CZ20003075A3 - Způsob podávání aktivního činidla, způsob podávání inzulínu, zařízení pro zvýšení biologické dostupnosti aktivního činidla a zařízení pro podávání inzulínu - Google Patents

Abstract

Vynález se týká způsobů a zařízení pro podávání přípravku s aktivním činidlem do plic lidského pacienta. Přípravek s aktivním činidlem může být ve formě suchého prášku, může být rozprášen nebo může být ve směsi s hnacím plynem. Přípravek s aktivním činidlemje podáván pacientovi při rychlosti vdechování nižší než 17 litrů za minutu. Bylo zjištěno, že se při těchto rychlostech vdechování, ve srovnání s rychlostmi vdechování 17 litrů za minutu nebo vyššími, zvyšuje biologická dostupnost aktivního činidla.

Description

Způsob podávání aktivního činidla, způsob podávání inzulínu, zařízení pro zvýšení biologické dostupnosti aktivního činidla a zařízení pro podávání inzulínu

Oblast techniky

Předložený vynález se týká plicního podávání přípravku, který obsahuje aktivní činidlo. Zvláště se jedná o metodu a zařízení pro plicní podávání přípravku s aktivním činidlem, které zajistí zvýšenou biologickou použitelnost aktivního činidla cestou absorbce hluboko v plících. Aby bylo dosaženo zvýšené biologické použitelnosti, musí být dodržována průměrná rychlost vdechování menší než 17 litrů za minutu.

Dosavadní stav techniky

Účinné podávání pacientovi je kritickým bodem kterékoli úspěšné lékové terapie. Existují různé cesty podávání a každá z nich má své vlastní výhody a nevýhody. Orální podávání pilulek, kapslí, výtažků a podobně je snad nejvhodnější metodou, ale mnohé léky jsou v trávicím traktu degradovány předtím, než mohou být absorbovány. Subkutánní injekce je častá a účinná cesta pro systémové podání léku, včetně podání proteinů, ale nesetkává se u pacientů s příznivým přijetím. Protože injekce léků, jako je inzulín, jednou nebo vícekrát denně může být často příčinou špatné pacientovy pohody, bylo vyvinuto množství alternativních cest podávání, jako jsou kožní, intranazální, intrarektální, intravaginální a plicní.

Inzulín je polypeptidový hormon, obsahující 50 aminokyselin, jehož molekulová hmotnost je asi 6000 daltonů, který je produkován v β-buňkách slinivky u normálních (nediabetických) jedinců. Inzulín je nezbytný pro regulování metabolizmu cukrů tím, že snižuje hladiny glukózy v krvi. Následkem poškozené schopnosti těla regulovat hladiny glukózy v krvi je vývin cukrovky. Existují dva hlavní typy cukrovky. U typu I jsou zcela zničeny ty buňky slinivky, které inzulín vylučují. Tvorba inzulínu je proto téměř zcela zastavena. U typu II buď tělo inzulín sice produkuje, ale v takovém množství, které není schopno regulovat hladiny cukru v normálním rozmezí, nebo nejsou inzulínové receptory schopny odpovídajícím způsobem inzulín v krvi zpracovat Přežívání pacientů s cukrovkou typu I závisí na dlouhodobém podávání inzulínu pro udržování přijatelných hladin glukózy v krvi. Pacienti s cukrovkou typu II mohou vyžadovat podávání inzulínu, • fl • flfl

9999 • ·

99 • flfl 1 • · · <

fl ·· « • flfl 4 • fl flfl avšak často se, abychom se vyhnuli denním injekcím inzulínu, používají dieta, cvičení a orálně podávané léky.

Inzulín je nejběžněji podáván pomocí podkožních injekcí, typicky do břicha nebo do horní části stehen. Aby se udržely přijatelné hladiny glukózy v krvi, je často nezbytné injekčně podat základní inzulín alespoň dvakrát denně s tím, že podpůrné injekce rychle působícího inzulínu jsou podány vždy, když je to potřebné, obvykle před jídlem. Hladiny glukózy v krvi by typicky měly setrvávat mezi 500 mg/l až 3000 mg/l, lépe mezi 800 mg/l až 1200 mg/l, přičemž cílem by měla být hladina krevní glukózy 1000 mg/l. Aktivní léčení cukrovky může vyžadovat ještě častější injekce, ve spojení se sledováním hladin glukózy v krvi samotným pacientem, pomocí domácích diagnostických souprav.

Podávání inzulínu pomocí injekcí je v mnoha ohledech nežádoucí. Zaprvé mnoho pacientů shledává, že je obtížné a nepříjemné píchat sám sobě injekce tak často, jak to je nutné pro udržení přijatelných hladin glukózy v krvi. Taková nechuť může vést nespokojenosti s doporučovaným režimem léčení, což v nejzávažnějších případech může ohrozit pacientův život. Dále je systémová absorbce inzulínu z podkožní injekce relativně pomalá ve srovnání s normálním uvolňováním inzulínu ze slinivky, často je zapotřebí 45 až 90 min, dokonce i když jsou použity rychle působící inzulínové přípravky. Tedy dlouhodobým cílem je poskytnout alternativní inzulínové přípravky a způsoby podávání, které nepotřebují fyzicky invazivní injekce a které mohou rychle zajistit takové systémové hladiny inzulínu v krvi, které existují u normálního jedince.

Elliot a kol. v Aust. Paediatr. J. (1987) 23:293-297 popisují podávání polosyntetického lidského inzulínu do dýchacího traktu pomocí rozprašovače u šesti diabetických dětí a zjistili, že bylo možno u těchto dětí kontrolovat cukrovku, třebaže účinnost absorbce byla ve srovnání se subkutánním podáváním nízká (20 až 25%). Laube a kol., kteří v patentu US 5 320 094 zmiňují práci Elliota a řadu jiných studií zdůraznili, že třebaže byl inzulín podán do plic, žádný z pacientů neodpověděl na plicní inzulínovou terapii dostatečně tím, že by u něho došlo ke snížení hladin glukózy v krvi na normální rozsah. Laube a kol. předkládají hypotézu, že tento problém vyplývá ze ztrát léku v rámci systému podávání anebo v orofaryngu, jako výsledek způsobu podávání a že maximalizace ukládání v plicích by měla zlepšit kontrolu glukózy v krvi. Aby bylo dosaženo maximálního podání, Laube a kol. kontrolovali rychlost vdechování

99

9 9

9 9 · ·

4 9 9

99

9 9 ♦ 9 9 • · 9 · 9 · • 9 999· 9 •99 ·

v průběhu doby inhalování aerosolu a udržovali ji na rychlostech vdechování menších než 30 l/min, s výhodou na 17 l/min. Dodávací systém obsahoval komůrku pro příjem inzulínu, vypouštěcí štěrbinu, kterou inzulín odcházel a štěrbinu omezující rychlost průtoku, pomocí které byla kontrolována rychlost vdechování.

Rubsamen a kol. v patentech US 5 364 838 a 5 672 581 popisují podávání měřených množství inzulínu ve formě aerosolu. Inzulín je automaticky vpouštěn do vdechovaného vzduchu jako odpověď na informaci, která byla získána z určování rychlosti vdechování a objemu vzduchu, vdechovaného pacientem. Monitorovací zařízení plynule posílá informace do mikroprocesoru a když mikroprocesor určí, že bylo dosaženo optimálního bodu v respiračním cyklu, mikroprocesor iniciuje otevření ventilu, který umožní uvolnění inzulínu. Rychlost pn vdechování je udržována v rozsahu 0,1 až 2,0 l/s a objem je udržován v rozsahu 0,1 až 0,8 litru.

Ačkoli bylo optimalizaci podávání inhalovaného inzulínu věnováno mimořádné úsilí, nebyl vypracován takový systém a metoda podávání, které by zabezpečily dostatečné podávání inzulínu do plic, které by u diabetických pacientů udržovalo cílové hladiny glukózy v krvi. Takový systém a metoda podávání by byly užitečné rovněž pro podávání mnoha jiných aktivních činidel.

Podstata vynálezu

Z jednoho hlediska je předložený vynález zaměřen na způsob podávání přípravku s aktivním činidlem do plic lidského pacienta, přičemž uvedený způsob obsahuje podání přípravku s aktivním činidlem při rychlosti vdechování menší než 17 litrů za minutu. Přípravek s aktivním činidlem může být podáván ve formě suchého prášku nebo rozprášený ve formě mlhy, nebo může být ve formě aerosolových částic ve směsi s hnacím plynem.

Z jiného hlediska je předložený vynález zaměřen na způsob podávání inzulínu do plic lidského pacienta, přičemž uvedený způsob obsahuje podání inzulínu pří rychlosti vdechování menší než 17 litrů za minutu. S výhodou je podáván ve formě suchého prášku, ale může být také ve formě mlhy, nebo může být ve formě aerosolových částic ve směsi s hnacím plynem.

Z ještě jiného hlediska je předložený vynález zaměřen na zařízení pro zvýšení biologické použitelnosti aerosolového aktivního činidla, přičemž uvedené zařízení to· ·« toto • ·· · • ·· · to ·· · to ·· · ·· ·· • · ·♦ · • toto · • · · · • to ···· · to · · obsahuje omezovač rychlosti průtoku, který omezuje průtok aerosolového přípravku s aktivním činidlem na hodnotu nižší než 17 litrů za minutu. Omezovač rychlosti průtoku může být ve formě jednoduchého vstupního otvoru, nebo ventilu, který vyvíjí zvyšující se odpor při zvyšující se rychlosti průtoku nebo ventilu, který vyvíjí vysoký odpor při všech rychlostech průtoku, kromě rychlosti žádané.

Z dalšího hlediska je předložený vynález zaměřen na zařízení pro podávání aktivního činidla do plic lidského pacienta, přičemž uvedené zařízení dodává aerosolový přípravek s aktivním činidlem pomocí vdechování rychlostí nižší než 17 litrů za minutu.

Předložený vynález se také vztahuje na zařízení pro podávání inzulínu do plic lidského pacienta, přičemž zařízení dodává aerosolový přípravek s inzulínem pomocí vdechování rychlostí nižší než 17 litrů za minutu.

Předložený vynález poskytuje metodu a zařízení pro podávání přípravku s aktivním činidlem do plic lidského pacienta, přičemž rychlost vdechování přípravku s aktivním činidlem je menší než 17 litrů za minutu. Vynález je překvapující tím, že poskytuje vyšší hladiny aktivního činidla v krvi, než je pozorováno při vyšších rychlostech vdechování.

Definice

Termín „aktivní činidlo“ jak je použit zde, zahrnuje činidlo, lék, sloučeninu nebo směs látek, která vykazuje nějaký farmakologický, často blahodárný účinek. Je zde zahrnuta potrava, potravní doplňky, složky výživy, léky, očkovací látky, vitamíny a jiná blahodárně působící činidla. Jak jsou použity zde, tyto termíny dále zahrnují jakékoli fyziologicky nebo farmakologicky aktivní látky, které vyvolávají místně omezený nebo systémový účinek u pacienta. Mezi aktivní činidla, která můžou být podávána, jsou antibiotika, antivirová činidla, antiepileptika, analgetika, protizánětlivá činidla a bronchodilatans, a může se jednat jak o organické tak o anorganické sloučeniny, včetně léků, které působí na periferní nervy, adrenergické receptory, cholinergické receptory, kosterní svaly, kardiovaskulární systém, hladké svaly, krevní oběhový systém, synoptická místa, neuroefektorová spojení, endokrinní a hormonální systémy, imunologický systém, reprodukční systém, kosterní systém, „autacoid“ systémy, zažívací a vylučovací systémy, histaminový systém centrálního nervového systému. Vhodnými činidly mohou být například polysacharidy, steroidy, hypnotika a sedativa, psychické zdroje energie, utišující látky, látky proti křečím, svalová relaxans, činidla

0 0 » ♦ 0 • 00 0 • 0 0 0

00000 0 • 00

0 0 • 0 00

0 0

0 0

0 0

0 0 0 00 00 užívaná při parkinsonově nemoci, analgetika, protizánětlivé činidla, činidla vyvolávající svalový stah, antimikrobní látky, antimalarika, hormonální činidla včetně antikoncepčních, sympatomimetika, polypeptidy a proteiny, schopné vyvolat fyziologické účinky, diuretika, činidla regulující lipidy, antiandrogenní činidla, antiparazitická činidla, látky vyvolávající vznik nádorů, látky potlačující vznik nádorů, látky snižující hladinu glukózy v krvi, činidla dodávaná do potravy a potravní doplňky, růstové doplňky, tuky, antienteritická činidla, elektrolyty, vakcíny a diagnostická činidla.

Příklady aktivních činidel, užitečných v rámci tohoto vynálezu, jsou mimo jiné inzulín, kalcitonin, erytropoetin (EPO), faktor Vlil, faktor IX, ceredáza, cerezym, cyklosporin, faktor stimulující kolonie granulocytů (GCSF), inhibitor alfa-1 proteinázy, elcatonin, faktor stimulující kolonie granulocytových makrofágů (GMCSF), růstový hormon, lidský růstový hormon (HGH), faktor uvolňující růstový hormon (GHRH), heparin, heparin s nízkou molekulovou hmotností (LMWH), interferon alfa, interferon beta, interferon gama, interleukin-2, hormon uvolňující luteinizační hormon (LHRH), somatostatin, analogy somatostatinu včetně octreotidu, analogy vasopresinu, hormon stimulující folikuly (FSH), inzulínu podobný růstový faktor, inzulintropin, antagonista receptoru pro interleukin-1, interleukin-3, interleukin-4, interleukin-6, faktor stimulující kolonie makrofágů (M-CSF), nervový růstový faktor, hormon příštítné žlázy (PTH), thymozin alfa-1, llb/llla inhibitor, alfa-1 antitrypsin, protilátky proti respiračnímu syncytiálnímu viru, gen pro transmembránový regulátor cystické fibrózy (CFTR), deoxyribonukleáza (DNáza), baktericidní protein zvyšující permeabilitu (BPI), protilátky proti CMV, receptor pro interleukin-1, kyselina 13-cis retinová, „pentamidine isethiouate“, síran albuterolu, síran metaproterenolu, „beclomethasone diprepionate“, acetamid triamcinolonu, „budesonide acetonide“, „ipratropium“ bromid, „flunisolide“, „fluticasone“, „cromolyn“ sodný, vínan ergotaminu a jeho analogy, a agonisté a antagonisté výše uvedených látek. Aktivní činidla mohou dále zahrnovat nukleové kyseliny, jako jsou izolované molekuly nukleových kyselin, virové vektory, sestavené virové částice, nukleové kyseliny spojené s lipidy nebo uzavřené uvnitř lipidů nebo lipidy obsahujících materiálů, plazmidové DNA nebo RNA nebo jiné typy konstrukcí z nukleových kyselin, vhodné pro transfekci nebo transformaci buněk, zvláště buněk alveolárních oblastí plic. Aktivní činidla mohou být v různých formách, jako jsou rozpustné a nerozpustné, nabité nebo nenabité molekuly, složky molekulárních komplexů nebo farmakotogicky přijatelné soli. Aktivní činidla mohou být přirozeně se • 4 »· · • 4 4

4 4 4 · ···· ·

4 ·

4

4· vyskytující molekuly nebo mohou být vytvořeny rekombinantními postupy nebo mohou být analogy přirozeně se vyskytujících nebo rekombinantními postupy vytvořených aktivních Činidel s jednou nebo více aminokyselinami přidanými nebo odstraněnými. Dále mohou aktivní činidla zahrnovat živé oslabené nebo usmrcené viry, vhodné pro použití jako vakcíny. Pokud je aktivním činidlem inzulín, tento termín zahrnuje přírodní extrahovaný lidský inzulín, rekombinantními postupy vytvořený lidský inzulín, inzulín extrahovaný z hovězích anebo vepřových zdrojů, rekombinantními postupy vytvořený vepřový a hovězí inzulín a směsi kterýchkoli výše uvedených inzulínů. Inzulín může být čistý, tj. ve své podstatně vyčištěné formě, ale také může ve své obchodní formě obsahovat plnidla. V termínu „inzulín“ jsou také zahrnuty analogy inzulínu, kde jedna nebo více aminokyselin přírodního nebo rekombinantními postupy vytvořeného inzulínu, byly odstraněny nebo přidány.

Termín „aerosolový přípravek s aktivním činidlem“ znamená aktivní činidlo jak bylo definováno výše obsažené v přípravku, který je vhodný pro podávání do plic. Aerosolový přípravek s aktivním činidlem může být ve formě suchého prášku, může být jako roztok, suspenze nebo řídká kaše, která bude rozprášena, nebo může být ve směsi s vhodným, vysoce těkavým hnacím plynem s nízkou teplotou varu. Rozumí se, že v aerosolovém přípravku s aktivním činidlem může být obsaženo více než jedno aktivní činidlo a že použití termínu „činidlo“ žádným způsobem nevylučuje použití dvou nebo více takových činidel.

Terminy „rychlost vdechování“ nebo „průměrná rychlost vdechování“ jsou zde oba používány pro označení průtokové rychlosti, s níž je podáván aerosolový prostředek, obsahující aktivní činidlo. U kontinuálního rozprašovače se jedná o průtokovou rychlost v celém průběhu vdechu. U zařízení, které dodává aerosolové dávky, jako je inhalátor suchého prášku nebo MDI, se jedná o průměrnou průtokovou rychlost v průběhu časového intervalu, během něhož je podána dávka aerosolu plus čas, který aerosol potřebuje k překonání anatomického mrtvého prostoru, tj. od rtů za 6. nebo 8. větvení dýchacích cest (přibližně 150 ml).

Množství aktivního činidla v aerosolovém přípravku bude takové, jaké je nezbytné pro dodání terapeuticky účinného množství aktivního činidla, potřebného pro dosažení požadovaných výsledků. V praxi se toto bude měnit v širokém rozmezí v závislosti na určitém činidle, náročnosti podmínek a požadovaném léčebném účinku.

·· · φ ·· ·· ·· *·· 99 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • · ΦΦΦΦ 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 *Φ Φ 999 99 99 99

Avšak zařízení je obecně užitečné pro aktivní činidla, která musí být dodávána v dávkách od 0,001 mg/den do 100 mg/den, výhodně od 0,001 mg/den do 100 mg/den.

Předložený vynález je alespoň částečně založen na neočekávaném pozorování, že když je aktivní činidlo dodáváno pacientovi vdechováním rychlostí menší než 17 litrů za minutu nebo výhodněji rychlostí menší než 12 litrů za minutu a ještě výhodněji rychlostí menší než 10 litrů za minutu nebo menší, a často rychlostí mezi 5 až 10 litry za minutu, ukládání v plících a tedy biologická použitelnost aktivního činidla se zvyšuje v protikladu k tomu, když je aktivní činidlo dodáváno vdechováním rychlostí 17 litrů za minutu nebo vyšší. Bylo překvapující, že by nižší průtoková rychlost vedla k vyšší biologické použitelnosti, protože Laube a kol. (patent US 5 320 094) určili optimální rychlost vdechování pro inzulín ve formě aerosolu na 17 litrů za minutu a byla žádoucí rychlost až do 30 litrů za minutu.

Přípravky s aktivním činidlem, vhodné pro použití v předloženém vynálezu, zahrnují suché prášky, roztoky, suspenze nebo řídké kaše pro rozprašování a částice suspendované nebo rozpuštěné v hnacím plynu. Suché prášky, vhodné pro použití v předloženém vynálezu, zahrnují amorfní aktivní činidla, krystalická aktivní činidla a směsi jak amorfních, tak krystalických aktivních činidel. Aktivní činidla ve formě suchého prášku mají velikost částic vybranou tak, aby byl umožněn jejich vstup do plicních sklípků, tj. výhodně se středním průměrem 10 pm (MMD), výhodně se středním průměrem menším než 7,5 pm a nejvýhodněji se středním průměrem menším než 5 pm a obvykle je jejich střední průměr v rozmezí 0,1 až 5 pm. Účinnost podané dávky (DDE) těchto prášků je >30%, obvykle >40%, výhodně >50% a často >60% a rozložení velikosti středního aerodynamického průměru aerosolových částic (MMAD) je 1,0 až 5,0 pm, obvykle 1,5 až 4,5 pm MMAD a výhodně 1,5 až 4,0 MMAD. Tato aktivní činidla ve formě suchého prášku mají obsah vlhkosti pod 10 váhových procent, obvykle pod 5 váhových procent a výhodně pod 3 váhová procenta. Taková aktivní činidla ve formě suchého prášku jsou popsána ve WO 95/24183 a WO 96/32149, které jsou zde zahrnuty jako odkazy.

Přípravky s aktivním činidlem ve formě suchého prášku jsou výhodně připravovány sušením pomocí rozprašování za podmínek, které vedou v podstatě k amorfnímu prášku. Dávka aktivního činidla, obvykle v krystalické formě, je rozpuštěna ve fyziologicky přijatelném vodním pufru, typicky se jedná o citrátový pufr, který má pH v rozmezí 2 až 9. Aktivní činidlo je rozpuštěno na váhovou koncentraci mezi 0,01% až *4 4« 4«

4 4 4 · 9

4 4 4 4 4

4 4 9 9 4 4 • 4 9 4 4 4

44 44 44

9« ·

4 4 4 • 4 4 4 • 4 4449 4

4 4

4 4 9

1,0%, obvykle mezi 0,1% až 0,2%. Roztoky mohou být potom sušeny pomocí rozprašování v běžné rozprašovací sušičce, dostupné od obchodních dodavatelů jako jsou Niro A/S (Dánsko), Buchi (Švýcarsko) a podobně, a výsledkem je v podstatě amorfní prášek. Tyto amorfní prášky lze také připravit lyofilizaci, vakuovým sušením nebo vysušením roztoku vhodného aktivního činidla za podmínek, které vedou k amorfní struktuře. Takto vytvořený přípravek amorfního aktivního činidla může být rozdrcen nebo rozemlet tak, aby se vytvořily částice s velikostí v určitém požadovaném rozmezí. Aktivní činidla jako suché prášky mohou být také v krystalické formě. Krystalické suché prášky mohou být připraveny rozdrcením nebo tryskovým mletím dávky krystalického aktivního činidla.

Prášková aktivní činidla, která jsou předmětem tohoto vynálezu, mohou být případně kombinována s farmaceutickými nosiči nebo plnidly, které jsou vhodné pro respirační nebo plicní použití. Takové nosiče mohou sloužit jednoduše jako plnidla, když je žádoucí snížit koncentraci aktivního činidla v prášku, který je pacientovi podáván, ale mohou také sloužit ke zdokonalení disperzní schopnosti prášku uvnitř zařízení pro disperzi prášku, aby bylo dosaženo účinnějšího a reprodukovatelnějšího podávání aktivního činidla a zdokonalily charakteristiky aktivního činidla, jako je rozplývání a hutnost, pro usnadnění přípravy a rozplňování prášku. Taková plnidla zahrnují mimo jiné (a) cukry, např. monosacharidy jako je fruktóza, galaktóza, glukóza, D-manóza, sorbóza a podobně; disacharidy jako je laktóza, trehalóza, celobióza a podobně; cyklodextriny jako je 2-hydroxypropyl-p-cyklodextrin a polysacharidy jako je rafinóza, maltodextriny, dextrany a podobně; (b) aminokyseliny jako je glycin, arginin, kyselina asparagová, kyselina glutamová, cystein, lysin a podobně; (c) organické soli připravené z organických kyselin a zásad jako je citronan sodný, sodná sůl kyseliny askorbové, glukonát hořečnatý, glukonát sodný, hydrochlorid tromethaminu a podobně;

(d) peptidy a proteiny jako je aspartam, lidský sérumalbumin, gelatin a podobně; a alditoly jako je manitol, xylitol a podobně. Skupina výhodných nosičů zahrnuje laktózu, trehalózu, rafinózu, maltodextriny, glycin, citronan sodný, lidský sérumalbumin a manitol.

Přípravky ve formě suchého prášku, obsahující aktivní činidlo, mohou být podávány pomocí inhalátoru suchého prášku Inhale Therapeutic Systems, jak je popsáno vWO 96/09085, který je zde uveden jako odkaz, ale upravený pro kontrolování a udržování rychlosti vdechování na 17 litrech za minutu nebo méně, jak

·«· ·· • · · • · · ♦ · · » · · · #· ·· • · t» • e · ♦ · · · • · ·«·· · • · · ·· * je popsáno dále. Suché prášky mohou být také podávány pomocí inhalátoru měřícího podanou dávku, jak je popsáno Laubem a kol. v patentu US 5 320 094, který je zde uveden jako odkaz.

Rozprašované roztoky mohou být připraveny tak, že je z komerčně dostupných roztoků přípravků aktivních činidel vytvořen aerosol. Tyto roztoky mohou být podávány pomocí tryskového rozprašovače jako je Raindrop, vyráběný v Puritán Bennett, jehož použití je popsáno v Laube a kol. Jiné metody podávání roztoků, suspenzí a řídkých kaší jsou popsány Rubsamen a kol., patent US 5 672 581. Zařízení které používá vibrační, piezoelektrickou součástku je popsáno v Ivri a kol., patent US 5 586 550, který je zde uveden jako odkaz.

Hnací systémy mohou zahrnovat aktivní činidlo rozpuštěné v poháněcím plynu nebo částice suspendované v poháněcím plynu. Oba tyto typy přípravků jsou popsány v Rubsamen a kol., patent US 5 672 581, který je zde uveden jako odkaz.

Aby bylo dosaženo zvýšené biologické použitelnosti aktivního činidla, musí být výše popsaná zařízení pozměněna tak, aby omezila rychlost při vdechování přípravku s aktivním činidlem na 10 litrů za minutu nebo méně. Obrázky 1A, 1B, 2A, 2B, 3A, 3B, 4A a 4B ukazují jak je tohoto omezení dosaženo zařízením s pomocí jednoduchého hrdla. Obrázky 5A, 5B, 6A, 6B, 7A a 7B ukazují alternativní metody kontroly průtoku, užitečné v kterémkoli ze zařízení na obrázcích 1A, 2A nebo 3A. Pokud se týká zařízení pro podávání suchého prášku z přípravku s aktivním činidlem, jak je ukázáno na obr. 1A a 1B, zařízení 100 obsahuje omezovač průtoku 102 s otvory 103, který omezuje rychlost vdechování podle vynálezu na 10 litrů za minutu nebo méně. Obrázek 1A ukazuje pohled na rozložené zařízení, popsané ve WO 96/09085. Krátce řečeno, pacient vsune zásobník s aktivním činidlem do základny 106 zařízení. Rukojeť 108 je zmáčknuta a tím je stlačen vzduch pro rozptýlení aktivního činidla. Páka 110 je stlačena dolů a posune tak zásobník 104 na určené místo. Knoflík 116 je stlačen, což vytvoří v zásobníku 104 otvor a uvolní aktivní činidlo spolu se stlačeným vzduchem do záchytné komory 112. Pacient přiloží svoje ústa k náustku 114 a rozprášený přípravek s aktivním činidlem je vdechován skrz omezovač průtoku 102 rychlostí 10 litrů za minutu nebo menší.

Obrázky 2A a 2B ukazují pevnou komoru 200, vhodnou pro omezení rychlosti vdechování u rozprašovače, který je předmětem tohoto vynálezu. Jak je popsáno v Laube a kol., používá se pevná komora 200, která má přední část 202, zadní část 204 a hlavní část 206. Přední část 202 má otvor 208, který je tak veliký, aby bylo možno použít standardizované náustky na jedno použití, užívané u nemocničních rozprašovačů. Hlavní část zařízení 206 má otvor 210 takové velikosti, aby umožňoval připojení ke vnějšímu zdroji aktivního činidla v aerosolové formě. Aktivní činidlo ve formě aerosolu je dodáváno do komory 200 otvorem 210. Otvor 210 je poté zakryt tak, že aktivní činidlo ve formě aerosolu je obsaženo uvnitř komory 200. Zadní část 204 obsahuje omezovač průtoku 212, což je v tomto případě řada otvorů 214, a když pacient inhaluje přípravek s aktivním Činidlem skrz náustek připevněný k otvoru 208, rychlost vdechování přípravku s aktivním činidlem je udržována na 10 litrech za minutu nebo méně.

Aby byla omezena rychlost vdechování u systému s hnacím plynem, může být použit inhalátor s měřidlem inhalované dávky (MDI) 300 s omezovačem průtoku 302, jak je ukázáno na obrázcích 3A a 3B a jak je popsáno v Laube a kol. MDI 300 je zobrazeno spolu s náustkem 304 a pevnou komorou 306. Přední část 308 náustku 304 je přizpůsobena ústům pacienta. Zadní část 310 náustku 304 je pevně připevněna k přední části 312 komory 306. MDI je upevněno tak, že při použití je aerosolová dávka přípravku s aktivním činidlem uvolněna do komory 306. Zadní část 314 komory 306 obsahuje omezovač průtoku 302, což je v tomto případě řada otvorů 318, jak je ukázáno na obrázku 3B, takže když pacient vdechuje přípravek s aktivním činidlem skrz přední část 308 náustku 304, rychlost vdechování přípravku s aktivním činidlem je udržována na 10 litrech za minutu nebo méně.

Zařízení na obrázcích 1 až 3 používají pro dosažení požadované rychlosti vdechování jednoduché hrdlo, jak je ukázáno na obrázku 4A. Rychlost průtoku vzduchu skrz hrdlo je úměrná druhé odmocnině poklesu tlaku při přechodu přes něj, a v tomto případě je odpor (R) konstantní, jak je ukázáno na obrázku 4B. Aby byla získána průtoková rychlost 10 litrů za minutu, je vyžadován odpor přibližně 1 cm H₂O^1/2/lm‘¹. Toho je splněno při použití omezovače průtoku s celkovou plochou hrdla přibližně 2 až 4 mm². V provedení ukázaném na obrázcích 1 až 3, je zde 8 až 12 otvorů o průměru 0,5 až 0,9 mm, které zabezpečí tento typ průtoku.

Obrázek 5A ukazuje uspořádání ventilu, kde se odpor zvyšuje se zvyšující se rychlostí průtoku. Závislost odporu na průtokové rychlosti je ukázána na obrázku 5B.

Takové uspořádání umožňuje pohodlné vdechování při požadované průtokové rychlosti. Jako u uspořádání na obrázku 4A, odpor při 10 litrech za minutu by měl být přibližně 1 cm H₂0^1/2/lm'¹.

• · ·

Obrázek 6A ukazuje uspořádání ventilu, kde se odpor snižuje se zvyšující se rychlostí průtoku. Toto uspořádání je užitečné, když aerosolová dávka může být podána dostatečně pomalu aby se zajistilo, že se dostala do dolní části dýchacích cest dříve, než dojde ke zvýšení na 10 litrů za minutu. Závislost odporu na průtokové rychlosti je ukázána na obrázku 6B.

Obrázek 7A ukazuje uspořádání ventilu, kde je odpor vysoký při všech rychlostech průtoku, kromě rychlosti požadované. Závislost odporu na průtokové rychlosti je ukázána na obrázku 7B. Odpor pří 10 litrech za minutu by měl být 0,25 cm H₂O^1/2/lm'¹ a při jiných rychlostech průtoku, než je rychlost požadovaná by mě, být větší než 1 cm Η₂Ο^1/2/,πΤ¹.

Je také možné, ale poněkud méně žádoucí, poskytnout pacientovi trénink pro používání zařízení, které není vybaveno omezovačem průtoku tak, že se pacient naučí vdechovat rychlostí 10 litrů za minutu nebo nižší.

Přehled obrázků na výkresech

Obrázek 1A je perspektivní pohled a obrázek 1B je pohled shora na provedení zařízení pro podávání přípravku s aktivním činidlem ve formě prášku, které je předmětem tohoto vynálezu.

Obrázek 2A je průřez a obrázek 2B je pohled shora na provedení zařízení pro podávání přípravku s aktivním činidlem ve formě mlhy, které je předmětem tohoto vynálezu.

Obrázek 3A je perspektivní pohled a obrázek 3B je pohled shora na provedení zařízení pro podávání přípravku s aktivním činidlem ve směsi s hnacím plynem, které je předmětem tohoto vynálezu.

Obrázek 4A je perspektivní pohled na jednoduchý vstupní otvor a obrázek 4B je graf, ukazující jaký druh odporu je jím získán.

Obrázek 5A je perspektivní pohled na ventil, který vyvíjí zvyšující se odpor při zvyšující se rychlosti průtoku a obrázek 5B je graf, ukazující jaký druh odporu je jím získán.

Obrázek 6A je perspektivní pohled na ventil, který vyvíjí snižující se odpor při zvyšující se rychlosti průtoku a obrázek 6B je graf, ukazující jaký druh odporu je jím získán.

• · · • · · • · · ·· ·· ··

Obrázek 7A je perspektivní pohled na ventil, který vyvíjí vysoký odpor při všech rychlostech průtoku kromě rychlosti požadované a obrázek 7B je graf, ukazující jaký druh odporu je jím získán.

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady jsou uvedeny pro ilustraci předloženého vynálezu. Nejsou zamýšleny aby omezily rozsah vynálezu. Varianty a ekvivalenty tohoto příkladu budou zřejmé těm, kteří mají v oboru zkušenosti, a to jak u předloženého vynálezu, nákresů tak u patentových nároků.

Materiály a metody Materiály

Krystalický lidský zink inzulín, 226,3 j/mg byl získán od Eli Lilly and Company, Indianapolis, IN a pomocí metody rpHPLC bylo zjištěno, že má >99% čistotu.

Lidský kalcitonin byl získán od Ciba-Geigy.

Sodná sůl heparinu o nízké molekulové hmotnosti (průměrná molekulová hmotnost 6 000) byla získán od Sigma Chemical, St. Louis, MO.

Cyklosporin A, kvalita BMP, byl získán jako prášek krystalizovaný z acetonu (teplota tání 148 až 150 °C) od Poli Industria Chemica, S.p.A.

Lidský sérumalbumin (HSA) (Tentex Fr V, nízký obsah endotoxinu, bez mastných kyselin) byl získán od Miles lne. (Kankakee, IL).

Síran albuterolu byl získán od Profarmaco (Milano, Italy).

USP manitol byl získán od Roquette Corporation (Gumee, IL).

USP laktóza byla získána od Spectrum (New Brunswick, NJ).

Glycin byl zakoupen od Sigma Chemical Company (St. Louis, Missouri).

Citronan sodný dihydrát, USP byl získán od J.T.Baker (Phillipsburg, NJ).

Ethanol (200 proof, USP, kvalita NF) byl získán od Spectrum (New Brunswick, NJ).

Výroba prášku

Prášky z inzulínu byly vytvořeny rozpuštěním dávky krystalického inzulínu v pufru citronanu sodného, obsahujícího manitol a glycin tak, že konečná koncentrace pevných látek byla 7,5 mg/ml a pH 6,7±0,3. Rozprašovací sušička pracovala při vstupní teplotě mezi 110 °C a 120 °C a při přítokové rychlosti 5 ml/minutu, z čehož vyplývala • · ··· · · · · · · · · • · · · · · · ···· • ······ · · · · · · · · ··· · · · · · · · *’ * .........

teplota na výstupu mezi 70 °C a 80 °C. Roztoky byly potom filtrovány přes 0,22 pm filtr a vysušeny pomocí rozprášení v rozprašovací sušičce Buchi, čímž byl vytvořen jemný, bílý, amorfní prášek. Výsledné prášky byly uloženy v těsně uzavřených nádobách v suchém prostředí (relativní vlhkost <10%).

Prášky obsahující 26,7% lidský kalcitonin byly vyrobeny vysušením vodní směsi, obsahující lidský kalcitonin, pomocí rozprášení. Směs byla připravena smícháním lidského kalcitoninu o koncentraci 1,9 mg/ml deionizované vody smanitolem o koncentraci 4,3 mg/ml a pufru citronanu sodného o koncentrací 0,9 mg/ml při pH 3,85.

Směs byla vysušena pomocí rozprášení v rozprašovací sušičce Buchi, která pracovala při vstupní teplotě mezi 110 °C a 120 °C a při přítokové rychlosti 5,5 ml/minutu, z čehož vyplývala teplota na výstupu mezi 70 °C a 80 °C. Jakmile byla vodní směs spotřebována, teplota na výstupu byla udržována na 80 °C po dobu 10 minut pomalým snižováním vstupní teploty, čímž bylo umožněno druhotné sušení. Výsledné prášky byly uloženy v těsně uzavřených nádobách v suchém prostředí (relativní vlhkost <10%).

)·

Prášky obsahující 93% heparin o nízké molekulové hmotnosti (Imw) byly vyrobeny vysušením vodní směsi, obsahující nízkomolekulární heparin, pomocí rozprášení. Směs byla připravena smícháním 6,9 mg nízkomolekulárního heparinu na 1ml deionizované vody s0,5 mg/ml HSA o pH 6,9. Směs byla vysušena pomocí rozprášení v rozprašovací sušičce Buchi, která pracovala při vstupní teplotě 140 °C a při přítokové rychlosti 3,8 ml/minutu, z čehož vyplývala teplota na výstupu 85 °C.

Jakmile byla vodní směs spotřebována, teplota na výstupu byla udržována na 80 °C po dobu 10 minut pomalým snižováním vstupní teploty, čímž bylo umožněno druhotné sušení. Výsledné prášky byly uloženy v těsně uzavřených nádobách v suchém prostředí (relativní vlhkost <10%).

Prášky obsahující cyklosporin byly vyrobeny vysušením organického roztoku, obsahujícího 1,5 g cyklosporinu A a 50 ml ethanolu, pomocí rozprášení. Roztok byl vysušen pomocí rozprášení v rozprašovací sušičce Buchi za použití dusíkové atmosféry, která obsahovala méně než 5 % kyslíku (v N₂ atm <5 % O₂), která pracovala při vstupní teplotě 100 °C a při přítokové rychlosti 5 ml/minutu, z čehož vyplývala teplota na výstupu 70 °C. Výsledné prášky byly uloženy v těsně uzavřených nádobách v suchém prostředí (relativní vlhkost <10%).

• ·

Prášky obsahující 2,3% síran albuterolu byly vyrobeny vysušením vodní směsi, obsahující síran albuterolu, pomocí rozprášení. Směs byla připravena smícháním 0,6 mg síranu albuterolu a 25,68 mg laktózy na 1ml deionizované vody při pH 4,6. Směs byla vysušena pomocí rozprášení v rozprašovací sušičce Niro, která pracovala při vstupní teplotě 120 °C a při přítokové rychlosti 50 ml/minutu, z čehož vyplývala teplota na výstupu mezi 64,7 °C až 67,2 °C. Výsledné prášky byly uloženy v těsně uzavřených nádobách v suchém prostředí (relativní vlhkost <10%).

Analýza prášků

Rozložení velikostí částic prášků bylo měřeno centrifugační sedimentací roztoků v analyzátoru velikostí částic Horiba CAPA-700 poté, co byly prášky dispergovány v Sedisperse A-11 (Micrometrics, Norcross, GA). Obsah vlhkosti v prášcích byl měřen technikou Karla Fischera pomocí vlhkoměru Mitsubishi CA-06. Rozložení velikostí částic aerosolu bylo měřeno pomocí kaskádového měřiče nárazů (Graseby Andersen, Smyrna, GA). Účinnost podané dávky (DDE) je hodnocena pomoci aerosolových zařízení Inhale Therapeutic Systems', podobně jak bylo popsáno v WO 96/09085. DDE je definována jako procento jmenovité dávky obsažené v zásobníku, které po projití náustkem aerosolového zařízení bylo zachyceno na filtru ze skelných vláken (Gelman, průměr 47 mm), který byl napojen na vakuum (30 ml/min.), za dobu 2,5 s po spuštění zařízení. DDE byla spočítána dělením hmotnosti prášku zachyceného na filtru hmotností prášku v zásobníku.

V případě inzulínu bylo měřeno, zda nedošlo k rozpadu inzulínu, a to před a po zpracování, porovnáním s referenčním standardem lidského inzulínu tak, že byla znovu rozpuštěna zvážená část prášku v destilované vodě a porovnána s původním roztokem, vloženým do rozprašovací sušičky. Retenční doba a plocha píku při rpHPLC byly použity pro zjištění, zda byla molekula inzulínu v průběhu procesu chemicky pozměněna nebo rozložena. Měření UV absorbance bylo použito pro určení koncentrace inzulínu (při 278 nm) a přítomnosti či nepřítomnosti nerozpustných agregátů (při 400 nm). Dále bylo měřeno pH počátečního roztoku a roztoku vzniklého rozpuštěním vysušeného prášku. Amorfní povaha inzulínového prášku byla potvrzena mikroskopií v polarizovaném světle.

Λ c 9 9 9 999 ·· · ··· ·♦

Testování In Vivo

Aby byl vyzkoušen účinek změn rychlostí vdechování na biologickou použitelnost vdechovaného aktivního činidla, dvanácti jedincům byl dávkován inzulín následujícími rychlostmi v náhodném pořadí:

l/min. ± 5 l/min.

l/min. ± 5 l/min.

l/min. nebo větší

Inhalátor suchého prášku Inhale Therapeutic Systems' (San Carlos, CA), byl použit pro podávání prášku aktivního činidla ve formě aerosolu. V případě inzulínu byly 3 mg amorfních výše popsaných inzulínových prášků naplněny do zásobníků a vloženy do inhalátoru. Inhalátor rozptýlil prášek a vytvořil aerosolový oblak léku, který byl udržován v objemu přibližně 240 ml v zadržovací komoře. Objem zadržovací komory byl malou částí objemu hlubokého nádechu (>2 litry). Komora byla uspořádána tak, že během vdechování aerosolového oblaku byl do ní vtahován okolní vzduch, čímž byl aerosolový oblak vytlačován z komory a dostával se hluboko do plic. Každá 3 mg dávka suchého prášku obsahovala 82,5 jednotky inzulínu.

U osob byly trénovány dýchací návyky při inhalaci aktivního činidla. Tyto kroky byly: (1) osoba vydechla na zbytkovou funkční kapacitu a sevřela rty kolem náustku inhalátoru; (2) oblak aerosolu aktivního činidla byl rozptýlen ze zásobníku do zadržovací komory inhalátoru; (3) osoba inhalovala určenou rychlostí, dokud nebylo dosaženo úplné plicní kapacity (to by mělo odstranit veškerý aerosol z komory); (4) osoba vzdálila ústa od inhalátoru a zadržovala dech po dobu 5 sekund; a (5) osoba vydechla opatrně na normální výdechovou hladinu a pokračovala v normálním dýchání.

Všechny osoby udržovaly půst alespoň osm (8) hodin před podáním dávek inzulínu a bylo na nich požadováno, aby se vyhnuly ulehnutí, jídlu nebo pití kofeinových nápojů během prvních šesti (6) hodin po podání dávky, aby byly standardizovány experimentální podmínky. Krev byla odebrána 30 a 15 minut před podáním dávky inzulínu; a 0 (těsně před podáním dávky inzulínu), 5,10, 20, 30, 45, 60, 90,120,180, 240, 300 a 360 minut po počátku inhalování.

U každé osoby byla provedena spirometrie před podáním dávky, aby byly určeny jejich plicní funkce. FEV» byla alespoň na úrovni 70 % předpověděných normálních hodnot. Pro určení, zda inhalování prášku aktivního činidla způsobilo stažení průdušek nebo jiné změny plicních funkcí, spirometrie byla též provedena před a 30, 60 a 360 minut po začátku každého podání aktivního činidla. V každém časovém bodě provedla každá osoba tři testy objemu násilného výdechu.

Aby byly získány vhodné rychlosti inhalování, osoby byly schopny pozorovat vývod ze zařízení měřících inhalování a byly poučeny v tom smyslu, aby se snažily udržet svou rychlost inhalování takovou, aby byla na výstupu ze zařízení udržována požadovaná rychlost. Pro rychlost inhalování 10 l/min. trvalo inhalování přibližně 15 sekund. Pro rychlost inhalování 25 l/min. vyžadovalo inhalování přibližně 6 sekund. Pro rychlost inhalování >35 l/min. byly osoby instruovány aby inhalovaly tak rychle, jak je to možné.

Příklad 1 - Inzulínové prášky

Inzulínové prášky byly připraveny jak bylo popsáno výše a podávány pacientům také tak, jak bylo již výše popsáno. Biologické použitelnosti, vrchol inzulínových koncentrací a časy, kdy tyto vrcholy inzulínových koncentrací nastaly, jsou uvedeny dále v tabulce 1.

Jak ukazují obrázky, je překvapivé, že při rychlostech vdechování 10 l/min. nebo nižších, bylo dosaženo vyšší biologické použitelnosti inzulínu (AUC) a vyšší vrcholy koncentrací inzulínu (Cmax), než při rychlostech vdechování 17 l/min. nebo vyšších. Dále kontrolní hladina glukózy v krvi (AUC) byla vyšší pro rychlost vdechování 9,1 l/min. než pro rychlosti vyšší a maximální koncentrace (Cmax) byla nižší pro nižší rychlostí. Proto tedy průtoková rychlost méně než 17 l/min., výhodně 10 l/min. nebo nižší, je žádoucí pro optimální podávání inzulínu a kontrolní hladinu glukózy v krvi.

x— 00 CO o OJ OJ CM τΉ +1

Tabulka 1

Souhrn farmakokinetických a farmakodynamických faktorů pro aerosol inzulínu inhalovaný při různých inhalačních rychlostech

N

O _3J

OJ

O

Q.

c

TJ o

X d>

O

E c

Ě

E

o.

£7« o

c

TJ o

X

E

C O »- ><D '<0 C _Q > — ~ ε s a ε °Ξ °

Q_ -3 v.

Q.

'03 _ TJ N O C Q.O

JZ 'Φ <0 g2 ε

tj £*

ZJ

CO co in V CN •o to co

CM OJ to oj co b-

CM CM ΤΗ -Η Ή to o m

I'— T— b- oj co

CO CM cm co x— x— Ή -H OJ co o“ co co co

CM m CM aga

CM

LO

O

CM

-H

LO tO

IO

CM +1

CM

O

IO

CO ~ <2 Η -H ·, O b~ (β CM CM ^—

CO

O	O
CO	CO
v-	CM
-H	•H
CO	CO
CO	CO
*3·	Tt
to	OJ
	Ν'
•H	-H
Τ’	O
T—	b-
CM	T-

-H b-H

OJ

IO JO o CO CM TA III III • · ·

· 4 *

4 4 4 ··

Příklad 2 - Prášky lidského kalcitoninu

Prášky lidského kalcitoninu jsou připravovány tak, jak bylo popsáno výše. Při podávání pacientům vykazují rychlosti vdechování nižší než 17 l/min. vyšší hodnoty biologické použitelnosti a nižší doby potřebné pro dosažení vrcholných koncentrací než rychlosti vdechování vyšší než 17 l/min.

Příklad 3 - Heparinové prášky

Prášky heparinu o nízké molekulové hmotnosti jsou připravovány tak, jak bylo popsáno výše. Při podávání pacientům vykazují rychlosti vdechování nižší než 17 l/min. vyšší hodnoty biologické použitelnosti a nižší doby potřebné pro dosažení vrcholných koncentrací než rychlosti vdechování vyšší než 17 l/min.

Příklad 4 - Cyklosporinové prášky

Prášky cyklosporinu A jsou připravovány tak, jak bylo popsáno výše. Při podávání pacientům vykazují rychlosti vdechování nižší než 17 i/min. vyšší ukládání v plících a tedy vyšší léčebný účinek než rychlosti vdechování vyšší než 17 l/min.

Příklad 5 - Prášky síranu albuterolu

Prášky síranu albuterolu jsou připravovány tak, jak byio popsáno výše. Při podávání pacientům vykazují rychlosti vdechování nižší než 17 l/min. vyšší ukládání v plících a tedy vyšší léčebný účinek než rychlosti vdechování vyšší než 17 l/min.

Popis objevu každé publikace, patentu nebo patentové přihlášky zmíněné v tomto popisu je zde zahrnut formou odkazu ve stejném rozsahu, jako kdyby každá jednotlivá publikace, patent nebo patentová přihláška byly specificky a jednotlivé označeny, že jsou zahrnuty jako odkaz.

Claims (22)

1. Způsob podávání aktivního činidla do plic lidského pacienta, vyznačující se t í m, že obsahuje podáváni přípravku aktivního činidla ve formě aerosolu při rychlosti vdechování nižší, než 17 litrů za minutu.

2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že rychlost vdechování je nižší nebo rovná 10 litrům za minutu.

3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že přípravek aktivního činidla ve formě aerosolu obsahuje aktivní činidlo ve formě suchého prášku.

4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že přípravek aktivního činidla ve formě aerosolu obsahuje aktivní činidlo v rozprášené formě.

5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že přípravek aktivního činidla ve formě aerosolu obsahuje aktivní činidlo ve směsi s hnacím plynem.

6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že přípravek aktivního činidla ve formě aerosolu obsahuje roztok aktivního činidla.

7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že přípravek aktivního činidla ve formě aerosolu obsahuje suspenzi aktivního činidla.

8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že přípravek aktivního činidla ve formě aerosolu obsahuje řídkou kaši aktivního činidla.

9. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že aktivní činidlo je vybráno ze skupiny cyklosporin, hormon příštítné žlázy, hormon stimulující folikuly, alfa-1antitrypsin, „budesonide“, lidský růstový hormon, hormon uvolňující růstový hormon, interferon alfa, interferon beta, faktor stimulující růst kolonií, hormon uvolňující luteinizační hormon, kalcitonin, heparin s nízkou molekulovou hmotností,

4 4 • · • 4 4 somatostatin, protilátka proti respiračnímu syncytiálnímu viru, erytropoetin, faktor Vlil, faktor IX, ceredáza, cerezym a jejich analogy, agonisté a antagonisté.

10. Způsob podávání inzulínu do plic lidského pacienta, vyznačující se tím, že obsahuje podávání inzulínového přípravku ve formě aerosolu při rychlosti vdechování nižší, než 17 litrů za minutu.

11. Zařízení pro zvýšení biologické dostupnosti aktivního činidla, vyznačující se t í m, že zařízení obsahuje omezovač průtoku pro omezení průtoku aerosolu přípravku aktivního činidla na méně než 17 litrů za minutu.

12. Zařízení podle nároku 11, vyznačující se tím, že omezovač průtoku je jednoduché hrdlo.

13. Zařízení podle nároku 12, vyznačující se tím, že omezovač průtoku obsahuje otvory o průměru 0,5 až 0,9 mm.

14. Zařízení podle nároku 11, vyznačující se tím, že omezovač průtoku je ventil, který vyvíjí zvýšený odpor při zvyšující se rychlosti průtoku.

15. Zařízení podle nároku 11, vyznačující se t í m, že omezovač průtoku je ventil, který vyvíjí snížený odpor při zvyšující se rychlosti průtoku.

16. Zařízení podle nároku 11, vyznačující se tím, že omezovač průtoku je ventil, který vyvíjí zvýšený odpor při všech rychlostech průtoku, kromě požadované rychlosti průtoku.

17. Zařízení podle nároku 11, vyznačující se tím, že aktivní činidlo je vybráno ze skupiny inzulín, cyklosporin, hormon příštítné žlázy, hormon stimulující folikuly, alfa-1-antitrypsin, „budesonide“, lidský růstový hormon, hormon uvolňující růstový hormon, interferon alfa, interferon beta, faktor stimulující růst kolonií, hormon uvolňující luteinizační hormon, kalcitonin, heparin s nízkou molekulovou hmotností, somatostatin, protilátka proti respiračnímu syncytiálnímu viru,

99 9 • · · • · · · ♦ · · · · 9 • · 9

99 9

9 9 9

9 9 9

9 9 9

9 9 9 erytropoetin, faktor Vlil, faktor IX, ceredáza, cerezym a jejich analogy, agonisté a antagonisté.

18. Zařízení pro dodávání aktivního činidla do plic lidského pacienta, vyznačující se t i m, že uvedené zařízení dodává aerosol přípravku s aktivním činidlem při rychlosti vdechování nižší, než 17 litrů za minutu.

19. Zařízení podle nároku 18, vyznačující se tím, že aerosol přípravku s aktivním činidlem je v suché práškové formě.

20. Zařízení podle nároku 18, vyznačující se tím, že rychlost vdechování je 10 litrů za minutu nebo nižší.

21. Zařízení pro podávání inzulínu do plic lidského pacienta, vyznačující se tím, že uvedené zařízení dodává aerosol inzulínového přípravku při rychlosti vdechování nižší, než 17 litrů za minutu.

22. Zařízení podle nároku 21, vyznačující se tím, že rychlost vdechování je 10 litrů za minutu nebo nižší.