CN1439360A - 有效部位药物沉积得到改善的干粉组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种通过口腔吸入向肺部输送的可使有效部位药物沉积得到改善的干粉组合物。本发明所述的干粉组合物含有一种或一种以上活性成分与一种氨基酸载体物质，其活性成分适宜的粒径为0.1μm至5μm，载体物质适宜的粒径为30μm至80μm，活性成分与载体物质适宜的重量混合比例为1∶0.5至1∶1000。本发明所述的干粉组合物可以以单剂量形式置于干粉吸入装置的明胶或塑料胶囊内或泡罩内，或者可以以储库的形式包含在多剂量干粉吸入装置中。

Description

有效部位药物沉积得到改善的干粉组合物

技术领域

本发明涉及一种干粉组合物，特别涉及通过口腔吸入向肺部输送的可使有效部位药物沉积得到改善的干粉组合物。这种干粉组合物含一种或一种以上活性成分和一种氨基酸载体物质，并且可以以单剂量的形式置于干粉吸入装置的明胶或塑料胶囊内或泡罩内，或者，可以以储库的形式包含在多剂量干粉吸入装置中。

技术背景

肺是药物直接进入血液系统的广阔通道。肺部给药为许多疾病提供了比注射剂和口服制剂更安全、更有效的药物输送方式。

与注射剂和口服制剂比较，肺部给药输送方式具有以下特点：

1.避免注射剂产生的刺激作用，安全性好；

2.避免口服制剂的首过效应和胃肠道降解作用；

3.剂量准确，无超剂量危险；

4.肺部表面积大，粘膜下毛细管非常丰富，动脉、静脉和淋巴、毛细血管织成网状系统，形成粘膜下毛细血管网，粘膜与血管仅一壁之隔，药物极易被迅速吸入，进入毛细血管并通过毛细血管进入体循环而发挥全身作用。

在肺部给药的输送方式中通常采用液体气雾剂和干粉吸入粉雾剂两种形式。与液体气雾剂比较，干粉吸入粉雾剂具有以下特点：

1.无抛射剂，其动力系统为患者的吸气气流，避免因抛射剂带来的不利影响；

2.无喷量限制，使给药剂量能够满足治疗要求，而液体气雾剂每次喷量有一定限制；

3.患者使用液体气雾剂时吸气与手揿阀门的动作要求同步，否则药物不易吸入，而干粉吸入粉雾剂则不同，病人吸气气流是粉末进入体内的唯一动力，故不存在协同困难问题，患者可自主给药，尤其适合需进行长期治疗的病人；

4.由于是干粉形式，其稳定性好，使用、携带和贮存方便。

因此，干粉吸入粉雾剂越来越受到药学研究者的关注，并受到患者及医务人员的普通欢迎。

然而，干粉吸入粉雾剂的有效部位药物的沉积量，直接影响药物疗效，从而限制这种药物输送方式的广泛应用。因此，有效部位药物沉积成为评价该制剂的重要指标。影响有效部位药物沉积的主要因素有吸入给药装置和干粉组合物粉体的物理性质两种。在现有吸入给药装置和给药技术条件下，干粉组合物的物理性质便是影响干粉吸入粉雾剂有效部位沉积最重要的因素。因此，改善干粉吸入粉雾剂有效部位药物沉积，保证药物疗效并使这种药物输送方式得以广泛应用便是本发明的目的。

发明目的

药物粒子大小是制备干粉吸入粉雾剂的关键。一般认为理想的药物粒径为0.1μm至5μm，大于此范围的粒子不能进入细支气管内，而更小的粒子则易随呼吸呼出。

药物经微粉化后，具有较高的表面自由能，粉粒聚集成团，影响干粉吸入。因此，在干粉吸入粉雾剂中常加入较大粒径的载体物质，以改善干粉的流动性和可吸入性。载体物质要求无毒、惰性、能为人体接受的可溶性物质。在吸入气流的作用下，药物粒子从载体表面分离，重新分散的药物粒子在肺部沉积。因此，影响有效部位药物沉积的干粉组合物的物理性质主要依赖于粒子的气体动力学性质和药物与载体之间的粘附性。而药物从载体表面的分离是药物起作用的关键。干粉组合物中药物和载体之间的粘附性受到药物与载体的表面性质、药物与载体的混合比例、各组分粒子的大小等因素影响。

本发明通过选择适当的载体物质以及适当的药物与载体的混合比例和适当粒子大小的方法达到改善吸入干粉组合物物理性质从而改善其有效部位药物沉积的目的，同时，这种干粉组合物不含表面活性剂和润滑剂，因此其稳定性和安全性进一步提高。

发明内容

本发明干粉组合物含一种或一种以上活性成分和一种可药用载体物质。

所述干粉组合物中的活性成分可以具有最大约10μm的平均粒径，例如0.1μm至5μm，优选1μm至5μm的粒径范围。

所述干粉组合物中的药用载体物质通常具有最高200μm的最大粒径，优选最高150μm粒径，并通常具有10μm至100μm粒径，优选30μm至80μm的平均粒径。

所述干粉组合物中活性成分与载体的重量比例通常为1∶0.5至1∶1000。

为制备本发明干粉组合物中活性成分粒子，通常可以采用流化床超音速气流粉碎、球磨、振动磨、喷雾干燥或超临界溶媒重结晶等方法，优选流化床超音速气流粉碎法。

为制备本发明干粉组合物中载体物质粒子，通常可以采用高速研磨或溶媒重结晶等方法。

本文所述的“平均粒径”表示平均粒子大小的度量，是由电子显微镜测量法检测的。

所述的干粉组合物制备工艺为取1重量份活性成分与适当重量份载体置高速研磨机中用逐步稀释法研细充分混匀后过9号筛，再置流化床超音速粉碎机中进行超微粉碎，将得到的粒度降至所需水平的活性成分超微干粉与粒度降至所需水平的载体微粉用等量递增法充分混匀，即得。

本发明干粉组合物中的活性成分可以是无机化合物或有机化合物及其可药用盐，包括但不限于作用于末梢神经、肾上腺素能受体、胆碱能受体、骨骼肌、心血管系统、平滑肌、血液循环系统、神经效感器结合点、内分泌和激素系统、免疫系统、生殖系统、骨骼系统、自体有效物质系统、消化和排泄系统、组胺系统和中枢神经系统的药物。合适的活性剂可以选自例如，安眠药和镇静剂、心理兴奋剂、镇静剂、呼吸药物、抗惊厥药、肌肉松驰剂、抗震颤麻痹剂(多巴胺拮抗剂)、止痛药、消炎药、抗焦虑剂(抗焦虑药)、食欲抑制剂、抗偏头痛药剂、肌肉收缩剂、抗感染药剂(抗生素、抗病毒剂、抗真菌剂、疫菌)、抗关节炎药剂、抗疟疾药、止吐药、抗癫痫药、支气管扩张药、细胞因子、生长因子、抗癌药、抗血栓形成药、抗高血压药物、心血管药、抗心律不齐药、抗氧化剂、抗哮喘剂、包括避孕药在内的激素剂、类交感神经药物、利尿剂、脂类调节剂、抗雄激素药剂、抗寄生物药剂、抗凝血剂、肿瘤剂、抗肿瘤药、降血糖药、营养剂和补剂、生长补充剂、抗肠炎药、疫苗、抗体、诊断剂和造影剂。当通过吸入给用时，活性剂可以在局部或全身起作用。

活性剂可以属于多种结构类型中的一种，包括但不限于小分子、肽、多肽、蛋白质、多糖、类固醇、能够引起生理效应的蛋白质、核苷酸、寡核苷酸、多核苷酸、脂肪、电解质等。

适用于本发明的活性剂的例子包括但不限于，降钙素、促红细胞生成素、因子VIII、因子IX、葡糖脑苷脂酶、环孢菌素、粒细胞集落刺激因子、血小板生成素、α-1蛋白酶抑制剂、依降钙素、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、生长激素、人生长激素、生长激素释放激素、肝素、低分子量肝素、α-干扰素、β-干扰素、γ-干扰素、白介素-1受体、白介素-2、白价素-1受体拮抗剂、白介素-3、白介素-4、白介素-6、黄体激素释放因子、因子IX胰岛素、胰岛素原、胰岛素类似物、促生长素抑制素、包含奥曲肽的促生长素抑制素类似物、血管加压素、促卵泡激素、胰岛素样生长因子、胰岛素调理素、巨噬细胞集落刺激因子、神经生长因子、组织生长因子、角质形成细胞生长因子、胶质生长因子、肿瘤坏死因子、内皮生长因子、甲状旁腺激素、胰高血糖素样肽、胸腺素α-1、IIb/IIIa抑制剂、α-1抗胰蛋白酶、磷酸二酯酶化合物、VLA-4抑制剂、二膦酸酯、呼吸道合胞病毒抗体、囊性纤维化跨膜传导调节蛋白基因、脱氧核糖核酸酶、杀菌/渗透性增大蛋白、抗巨细胞病毒抗体、13-顺视黄酸、红霉素、罗红霉素、克拉霉素、阿齐霉素、氟红霉素、地红霉素、交沙霉素、螺旋霉素、麦迪霉素、桂晶白霉素、美欧卡霉素、罗他霉素等的大环内酯；环丙氟哌酸、氧氟沙星、左氧氟沙星、曲伐沙星、阿曲伐沙星、莫西沙星、诺氧沙星、依诺沙星、格帕沙星、加替沙星、洛美沙星、斯帕沙星、替马沙星、培氟沙星、氨氟沙星、氟罗沙星、托磺沙星、普丽沙星、伊洛沙星、帕珠沙星、克林沙星和西他沙星等的氟喹诺酮；庆大霉素、奈替米星、妥布霉素、阿米卡星、卡那霉素、新霉素和链霉素、万古霉素、替考拉宁、麦地拉宁、多粘菌素、达托霉素、短杆菌肽、多粘菌素E甲磺酸盐等的氨基糖苷；多粘菌素B、卷曲霉素、杆菌肽、青霉烯类等粘菌素；磺胺类药物如西维来司他；青霉素，包括对青霉素酶敏感的药剂如青霉素G、青霉素V，抗青霉素酶的药剂如甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林、萘夫西林；革兰氏阴性微生物活性剂如氨苄西林、阿莫西林；抗假单孢菌青霉素如羟苄西林、替卡西林、阿洛西林、美洛西林和哌拉西林；头孢菌素如头孢泊肟、头孢罗齐、头孢唑肟、头孢曲松、头孢噻吩、头孢匹林、头孢氨苄、头孢拉定、头孢西丁、头孢孟多、头孢唑林、头孢噻啶、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢来星、头孢呋辛、头孢雷特、头孢噻肟、头孢曲秦、头孢乙氰、头孢吡肟、头孢克肟、头孢尼西、头孢哌酮、头孢替坦、头孢美唑、头孢拉啶、洛拉卡比和拉氧头孢；单菌霉素类如氨曲南；及亚胺培南、美洛培南、戊烷脒、硫酸沙丁醇胺、利多卡因、硫酸奥西那林、二丙酸氯地米松、曲安西龙乙酰胺、布地奈德、氟替卡松、异丙托溴铵、噻托溴铵、氟尼缩松、色甘酸钠、酒石酸麦角胺，以及上述药剂的可以应用类似物、激动剂、拮抗剂、抑制剂及可药用盐形式。关于肽和蛋白质，包括合成的、天然的、糖基化的、未糖基化的、聚乙二醇基化的形式及其生物活性片段和类似物。

本文中所述的“可药用盐”包括但不限于，由无机酸制备的盐，如氯化物、硫酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、氢溴酸盐和硝酸盐，或由有机酸制备的盐，如苹果酸盐，马来酸盐，富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、乙基琥珀酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、对甲苯磺酸盐、棕榈酸盐、水杨酸盐和硬脂酸盐，以及葡庚糖酸盐和乳糖酸盐。同时，含有可药用阳离子的盐包括但不限于钠、钾、钙、铝、镁、锂和铵等。

用于本发明的活性剂进一步包括核酸、裸露的核酸分子、质粒DNA或RNA或其它适于细胞转染或转化，即适于包括抗致敏的基因治疗的核酸结构。此外，活性剂可以含有适于用作疫菌的减毒活病毒或灭活病毒。其它可用的药物包括最新版《中国药品实用手册》(CDR)和最新版《医生用药手册(PDR)所收载的药物。

活性成分的生理学或药理学有效量是本发明干粉组合物中活性成分的剂量，包括单剂量给药和/或多剂量给药形式，当这种干粉组合物通过吸入方式在肺部沉积时，需要该活性成分通过肺粘膜吸收而发挥治疗作用。确切的剂量取决于活性成分、吸入给药装置、干粉组合物的物理特性、临床治疗效果及判断指标和患者等因素。

本文中所述可药用载体物质是一种用于载附活性成分，并将活性成分输送至肺部的可药用赋形剂，要求其水溶性好，无生理活性，稳定性好，可被摄入肺中，对患者，特别是患者的呼吸道没有显著的毒理学作用。

本发明干粉组合物中的可药用载体物质为药用氨基酸，适宜的氨基酸包括但不限于甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、蛋氨酶、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、正亮氨酸或选自最新版《中国药典》、《美国药典》、《英国药典》、《欧洲药典》、《日本药局方》收载的药用氨基酸及这些氨基酸的改性形式。

研究结果表明，本发明所述的干粉组合物具有稳定性、安全性和流动性好，有效部位药物沉积得到进一步改善，方便吸入和肺部靶向给药的特点。

下面经过检测说明本发明的有益效果

检测指标及方法

1.干粉组合物的粒径检测：取本发明干粉组合物，用少量无水乙醇调匀，涂于载玻片上，加盖玻片，置电镜下检测。

2.干粉组合物的流动性检测：干粉的流动性以休止角表示，测定方法采用固定漏斗法，即将漏斗固定在适宜高度(H)，将本发明干粉置漏斗中，自然漏下成堆，直到圆锥体的尖端将要接触到漏斗的出口为止，然后测出圆锥底面的半径r，休止角＝arctg(H/r)。

3.干粉组合物的吸湿性检测：精密称取本发明干粉组合组各3份，置于20℃、相对湿度分别为92.5％的密闭容器中24小时后检测相对增重。

4.排空率检测：取本发明干粉组合物填充于胶囊中，取胶囊10粒，照排空率测定法(中国药典2000年版二部附录IL)检查，每粒的排空率应不低于90％。

5.有效部位药物沉积量检测：取本发明干粉组合物填充于胶囊中，照有效部位药物量测定法(中国药典2000年版二部附录XH)检查，以流动相为接受液。取胶囊1粒，置吸入给药装置内，用手指揿压装置两侧按钮，将胶囊两端刺破，开启真空泵；吸入装置经适宜橡胶接口与模拟喉部呈水平紧密相接，10秒钟后取下吸入器，重新安置1粒胶囊。如此共抽吸10粒胶囊，关闭泵，拆除装置。用空白接受液清洗导入下部锥形瓶的导管内、外壁及垫片凸出物的表面，洗液与下层接受液合并，定容至50ml量瓶中，摇匀，过滤(滤膜为0.45μm)，取滤液，照活性成分含量测定项下的方法测定，并计算含量，所得结果除以10，并与标示含量相比，即为有效部位的药物沉积量。

6.干粉组合物对呼吸道粘膜刺激性及过敏性检测：

①单次给药呼吸道粘膜刺激性试验

取实验兔8只，体重为2.0-3.0Kg，试验时将本发明干粉组合物喷入动物口腔及咽部，每只兔喷2mg，使受试物与其粘膜接触至少4小时，然后于24小时处死动物，取出局部粘膜组织，观察有无充血，红肿等现象。

②重复多次给药呼吸道粘膜刺激性试验

取实验兔8只，体重为2.0-3.0Kg，试验时将本发明干粉组合物喷入动物口腔及咽部，每日一次，每次每兔喷2mg，连续七天，使受试物与其粘膜接触至少4小时，末次给药后24小时处死动物，取出局部粘膜组织，观察有无充血，红肿等现象。

③过敏试验：于给药前24小时背部两侧去毛，去毛区每侧约为3×3cm，用温水擦干净供试验用，去毛时不要损伤皮肤。致敏接触：本发明干粉组合物(0.2g)、阳性对照物0.1％2，4-二硝基氯苯(0.2ml)、载体(0.2g)分别均匀涂抹豚鼠一侧去毛皮肤上，用一层油纸及两层纱布覆盖，再用无刺激性胶布封闭固定或敷裹，使供试品与皮肤能很好地接触6小时，隔日致敏一次，共3次。激发致敏：于末次接触后第14天，在背部一侧去毛皮肤上均匀涂抹本发明干粉组合物(0.1g)、阳性对照物(0.1ml)、载体(0.1g)，6小时后除去供试品，立即观察，并于给药后24、48、72小时再观察有无过敏反应的情况，划分反应级数。

检测结果

一、实例1样品检测结果

1.干粉组合物的粒径：噻托溴铵的粒径为2.07μm±0.89μm。载体甘氨酸的最大粒径为80μm，平均粒径为50μm至75μm。

2.干粉组合物的流动性：休止角为58°。

3.干粉组合物的吸湿性：相对增重7.5％。

4.排空率：98.6％。

5.有效部位药物沉积量：20.6％。

6.干粉组合物对呼吸道粘膜的刺激性和过敏性：未见明显刺激作用和过敏反应。

二、实例2样品检测结果

1.干粉组合物的粒径：噻托溴铵的粒径为3.12μm±0.75μm。载体甘氨酸的最大粒径为150μm，平均粒径为70μm至135μm。

2.干粉组合物的流动性：休止角为52°。

3.干粉组合物的吸湿性：相对增重6.5％。

4.排空率：96.2％。

5.有效部位药物沉积量：17.5％。

6.干粉组合物对呼吸道粘膜的刺激性和过敏性：未见明显刺激作用和过敏反应。

三、实例3样品检测结果

1.干粉组合物的粒径：噻托溴铵的粒径为2.62μm±0.56μm。载体甘氨酸的最大粒径为200μm，平均粒径为100μm至190μm。

2.干粉组合物的流动性：休止角为49°。

3.干粉组合物的吸湿性：相对增重7.8％。

4.排空率：95.7％。

5.有效部位药物沉积量：14.3％。

6.干粉组合物对呼吸道粘膜的刺激性和过敏性：未见明显刺激作用和过敏反应。

四、与市售样品对照检测结果

(一)市售硫酸沙丁胺醇粉雾剂样品检测结果

1.排空率：90.2％

2.有效部位药物沉积量：10.3％

(二)实施例4样品检测结果

1.排空率：99.2％

2.有效部位药物沉积量：35.3％

(三)市售丙酸倍氯米松粉雾剂样品检测结果

1.排空率：91.5％

2.有效部位药物沉积量：11.2％

(四)实施例5样品检测结果

1.排空率：99.3％

2.有效部位药物沉积量：37.6％

(五)市售色甘酸钠粉雾剂样品检测结果

1.排空率：90.8％

2.有效部位药物沉积量：10.5％

(六)实施例6样品检测结果

1.排空率：99.8％

2.有效部位药物沉积量：32.1％

(七)市售沙美特罗—氟替卡松粉雾剂样品检测结果

1.排空率：95.2％

2.有效部位药物沉积量：16.3％

(八)实施例7样品检测结果

1.排空率：99.2％

2.有效部位药物沉积量：29.3％

以上检测结果表明，本发明干粉组合物有效部位药物沉积明显改善，易于吸入，且稳定性和安全性均良好。

具体实施方式

一、实施例1

噻托溴铵(C₁₉H₂₂BrNO₄S₂)         18mg

甘氨酸                                13g

灌装成                                1000粒3号胶囊

二、实施例2

噻托溴铵(C₁₉H₂₂BrNO₄S₂)         18mg

甘氨酸                                10g

灌装成                                1000粒3号胶囊

三、实施例3

噻托溴铵(C₁₉H₂₂BrNO₄S₂)     18mg

甘氨酸                            20g

灌装成                            1000粒3号胶囊

四、实施例4

硫酸沙丁胺醇(以C₁₃H₂₁NO₃计)   200mg

甘氨酸                            25g

灌装成                            1000粒3号胶囊

五、实施例5

丙酸倍氯米松(C₂₈H₃₇ClO₇)      100mg

甘氨酸                            20g

灌装成                            1000粒3号胶囊

六、实施例6

色甘酸钠(以色甘酸计)              20g

甘氨酸                            10g

灌装成                            1000粒3号胶囊

七、实施例7

沙美特罗                          50mg

丙酸氟替卡松(以氟替卡松计)        100mg

甘氨酸                            20g

灌装成                            1000粒3号胶囊

上述实例中干粉组合物及吸入粉雾剂的制备工艺

取1重量份活性成分与适当重量份甘氨酸置高速研磨机中用逐步稀释法研细混匀过9号筛后，置流化床超音速气流粉碎机中粉碎得到的粒径1μm至5μm的药物超微粉与经高速研磨粉碎得到的粒径30μm至80μm的甘氨酸载体微粉用等量递增法混匀，填充3号胶囊，即得。

Claims (8)

1.一种干粉组合物，其特征在于：通过口腔吸入向肺部输送的可使有效部位药物沉积得到改善的干粉组合物。

2.权利要求1所述的干粉组合物，其特征在于：含有一种或一种以上活性成分和一种载体物质。

3.权利要求1所述的干粉组合物，其特征在于：可以以单剂量的形式置于干粉吸入装置的明胶或塑料胶囊内或泡罩内，或者，可以以储库的形式包含在多剂量干粉吸入装置中。

4.权利要求1所述干粉组合物中的活性成分选自最新版《中国药品实用手册》(CDR)和最新版《医生用药手册》(PDR)所列的药物及其可药用盐。

5.权利要求1所述干粉组合物，其特征在于：载体物质为可药用氨基酸，选自最新版《中华人民共和国药典》、《美国药典》、《英国药典》、《欧洲药典》、《日本药局方》收载的药用氨基酸及其改性形式。这些氨基酸包括但不限于甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、蛋氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、正亮氨酸。

6.权利要求1所述的干粉组合物，其特征在于：活性成分的粒径范围为0.1μm至5μm，载体的粒径范围为30μm至80μm，药物与载体混合的重量比例为1∶0.5至1∶1000。

7.根据权利要求6所述的活性成分和载体的粒径，可以分别通过流化床超音速气流粉碎、球磨、振动磨、喷雾干燥、溶媒重结晶或高速研磨等方法使粒径降至所需水平。

8.根据权利要求1所述的干粉组合物的制备工艺，其特征在于：取1重量份活性成分与适当重量份载体置高速研磨中用逐步稀释法研细充分混匀后过9号筛，再置流化床超音速气流粉碎机中粉碎，得所需粒径的活性成分超微粉，将此超微粉与粒度降至所需水平的适当比例的载体微粉用等量递增法充分混匀。