃,气流量90%,喷嘴出口内径为0.1cm,喷嘴空气流速800ml/min,进样速度50mL/h。
干粉吸入剂采用3号植物胶囊(中美合资苏州胶囊有限公司生产,商品名:Vcaps),每个实施例按照1000粒胶囊投料。干粉吸入剂的胶囊装入泡罩式铝塑包装,使用时取出,装入干粉吸入剂吸入器(上海天平制药厂)使用。
下面实施例中所测定的药物雾(滴)粒分布量是按照2010版药典附录XH中的方法进行检测。
在实施例中,以下药物的组合,其中μg/单位是指药物中最小的给药单位,如干粉吸入剂是指μg/粒(胶囊型)或μg/吸(多剂量),气雾剂是指μg/喷。D90粒径是指活性成分2中的所有药物作为一个样品,其累计粒度分布数达到90%时所对应的粒径,它的物理意义是粒径小于它的的颗粒占90%。
实施例1
按照下表将活性成分1用流能磨微粉化,D90粒径见下表,无水乳糖8g用流能磨微粉化至平均粒径36μm,混合后,过200目筛3次混匀后分装在1000粒3号胶囊中,每粒胶囊中的活性成分见下表。
实施例2
按照下表将活性成分1用流能磨微粉化,D90粒径见下表,无水乳糖8g用流能磨微粉化至平均粒径40μm,混合后,过200目筛3次混匀后分装在1000粒3号胶囊中,,每粒胶囊中的活性成分见下表。
实施例3
按照下表将活性成分1用流能磨微粉化,D90粒径见下表,无水乳糖8g用流能磨微粉化至平均粒径42μm,混合后,过200目筛3次混匀后分装在1000粒3号胶囊中,,每粒胶囊中的活性成分见下表。
气雾剂的配制,所用活性成分为1000给药单位的重量,HFA-134a是1,1,1,2-四氟乙烷,HFA-227为1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷。
实施例4
活性成分
乙醇 100g
HFA-227 600g
制备工艺:将下表中活性成分1单位重量的1000倍加入处方量的乙醇,搅拌,分剂量灌装,封接剂量阀门系统,分别再加压注入HFA-227,即得。
实施例5
按照下表将活性成分1用流能磨微粉化,D90粒径见下表,无水乳糖8g用流能磨微粉化至平均粒径42μm,混合后,过200目筛3次混匀后分装在1000粒3号胶囊中,,每粒胶囊中的活性成分见下表。
实施例6
活性成分
乙醇 50g
HFA-134a 600g
制备工艺:将下表中活性成分1单位重量的1000倍加入处方量的乙醇,搅拌,分剂量灌装,封接剂量阀门系统,分别再加压注入HFA-134a,即得。
实施例7
按照下表将活性成分1用流能磨微粉化,具体D90粒径数值见下表,无水乳糖8g用流能磨微粉化,平均粒径具体数值见下表,混合后,过200目筛3次混匀后分装在1000粒3号胶囊中,每粒胶囊中的活性成分见下表。
药物稳定性试验
对照组为青霉素类胶囊口服制剂,具体情况见下表。
对照组制备方法:
将上表中的活性成分粉碎, D90粒径为见上表,辅料粉碎成平均粒径为38-42μm,备用。活性成分、辅料(低取代羟丙纤维15g、乳糖10g,)按等量递加法混合均匀,将上述混合粉末用10%淀粉浆制软材,过筛孔内径0.850mm( 20目)筛制粒,5 0℃通风干燥,控制水分1%~2%,用筛孔内径1.000m m( 18目)筛整粒;往干颗粒中加入滑石粉,混匀,装分装入1000粒胶囊中。
试验方法:
将实施例、对照实施例药物制剂(生产日期相同)泡罩包装后,均匀摆放,10粒/组,同一批产品取样测定药物的有关物质、相应噻唑酸(PA) 含量,置于60℃恒温箱中,放置90天,于第91天取样,测定药物的有关物质、相应噻唑酸( PA) 含量。与上述具体检验方法见文献1青霉素类抗生素稳定性的影响因素及有关物质测定方法(药学进展,2008,Vol.32,No.2,62)和文献2液相色谱一质谱联用法测定牛奶中14种青霉素及相应青霉噻唑酸残留量(分析试验室,第 3 1 卷第 9 期,67),两次取样测定数值的差进行统计,结果见下表(mean±SD,n=10)
高温稳定性对比实验表明,与口服胶囊相比,无论是干粉吸入胶囊,还是可吸入气雾剂的稳定性均更好,尤其是引起过敏的相应噻唑酸增加的量相比较少,这说明可吸入的两种制剂的稳定性更好。我们估计这与在制备过程中可吸入制剂没有使用水有关,而可吸入气雾剂的有关物质、相应噻唑酸的增加量与干粉吸入剂相比有统计学意义的增加,可能是由于乙醇的存在有关。
另外,通过各组之间数据的比较,我们发现干粉吸入剂中当药物粒径不同,总杂质量变化较小,没有统计学意义,但是相应噻唑酸增加的量却明显不同,所以说,作为活性成分的青霉素类药物D90粒径为4~6μm时稳定性最好,相应的噻唑酸的增加量更少。
过敏性试验
实验动物:豚鼠,体重在250g±20g,雌雄各半。根据文献齐墩果醇酸对青霉噻唑蛋白致敏豚鼠过敏性休克的对抗作用(河南医科大学学报,1996,31卷第1期,28)中 “豚鼠过敏性休克”实验方法制备。
试验方法:将青霉素致敏性豚鼠分为实施例组、对照实施例组(市售产品)、对照组,每个具体的小组实验动物为10只,同时保证实施例组、对照实施例组(市售产品)的青霉素类药物中的噻唑酸统计学意义上没有差异,每天一次按照下表中的给药方式和剂量给予试验动物药物,在2小时内观察休克动物数量,对与发现的休克动物皮下注射(SC)0.05mg/kg的肾上腺素注射液后,考察休克动物的死亡数量。
实施例组结果
实施例号 | 给药途径 | 剂量(mg/kg/天) | 休克数(只) | 死亡数(只) |
1-1 | 口腔吸入 | 10 | 7 | 4 |
1-3 | 口腔吸入 | 10 | 8 | 4 |
1-5 | 口腔吸入 | 10 | 7 | 3 |
1-6 | 口腔吸入 | 10 | 8 | 4 |
1-7 | 口腔吸入 | 10 | 7 | 3 |
1-8 | 口腔吸入 | 10 | 7 | 4 |
1-11 | 口腔吸入 | 10 | 7 | 4 |
1-13 | 口腔吸入 | 7 | 7 | 4 |
4-1 | 口腔吸入 | 10 | 8 | 6 |
4-5 | 口腔吸入 | 10 | 9 | 6 |
4-7 | 口腔吸入 | 10 | 9 | 7 |
6-8 | 口腔吸入 | 10 | 8 | 6 |
6-11 | 口腔吸入 | 10 | 9 | 6 |
6-13 | 口腔吸入 | 10 | 9 | 6 |
5-1 | 口腔吸入 | 10 | 8 | 4 |
5-2 | 口腔吸入 | 10 | 7 | 3 |
5-3 | 口腔吸入 | 10 | 7 | 4 |
5-4 | 口腔吸入 | 10 | 7 | 4 |
5-5 | 口腔吸入 | 10 | 7 | 3 |
5-6 | 口腔吸入 | 10 | 7 | 4 |
对照实施例组:
通过上述实验,可以证明在噻唑酸含量基本相同的情况下,实验动物采用吸入制剂给药与口服、注射制剂给药相比发生休克和休克给药后仍然死亡的数量明显下降,只可能与吸入制剂在呼吸道中过敏物质产生的较少有关,而采用雾化方式给药的效果较差,动物死亡率偏高,这可能是与药物雾化过程中,与水、空气接触时间较长,过敏性物质产生加多有关。
药理实施例1 哮喘药理实验
1、动物模型
选取健康雄性Wistar大鼠(对检查出存在细菌、细菌感染的大鼠不予选用),体重为200±10g ,放入5升左右的玻璃罩中,以400mmHg的压力喷入3%氯化乙酞胆碱和0.1%磷酸组织胺容积混合液15秒钟。喷雾停止后,观察大鼠的引喘潜伏期(即发生哮喘、呼吸极度困难,直至抽搐跌倒的时间),引喘潜期小于70秒或大于120秒的大鼠不予选用。
2、实验方法
取经测定引喘潜伏期合格的大鼠,按照下表中的组别进行随机分组,每组10只,每天在5升左右的玻璃罩中进行给药,实验组按照吸入途径给予实施例中的药物,模型组1按照吸入途径给予平均粒径为40μm的无水乳糖,剂量为5mg/Kg,对照组按照下表中的给药途径给予相应剂量对照组药物,连续给药3天,第3天当给予全部药物后1.5小时后喷雾给予0.3%二盐酸组织胺,观察给药物前后引喘潜伏期及抽搐发生率的变化(引喘时动物6分钟内不出现跌倒者以引喘伏期为360秒计算)。
实验组、对照组中的剂量均以青霉素类药物剂量为准。
3、实验过程及结果:动物发生哮喘、直至抽搐跌倒的时间见下表。
本实施例内有多个表格均为本实验的结果,为了便于说明问题,将实验结果进行了分割。
对照组实验结果(n=10,mean±SD)
对照组说明:对照组药物为青霉素类药物市售针剂或胶囊,具体使用剂量为10mg/kg见下表。
通过上述实验数据通过检验证明哮喘模型动物的引喘潜伏期在给药前后没有差异,与不给药组基本一致,可以说明哮喘模型动物仅给予青霉素类药物,无法延长哮喘发作期,其中在对照实施例3-1、3-6、3-13组各有1只老鼠发生青霉素过敏性反应,造成引喘潜伏期小于10秒,相关数据被剔除。
青霉素类药物的实验结果(n=10,mean±SD)
通过上表的实验数据通过检验可以说明,青霉素药物吸入后可以起到延长引喘潜伏期,减少抽出发生率的作用,与注射剂、口服剂相比有明显的提高,同时发生过敏的可能性也显著下降。
药理实施例2 肺炎模型药理实验
1、肺炎动物模型:
SD大鼠,雌雄兼用,鼠龄8周龄,体重150~170g。释大肠埃希菌标准菌株配制成0.5麦氏浓度的菌液,麻醉大鼠,颈部消毒、备皮,暴露大鼠上段气管,滴入0.2ml菌液,制成大鼠肺部感染大肠埃希菌的模型。
2、实验方法
取上述感染大肠埃希菌的模型大鼠,按照下表中的组别进行随机分组,每组20只,各组治疗开始时间为感染24h,给药时间为3天,空白组1、实施例组每天在5升左右的玻璃罩中进行给药,实施例组按照吸入途径给予实施例中的药物,空白组1按照吸入途径给予平均粒径为40μm的无水乳糖,剂量为5mg/Kg,对照组按照下表中的给药途径给予相应剂量对照实施例组药物(市售),空白2组给予注射用水0.5ml,第3天当给予全部药物后8小时后按下面的方法测定肺组织匀浆细菌培养结果。
3、实验过程及结果:第3天当给予全部药物后8小时后将大鼠注射致死剂量的乌拉坦处死, 迅速打开胸腔分离出肺组织, 放入组织研磨器中于 4℃冰浴下制 成肺组织匀浆, 依次将匀浆0. 1ml均匀涂布于琼脂平板上, 将涂好的平板放入 35 ℃孵箱中孵育24h,检测,计算相应细菌培养结果的阴性数量,如在三天内动物发生死亡情况,立即按照上述方法测定相应细菌培养结果,并按照检测结果计算阴性、阳性数量。
本实施例内有多个表格均为本实验的结果,为了便于说明问题,将实验结果进行了分割。
对照组实验结果(n=20)
青霉素类药物的实验结果(n=20,mean±SD)
实施例号 | 给药途径 | 剂量(mg/kg) | 阴性(只) | 阳性(只) |
1-1 | 口腔吸入 | 10 | 8 | 12 |
1-3 | 口腔吸入 | 10 | 9 | 11 |
1-5 | 口腔吸入 | 10 | 9 | 11 |
1-6 | 口腔吸入 | 10 | 11 | 9 |
1-7 | 口腔吸入 | 10 | 10 | 10 |
1-8 | 口腔吸入 | 10 | 10 | 10 |
1-11 | 口腔吸入 | 10 | 11 | 9 |
1-13 | 口腔吸入 | 10 | 11 | 9 |
4-1 | 口腔吸入 | 10 | 7 | 13 |
4-5 | 口腔吸入 | 10 | 7 | 13 |
4-7 | 口腔吸入 | 10 | 8 | 12 |
6-8 | 口腔吸入 | 10 | 8 | 12 |
6-11 | 口腔吸入 | 10 | 8 | 12 |
6-13 | 口腔吸入 | 10 | 8 | 12 |
5-1 | 口腔吸入 | 10 | 11 | 9 |
5-2 | 口腔吸入 | 10 | 10 | 10 |
5-3 | 口腔吸入 | 10 | 11 | 9 |
5-4 | 口腔吸入 | 10 | 12 | 8 |
5-5 | 口腔吸入 | 10 | 11 | 9 |
5-6 | 口腔吸入 | 10 | 12 | 8 |
空白1组 | 口腔吸入 | 0 | 20 |
通过上述实验数据,证明在同等剂量下吸入制剂抑制肺炎细菌的作用明显好于注射和口服。
Claims (10)
1.一种可吸入药物组合物,其特征是由青霉素类抗生素作为活性成分及其一种或几种适用于吸入给药的药用辅料组成。
2.如权利要求1所述的药物组合物,其特征是所述青霉素类抗生素为青霉素(G)、普鲁卡因青霉素、苄星青霉素、青霉素V(苯氧甲基青霉素)、苯唑西林、氯唑西林、氨苄西林、阿莫西林、哌拉西林、阿洛西林、美洛西林、阿扑西林及其可药用的盐中的一种或几种。
3.如权利要求1所述的可吸入药物组合物,其特征是所述药物组合物为干粉吸入剂或气雾剂。
4.如权利要求1所述的药物组合物,其特征是所述活性成分的D90粒径为1~10μm。
5.如权利要求1所述的药物组合物,其特征是所述的药物组合物为由青霉素类抗生素作为活性成分及其一种或几种适用于干粉吸入给药的药用辅料组成干粉吸入剂。
6.如权利要求5所述的药物组合物,其特征是活性成分的D90粒径为4~6μm。
7.如权利要求5所述的药物组合物,其特征是所述的药用辅料含有载体、附加剂中的一种或几种。
8.如权利要求7所述的药物组合物,其特征是所述的载体是糖类、氨基酸、卵磷酯、磷脂酰胆碱中的一种或几种。
9.一种权利要求1所述的药物组合物在制备治疗哮喘、慢性阻塞性肺炎药物中的应用。
10.一种权利要求1所述的药物组合物在制备治疗肺部感染细菌药物中的应用。
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2013
- 2013-05-29 CN CN201310205623.8A patent/CN104208060A/zh active Pending
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