CN104208046A - 一种碳青霉烯类抗生素的吸入制剂 - Google Patents
一种碳青霉烯类抗生素的吸入制剂 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及含有碳青霉烯类抗生素的吸入制剂和用途，碳青霉烯类抗生素制成吸入剂，可以以更低的剂量治疗肺部细菌感染，同时发生胃肠道不良反应的几率明显下降。
Description
技术领域：
本发明涉及含有碳青霉烯类抗生素的吸入制剂和用途。
背景技术：
碳青霉烯类抗生素的结构与青霉素类结构类似，区别在于在噻唑环上的硫原子被碳原子所代替，并且在C2和C3之间为双键，是一种非典型的β－内酰胺类抗生素。
碳青霉烯类抗生素药物因具有抗菌作用强、耐β-内酰胺酶、临床疗效高、毒性低、过敏反应较青霉素少等优点在临床上得到广泛的应用。但随着碳青霉烯类药品应用的范围越来越广其引起的不良反应案例也越来越多,尤其是恶心、呕吐、腹痛、腹泻等胃肠道不良反应较为常见。因此,减少不良反应的发生,对于提高用药安全有着非常积极的意义。
碳青霉烯类抗生素药物的主要给药途径是注射，也有部分药物可以口服，还未发现吸入制剂。
发明内容：
我们惊奇的发现碳青霉烯类抗生素制成吸入剂，可以以更低的剂量治疗肺部细菌感染，同时发生胃肠道不良反应的几率明显下降。
一种可吸入药物组合物，其特征是含有碳青霉烯类抗生素及其一种或几种适用于吸入给药的药用辅料。
碳青霉烯类抗生素为帕尼培南、厄他培南、比阿培南、多尼培南、亚胺培南、泰吡培南酯、法罗培南钠、美罗培南中的一种或几种。
所述的碳青霉烯类抗生素为亚胺培南时加入西司他丁钠，碳青霉烯类抗生素为帕尼培南时加入倍他米隆。
所述药物组合物为干粉吸入剂或气雾剂。
所述活性成分（碳青霉烯类抗生素）的D90粒径为1～10μm，优选为5-10μm，更优选为6～9μm。
所述的药物组合物为由碳青霉烯类抗生素作为活性成分及其一种或几种适用于干粉吸入给药的药用辅料组成干粉吸入剂，优选活性成分D90粒径为1～10μm，优选为1-7μm，更优选为4～6μm。
上述的药用辅料含有载体、附加剂中的一种或几种。
上述的载体是糖类、氨基酸、卵磷酯、磷脂酰胆碱中的一种或几种,所述氨基酸为甘氨酸、缬氨酸、亮氨酸中的一种或几种，所述糖类为单糖、二糖、衍生糖。所述单糖为甘露醇、果糖、葡萄糖，所述二糖为麦芽糖、海藻糖、纤维二糖、乳糖、蔗糖，所述的衍生糖为八醋酸纤维二糖酯、八醋酸蔗糖酯、八醋酸乳糖酯、五醋酸葡萄糖酯、六醋酸甘露醇酯和八醋酸海藻糖酯。
上述载体还可以是糖类与卵磷酯、磷脂酰胆碱中的一种或两种的组合。
上所述载体还可以是乳糖。上述的乳糖优选为α-乳糖一水合物，β-无水乳糖，无定形喷雾干燥乳糖、结晶干燥乳糖、无水乳糖中的一种或几种，优选乳糖为无水乳糖。
上述的载体的平均粒径为20～80μm，优选平均粒径为35～45μm。
上述的附加剂含有表面活性剂、润滑剂、抗静电剂中的一种或几种。其中所述表面活性剂为泊洛沙姆，所述润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种或几种，所述活性成分的总和与载体的重量比为1：0.1~2。
所述活性成分的总和与载体的重量比为1：0.5~1。
药物组合物为干粉吸入剂时，其特征是以单次或多次剂量的的方式分装为胶囊剂。
药物组合物为气雾剂时，其特征是所述的气雾剂的药用辅料包括适用于气雾剂的可药用的抛射剂和其它可选附加剂。所述的抛射剂为氢氟烷烃类化合物中的一种或几种。所述的抛射剂优选为1,1,1,2－四氟乙烷（HFA134a）、1,1,1.2,3,3,3－七氟丙烷（HFA 227）中的一种或两种。所述的抛射剂优选为1,1,1,2－四氟乙烷（HFA134a）。所述附加剂中包含溶剂，选自甘油，丙二醇、聚乙二醇、乙醇或油酸。所述溶剂为乙醇、丙二醇中的一种或几种。所述药物组合物，其特征是配方为：作为溶剂的乙醇重量百分比含量为5-50％，以及余量的抛射剂。
上述的药物组合物在制备治疗哮喘、慢性阻塞性肺炎药物中的应用。
上述的药物组合物在制备治疗肺部感染细菌药物中的应用。
上述药物组合物，其特征是所述碳青霉烯类抗生素的剂量为0.01-20mg/kg/天，优选为0.1-1.5mg/kg/天，更优选为1mg/kg/天。
所述的干粉吸入剂的制备方法为：将活性成分、药物辅料粉碎达到所需要的粒径后进行混合。
所述的气雾剂的制备方法为：向气雾剂瓶中加入处方量的活性成分微粉，打开瓶上的阀门，将预混合的抛射剂与可选附加剂的混合物通过阀门导入，关闭阀门，得到所需的气雾剂。可选对气雾剂瓶进行超声浴以增溶
或者可以采用以下制备方法：将微粉化的活性成分分散到附加剂中，再加入预冷后的抛射剂中混匀，再分装到气雾剂瓶中。
应当理解，因为公知的原因，如活性成分在吸入装置中的潴留，患者吸入的每种活性成分的量可以不同于计量的量。因此活性成分之间的施用比例可不同于计量的比例。优选的施用的比例是在所述的指明的计量比例内。
所述的气雾剂瓶和阀门系统可以选用中国专利CN98805261.X中所公开气雾剂瓶和阀门系统。
所述的药物组合物在制备治疗非微生物感染造成的哮喘、慢性阻塞性肺疾病的药物中的应用
本专利中所说的药物的剂量以药物本身的重量计，不包括其盐或酯的重量，例如法罗培钠100mg，实际上指的是法罗培100mg，而不是法罗培南的钠盐100mg。
本发明中的粒径为等效体积径，是与实际颗粒体积相同的球的直径。一般认为激光法所测的直径为等效体积径。
D90粒径是指一个样品的累计粒度分布数达到90%时所对应的粒径。它的物理意义是粒径小于它的的颗粒数量占90%，该数值可以通过激光粒径仪进行检测。
平均粒径是指中位径，可以用激光粒度仪检测。
具体实施方式
本发明微粉化可以使用公知的机械粉碎法或喷雾干燥法。机械粉碎法是指利用流能磨（使用南京大学仪器厂QM-3A）的方法分别将药物和/或载体粉碎成所需要的粒径。喷雾干燥法是指将药物和/或载体全溶于有机溶媒如乙醇中，经过喷雾干燥器(如Buli Minispray，190型，德国或QW—500，锡山市林洲干燥机厂)，将固体物料制成所需要的粒径。使用喷雾干燥法时还可以加入表面活性剂如泊洛沙姆等。喷雾干燥法的工艺条件可以为：进口温度为105℃，出口温度为68℃，气流量90％，喷嘴出口内径为0.1cm，喷嘴空气流速800ml/min，进样速度50mL/h。
干粉吸入剂采用3号植物胶囊（中美合资苏州胶囊有限公司生产，商品名：Vcaps），每个实施例按照1000粒胶囊投料。干粉吸入剂的胶囊装入泡罩式铝塑包装，使用时取出，装入干粉吸入剂吸入器（上海天平制药厂）使用。
下面实施例中所测定的药物雾（滴）粒分布量是按照2010版药典附录XH中的方法进行检测。
在实施例中，以下药物的组合，其中μg/单位是指药物中最小的给药单位，如干粉吸入剂是指μg/粒（胶囊型）或μg/吸（多剂量），气雾剂是指μg/喷。D90粒径是指活性成分2中的所有药物作为一个样品，其累计粒度分布数达到90%时所对应的粒径,它的物理意义是粒径小于它的的颗粒占90%。
实施例1
按照下表将活性成分1用流能磨微粉化，D90粒径见下表，无水乳糖5g用流能磨微粉化至平均粒径36μm，混合后，过200目筛3次混匀后分装在1000粒3号胶囊中，每粒胶囊中的活性成分见下表。
实施例2
按照下表将活性成分1用流能磨微粉化，D90粒径见下表，无水乳糖5g用流能磨微粉化至平均粒径40μm，混合后，过200目筛3次混匀后分装在1000粒3号胶囊中，，每粒胶囊中的活性成分见下表。
实施例3
按照下表将活性成分1用流能磨微粉化，具体D90粒径数值见下表，无水乳糖5g用流能磨微粉化，平均粒径具体数值见下表，混合后，过200目筛3次混匀后分装在1000粒3号胶囊中，每粒胶囊中的活性成分见下表。
气雾剂的配制，所用活性成分为1000给药单位的重量，HFA-134a是1,1,1,2-四氟乙烷，HFA-227为1,1,1,2，3,3,3-七氟丙烷。
实施例4
活性成分
乙醇 100g
HFA-227 600g
制备工艺：将下表中活性成分1单位重量的1000倍加入处方量的乙醇，搅拌，分剂量灌装，封接剂量阀门系统，分别再加压注入HFA-227，即得。
实施例5
按照下表将活性成分1用流能磨微粉化，D90粒径见下表，无水乳糖8g用流能磨微粉化至平均粒径42μm，混合后，过200目筛3次混匀后分装在1000粒3号胶囊中，，每粒胶囊中的活性成分见下表。
实施例6
活性成分
乙醇 50g
HFA-134a 600g
制备工艺：将下表中活性成分1单位重量的1000倍加入处方量的乙醇，搅拌，分剂量灌装，封接剂量阀门系统，分别再加压注入HFA-134a，即得。
药理实施例1 哮喘药理实验
1、动物模型
选取健康雄性Wistar大鼠（对检查出存在细菌、细菌感染的大鼠不予选用），体重为200±10g ，放入5升左右的玻璃罩中，以400mmHg的压力喷入3％氯化乙酞胆碱和0.1％磷酸组织胺容积混合液15秒钟。喷雾停止后，观察大鼠的引喘潜伏期（即发生哮喘、呼吸极度困难，直至抽搐跌倒的时间），引喘潜期小于70秒或大于120秒的大鼠不予选用。
2、实验方法
取经测定引喘潜伏期合格的大鼠，按照下表中的组别进行随机分组，每组10只，每天在5升左右的玻璃罩中进行给药，实验组按照吸入途径给予实施例中的药物，模型组1按照吸入途径给予平均粒径为40μm的无水乳糖，剂量为5mg/Kg，对照组按照下表中的给药途径给予相应剂量对照组药物，上述各组连续给药10天，第10天当给予全部药物后1.5小时后喷雾给予0.3％二盐酸组织胺，观察给药物前后引喘潜伏期及抽搐发生率的变化（引喘时动物6分钟内不出现跌倒者以引喘伏期为360秒计算）。
实验组、对照组中的剂量均以碳青霉烯类药物剂量为准。
3、实验过程及结果：动物发生哮喘、直至抽搐跌倒的时间见下表。
本实施例内有多个表格均为本实验的结果，为了便于说明问题，将实验结果进行了分割。
对照组实验结果（n＝10，mean±SD）
对照组说明：对照组药物为碳青霉烯类药物市售针剂或片剂，具体使用剂量为10mg/kg见下表。
通过上述实验数据通过检验证明哮喘模型动物的引喘潜伏期在给药前后增加极小，与不给药组基本一致，可以说明哮喘模型动物仅给予碳青霉烯类药物，无法延长哮喘发作期。
碳青霉烯类药物的实验结果（n＝10，mean±SD）
通过上表的实验数据通过检验可以说明，碳青霉烯药物吸入后可以起到延长引喘潜伏期，减少抽出发生率的作用，与注射剂、口服剂相比有一定的提高,另外当药物粒径在5-10μm范围内的药物效果要好于1-5μm和11-30μm 。
药理实施例2 肺炎模型药理实验
1、肺炎动物模型：
SD大鼠，雌雄兼用，鼠龄8周龄，体重150～170g。大肠埃希菌标准菌株配制成0．5麦氏浓度的菌液，麻醉大鼠，颈部消毒、备皮，暴露大鼠上段气管，滴入0.2ml菌液，制成大鼠肺部感染大肠埃希菌的模型。
2、实验方法
取上述感染大肠埃希菌的模型大鼠，按照下表中的组别进行随机分组，每组20只，各组治疗开始时间为感染24h，给药时间为3天，空白组1、实施例组每天在5升左右的玻璃罩中进行给药，实施例组按照吸入途径给予实施例中的药物，空白组1按照吸入途径给予平均粒径为40μm的无水乳糖，剂量为5mg/Kg，对照组按照下表中的给药途径给予相应剂量对照实施例组药物（市售），空白2组给予注射用水0.5ml，第3天当给予全部药物后8小时后按下面的方法测定肺组织匀浆细菌培养结果。
3、实验过程及结果：第3天当给予全部药物后8小时后将大鼠注射致死剂量的乌拉坦处死, 迅速打开胸腔分离出肺组织, 放入组织研磨器中于 4℃冰浴下制 成肺组织匀浆, 依次将匀浆0. 1ml均匀涂布于琼脂平板上, 将涂好的平板放入 35 ℃孵箱中孵育24h，检测，计算相应细菌培养结果的阴性数量，如在三天内动物发生死亡情况，立即按照上述方法测定相应细菌培养结果，并按照检测结果计算阴性、阳性数量。
本实施例内有多个表格均为本实验的结果，为了便于说明问题，将实验结果进行了分割。
对照组实验结果（n＝20）
碳青霉烯类药物的实验结果（n＝20，mean±SD）
| 实施例号 | 给药途径 | 剂量(mg/kg) | 阴性(只) | 阳性(只) |
| 1-1 | 口腔吸入 | 1 | 10 | 10 |
| 1-2 | 口腔吸入 | 1 | 10 | 10 |
| 1-3 | 口腔吸入 | 1 | 11 | 9 |
| 1-4 | 口腔吸入 | 1 | 11 | 9 |
| 1-5 | 口腔吸入 | 1 | 12 | 8 |
| 1-6 | 口腔吸入 | 1 | 12 | 8 |
| 1-7 | 口腔吸入 | 1 | 11 | 9 |
| 1-8 | 口腔吸入 | 1 | 10 | 10 |
| 1-9 | 口腔吸入 | 1 | 12 | 8 |
| 1-10 | 口腔吸入 | 1 | 12 | 8 |
| 2-1 | 口腔吸入 | 1 | 7 | 13 |
| 2-2 | 口腔吸入 | 1 | 8 | 12 |
| 2-3 | 口腔吸入 | 1 | 8 | 12 |
| 2-4 | 口腔吸入 | 1 | 8 | 12 |
| 2-5 | 口腔吸入 | 1 | 9 | 11 |
| 2-6 | 口腔吸入 | 1 | 9 | 11 |
| 2-7 | 口腔吸入 | 1 | 10 | 10 |
| 2-8 | 口腔吸入 | 1 | 10 | 10 |
| 2-9 | 口腔吸入 | 1 | 10 | 10 |
| 2-10 | 口腔吸入 | 1 | 10 | 10 |
| 2-11 | 口腔吸入 | 1 | 8 | 12 |
| 2-12 | 口腔吸入 | 1 | 9 | 11 |
| 2-13 | 口腔吸入 | 1 | 8 | 12 |
| 2-14 | 口腔吸入 | 1 | 9 | 11 |
| 2-15 | 口腔吸入 | 1 | 10 | 10 |
| 2-16 | 口腔吸入 | 1 | 10 | 10 |
| 2-17 | 口腔吸入 | 1 | 11 | 9 |
| 2-18 | 口腔吸入 | 1 | 11 | 9 |
| 2-19 | 口腔吸入 | 1 | 12 | 8 |
| 2-20 | 口腔吸入 | 1 | 12 | 8 |
| 空白1组 | 口腔吸入 | 0 | 20 |
通过上述实验数据，证明吸入剂在注射或口服剂量的10%条件下能基本达到同样的效果。
药理实施例3 胃肠道不良反应药理实验
1、实验动物：SD大鼠，雌雄兼用，鼠龄8周龄，体重150～170g。
2、实验过程及结果
取上述大鼠，按照下表中的组别进行随机分组，每组20只，空白组1、实施例组每天在5升左右的玻璃罩中进行给药，实施例组按照吸入途径给予实施例中的药物，空白组1按照吸入途径给予平均粒径为40μm的无水乳糖，剂量为5mg/Kg，对照组按照下表中的给药途径给予相应剂量对照实施例组药物（市售），空白2组给予注射用水0.5ml，连续给药10天，观察动物出现呕吐、不正常进食的数量。
本实施例内有多个表格均为本实验的结果，为了便于说明问题，将实验结果进行了分割。
对照组实验结果（n＝20）
碳青霉烯类药物的实验结果（n＝20，mean±SD）
| 实施例号 | 给药途径 | 剂量(mg/kg) | 出现不良反应数量(只) |
| 1-1 | 口腔吸入 | 1 | 1 |
| 1-2 | 口腔吸入 | 1 | 0 |
| 1-3 | 口腔吸入 | 1 | 1 |
| 1-4 | 口腔吸入 | 1 | 0 |
| 1-5 | 口腔吸入 | 1 | 0 |
| 1-6 | 口腔吸入 | 1 | 0 |
| 1-7 | 口腔吸入 | 1 | 0 |
| 1-8 | 口腔吸入 | 1 | 0 |
| 1-9 | 口腔吸入 | 1 | 0 |
| 1-10 | 口腔吸入 | 1 | 0 |
| 空白1组 | 口腔吸入 | 0 |
通过上述实验证明在给药效果近似的情况下，吸入制剂的剂量为注射/口服10%的条件下，吸入制剂几乎不出现胃肠道的不良反应。
Claims (10)
1.一种可吸入药物组合物，其特征是含有碳青霉烯类抗生素及其一种或几种适用于吸入给药的药用辅料。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征是所述碳青霉烯类抗生素为帕尼培南、厄他培南、比阿培南、多尼培南、亚胺培南、泰吡培南酯、法罗培南钠、美罗培南中的一种或几种。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征是所述的碳青霉烯类抗生素为亚胺培南时加入西司他丁钠，碳青霉烯类抗生素为帕尼培南时加入倍他米隆。
4.如权利要求1所述的可吸入药物组合物，其特征是所述药物组合物为干粉吸入剂或气雾剂。
5.如权利要求1所述的药物组合物，其特征是所述的药物组合物为由碳青霉烯类抗生素作为活性成分及其一种或几种适用于干粉吸入给药的药用辅料组成干粉吸入剂。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其特征是所述的药用辅料含有载体、附加剂中的一种或几种。
7.如权利要求4所述药物组合物，其特征是所述的气雾剂的药用辅料包括适用于气雾剂的可药用的抛射剂和其它可选附加剂。
8.一种权利要求1所述的药物组合物在制备治疗哮喘、慢性阻塞性肺炎药物中的应用。
9.一种权利要求1所述的药物组合物在制备治疗肺部感染细菌药物中的应用。
10.如权利要求1所述的药物组合物，其特征是所述碳青霉烯类抗生素的剂量为0.01-20mg/kg/天。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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2013
- 2013-05-29 CN CN201310206291.5A patent/CN104208046A/zh active Pending
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20141217 |