CN105078982A - 一种沙丁胺醇复方吸入式气雾剂的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种复方吸入式气雾剂及制备方法，气雾剂包含活性成分硫酸左旋沙丁胺醇和活性成分富马酸酮替芬与表面活性剂、稀释剂/助溶剂、抛射剂。其制备方法：原料药微粉化：用气流粉碎机，将左旋硫酸沙丁胺醇、富马酸酮替芬粉碎；称量：称取处方量的硫酸左旋沙丁胺醇、富马酸酮替芬、表面活性剂、无水乙醇、无水硫酸钠；表面活性剂溶解：将表面活性剂加入无水乙醇，缓慢加入处方量硫酸左旋沙丁胺醇和富马酸酮替芬，搅拌并持续直至形成澄清透明溶液；干燥：加入处方量的干燥剂，搅拌干燥30min后过钛棒滤除去干燥剂；灌装扎阀，充抛射剂四氟乙烷，检漏称重；包装：安装助动器(罩壳)。

Description

一种沙丁胺醇复方吸入式气雾剂的制备方法

技术领域

本发明涉及属于生物医药领域，特别是涉及沙丁胺醇酮替芬气雾剂的制备方法。

背景技术

哮喘，又称支气管哮喘，是由多种细胞及细胞组分参与的慢性气道炎症，此种炎症常伴随引起气道反应性增高，导致反复发作的喘息、气促、胸闷和(或)咳嗽等症状，多在夜间和(或)凌晨发生，此类症状常伴有广泛而多变的气流阻塞，可以自行或通过治疗而逆转。

咳嗽变异性哮喘(CoughVariantAsthmaa，CVA)又称咳嗽型哮喘，是早期支气管哮喘的一种特殊类型，是小儿慢性咳嗽的常见病因之一。

研究表明70％的支气管哮喘属于变应性哮喘，目前认为CVA是支气管哮喘的一种特殊类型，其发病机制与哮喘相同，都是以气道慢性非特异性炎症与气道高反应性为特点，主要改变为支气管平滑肌痉挛，气道黏膜水肿、炎症细胞浸润、嗜酸性粒细胞聚集和支气管黏膜上皮损伤，导致上皮细胞脱落，气道表面受损的迷走神经末梢感受器暴露，对各种刺激的敏感性增加，引起局部小气道收缩，直接引起咳嗽反射，因此没有喘息的症状和体征，故临床上常引起顽固性咳嗽。如不积极治疗，数月或数年后可出现典型的哮喘症状。因CVA患者常无喘息症状，干咳为其主要临床表现，临床上易与急慢性支气管炎、咽源性咳嗽、支原体肺炎以及ACEI类药物引起的咳嗽相混淆，以至常出现误诊。若不仔细分析，继续加大抗生素剂量或改用其他抗生素治疗，使病情迁延并增加经济负担，降低生活质量，并可能出现肺功能不可逆损害。

目前用于治疗咳嗽变异性哮喘的药物主要为β2受体激动剂，如沙丁胺醇、氯丙那林、克仑特罗等。沙丁胺醇(salbutamol，Sal)为选择性β2受体激动剂，能选择性激动支气管平滑肌的β2受体，活化腺苷酸环化酶，使细胞内的环磷腺苷(cAMP)含量增加，游离钙离子减少，抑制离体气管过敏介质的释放和组胺、乙酰胆碱引起的哮喘发作，还可抑制过敏性哮喘迟发反应中的嗜酸粒细胞渗出，从而松弛支气管平滑肌，解除支气管痉挛。硫酸沙丁胺醇首先由英国Allen&Hanburys公司于1969年研究开发以Ventolin商品名在德、法两国上市，是临床上治疗哮喘的一线药物。

酮替芬是组胺H1受体阻断剂，能拮抗组胺H1受体和抑制变态反应介质作用，又具有镇静作用。当H1受体兴奋时除血管平滑肌呈兴奋状态外，支气管平滑肌尤为敏感。而酮替芬拮抗H1受体，抑制肥大细胞释放组胺，并稳定肥大细胞膜减轻炎症反应，降低气道高反应性，减少哮喘发作次数及缩短哮喘持续时间，与β2受体激动剂合用有协同作用，同时还具有预防或逆转β2受体激动剂敏感性降低等作用。大量临床资料证明酮替芬具有预防哮喘的效果，酮替芬与沙丁胺醇联用疗效显著，并且此疗法价格低廉，药源广泛，简单可行，可在基层医院广泛使用。

《山西医药杂志》2006年12月第35卷第12期1108页发表的文章“硫酸沙丁胺醇与酮替酚联合治疗支气管肺炎疗效观察”报道了硫酸沙丁胺醇联合酮替芬治疗小儿支气管肺炎的疗效，有效率可达65％。

唐法娣等人在《中国药理学通报》发表了一篇“沙丁胺醇的抗过敏作用及酮替芬对其平喘效应的增强作用”，文章揭示了沙丁胺醇具有抗过敏作用,酮替芬可预防沙丁胺醇耐受性的产生和增强沙丁胺醇的平喘效应。

靳开宇等人在《临床肺科杂志》2009年6月发表了一篇文章“沙丁胺醇联合酮替芬治疗成人咳嗽性哮喘的疗效分析”，临床结果显示，应用沙丁胺醇联合酮替芬治疗成人咳嗽性哮喘的总有效率为93.9％。但是由于服用口服沙丁胺醇及酮替芬药物，需要同时服用两种药物，临床用药依从性不好，且口服药物用于治疗呼吸道局部疾病的生物利用度较雾化吸入剂等其他剂型低很多。

雾化吸入剂是一种近年来在临床上发展起来的新的给药剂型。所谓雾化吸入剂，是指将药液经过雾化变成药雾，经吸入达呼吸系统靶部位起治疗作用的剂型。雾化吸入剂的给药必须借助一定的雾化吸入装置，包括压缩雾化器、超声雾化器等。由于雾化吸入剂给药后不经过吸收可直接作用于呼吸系统病变部位，从而相比其他剂型有明显更高的生物利用度与药效，因此雾化吸入剂已逐渐成为临床上治疗小儿病毒性肺炎的首选剂型。

本发明的一个特点在于，沙丁胺醇与酮替芬通过适当的给药剂量制备成便于服用的吸入式复方气雾剂，用于治疗咳嗽变异性哮喘，比口服制剂更加有效直接，起效更快速，且生物利用度高。

本发明的另一个特点在于：通过制备得到的复方吸入式气雾剂具有如下优势：

1)与片剂比较口喷气雾剂起效迅速，单次给药剂量小，降低毒副作用的发生。

2)将抛射剂由氯氟烷烃(CFCs)替换成氢氟烷烃(HFA)，减轻了对地球臭氧层的破坏。

3)喷射的液滴粒径约在1-5μm，具有很好的肺部沉积。

4)药物封装于密闭的容器中，可保持清洁和无菌状态，减少了药物受污染的机会，而且停后残余的药物也不易造成环境污染。此外，由于容器不透明，避光，不与空气中的氧和水分直接接触，故有利于提高药物的稳定性。

5)使用方便，一揿(吸)即可，老少皆宜，有助于提高病人的用药顺应性。

发明内容

本发明的目的是提供一种含有沙丁胺醇和酮替芬作为活性成分的吸入气雾剂配方及其制备方法，该组合物能够有效治疗咳嗽变异性哮喘，比口服制剂更加有效直接，起效更快速，且生物利用度高。

具体地说，本发明的吸入用气雾剂组合物由活性成分、稀释剂/助溶剂、表面活性剂、干燥剂、抛射剂这几个部分组成。

其中活性成分为：活性成分沙丁胺醇可选自沙丁胺醇消旋体、左旋沙丁胺醇，及其药学上可接受的成盐形式，包括有机酸盐和无机盐，可以优选为沙丁胺醇，左旋沙丁胺醇，硫酸沙丁胺醇、硫酸左旋沙丁胺醇；活性成分酮替芬为酮替芬药学上可接受的成盐形式，包括有机酸盐和无机盐，优选为富马酸酮替芬；

本发明中，复方吸入式气雾剂，含有沙丁胺醇0.01％-1％g/g(以沙丁胺醇计)，0.01％-1％g/g酮替芬(以酮替芬计)。优选地含有沙丁胺醇0.01％-0.5％g/g(以沙丁胺醇计)，0.01％-0.5％g/g酮替芬(以酮替芬计)。

其中表面活性剂包括但不限于：卵磷脂、大豆磷脂，油酸，司盘，吐温，月桂醇，包括其单一组分或混合组分；表面活性剂的使用量不大于1％g/g。

其中稀释剂/助溶剂包括但不限于：乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、PEG200、PEG400，包括其单一组分或混合组分；稀释剂/助溶剂的使用量为0-10％。

其中干燥剂包括但不限于：无水硫酸钠、无水硫酸钾，无水硫酸镁等无水无机盐；

其中抛射剂包括：四氟乙烷(HFA-134a)、七氟丙烷(HFA-227)其中的一种或者两种根据适当比例混合使用；

本发明所述的粒径均是用干分散法以激光衍射仪测得的值，其中该粒子具有下列粒径分布特性：

1)10％的粒子具有小于1μm的粒径；

2)50％的粒子具有小于3μm的粒径；

3)90％的粒子具有小于4μm的粒径；

本发明所述的吸入气雾组合药物是以HFA为抛射剂的气雾剂铝瓶压力罐装容器；

本发明所述的吸入气雾组合药物是采用定量吸入剂的包装形式，包含容器、定量阀、橡胶部件、致动器和间隔室这几个部分组成。

本发明所述的吸入气雾组合药物是设计罐装量为100揿/瓶和200揿/瓶。

本发明的一个目的在于提供复方吸入式气雾剂的配方，其配方应包含硫酸左旋沙丁胺醇、富马酸酮替芬、表面活性剂、稀释剂/助溶剂、抛射剂、干燥剂组成，按照1000瓶计算含有如下成分：

硫酸左旋沙丁胺醇：24g

富马酸酮替芬：36g

表面活性剂：4.8g

稀释剂/助溶剂：0-10％

抛射剂：加至15000g

干燥剂：0-10％(产品中没有，工艺中加入)

本发明的另一目的还在于提供一种含有硫酸左旋沙丁胺醇、富马酸酮替芬作为活性成分的吸入气雾剂组合物的制备方法，其特征包含于下述步骤：

1)原料药微粉化：将硫酸左旋沙丁胺醇、富马酸酮替芬粉碎；

2)称量：称取配方量的左旋硫酸沙丁胺醇、富马酸酮替芬、油酸、无水乙醇、无水硫酸钠；

3)表面活性剂溶解：将表面活性剂加入无水乙醇，缓慢加入配方量硫酸左旋沙丁胺醇和富马酸酮替芬，搅拌并持续直至形成澄清透明溶液；

4)干燥：加入配方量的干燥剂，搅拌干燥30min后过钛棒滤除去干燥剂；

5)灌装扎阀，充抛射剂四氟乙烷，检漏称重；

6)包装：安装助动器(罩壳)。

该方法的优越性在于：

1、与片剂比较口喷气雾剂起效迅速，单次给药剂量小，降低毒副作用的发生。

2、将抛射剂由氯氟烷烃(CFCs)替换成氢氟烷烃(HFA)，减轻了对地球臭氧层的破坏。

3、喷射的液滴粒径约在1-5μm，具有很好的肺部沉积。

4、药物封装于密闭的容器中，可保持清洁和无菌状态，减少了药物受污染的机会，而且停后残余的药物也不易造成环境污染。此外，由于容器不透明，避光，不与空气中的氧和水分直接接触，故有利于提高药物的稳定性。

5、使用方便，一揿(吸)即可，老少皆宜，有助于提高病人的用药顺应性。

本发明的一个特点在于，该复方吸入气雾剂是一种用于治疗哮喘，咳嗽变异性哮喘的药物。

附图说明

图1实施例1样品粒径分布对数曲线图

图2实施例2样品粒径分布对数曲线图

具体实施方式

下面通过实施例具体说明本发明，但本发明不仅限于这些实施例。

实施例1

1、配方：按照1000瓶计算：

2、制备方法：

1)原料药微粉化：将硫酸左旋沙丁胺醇、富马酸酮替芬粉碎；

2)称量：称取配方量的左旋硫酸沙丁胺醇、富马酸酮替芬、油酸、无水乙醇、无水硫酸钠；

3)表面活性剂溶解：将表面活性剂加入无水乙醇，缓慢加入配方量硫酸左旋沙丁胺醇和富马酸酮替芬，搅拌并持续直至形成澄清透明溶液；

4)干燥：加入配方量的干燥剂，搅拌干燥30min后过钛棒滤除去干燥剂；

5)灌装扎阀，充抛射剂四氟乙烷，检漏称重；

6)包装：安装助动器(罩壳)。

实施例2

1、配方：按照1000瓶计算：

2、制备方法：

制备方法同实施例1。

实验例1粒径测定

使用Mastersizer3000(MalvernInstruments，Worcs，UK)通过激光衍射测定液滴粒度分布。通过Scirocco3000气雾剂进料器(MalvernInstruments，Worcs，UK)以4bar的压缩空气通过测量去分散粉末。所述颗粒折射率和吸收率分别为1.52和0.1，分散剂折射率对于空气为1.000。所有的测量都进行三次循环，结果见表1和表2以及图1和图2。

表1实施例1样品粒径分布

	Dv10	Dv50	Dv90
				平均粒径(μm)	1.41	3.54	4.87
标准偏差(％)	0.03	0.03	0.05

表2实施例2样品粒径分布

	Dv10	Dv50	Dv90
				平均粒径(μm)	2.01	3.42	4.77
标准偏差(％)	0.04	0.03	0.04

实验例2有效部位沉积量测定：

以实施例1、2所制备的样品，参照中国药典2000年版二部附录XH有效部位药物量测定法，使用吸入气雾剂有效药量测定仪(人工喉，药物制剂国家工程研究中心)，分别测定不同供吸入气雾剂组合物的药物有效部位药物沉积量，并用高效液相色谱仪(Waters2695)，参照高效液相法(中国药典2000年版二部附录VD)测定沙丁胺醇和酮替芬的含量，计算有效部位沉积量。结果显示，在本发明所述的磷脂含量范围内，药物有效部位沉积量显著提高。结果如下表3：

表3药物有效部位沉积量

实验例3稳定性试验：

将沙丁胺醇酮替芬气雾剂样品按市售包装(采用铝瓶包装，外包装为纸盒)，在温度25℃±2℃，相对湿度60％±10％的条件下长期留样放置。在放置后第1、2、3、6个月分别取样检测，并与初始检测结果进行比较。复方沙丁胺醇酮替芬吸入气雾剂样品长期留样考察结果如下表4：

表4复方沙丁胺醇酮替芬吸入气雾剂样品长期留样检测结果

Claims (10)

1.一种沙丁胺醇复方吸入式气雾剂，含有活性成分沙丁胺醇和活性成分酮替芬和表面活性剂、稀释剂/助溶剂、抛射剂、干燥剂和适宜用量药用辅料。

2.根据权利要求1所述的复方吸入式气雾剂，其特征在于活性成分沙丁胺醇可选自沙丁胺醇，硫酸沙丁胺醇，左旋沙丁胺醇。

3.根据权利要求2所述的复方吸入式气雾剂，其特征在于活性成分沙丁胺醇优选为硫酸左旋沙丁胺醇。

4.根据权利要求1所述的复方吸入式气雾剂，其特征在于活性成分酮替芬为酮替芬药学上可接受的成盐形式，包括有机酸盐和无机盐。

5.根据权利要求4所述的的复方吸入式气雾剂，其特征在于活性成分酮替芬优选为富马酸酮替芬。

6.根据权利要求1所述的复方吸入式气雾剂，其特征在于含有活性成分沙丁胺醇0.01％‐1％g/g(以沙丁胺醇计)，活性成分酮替芬0.01％‐1％g/g(以酮替芬计)。

7.根据权利要求6所述的复方吸入式气雾剂，其特征在于优选地含有活性成分沙丁胺醇0.01％‐0.5％g/g，活性成分酮替芬0.01％‐0.5％g/g。

8.根据权利要求1所述的复方吸入式气雾剂，其特征在于表面活性剂可以为卵磷脂、大豆磷脂，油酸，司盘，吐温，月桂醇，其表面活性剂的使用量不大于1％g/g。

9.根据权利要求1所述的复方吸入式气雾剂的制备方法，包含下述步骤：

1)原料药微粉化：用气流粉碎机，将左旋硫酸沙丁胺醇、富马酸酮替芬粉碎；

2)称量：称取配方量的硫酸左旋沙丁胺醇、富马酸酮替芬、表面活性剂、无水乙醇、无水硫酸钠；

3)表面活性剂溶解：将表面活性剂加入无水乙醇，缓慢加入配方量硫酸左旋沙丁胺醇和富马酸酮替芬，搅拌并持续直至形成澄清透明溶液；

4)干燥：加入配方量的干燥剂，搅拌干燥30min后过钛棒滤除去干燥剂；

5)灌装扎阀，充抛射剂四氟乙烷，检漏称重；

6)包装：安装助动器(罩壳)。

10.根据权利要求9所述的复方吸入式气雾剂的制备方法，其特征在于微粉化的左旋硫酸沙丁胺醇、富马酸酮替芬的粒子具有下列粒径分布特性：

1)10％的粒子具有小于2μm的粒径；

2)50％的粒子具有小于4μm的粒径；

3)90％的粒子具有小于6μm的粒径；

其中该制剂适合于口腔内给药至个体的肺部。