CN101401793B - 胶囊型吸入粉雾剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种胶囊型吸入粉雾剂，其特征在于它是微粉化活性成分与甘氨酸载体制成的干粉组合物以胶囊形式、使用特制的

Description

胶囊型吸入粉雾剂

技术领域

本发明涉及一种胶囊型吸入粉雾剂，其特征在于它是将微粉化活性成分与甘氨酸载体制成的干粉组合物以胶囊形式、使用特制的Helioeast干粉吸入装置，由患者口腔吸入雾化活性成分至肺部的给药系统。

背景技术

目前，药物治疗主要采用口服和注射给药方式。但是，口服给药存在胃肠道降解作用、肝脏首过效应和生物利用度低的问题；而注射给药，尤其是慢性疾病和重大流行疾病注射给药治疗，则存在疼痛、不方便和安全性危害。因此，开发安全、有效、方便、生物利用度高的非注射给药系统成为当今全球制剂学释药技术研究急待解决的课题。

非注射给药系统包括肺部、鼻腔、直肠、口腔及透皮给药，但是直肠、鼻腔、口腔、皮肤对药物的粘膜吸收能力十分有限，达到药物体内有效浓度非常困难。而人肺是由单层上皮细胞构成，人肺泡的总表面积大于100m²，肺泡表面至毛细血管间的距离仅约1μm，药物经空气—血液途径交换的距离短、速度快，是药物吸收的良好场所；巨大的吸收面积、丰富的毛细血管和极小的转运距离，决定了肺部给药的迅速吸收，而且吸收后的药物直接进入血液循环，无肝脏首过效应，免除注射给药的痛苦和安全性危害，减少给药剂量，提高生物利用度。

肺部给药系统主要有定量吸入气雾剂、喷雾剂和吸入粉雾剂。定量吸入气雾剂因其使用方便，可靠耐用，药液不易被细菌污染等优点而成为目前广泛使用的吸入给药剂型，但由于存在启动和吸入不协调，病人个体差异大，启动时抛射剂快速蒸发产生的制冷效应，抛射剂氟里昂对大气层中臭氧层的破坏以及药物在口咽部的大量沉积等缺点，还常常涉及溶解性及稳定性等问题，使定量吸入气雾剂在使用上受到极大限制。同定量吸入气雾剂相比，喷雾剂靠外界动力源(压缩气体、超声、人为制压等)雾化能使较大剂量的药物到达肺深部，且避免了药物和抛射剂不相容以及吸入和启动不协调等问题，但存在喷出雾滴大、喷出剂量小且需较大体积液体的缺点，药液雾流与患者呼吸不易合拍，药物的利用度差，使用极不方便，给药剂量不易控制，使其应用也同样受到极大限制。

肺部给药吸入粉雾剂系将微粉化药物与载体以胶囊、泡囊或多剂量储库形式，采用特殊的干粉吸入装置，由患者主动吸入雾化药物的制剂，无需任何抛射剂，靠患者自主呼吸产生的气流使药物粉末雾化，进而将药物粉末运送至肺部，克服了吸入气雾剂和喷雾剂药物释放和吸入不协调问题，而成为开发的热点，经过10余年的发展，除粉末吸入装置日益增多外，其品种也从单一的哮喘治疗药向抗生素、生物技术药物及基因药物发展，并有多种复方吸入粉雾剂上市，治疗范围也从局部性治疗发展为全身性治疗，2006年1月26日FDA批准辉瑞公司上市治疗I、II糖尿病的胰岛素吸入粉雾剂，成为吸入粉雾剂发展史上的里程碑。

在吸入粉雾剂三大类吸入装置中，泡囊型和多剂量储库型装置都是药物与装置连为一体的一次性装置，包封药物与生产装置同时进行，不仅需要特殊昂贵的生产设备、生产条件和生产成本高，而且药物用完后装置不能再重复利用，导致患者的治疗费用极高，分剂量准确性较差，对湿敏感，废弃的装置还会对环境造成污染，回收处理废弃的装置又构成一项开支和环境污染治理难点。而胶囊型粉雾吸入装置，药物包封和装置生产分开进行，药物包封只需在胶囊剂GMP车间生产，使用时只需将药物胶囊从包装中取出装入吸入装置中吸入给药即可，给药装置可反复使用，使生产成本和治疗费用大幅降低，是使用方便、患者容易接受的剂型，因而成为干粉吸入剂开发的重中之中。

尽管吸入粉雾剂具有无胃肠道降解作用、无肝脏首过效应、药物吸收迅速，给药后起效快、生物利用度高、给药剂量明显降低、毒副作用明显减小、药物吸收后直接进入体循环，达到全身治疗的目的、患者顺应性好，特别适用于原需进行长期注射治疗的病人的特点，但是目前上市的胶囊型吸入粉雾剂尚存在以下不足之处：

制备胶囊型吸入粉雾剂的唯一载体为乳糖，可选择性小，而且乳糖易染霉菌，稳定性和耐受性差，易对呼吸道造成刺激性，药物在肺部的沉积量少，影响疗效，长期可引起龋齿。

干粉吸入装置给药需要较大的吸力，大量药物和载体停留在口腔、咽喉部，造成局部刺激性和过敏性，儿童、老年人和呼吸困难患者使用不便。

药物在肺部的沉积关系到药物的疗效，是体外评价吸入粉雾剂的唯一重要指标。目前，国内外的研究主要针对干粉组合物、干粉吸入装置二个重要影响因素来改善药物在肺部的沉积。在干粉组合物方面，有以乳糖、甘露醇为载体再加泊洛沙姆的研究报道。在胶囊型干粉吸入装置方面，主要有Fisons公司推出的Spinhaler、Rotahaler、ISF公司研制的螺旋式吸入器ISF Haler和Berotec公司研制的Berotec Haler。我国的干粉吸入装置的发展相当滞后，目前市售的主要是上海天平制药厂的天平牌干粉吸入装置，它与国外最早问世的Spinhaler非常相似，肺部功能差的病人药物在肺部的沉积量少，影响疗效。美国杜拉公司正在研制带微型电机的干粉吸入装置，以克服现有装置的缺陷，但生产成本高。

因此，本发明的目的就是针对影响胶囊型吸入粉雾剂给药效果的二个重要因素，提高干粉排空率药物在肺部的沉积量，改善吸入粉雾剂的安全性、稳定性和用药依从性，使吸入给药更轻松、更方便。

发明内容

肺部既属于机体开放性器官，又是循环系统进行气体交换的重要场所，功能十分重要，但同时它又是比较敏感的部位，容易遭受侵袭而受到损害，但空气中的粉尘微粒、各种病原体及各种化学物质的毒性和数量超过肺本身的免疫防疫能力或产生超敏反应时，均可导致毒性反应。临床研究发现，药物及辅料等对气管、支气管或肺泡的轻微影响，均可能在长期给药过程中对肺功能造成损伤。由于肺部不同于消化道，无法进入体循环的药物和辅料较难被清除出体外，长期积累势必造成不良影响。

在肺部给药中，所用的辅料种类和用量应尽可能地少，而且应当是人体可接受、可溶于水、不会造成渗透压和pH值的明显变化、比较稳定安全的辅料，并尽可能通过制剂手段减少辅料进入支气管以下的部位，以减少对肺部的损害。

胶囊型吸入粉雾剂为微粉化药物与载体以胶囊形式，采用特殊干粉吸入器，由患者主动吸入雾化药物至肺部的制剂。虽然吸入粉雾剂的处方较简单，但影响处方的因素较多，药物粒度、载体及其粒度等都会影响吸入给药效果。

为了使药物能吸入到肺部，同时又保证呼气时药物不随气流呼出，吸入粉雾剂中药物粒度大小应控制在10μm以下，其中大多数应在5μm以下。

载体是影响粉雾剂吸入效果最重要的因素之一，粉雾剂常用的载体为乳糖。作为吸入粉雾剂的载体，应当具备水溶性好、pH中性、渗透压和pH值稳定且对呼吸道黏膜和纤毛无刺激性、无毒的性质及一定的粒度范围，确保在吸入给药过程中将药物输送至肺部而载体绝大部分留在口腔和咽喉部位。

甘氨酸是组成蛋白质的基本氨基酸之一，属中性脂肪族氨基酸，是极性不带电荷R基氨基酸，在组成蛋白质的20种基本氨基酸中，甘氨酸是唯一R侧链为氢原子的氨基酸，也是唯一不含手性碳原子、不具旋光性的氨基酸。甘氨酸的侧链介于极性与非极性之间，由于它的R基是一个氢原子，因此对极性强的α-氨基和α-羧基影响很小。

甘氨酸为白色结晶性粉末；无臭，味甜；易溶于水，0.05g/ml水溶液的pH值为5.6～6.6，熔点为233℃，熔融时分解。

甘氨酸的解离常数-COOHpK_a和分别为2.34和9.60，其等电点pI为5.97。甘氨酸在乙二醇中加热缩合，生成甘氨酸酐；甘氨酸侧链的氢原子相对比较稳定。

甘氨酸的生物合成是由糖酵解过程的中间产物甘油酸3-磷酸作为起始物质，它的α-羟基在磷酸甘油酸脱氨酶催化下，由NAD⁺脱氢形成3-磷酸羟基丙酮酸，后者再经磷酸丝氨酸转氨酶催化由谷氨酸转来氨基形成3-磷酸丝氨酸。在磷酸丝氨酸磷酸酶的作用下脱去磷酸，即形成L-丝氨酸。L-丝氨酸在丝氨酸转羟甲基酶作用下，脱去羟甲基，即形成甘氨酸。

本发明通过实施以下技术方案使胶囊型吸入粉雾剂的干粉排空率及活性成分在肺部的沉积量得到提高，安全性、稳定性好和患者用药的依从性得到改善：

将微粉化活性成分与甘氨酸载体混合均匀制成的干粉组合物装入胶囊后置干粉吸入装置中，由患者口腔吸入给药。

本发明中活性成分可以是无机化合物或有机化合物及其可药用盐，包括但不限于作用于末梢神经、肾上腺素能受体、胆碱能受体、骨骼肌、心血管系统、平滑肌、血液循环系统、神经效感器结合点、内分泌和激素系统、免疫系统、生殖系统、骨骼系统、自体有效物质系统、消化和排泄系统、组胺系统和中枢神经系统的药物。合适的活性剂可以选自例如，安眠药和镇静剂、心理兴奋剂、镇静剂、呼吸药物、抗惊厥药、肌肉松驰剂、抗震颤麻痹剂(多巴胺拮抗剂)、止痛药、消炎药、抗焦虑剂(抗焦虑药)、食欲抑制剂、抗偏头痛药剂、肌肉收缩剂、抗感染药剂(抗生素、抗病毒剂、抗真菌剂、疫菌)、抗关节炎药剂、抗疟疾药、止吐药、抗癫痫药、支气管扩张药、细胞因子、生长因子、抗癌药、抗血栓形成药、抗高血压药物、心血管药、抗心律不齐药、抗氧化剂、抗哮喘剂、包括避孕药在内的激素剂、类交感神经药物、利尿剂、脂类调节剂、抗雄激素药剂、抗寄生物药剂、抗凝血剂、肿瘤剂、抗肿瘤药、降血糖药、营养剂和补剂、生长补充剂、抗肠炎药、疫苗、抗体、诊断剂和造影剂。当通过吸入给用时，活性剂可以在局部或全身起作用。

活性剂可以属于多种结构类型中的一种，包括但不限于小分子、肽、多肽、蛋白质、多糖、类固醇、能够引起生理效应的蛋白质、核苷酸、寡核苷酸、多核苷酸、脂肪、电解质等。

适用于本发明的活性剂的例子包括但不限于降钙素、促红细胞生成素、因子VIII、因子IX、葡糖脑苷脂酶、环孢菌素、粒细胞集落刺激因子、血小板生成素、α-1蛋白酶抑制剂、依降钙素、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、生长激素、人生长激素、生长激素释放激素、肝素、低分子量肝素、α-干扰素、β-干扰素、γ-干扰素、白介素-1受体、白介素-2、白价素-1受体拮抗剂、白介素-3、白介素-4、白介素-6、黄体激素释放因子、因子IX胰岛素、胰岛素原、胰岛素类似物、促生长素抑制素、包含奥曲肽的促生长素抑制素类似物、血管加压素、促卵泡激素、胰岛素样生长因子、胰岛素调理素、巨噬细胞集落刺激因子、神经生长因子、组织生长因子、角质形成细胞生长因子、胶质生长因子、肿瘤坏死因子、内皮生长因子、甲状旁腺激素、胰高血糖素样肽、胸腺素α-1、IIb/IIIa抑制剂、α-1抗胰蛋白酶、磷酸二酯酶化合物、VLA-4抑制剂、二膦酸酯、呼吸道合胞病毒抗体、囊性纤维化跨膜传导调节蛋白基因、脱氧核糖核酸酶、杀菌/渗透性增大蛋白、抗巨细胞病毒抗体、13-顺视黄酸、红霉素、罗红霉素、克拉霉素、阿齐霉素、氟红霉素、地红霉素、交沙霉素、螺旋霉素、麦迪霉素、桂晶白霉素、美欧卡霉素、罗他霉素等的大环内酯；环丙氟哌酸、氧氟沙星、左氧氟沙星、曲伐沙星、阿曲伐沙星、莫西沙星、诺氧沙星、依诺沙星、格帕沙星、加替沙星、洛美沙星、斯帕沙星、替马沙星、培氟沙星、氨氟沙星、氟罗沙星、托磺沙星、普丽沙星、伊洛沙星、帕珠沙星、克林沙星和西他沙星等的氟喹诺酮；庆大霉素、奈替米星、妥布霉素、阿米卡星、卡那霉素、新霉素和链霉素、万古霉素、替考拉宁、麦地拉宁、多粘菌素、达托霉素、短杆菌肽、多粘菌素E甲磺酸盐等的氨基糖苷；多粘菌素B、卷曲霉素、杆菌肽、青霉烯类等粘菌素；磺胺类药物如西维来司他；青霉素，包括对青霉素酶敏感的药剂如青霉素G、青霉素V，抗青霉素酶的药剂如甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林、萘夫西林；革兰氏阴性微生物活性剂如氨苄西林、阿莫西林；抗假单孢菌青霉素如羟苄西林、替卡西林、阿洛西林、美洛西林和哌拉西林；头孢菌素如头孢泊肟、头孢罗齐、头孢唑肟、头孢曲松、头孢噻吩、头孢匹林、头孢氨苄、头孢拉定、头孢西丁、头孢孟多、头孢唑林、头孢噻啶、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢来星、头孢呋辛、头孢雷特、头孢噻肟、头孢曲秦、头孢乙氰、头孢吡肟、头孢克肟、头孢尼西、头孢哌酮、头孢替坦、头孢美唑、头孢拉啶、洛拉卡比和拉氧头孢；单菌霉素类如氨曲南；及亚胺培南、美洛培南、戊烷脒、硫酸沙丁醇胺、利多卡因、硫酸奥西那林、二丙酸氯地米松、曲安西龙乙酰胺、布地奈德、氟替卡松、异丙托澳铵、噻托溴铵、氟尼缩松、色甘酸钠、酒石酸麦角胺，以及上述药剂的可以应用类似物、激动剂、拮抗剂、抑制剂及可药用盐形式。关于肽和蛋白质，包括合成的、天然的、糖基化的、未糖基化的、聚乙二醇基化的形式及其生物活性片段和类似物。

本发明所述的“可药用盐”包括但不限于，由无机酸制备的盐，如氯化物、硫酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、氢溴酸盐和硝酸盐，或由有机酸制备的盐，如苹果酸盐，马来酸盐，富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、乙基琥珀酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、对甲苯磺酸盐、棕榈酸盐、水杨酸盐和硬脂酸盐，以及葡庚糖酸盐和乳糖酸盐。同时，含有可药用阳离子的盐包括但不限于钠、钾、钙、铝、镁、锂和铵等。

用于本发明的活性剂进一步包括核酸、裸露的核酸分子、质粒DNA或RNA或其它适于细胞转染或转化，即适于包括抗致敏的基因治疗的核酸结构。此外，活性剂可以含有适于用作疫菌的减毒活病毒或灭活病毒。其它可用的药物包括《中国药典》、《美国药典》、《英国药典》、《欧洲药典》、《日本药局方》

活性成分的生理学或药理学有效量是本发明干粉组合物中活性成分的剂量，包括单剂量给药和/或多剂量给药形式，当这种干粉组合物通过吸入方式在肺部沉积时，需要该活性成分通过肺粘膜吸收而发挥治疗作用。确切的剂量取决于活性成分、吸入给药装置、干粉组合物的物理特性、临床治疗效果及判断指标和患者等因素。

本发明所述的微粉化活性成分是指上述一种或一种以上具有生理或药理活性且粒度为0.1μm～5μm最大粒度不超过10μm的无机化合物或有机化合物及其可药用盐、生化或生物活性剂，以及《中国药典》、《美国药典》、《英国药典》、《欧洲药典》、《日本药局方》收载的药物。

本发明所述的甘氨酸载体是一种用于载附活性成分，并将活性成分输送至肺部的可药用赋形剂，其水溶性好，无生理活性，稳定性好，可被摄入肺中，对患者，特别是患者的呼吸道没有显著的毒理学作用。

本发明所述的载体甘氨酸英文名为Glycine，化学名为氨基乙酸，分子式为C₂H₅NO₂，分子量为75.07，结构式为

其粒度为10μm～100μm，最大粒度不超过150μm。

本发明所述的

干粉吸入装置如附图所示，它包括防尘盖1、口吸嘴盖2、口吸嘴3和底盘4，口吸嘴盖旋卡28和29设在口吸嘴3的下部与口吸嘴基板32相连，口吸嘴3包括气流通道5、气流通道基座6、口吸嘴基板32、口吸嘴旋卡30和31，底盘4包括筛网7、药囊槽8和9、气流旋转舱10和11、弹性复位刺囊按钮12、刺囊刺针13和14、弹簧15、刺囊刺针通孔16和17、药囊槽气流孔18和19、药囊槽盖板20、转轴21、把手22、卡销23和24、卡销孔25和26、底板27、底盘卡孔槽33、药囊槽盖板卡孔槽34，口吸嘴3通过安装在口吸嘴基板32两侧的口吸嘴旋卡30和31卡紧在底盘卡孔槽33和药囊槽盖板卡孔槽34中后与底盘4和药囊槽盖板20连接，筛网7安装在底盘4中的药囊槽8和9之上、气流通道基座6之下且与气流通道5及药囊槽8和9相通，底盘卡孔槽33和药囊槽盖板卡孔槽34分别开在底盘4和药囊槽盖板20上部、口吸嘴3的两侧，药囊槽气流孔18和19分别开在药囊槽9和8上，药囊槽气流孔18与底盘卡孔槽33和气流旋转舱10相通，药囊槽气流孔19与药囊槽盖板卡孔槽34和气流旋转舱11相通，药囊槽9呈半边胶囊状纵向形与筛网7和气流通道基座6相连，药囊槽8呈半边胶囊状纵向形设在药囊槽盖板20中央、与药囊槽9重合形成一个完整的纵向胶囊模型，药囊槽8槽面纵向中轴线上开有贯穿的刺囊刺针通孔16和17，气流旋转舱10和11位于药囊槽8和9的两侧，弹性复位刺囊按钮12通过设在其中的插栓36与设在药囊槽盖板20上的插孔35安装在药囊槽盖板20中央，弹簧15安装在插孔35中套在插栓36上，弹性复位刺囊按钮内固定有刺囊刺针13和14，刺囊刺针13、14的水平中轴线分别与刺囊刺针通孔16、17的中心线重合，刺囊刺针13和14的前部为棱锥状、后部为圆柱状，药囊槽盖板20安装在底盘4右侧并通过转轴21与底盘4连接，药囊槽盖板20通过设在其一侧的把手22开启、用设在其上的卡销23、24及设在底盘4上的卡销孔25、26关闭。

附图说明

图1是

干粉吸入装置正视剖面图。

图2是

干粉吸入装置右视展开剖面图。

图3是

干粉吸入装置俯视透视图。

图4是口吸嘴正视剖面图。

图5是口吸嘴仰视图。

图6是筛网俯视图。

图7是底盘右视剖面图。

图8是底盘正视剖面图。

图9是底盘俯视图。

图10是药囊槽盖板右视剖面图。

图11是药囊槽盖板俯视图。

图12是弹性复位刺囊按钮正视剖面图。

图13是弹性复位刺囊按钮侧视剖面图。

其中1是防尘盖，2是口吸嘴盖，3是口吸嘴，4是底盘，5是气流通道，6是气流通道基座，7是筛网，8和9是药囊槽，10和11是气流旋转舱，12是弹性复位刺囊按钮，13和14是刺囊刺针，15是弹簧，16和17是刺囊刺针通孔，18和19是药囊槽气流孔，20是药囊槽盖板，21是转轴，22是把手，23和24是卡销，25和26是卡销孔，27是底板，28和29是口吸嘴盖旋卡，30和31是口吸嘴旋卡，32是口吸嘴基板，33是底盘卡孔槽，34是药囊槽盖板卡孔槽，35是插孔，36是插栓。

干粉吸入装置使用方法：将

干粉吸入装置朝上水平放置，取下防尘盖1和口吸嘴盖2，并顺时针方向旋转口吸嘴3，取下口吸嘴3，拨把手22打开药囊槽盖板20，将药囊装入药囊槽9，关闭药囊槽盖板20，将卡销23、24扣紧在卡销孔25、26中，将口吸嘴旋卡30和31卡入底盘卡孔槽33和药囊槽盖板卡孔槽34中，反时针方向旋转卡紧，轻轻按动弹性复位刺囊按钮12，使刺囊刺针13和14分别通过刺囊刺针通孔16和17刺破药囊，松开弹性复位刺囊按钮12，反时针方向旋转口吸嘴3，露出底盘卡孔槽33和药囊槽盖板卡孔槽34的气流孔，使药囊槽气流孔18和19分别与气流旋转舱10和11连通，通过底盘卡孔槽33和药囊槽盖板卡孔槽34与外界空气流通，口含口吸嘴3，轻轻吸气，药粉便可从药囊中排出并经过药囊槽8和9、筛网7及气流通道5通过口腔进入肺部。给药完毕，拨把手22打开药囊槽盖板20，清洁药囊槽8和9及筛网7后，将卡销23、24扣入卡销孔25、26中，关紧药囊槽盖板20，顺时针方向旋转口吸嘴3，将口吸嘴3从底盘4取下，将筛网7从底盘4中取出，清洁后，将口吸嘴旋卡30和31分别卡入底盘卡孔槽33和药囊槽盖板卡孔槽34中，反时针方向旋转口吸嘴3，使口吸嘴3卡紧在底盘4上，盖紧口吸嘴盖2和防尘盖1，即可。

本发明技术检测指标及检测方法

1.干粉组合物的粒径检测

取本发明干粉组合物，用少量无水乙醇调匀，涂于载玻片上，加盖玻片，置电镜下检测。

2.干粉组合物的流动性检测

干粉的流动性以休止角表示，测定方法采用固定漏斗法，即将漏斗固定在适宜高度(H)，将本发明干粉置漏斗中，自然漏下成堆，直到圆锥体的尖端将要接触到漏斗的出口为止，然后测出圆锥底面的半径r，休止角＝arctg(H/r)。

3.干粉组合物的吸湿性检测

精密称取本发明干粉组合组各3份，置于20℃、相对湿度分别为92.5％的密闭容器中24小时后检测相对增重。

4.排空率检测

取本发明胶囊10粒，照吸入粉雾剂排空率测定法(中国药典2005年版二部附录IL)测定。

5.有效部位药物沉积量检测

取本发明胶囊，照吸入粉雾剂雾粒测定法(中国药典2005年版二部附录XH)测定。

6.干粉组合物对呼吸道粘膜刺激性及过敏性检测

①单次给药呼吸道粘膜刺激性试验

将本发明干粉组合物喷入兔口腔及咽部，每只兔喷2mg，使受试物与其粘膜接触至少4小时，然后于24小时处死动物，取出局部粘膜组织，观察有无充血，红肿等现象。

②重复多次给药呼吸道粘膜刺激性试验

将本发明干粉组合物喷入兔口腔及咽部，每日一次，每次每兔喷2mg，连续七天，使受试物与其粘膜接触至少4小时，末次给药后24小时处死动物，取出局部粘膜组织，观察有无充血，红肿等现象。

③过敏试验

于给药前24小时背部两侧去毛，去毛区每侧约为3×3cm，用温水擦干净供试验用，去毛时不要损伤皮肤。致敏接触：本发明干粉组合物(0.2g)、阳性对照物0.1％2，4--硝基氯苯(0.2ml)、甘氨酸载体(0.2g)分别均匀涂抹豚鼠一侧去毛皮肤上，用一层油纸及两层纱布覆盖，再用无刺激性胶布封闭固定或敷裹，使供试品与皮肤能很好地接触6小时，隔日致敏一次，共3次。激发致敏：于末次接触后第14天，在背部一侧去毛皮肤上均匀涂抹本发明干粉组合物(0.1g)、阳性对照物(0.1ml)、载体(0.1g)，6小时后除去供试品，立即观察，并于给药后24、48、72小时再观察有无过敏反应的情况，划分反应级数。

7.稳定性试验

①影响因素试验

在照度为4500LX、温度为60℃、相对湿度为75％的条件下破坏性试验10天，考察稳定性。

②加速试验

在温度为40℃、相对湿度为75％的条件下加速试验6个月，考察稳定性。

③长期试验

在温度为25℃、相对湿度为60％的条件下长期试验24个月，考察稳定性。

具体实施方式

一、实例1

微粉化活性成分是粒度为1.07μm～3.06μm的噻托溴铵；甘氨酸载体的最大粒度为80μm，平均粒度为50μm至75μm。

微粉化噻托溴铵与甘氨酸载体制成的干粉组合物的流动性休止角为56°。

微粉化噻托溴铵与甘氨酸载体制成的干粉组合物的吸湿性为相对增重7.5％。

使用

干粉吸入装置检测排空率为98.6％、有效部位药物沉积量为20.6％。

微粉化噻托溴铵与甘氨酸载体制成的干粉组合物未见明显刺激作用和过敏反应。

影响因素试验、加速试验、长期试验结果表明质量稳定。

二、实例2

微粉化活性成分是粒度为2.01μm～3.54μm的妥布霉素；甘氨酸载体的最大粒度为135μm，平均粒度为70μm至105μm。

微粉化妥布霉素与甘氨酸载体制成的干粉组合物的流动性休止角为53°。

微粉化妥布霉素与甘氨酸载体制成的干粉组合物的吸湿性为相对增重5.5％。

使用

干粉吸入装置检测排空率为96.8％、有效部位药物沉积量为17.6％。

微粉化妥布霉素与甘氨酸载体制成的干粉组合物未见明显刺激作用和过敏反应。

影响因素试验、加速试验、长期试验结果表明质量稳定。

三、实例3

微粉化活性成分是粒度为1.21μm～2.14μm的利巴韦林；甘氨酸载体的最大粒度为115μm，平均粒度为50μm至95μm。

微粉化利巴韦林与甘氨酸载体制成的干粉组合物的流动性休止角为56°。

微粉化利巴韦林与甘氨酸载体制成的干粉组合物的吸湿性为相对增重5.4％。

使用

干粉吸入装置检测排空率为97.9％、有效部位药物沉积量为21.3％。

微粉化利巴韦林与甘氨酸载体制成的干粉组合物未见明显刺激作用和过敏反应。

影响因素试验、加速试验、长期试验结果表明质量稳定。

四、实例4

本发明微粉化活性成分是粒度为0.91μm～3.02μm的硫酸沙丁胺醇；甘氨酸载体的最大粒度为103μm，平均粒度为45μm至87μm。

本发明微粉化硫酸沙丁胺醇与甘氨酸载体制成的干粉组合物的流动性休止角为59°。

本发明微粉化硫酸沙丁胺醇与甘氨酸载体制成的干粉组合物的吸湿性为相对增重4.8％。

使用

干粉吸入装置检测本发明排空率为99.2％、有效部位药物沉积量为35.6％，而市售硫酸沙丁胺醇粉雾剂样品排空率为90.2％、有效部位药物沉积量为10.3％。

本发明微粉化硫酸沙丁胺醇与甘氨酸载体制成的干粉组合物未见明显刺激作用和过敏反应。

本发明影响因素试验、加速试验、长期试验结果表明质量稳定。

五、实例5

本发明微粉化活性成分是粒度为0.83μm～3.76μm的丙酸倍氯米松；甘氨酸载体的最大粒度为93μm，平均粒度为47μm至75μm。

本发明微粉化丙酸倍氯米松与甘氨酸载体制成的干粉组合物的流动性休止角为55°。

本发明微粉化丙酸倍氯米松与甘氨酸载体制成的干粉组合物的吸湿性为相对增重4.2％。

使用

干粉吸入装置检测本发明排空率为99.3％、有效部位药物沉积量为37.6％，而市售丙酸倍氯米松粉雾剂样品排空率为91.5％、有效部位药物沉积量为11.2％。

本发明微粉化丙酸倍氯米松与甘氨酸载体制成的干粉组合物未见明显刺激作用和过敏反应。

本发明影响因素试验、加速试验、长期试验结果表明质量稳定。

六、实例6

本发明微粉化活性成分是粒度为0.79μm～4.06μm的色甘酸钠；甘氨酸载体的最大粒度为117μm，平均粒度为52μm至96μm。

本发明微粉化色甘酸钠与甘氨酸载体制成的干粉组合物的流动性休止角为54°。

本发明微粉化色甘酸钠与甘氨酸载体制成的干粉组合物的吸湿性为相对增重4.3％。

使用

干粉吸入装置检测本发明排空率为98.3％、有效部位药物沉积量为31.6％，而市售色甘酸钠粉雾剂样品排空率为92.3％、有效部位药物沉积量为12.5％。

本发明微粉化色甘酸钠与甘氨酸载体制成的干粉组合物未见明显刺激作用和过敏反应。

本发明影响因素试验、加速试验、长期试验结果表明质量稳定。

七、实例7

本发明微粉化活性成分是粒度为0.88μm～3.96μm的沙美特罗—氟替卡松；甘氨酸载体的最大粒度为98μm，平均粒度为46μm至95μm。

本发明微粉化沙美特罗—氟替卡松与甘氨酸载体制成的干粉组合物的流动性休止角为56°。

本发明微粉化沙美特罗—氟替卡松与甘氨酸载体制成的干粉组合物的吸湿性为相对增重4.8％。

使用

干粉吸入装置检测本发明排空率为97.2％、有效部位药物沉积量为26.9％，而市售沙美特罗—氟替卡松粉雾剂样品排空率为91.3％、有效部位药物沉积量为11.5％。

本发明微粉化沙美特罗—氟替卡松与甘氨酸载体制成的干粉组合物未见明显刺激作用和过敏反应。

本发明影响因素试验、加速试验、长期试验结果表明质量稳定。

Claims (1)

1.一种胶囊型吸入粉雾剂，其特征在于它是微粉化活性成分与甘氨酸载体制成的干粉组合物以胶囊形式、使用特制的

干粉吸入装置，由患者口腔吸入雾化活性成分至肺部的给药系统；所述的微粉化活性成分是一种或一种以上具有生理或药理活性且粒度为0.1μm～5μm最大粒度不超过10μm的噻托溴铵、妥布霉素、利巴韦林、硫酸沙丁胺醇、丙酸倍氯米松、色甘酸钠、沙美特罗、氟替卡松；所述的载体甘氨酸英文名为Glycine，化学名为氨基乙酸，分子式为C₂H₅NO₂，分子量为75.07，结构式为

粒度为10μm～100μm，最大粒度不超过150μm；所述的特制

干粉吸入装置包括防尘盖(1)、口吸嘴盖(2)、口吸嘴(3)和底盘(4)，口吸嘴盖旋卡(28)和(29)设在口吸嘴(3)的下部与口吸嘴基板(32)相连，口吸嘴(3)包括气流通道(5)、气流通道基座(6)、口吸嘴基板(32)、口吸嘴旋卡(30)和(31)，底盘(4)包括筛网(7)、药囊槽(8)和(9)、气流旋转舱(10)和(11)、弹性复位刺囊按钮(12)、刺囊刺针(13)和(14)、弹簧(15)、刺囊刺针通孔(16)和(17)、药囊槽气流孔(18)和(19)、药囊槽盖板(20)、转轴(21)、把手(22)、卡销(23)和(24)、卡销孔(25)和(26)、底板(27)、底盘卡孔槽(33)、药囊槽盖板卡孔槽(34)，口吸嘴(3)通过安装在口吸嘴基板(32)两侧的口吸嘴旋卡(30)和(31)卡紧在底盘卡孔槽(33)和药囊槽盖板卡孔槽(34)中后与底盘(4)和药囊槽盖板(20)连接，筛网(7)安装在底盘(4)中的药囊槽(8)和(9)之上、气流通道基座(6)之下且与气流通道(5)及药囊槽(8)和(9)相通，底盘卡孔槽(33)和药囊槽盖板卡孔槽(34)分别开在底盘(4)和药囊槽盖板(20)上部、口吸嘴(3)的两侧，药囊槽气流孔(18)和(19)分别开在药囊槽(9)和(8)上，药囊槽气流孔(18)与底盘卡孔槽(33)和气流旋转舱(10)相通，药囊槽气流孔(19)与药囊槽盖板卡孔槽(34)和气流旋转舱(11)相通，药囊槽(9)呈半边胶囊状纵向形与筛网(7)和气流通道基座(6)相连，药囊槽(8)呈半边胶囊状纵向形设在药囊槽盖板(20)中央、与药囊槽(9)重合形成一个完整的纵向胶囊模型，药囊槽(8)槽面纵向中轴线上开有贯穿的刺囊刺针通孔(16)和(17)，气流旋转舱(10)和(11)位于药囊槽(8)和(9)的两侧，弹性复位刺囊按钮(12)通过设在其中的插栓(36)与设在药囊槽盖板(20)上的插孔(35)安装在药囊槽盖板(20)中央，弹簧(15)安装在插孔(35)中套在插栓(36)上，弹性复位刺囊按钮内固定有刺囊刺针(13)和(14)，刺囊刺针(13)、(14)的水平中轴线分别与刺囊刺针通孔(16)、(17)的中心线重合，刺囊刺针(13)和(14)的前部为棱锥状、后部为圆柱状，药囊槽盖板(20)安装在底盘(4)右侧并通过转轴(21)与底盘(4)连接，药囊槽盖板(20)通过设在其一侧的把手(22)开启、用设在其上的卡销(23)、(24)及设在底盘(4)上的卡销孔(25)、(26)关闭。

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