CN104208689A - 布地奈德、肾上腺素β2-受体激动剂分别包装并在一个吸入装置同时使用的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及治疗呼吸道疾病尤其是哮喘的药物，特别是布地奈德、肾上腺素β2-受体激动剂分别包装并在一个吸入装置同时使用的干粉吸入药物组合物。

Description

布地奈德、肾上腺素β2-受体激动剂分别包装并在一个吸入装置同时使用的药物组合物

技术领域：

本发明涉及治疗呼吸道疾病尤其是哮喘的药物，特别是布地奈德、肾上腺素β2-受体激动剂分别包装并在一个吸入装置同时使用的干粉吸入药物组合物。

背景技术：

哮喘是一种慢性气道炎症，其特征为可逆性气道阻塞和气道反应性增高，气道阻塞由支气管粘膜炎症引起的分泌物增加、粘膜水肿和炎症刺激平滑肌痉挛两种因素造成；而气道反应性增高也是由于气道炎症引起的支气管上皮细胞损伤的结果。人们认识到，只有控制气道粘膜的炎症，才能达到最终降低气道高反应性、缓解哮喘症状的目的。治疗哮喘等肺部疾病的药物主要有以下几种：（1）β2-受体激动剂，（2）黄嘌呤类药物，（3）抗胆碱药，（4）糖皮质激素，（5）抗过敏药。中国文献“吸入性激素药代学和药效学”（王长征，实用医院临床杂志，2007年1月第4卷第1期，16-18）指出，吸入类激素（ICS）已经成为哮喘长期治疗的一线药物，如环索奈德、丙酸氟替卡松、糠酸莫米松、布地奈德等。该文献还指出，理想的ICS应该是有效性和安全性的完美结合，尽管ICS较全身性激素在治疗的安全性方面已有巨大的进步，但是仍不能很好地满足临床治疗的需要。长期大剂量使用ICS仍会出现肾上腺皮质功能抑制等不良反应，而且单独使用所谓安全剂量的ICS(次大剂量)还不能有效地控制多数中重度哮喘。

目前治疗哮喘等肺部疾病的药物常见的是糖皮质激素与肾上腺素β2-受体激动剂的复方药物，如布地奈德福莫特罗粉吸入剂、沙美特罗丙酸氟替卡松粉吸入剂、环索奈德福莫特罗粉吸入剂等，该类复方药物在治疗中取得了极好的疗效，与糖皮质激素或肾上腺素β2-受体激动剂单方药物相比具有明显的优势。

但是糖皮质激素与肾上腺素β2-受体激动剂的粉粒学特性不同、使用剂量也存在较大的不同，而在辅料存在下，上述情况更加复杂。例如在生产中灌装至同一个容器中的过程中由于粉粒学特性不同保持较高的均匀度，存在较大的难度。

发明内容：

为了保证复方药物的均匀度，同时保留复方药物的疗效，我们发现复方干粉吸入药物组合物的不同活性成分分别包装并在一个吸入装置同时使用的过程中，药物依然能产生同样的作用，提供更好的药物均匀度，，同时意外地发现这种方式在生产和储存中能更好的保证药物排空率，而药物的稳定性也有所提高。

本发明提供了以下技术方案。

一种由布地奈德、肾上腺素β2-受体激动剂、一种或几种适用于吸入给药的药用辅料组成的复方干粉吸入药物组合物，其特征在于布地奈德、肾上腺素β2-受体激动剂及其相应的药物辅料分别隔离包装，并存储在一个吸入装置中。

上述药物组合物，其特征在于所述肾上腺素β2-受体激动剂为沙丁胺醇、特布他林、非诺特罗、丙卡特罗、福莫特罗、沙美特罗、班布特罗、齐帕特罗、马布特罗、西布特罗、溴布特罗、阿福特罗、茚达特罗及其可药用盐中的一种或几种；优选硫酸沙丁胺醇、硫酸特布他林、酒石酸阿福特罗、富马酸福莫特罗、昔萘酸沙美特罗、马来酸茚达特罗中的一种；更优选富马酸福莫特罗。

上述药物组合物，其特征在于所述活性成分的布地奈德和肾上腺素β2-受体激动剂为微粉，微粉的粒径为0.5～10μm。

上述药物组合物，其特征在于所述的药用辅料包括载体和附加剂，所述载体的粒径为20～60μm，优选粒径为30～60μm。载体是糖类载体、氨基酸、卵磷酯或磷脂酰胆碱中的一种或几种。所述氨基酸为甘氨酸、缬氨酸、亮氨酸。所述糖类为单糖、二糖、或其衍生糖的一种或几种，衍生糖是指糖分子上至少一个羟基被包含至多20个碳原子的直链或支链烃链取代。所述单糖为甘露醇、果糖、葡萄糖。所述二糖为麦芽糖、海藻糖、纤维二糖、乳糖、蔗糖。所述的衍生糖为八醋酸纤维二糖酯、八醋酸蔗糖酯、八醋酸乳糖酯、五醋酸葡萄糖酯、六醋酸甘露醇酯和八醋酸海藻糖酯。优选载体为乳糖，所述的乳糖为α-乳糖一水合物，β-无水乳糖，无定形喷雾干燥乳糖、结晶干燥乳糖中的一种或几种，所述的乳糖更优选为结晶干燥乳糖。

所述药物组合物，其特征在于附加剂为表面活性剂、润滑剂、抗静电剂中的一种或几种。

表面活性剂为泊洛沙姆。润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种或几种。

活性成分的总和与载体的重量比为1：5～100。

上述药物组合物，所述活性成分的微粉化方法采用喷雾干燥法，流化床超音速气流粉碎法，高速研磨法、球磨法、流能磨法或溶剂法。

上述药物组合物，其特征在于布地奈德单次使用剂量为50-500μg，肾上腺素β2-受体激动剂单次使用剂量1-100μg。

应当理解，因为公知的原因，如活性成分在吸入装置中的潴留，患者吸入的每种活性成分的量可以不同于计量的量。因此活性成分之间的施用比例可不同于计量的比例。优选的施用的比例是在所述的指明的计量比例内。

本发明中的粒径如无特指均为D99质量平均粒径（mass mean diameter），该粒径是通过激光粒度仪检测一个样品的累计粒度分布百分数达到99%时所对应的粒径。

具体实施方式

本发明微粉化可以使用公知的机械粉碎法或喷雾干燥法。机械粉碎法是指利用流能磨的方法分别将活性成分和载体粉碎成所需要的粒径。喷雾干燥法是指将布地奈德或载体全溶于有机溶媒如乙醇中，经过喷雾干燥器，将固体物料制成所需要的粒径。使用喷雾干燥法时还可以加入表面活性剂如泊洛沙姆等。

胶囊型干粉吸入剂可以采用3号植物胶囊（中美合资苏州胶囊有限公司生产，商品名：Vcaps），每个实施例按照1000粒胶囊投料。粉雾剂的胶囊装入泡罩式铝塑包装，使用时取出，装入粉雾剂吸入器（上海天平制药厂）使用。

复方药物的混合方法： 取量小的药物与等量的量大的药物，同时置于混合器中混合，再加入与混合物等量的量大药物稀释均匀，如此倍量增加至加完全部量大组分为止，混匀，每次混合的时间为10分钟。

药物与辅料混合的方法（等量递增法）：取药物与等量的辅料组分，同时置于混合器中混合，再加入与混合物等量的辅料组分稀释均匀，如此倍量增加至加完全部辅料组分为止，混匀，每次混合的时间为10分钟。

混合机械采用FGD固定料斗混合机（上海天九机械制造厂）。

下述实施例中双筒吸入装置为中国专利ZL201080031347.2中介绍的装置。

单筒吸入装置为泰安凯瑞特高分子有限公司生产的KRT-D01型吸入器。

药物含量测定方法：布地奈德、富马酸福莫特罗、昔萘酸沙美特罗硫按照美国药典34版的方法，酒石酸阿福特罗按照《HPLC测定干粉吸入剂中的阿福特罗》（华西药学杂志，2011（3））的方法（色谱柱为C18柱(150 mm × 4.6 mm,5μm),流动相为23.9 mmol·L-1磷酸二氢钠-乙腈(PH3.1)(84:16),流速为1 mL·min-1,检测波长为214 nm.），硫酸沙丁胺醇、硫酸特布他林按照中国药典2010版的方法。

实施例1

将布地奈德、肾上腺素β2-受体激动剂分别粉碎，粒径见下表，粉碎后的药物分别与平均粒径为30μm的20倍重量乳糖按照上述方法混合，按照布地奈德100μg/粒，肾上腺素β2-受体激动剂10μg/粒的标准灌装药物胶囊，铝箔泡罩包装，每种药物取10粒测定药物含量，标为0天数值。之后每种药物取100粒在温度30±2℃、相对湿度65±5%条件下保存6个月后随机取10粒胶囊再次测定药物含量，排空率、均匀度，标为6个月数值结果见下表。

均匀度测定方法：按照中国药典2010版二部附录XE“含量均匀度检查法”检测。

排空率测定方法：按照中国药典2010版二部附录13页“排空率检查法”检测。

对照实施例1

取实施例1中粉碎的布地奈德、肾上腺素β2-受体激动剂，粒径见下表，粉碎后的药物按照上述方法混合均匀，后与平均粒径为30μm的20倍重量乳糖按照上述方法混合，按照布地奈德100μg/粒，肾上腺素β2-受体激动剂10μg/粒的标准灌装药物胶囊，铝箔泡罩包装，每种复方药物取10粒测定药物含量，标为0天数值。之后每种药物取100粒在温度30±2℃、相对湿度65±5%条件下保存6个月后随机取10粒胶囊再次测定药物含量，排空率、均匀度，标为6个月数值结果况见下表。

实施例2

将布地奈德、肾上腺素β2-受体激动剂分别粉碎，粒径见下表，粉碎后的药物分别与平均粒径为45μm的20倍重量乳糖按照上述方法混合，按照布地奈德100μg/粒，肾上腺素β2-受体激动剂10μg/粒的标准置入双筒吸入装置中。

实施例3

将布地奈德、肾上腺素β2-受体激动剂分别粉碎，粒径见下表，粉碎后的药物分别与平均粒径为60μm的10倍重量乳糖按照上述方法混合，按照下表中一次给药量（单位）中药物的比例置入双筒吸入装置中。

实施例代号	药物名称	粒径（μm）	重量（μg/单位）
				3-1	布地奈德	4.4	50
	富马酸福莫特罗	6.5	2
				3-2	布地奈德	3.3	100
	富马酸福莫特罗	7.5	5
				3-3	布地奈德	2.7	200
	富马酸福莫特罗	8.5	10
				3-4	布地奈德	5.8	200
	昔萘酸沙美特罗	5.1	50
				3-5	布地奈德	6.6	200
	昔萘酸沙美特罗	2.9	50
				3-6	布地奈德	7.4	400
	硫酸沙丁胺醇	5.8	100
				3-7	布地奈德	1.3	100
	硫酸特布他林	2.7	100

实施例4

将布地奈德、肾上腺素β2-受体激动剂分别粉碎，粒径见下表，粉碎后的药物分别与平均粒径为20μm的20倍重量乳糖按照上述方法混合，按照布地奈德100μg/粒，肾上腺素β2-受体激动剂20μg/粒的标准置入双筒吸入装置中。

实施例5

将布地奈德、肾上腺素β2-受体激动剂分别粉碎，粒径见下表，粉碎后的药物分别与辅料按照上述方法混合后按照布地奈德100μg/粒，肾上腺素β2-受体激动剂10μg/粒的标准置入双筒吸入装置中。

药理实施例1 哮喘药理实验

1、动物模型

选取健康雄性Wistar大鼠（对检查出存在细菌、细菌感染的大鼠不予选用），体重为200±10g ，放入5升左右的玻璃罩中，以400mmHg的压力喷入3％氯化乙酞胆碱和0.1％磷酸组织胺容积混合液15秒钟。喷雾停止后，观察大鼠的引喘潜伏期（即发生哮喘、呼吸极度困难，直至抽搐跌倒的时间），引喘潜期小于70秒或大于120秒的大鼠不予选用。

2、实验方法

取经测定引喘潜伏期合格的大鼠，按照下表中的组别进行随机分组，每组10只，每天在5升左右的玻璃罩中进行给药，实验组是将实施例中的药物装入双筒吸入装置中按照吸入途径同时给予2种药物，模型组1按照吸入途径给予平均粒径为55μm的无水乳糖，剂量为5mg/Kg，对照组将对照实施例组药物装入常规单筒吸入装置吸入途径给予相应剂量复方药物，给药的第4天当给予全部药物后1.5小时后喷雾给予0.3％二盐酸组织胺，观察给药物前后引喘潜伏期及抽搐发生率的变化（引喘时动物6分钟内不出现跌倒者以引喘伏期为360秒计算）。

实验组、对照组中的剂量均以布地奈德药物剂量为准。

3、实验过程及结果：动物发生哮喘、直至抽搐跌倒的时间见下表。

本实施例内有多个表格均为本实验的结果，为了便于说明问题，将实验结果进行了分割。

表1-1对照实施例实验结果（n＝10，mean±SD）

通过上述实验数据通过T检验证明哮喘模型动物的引喘潜伏期在给药前后没有差异，与不给药组基本一致，可以说明哮喘模型动物仅给予抗细菌药物，无法延长哮喘发作期。

表1-2实施例的实验结果（n＝10，mean±SD）

综上所述，通过实施例1与对照实施例1的对比可以说明由于在不同包装形式下，复方药物的均匀度、含量、排空率均有明显的差异，分开包装的好于混合包装的形式，而通过实施例2与对照实施例1的对比可以说明在不同包装形式下，复方药物的疗效近似，但分开包装的略好于混合包装的形式。

Claims (10)

1.一种由布地奈德、肾上腺素β2-受体激动剂、一种或几种适用于吸入给药的药用辅料组成的复方干粉吸入药物组合物，其特征在于布地奈德、肾上腺素β2-受体激动剂及其相应的药物辅料分别隔离包装，并存储在一个吸入装置中。

2.如权利要求1所述药物组合物，其特征在于所述肾上腺素β2-受体激动剂为沙丁胺醇、特布他林、非诺特罗、丙卡特罗、福莫特罗、沙美特罗、班布特罗、齐帕特罗、马布特罗、西布特罗、溴布特罗、阿福特罗、茚达特罗及其可药用盐中的一种或几种。

3.如权利要求1所述药物组合物，其特征在于所述活性成分的布地奈德和肾上腺素β2-受体激动剂为微粉，微粉的粒径为0.5～10μm。

4.如权利要求1所述药物组合物，其特征在于所述的药用辅料包括载体和附加剂。

5.如权利要求4所述药物组合物，其特征在于所述载体的粒径为20～60μm。

6.如权利要求4所述药物组合物，其特征在于所述的载体是糖类载体、氨基酸、卵磷酯或磷脂酰胆碱中的一种或几种。

7.如权利要求4所述药物组合物，其特征在于附加剂为表面活性剂、润滑剂、抗静电剂中的一种或几种。

8.如权利要求4所述药物组合物，其特征在于所述的活性成分的总和与载体的重量比为1：5～100。

9.如权利要求1所述药物组合物，所述活性成分的微粉化方法采用喷雾干燥法，流化床超音速气流粉碎法，高速研磨法、球磨法、流能磨法或溶剂法。

10.如权利要求1所述药物组合物，其特征在于布地奈德单次使用剂量为50-500μg，肾上腺素β2-受体激动剂单次使用剂量1-100μg。