CN101888867B - 用于可雾化的药物制剂的容器 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于储存药物制剂的物品。在一个或多个实施例中，本发明包括用于可雾化制剂的容器(125)，该容器具有介于约100至235微米之间的壁厚，其中该容器是可刺破的以允许其中的制剂逸出和分散。本发明还涉及雾化用于吸入的制剂的方法，以及用于雾化此类制剂的系统。

Description

用于可雾化的药物制剂的容器
背景技术
对患者的有效治疗处理的需要已引起各种药物制剂传送技术的开发。一种常规技术包括形式为药丸、胶囊、酏剂等的药物制剂的口服传送。然而，在一些情况下口服传送是不理想的。例如，许多药物制剂在它们能被身体有效吸收之前在消化道中可能会变质。可吸入的药物传送已被证实是特别有效和/或希望的替代方案，其中经雾化的药物制剂被患者经口或鼻吸入以将制剂传送到患者的呼吸道。例如，在一种吸入技术中，经雾化的药物制剂给呼吸道的一部分(例如肺部)提供局部治疗缓解，以治疗疾病，例如哮喘、肺气肿以及囊性纤维化。在另一吸入技术中，药物制剂被传送到患者肺部深处，在此其可被吸收入血流中。存在多种类型的吸入装置，包括使干粉药物制剂雾化的装置。
一种类型的吸入装置使储存在胶囊中的制剂(例如活性剂或药物)雾化。例如，可将一剂或不足一剂的粉末药物制剂储存在胶囊中，然后可将胶囊插入能够使该药物制剂雾化的雾化装置中。在插入雾化装置后，胶囊被打开以暴露药物制剂。例如，可通过刺破、切割或撕裂胶囊而执行胶囊的打开。当胶囊被正确打开并且当供应雾化能量时，药物制剂被雾化使得它可被使用者吸入并且一剂或不足一剂的雾化药物制剂可被传送到使用者的呼吸道。
然而，雾化装置的不正确使用可导致传送小于期望量的药物制剂。例如，如果在雾化过程之前胶囊未被正确或完全打开，则经雾化的药物制剂的量可能减少或者经雾化的药物制剂的流量可能不足以将期望的量(例如治疗量)传送给使用者。当使用者不能或不愿目视地检查胶囊的打开时，不正确的打开的影响可能会放大。然后使用者可能不知不觉地吸入小于期望量的药物制剂。另外，用于在胶囊中形成开口的锋利元件可能在胶囊中产生不一致的开口，这会导致不一致地传送经雾化的药物。
本领域的药物级胶囊通常具有不均匀的壁厚，由于机械耐久性的原因通常在端部较厚。此类胶囊的端部壁厚通常有变化，并且可因不同胶囊而异(当成大批量时)或胶囊的一端可能与另一端不同，或两者兼存在。
因此，希望能提供一种用于可雾化的药物制剂的容器，其可容易和一致地打开，产生可靠和可重复的剂量。还希望可提供此类打开而无需特别设计的切割或刺破元件。还希望对于各种胶囊合成物(例如聚合合成物)以及在一定范围的容器储存条件下(例如温度和湿度)提供这种打开。
发明内容
本发明的一个或多个实施例满足这些要求中的一个或多个。
因此，本发明的一个或多个实施例包括适于容纳可雾化制剂的可刺破容器，该容器包括一个或多个具有均匀壁厚、和/或均匀范围的壁厚的区域，其中具有均匀壁厚、和/或均匀范围的壁厚的所述区域中的至少一个包括刺破部位。还提供用于吸入的可雾化制剂，以及用于使制剂雾化以便吸入的系统。本发明的其它特征和优点将在随后的发明描述中阐述，并且部分地将通过描述而变得明显或可通过实施本发明而获知。
在本发明的另一方面，雾化系统包括雾化装置，该雾化装置包括适于容纳容器的腔室。该雾化系统还包括容纳药物制剂的容器，该容器包括壁部，当刺破或刺穿器件对其施加预定的刺破力时该壁部可靠地打开。
在本发明的另一方面，一种使药物制剂雾化的方法包括：提供包括腔室的雾化装置；提供容纳药物制剂的容器，该容器包括具有一个或多个区域的壁，所述一个或多个区域包括介于约100微米与235微米之间的均匀厚度；向容器的包括均匀厚度的所述一个或多个区域施加刺破力以在其中形成一个或多个开口；以及在腔室中使药物制剂雾化。
在本发明的另一方面，一种雾化装置包括：胶囊，该胶囊包括具有介于约100微米与235微米之间的基本均匀的厚度的壁；限定了具有一个或多个空气入口的腔室的壳体，该腔室的尺寸设定成接纳容纳有可雾化的药物制剂的胶囊；刺破机构，该刺破机构位于壳体内并且包括刺破部件，其中该刺破部件包括前端，该前端成形为形成切割刃，该切割刃能有效切割胶囊的厚度基本均匀的壁以形成通入胶囊的开口；以及与壳体相关的端部区段，该端部区段被设定尺寸并成形为被接纳在使用者的口或鼻中，使得使用者可通过该端部区段吸气以吸入已通过形成于胶囊中的开口从胶囊排出的经雾化的药物制剂。
在本发明的另一方面，一种使药物制剂雾化的方法包括：提供包括壁的胶囊，所述壁具有介于约100微米与235微米之间的基本均匀的厚度，该胶囊容纳可雾化的药物制剂；使刺破部件前移穿过胶囊的厚度基本均匀的壁以在胶囊中形成开口，其中该刺破部件包括成形为形成切割刃的前端，其中形成了通入胶囊的开口而不会使胶囊的一块壁与胶囊分离；通过使空气流经腔室而使药物制剂雾化；以及在使用者吸气的过程中使得经雾化的药物制剂施用至使用者的呼吸道。
在本发明的一个或多个方面，一种胶囊包括具有介于约100微米与235微米之间的基本均匀厚度的壁，该容纳有可雾化的药物制剂的胶囊被提供用于与具有胶囊打开部件的吸入装置一起使用，该胶囊打开部件具有锋利的前端和不锋利的后端以提高刺破胶囊的效力。
在本发明的另一方面，雾化系统包括：胶囊，该胶囊包括具有介于约100微米与235微米之间的基本均匀厚度的壁，以及限定了具有一个或多个空气入口的腔室的壳体，该腔室的尺寸设定成接纳该胶囊，该胶囊适于容纳可雾化的药物制剂；刺破机构，该刺破机构位于壳体内并且包括刺破部件，其中该刺破部件包括成形为形成切割刃的前端，该切割刃能有效切割胶囊的壁以形成通入胶囊的开口，并且该刺破部件包括后端，该后端成形为使得它具有非切割表面，当后端被插入前端所形成的开口中时该非切割表面不会切割胶囊的壁；以及与壳体相关的端部区段，该端部区段被设定尺寸并成形为被接纳在使用者的口或鼻中，使得使用者可通过该端部区段吸气以吸入已通过形成于胶囊中的开口从胶囊排出的经雾化的药物制剂。
本发明的一个或多个实施例包括适于容纳可雾化的制剂的胶囊，该胶囊具有穹顶形的上部和下部，其中所述上部或下部或二者包括具有均匀壁厚、和/或均匀范围的壁厚的区域，并且所述上部或下部或二者包括刺破部位。
在本发明的另一方面，一种使药物制剂雾化的方法包括：提供包括壁的胶囊，所述壁具有介于约100微米与235微米之间的基本均匀厚度，该胶囊容纳可雾化的药物制剂；使刺破部件前移通过胶囊的介于约100微米与235微米之间的基本均匀的壁以在胶囊中形成开口，其中该刺破部件包括成形为形成切割刃的前端，并且该刺破部件包括后端，该后端成形为使得它具有非切割表面，当后端被插入由前端形成的开口中时该非切割表面不会切割胶囊的壁，其中形成了通入胶囊的开口而不会使胶囊的一块壁与胶囊分离；通过使空气流经腔室而使药物制剂雾化；以及在使用者吸气的过程中将经雾化的药物制剂施用至使用者的呼吸道。
在本发明的一个或多个方面，提供一种能可靠地打开的容器，以及多个能可靠和可重复地打开的此类容器，而无需使用特别设计的切割或刺破元件，例如切割尖端。
在一个或多个方面，一种胶囊连同被动式干粉吸入器一起被提供，该胶囊包括一个或多个具有均匀壁厚、和/或均匀范围的壁厚的区域，其中该吸入器包括一个或多个刺穿元件，所述刺穿元件设计和构造成在具有均匀壁厚和/或均匀范围的壁厚的胶囊区域中的至少一个附近刺穿胶囊。
在一个或多个方面，一种胶囊连同主动式干粉吸入器一起被提供，该胶囊具有一个或多个具有均匀壁厚、和/或均匀范围的壁厚的区域，其中该吸入器包括一个或多个刺穿元件，所述刺穿元件设计和构造成在具有均匀壁厚和/或均匀范围的壁厚的胶囊区域中的至少一个附近刺穿胶囊。
在一个或多个方面，提供一种成套用具，包括至少一个胶囊，所述胶囊具有一个或多个具有均匀壁厚、和/或均匀范围的壁厚的区域，以及干粉吸入器，其中该吸入器包括一个或多个刺穿元件，所述刺穿元件设计和构造成在具有均匀壁厚和/或均匀范围的壁厚的胶囊区域中的至少一个附近刺穿胶囊。
在一个或多个方面，提供一种成套用具，其包括至少一个胶囊，该胶囊包括一个或多个具有均匀壁厚、和/或均匀范围的壁厚的区域，以及被动式干粉吸入器，该吸入器包括一个或多个刺穿元件，所述刺穿元件设计和构造成在具有均匀壁厚和/或均匀范围的壁厚的胶囊区域中的至少一个附近刺穿胶囊。
附图说明
参考以下描述、所附权利要求和图解本发明的示例性特征的附图，将更好地理解本发明的这些特征、方面和优点。然而，应该理解的是，这些特征中的每一个可在一般意义上使用于本发明中，而不仅是特定附图的上下文中，并且本发明包括这些特征的任何组合，在附图中：
图1A是位于初始位置的雾化装置和容器的示意性剖视侧视图；
图1B是在容器打开过程开始时图1A所示的雾化装置和容器的示意性剖视侧视图；
图1C是在容器打开过程期间图1A所示的雾化装置和容器的示意性剖视侧视图；
图1D是在雾化过程开始时图1A所示的雾化装置和容器的示意性剖视侧视图；
图1E是在雾化过程期间图1A所示的雾化装置和容器的示意性剖视侧视图；
图2A和图2B分别是根据本发明的容器的一个变型处于未打开和部分打开状态下的示意性透视图；
图2C和图2D分别是根据本发明的容器的一个变型处于部分打开和打开状态下的示意性透视图；
图3A至图3E是在雾化装置的另一变型中使用根据本发明的容器进行容器的打开和雾化过程的示意性剖视侧视图；
图4A-4F是按照本发明的一个或多个实施例的刺破部件或尖端的示意性剖视侧视图；
图5是按照本发明的一个或多个实施例的刺破部件的放大侧视图；
图6是按照本发明的一个或多个实施例的刺破部件的放大透视图；
图7是按照本发明的一个或多个实施例的刺破部件的放大透视图；
图8是刺破部件的放大侧视图，示出了按照本发明的一个或多个实施例的刺破尖端的一个变型；
图9是按照本发明的一个或多个实施例的刺破部件的放大透视图；
图10是本发明的雾化装置和容器的一个实施例的示意性剖视侧视图；以及
图11是本发明的雾化装置的一个实施例的侧视图。
具体实施方式
应该理解的是，除非另外指出，本发明并不限于特定的装置、结构、制剂组合物、药物传送系统、制造技术、给药步骤等，因为这些可以变化。就这一点而言，除非另外述及，对化合物或组合物的提及包括该化合物或组合物本身，以及与其它化合物或组合物组合的化合物，例如化合物的混合物。
在进一步说明之前，以下术语的定义将有助于理解本发明的实施例。
如文中所用，单数形式“一种”和“该”包括复数个指称对象，除非上下文清楚地另有规定。因此，例如，对“一种磷脂”的提及包括单一的磷脂以及结合或混合的两种或多种磷脂，除非上下文清楚地另有规定。
文中对“一个实施例”、“一个变型”或“一个方面”的提及应当包括一个或多个此类实施例、变型或方面，除非上下文清楚地另外指出。
当提及活性剂时，该术语不仅包含特定的分子实体，而且包含其制药上可接受、药理学上活性的类似物，包括但不限于盐、酯、酰胺、酰肼、N-烷基衍生物、N-酰基衍生物、药物前体、共轭物、活性代谢物和其它此类衍生物、类似物及有关的化合物。
除非另外指出，否则用数字表示的壁厚是属于数学上的方式。
如文中所用，“活性干粉吸入器”是指不仅依赖于患者的呼吸作用来使容纳在储存器中的装置内或以单位剂量形式的药物合成物分散和雾化的吸入装置。活性干粉吸入器包括吸入装置，所述吸入装置包括用于提供能量以使药物合成物分散和雾化的器件，例如加压气体器件，和/或振动或旋转元件。
如文中所用，“被动式干粉吸入器”是指依赖于患者的呼吸作用来使容纳在储存器中的装置内或以单位剂量形式的药物合成物分散和雾化的吸入装置，并且不包括具有用于提供能量以使药物合成物分散和雾化的器件(例如加压气体器件和/或振动或旋转元件)的吸入装置。被动式吸入器因此仅使用患者的呼吸作用来提供雾化能量。
本申请通过引用结合序号为2005-0056280、2005-0022813、2003-0106827、2005-0000518以及2005-0150492的美国专利申请公开和序号为10/821,652的美国申请的全部公开内容，所有这些申请均由本发明的申请人拥有。在此引用的每个专利申请、专利申请公开或专利由此通过引用全文结合于此。
本发明涉及一种用于储存药物制剂的物品。虽然在将可雾化的粉末药物或活性剂制剂储存在容器中的上下文中说明了该物品和过程，但本发明可与其它过程、系统、物品和部分一起使用或用于其中并且不应限于本文提供的示例。
在一个或多个实施例中，本发明包括用于可雾化的药物制剂的容器，其中制剂通过刺破容器而被释放，该容器具有至少约100微米的基本均匀的壁厚，其中壁厚基本均匀的区域被设定尺寸并构造成与容器刺破器件对准。
在一个或多个实施例中，本发明包括用于可雾化的制剂的容器，该容器具有介于约100至235微米之间的壁厚，其中该容器是可刺破的以允许其中的制剂逸出和分散。
在一个或多个实施例中，本发明包括用于可雾化的药物或活性剂制剂的胶囊，其中制剂通过刺破胶囊而被释放，该胶囊具有介于约110至180微米之间的壁厚。
在一个或多个实施例中，本发明包括用于可雾化的药物制剂的容器，其中制剂通过刺破容器而被释放，该容器具有介于约120至160微米之间的基本均匀的壁厚。
在一个或多个实施例中，本发明包括用于可雾化药物或活性剂制剂的多个胶囊，其中制剂通过刺破胶囊而被释放，该多个胶囊中的每一个均具有介于约120至160微米之间的基本均匀的壁厚。
在一个或多个实施例中，本发明包括用于可雾化的药物制剂的容器，其中制剂通过刺破容器而被释放，该容器具有基本均匀的壁厚，在刺破的位置所述壁厚的变化不超过约10微米。
在一个或多个实施例中，本发明包括用于可雾化的药物制剂的纤维素胶囊，其中制剂通过刺破胶囊而被释放，该胶囊具有介于约110至180微米之间的基本均匀的壁厚。
在一个或多个实施例中，本发明包括用于可雾化的药物制剂的烷基甲基纤维素胶囊，其中制剂通过刺破容器而被释放，该容器具有介于约120至160微米之间的壁厚，且在刺破的位置所述壁厚的变化不超过约7微米。
在一个或多个实施例中，本发明包括用于可雾化的制剂的容器，该容器包括一个或多个具有介于约100至235微米之间的壁厚的区域，其中至少一个壁区域是可刺破的以允许其中的制剂逸出和分散。
在一个或多个实施例中，本发明包括用于可雾化的药物或活性剂制剂的胶囊，其中制剂通过刺破胶囊的一个或多个壁区域而被释放，该胶囊包括一个或多个具有介于约110至180微米之间的壁厚的区域。
在一个或多个实施例中，本发明包括用于可雾化的药物或活性剂制剂的容器，其中制剂通过刺破容器而被释放，该容器包括一个或多个具有介于约120至160微米之间的壁厚的区域。
在一个或多个实施例中，本发明包括用于可雾化的药物或活性剂制剂的多个胶囊，其中制剂通过刺破胶囊而被释放，该多个胶囊中的每一个均包括一个或多个具有介于约120至160微米之间的壁厚的区域。
在一个或多个实施例中，本发明包括用于可雾化的药物或活性剂制剂的容器，其中制剂通过刺破容器而被释放，该容器包括具有基本均匀的壁厚的可刺破区域，在刺破的位置所述壁厚的变化不超过约10微米。
在一个或多个实施例中，本发明包括用于可雾化的药物制剂的纤维素胶囊，其中制剂通过刺破胶囊而被释放，该胶囊包括可刺破区域，所述可刺破区域具有介于约110至180微米之间的基本均匀的壁厚。
在一个或多个实施例中，本发明包括：用于使粉末活性剂(例如药物)雾化的系统，该系统包括限定了具有一个或多个空气入口的腔室的壳体，该腔室的尺寸设定成接纳容纳有可雾化的药物制剂的胶囊；刺破器件，该刺破器件位于壳体内并且包括刺破部件，其中该刺破部件包括成形为形成能有效切割胶囊的壁以形成通入胶囊的开口的切割刃；以及与壳体相关的端部区段，该端部区段被设定尺寸和成形为被接纳在使用者的口或鼻中，使得使用者可通过该端部区段吸气以吸入已通过形成于胶囊保持器件中的开口从胶囊排出的经雾化的药物制剂，其中制剂通过刺破容器而被释放，该容器具有介于约100至180微米之间的壁厚，且在刺破的位置所述壁厚的变化不超过约10微米。
在一个或多个实施例中，本发明包括用于使药物制剂雾化的方法，该方法包括：将制剂填充入容器(例如胶囊)，在刺破的位置该容器具有介于约100至180微米之间的均匀壁厚；将容器放置在腔室中；使刺破器件前移到容器中从而将壁刺破并且释放其容纳物以便吸入。
在一个或多个实施例中，本发明包括用于可雾化的药物制剂的容器，其中制剂通过刺破容器而被释放，该容器具有介于约100至240微米之间的壁厚，且在刺破的位置所述壁厚的变化不超过约15微米。
在一个或多个实施例中，本发明包括用于可雾化的药物制剂的多个纤维素胶囊，其中制剂通过刺破胶囊而被释放，各个胶囊具有介于约110至180微米之间的均匀壁厚，并且不同胶囊之间的壁厚变化不超过约10微米。
在一个或多个实施例中，本发明包括多个用于可雾化的药物制剂的多个纤维素胶囊，其中制剂通过刺破胶囊而被释放，每个胶囊均具有介于约100至240微米之间的均匀壁厚，并且胶囊的分布使得至少99.7％的胶囊具有介于约100微米和约240微米之间的壁厚。
在一个或多个实施例中，本发明包括多个用于可雾化的药物制剂的多个纤维素胶囊，其中制剂通过刺破胶囊而被释放，各个胶囊具有介于约100至240微米之间的均匀壁厚，并且胶囊的分布使得至少95％的胶囊具有介于约105微米和约225微米之间的壁厚。
在一个或多个实施例中，本发明包括用于可雾化的药物制剂的纤维素胶囊，其中制剂通过使用刺破器件刺破胶囊而被释放，该胶囊具有介于约120至160微米之间的均匀壁厚，并且该刺破器件包括任何形式的锋利器件，例如尖头元件、有刃元件或它们的组合。
在一个或多个实施例中，该容器包括纤维素或聚合材料。
在一个或多个实施例中，该容器包括烷基纤维素材料或羟基烷基纤维素材料。
在一个或多个实施例中，该容器包括穹顶形或半球形部分。
在一个或多个实施例中，该容器包括卵形。
在一个或多个实施例中，该容器包括球形。
在一个或多个实施例中，该容器包括椭圆体形。
在一个或多个实施例中，容器的刺破部位在弯曲的或半球形的壁部附近。
在一个或多个实施例中，容器的刺破部位位于直的壁部附近。
在一个或多个实施例中，容器的一个区域包括整个容器。
本发明的更多实施例包括任何前述的特征、方面、变型或实施方式中的两个或多个。
根据本发明的雾化装置的一个实施例在图1A至1E中示意性地示出并由附图标记100表示，具有药物制剂容器或胶囊125。雾化装置100包括壳体105，其限定了具有一个或多个空气入口115以及一个或多个空气出口120的腔室110。腔室110的尺寸设定成接纳容器125，该容器容纳可雾化的药物制剂。打开机构130包括可在腔室110内运动的打开或刺破部件135。在出口120附近或邻近出口120的是端部区段140，其可被设定尺寸和成形为容纳在使用者的口或鼻中，使得使用者可通过位于端部区段140中的与出口120连通的开口145吸气。可替代地，端部区段140与任何合适的患者接口流体连通以容许药物制剂的吸入和传送。
雾化装置100利用流经腔室110的空气使容器125中的药物制剂雾化。例如，图1A至1E示出雾化装置100的一个变型的操作，其中流经入口115的空气用来使药物制剂雾化并且经雾化的药物制剂流经出口120从而其可通过端部区段140中的开口145传送至使用者。雾化装置100在图1A中被示出为处于其初始状态。容器125定位在腔室110内并且药物制剂容纳在容器125内。
为了使用雾化装置100，露出容器125中的药物制剂以允许其被雾化。在图1A至1E的变型中，通过向打开机构130施加力150而使打开机构130在腔室110内前移。例如，使用者可压靠在打开机构130的下表面上以使打开机构130在壳体105内滑动使得打开部件或刺破部件135接触腔室110中的容器125，如图1B所示。通过连续施加力150，打开部件135前移而邻接容器125的前壁122，如图1C所示。打开部件可包括一个或多个尖端152(其可为尖头的、锋利的、有角的、有棱的或钝的)，其以提供进入容器125中的开口的方式接触容器125。然后打开机构130缩回至图1D所示的位置，留下穿过容器125的壁的开口160以露出容器125中的药物制剂。
然后空气或其它气体流经入口115，如图1E中的箭头165所示。气流使药物制剂雾化。当使用者通过端部区段140吸气(引起图1E中的箭头170所示的气流)时，经雾化的药物制剂被传送至使用者的呼吸道。在一个变型中，气流165可由使用者的吸气引起。在另一变型中，可将压缩空气或其它气体喷射到入口115中以形成雾化气流165。
为了提高雾化装置100的效率和效力，刺破部件135可包括锋利的尖端152，其具有前端153、后端154及其间的中间平坦部分155(在图2中示出)。前端153成形为形成能有效切割胶囊125的壁的切割尖头或刃。在一个或多个实施例中，此类形状包括椭圆形或部分椭圆体形，由穿过部件135的圆形横截面的有角薄片形成。在一个或多个实施例中，后端154成形为使其具有非切割表面。例如，在一个变型中，可磨削后端154使其具有平滑轮廓，如图2A所示。图2A至2D示出使用本发明的刺破部件135的一个实施例刺破胶囊的过程。当刺破部件135从图2A所示的位置前移至图2B所示的位置时，前端153上的切割尖端切割胶囊的壁175。如图2C所示，刺破部件135的继续前移向内推动壁材料的折片176进入胶囊125中。由于后端154的非切割轮廓，折片176的与初始切割部分相对的部分177弯折并且塑性变形而不是被切割，当刺破部件135缩回时留下如图2D所示的开160。
图3A至3E示出了具有腔室110的雾化装置的一个示例，如美国专利4,069,819和美国专利4,995,385中更全面地描述，通过引用其全文将该两个专利结合于此。在这种布置中，腔室110包括大致位于吸气方向上的纵向轴线，并且容器125可沿长度方向插入腔室110中使得容器的纵向轴线可平行于腔室110的纵向轴线。在图3A至图3E的变型中，腔室110的尺寸被设定成以允许容器在腔室110内移动的方式接纳容纳有药物制剂的容器125。在图3A至图3E的变型中容器125的后部中的多个开160由可滑动地设置在本体205内的打开机构130形成。
入口115可包括多个沿切向定向的槽220。当使用者通过端件210吸气(图1E的箭头170)时，使得外部空气如图3E中的箭头225所示地流经切向槽220。该气流225形成腔室110内的旋转气流。旋转气流致使容器125接触间隔部215(结合了一个或多个出口120)，然后以致使药物制剂从容器125排出并且被夹带在旋转气流内的方式在腔室110内移动。在一个或多个变型中，间隔部215为穹顶形或半球形。在一个或多个变型中，容器125能以容器(可以是胶囊)的纵向轴线与腔室的纵向轴线保持小于80度并且优选小于45度的角度的方式在腔室110内旋转。容器125在腔室110中的运动可由于腔室110的宽度小于容器125的长度所致。在一个特定变型中，腔室110包括在边缘235终止的逐渐变细的区段230。在吸入腔室110中的旋转空气流的过程中，容器125的前端可接触并支承在间隔部215上，并且容器125的侧壁可接触边缘235并滑动和/或可沿着边缘235旋转。容器125(可以是胶囊)的这种运动能特别有效地迫使大量药物制剂通过容器125的后部中的多个开口160。
在图3A中被示出为处于其支靠位置的打开机构130包括柱塞240，其前端245附接至打开部件135，在所示的变型中该打开部件135为刺破部件，该刺破部件包括具有多个尖端152(例如在此变型中示出两个尖端)的U形钉250。打开机构130还包括座部件(有时也称为对齐导引件)255，其接触柱塞240和/或打开部件135并且可相对于柱塞240和打开部件135滑动。为了在容器125中形成开口160，使用者例如通过用使用者的手指或拇指压靠在柱塞240的端部上而给柱塞240施加力150，如图3B所示。力150致使柱塞在本体205内滑动。柱塞240与座部件255的后段260之间的轻微摩擦接触致使座部件255也在本体205内滑动直到座部件255的前座表面265接触容器125为止，如图3B所示。可成形为大致匹配容器125的邻接形状(例如弓形)的前座表面265将容器125固定在座部件255与间隔部215之间，该间隔部215也可成形为大致匹配容器125的形状。力150的继续施加致使柱塞240和打开部件135相对于座部件255滑动，如图3C所示，以使打开部件135前移通过前座表面265中的开口270并到达容器125以形成开口160，如上所述。在除去力150后，弹性件(弹簧)275或其它偏压部件促使打开机构130回到其支靠位置。例如，弹簧275可接触本体205中的台肩280并且将柱塞240上的凸缘285压向本体205中的周缘290。柱塞240与座部件255之间的摩擦接合也使座部件255返回其缩回位置。
在本发明的雾化系统100的一个或多个实施例中，胶囊125中的药物制剂暴露于环境空气以允许其被雾化。在图3A至3E的变型中，通过对打开机构130施加力150而使刺破机构130在腔室110内前移。首先，座部件255和刺破部件135作为一个单元前移至图3B所示的位置。在该位置，被设定尺寸和构造成与容器壁(例如下弓形胶囊端部)大致一致的座表面265接触胶囊125，并且起作用以使胶囊125在腔室110内居中，并且使它对齐使得胶囊125的纵向轴线平行于装置的中心线。这用于使胶囊125对齐以进行恰当的刺破，从而确保容纳物的最佳雾化。当力150继续作用时，刺破部件135前移到容器125的壁中并穿过它。然后刺破机构130缩回至图3A所示的位置，留下穿过容器125的壁的开口160以露出容器125中的药物制剂。
胶囊125中的开口160的正确形成允许将经雾化的药物制剂高效和有效地传送至使用者。相反，开口160的不正确形成可导致药物低效或失效地传送至使用者。因此，正确设计的锋利尖端152可有助于在胶囊中形成一致的开口。此外，重要的是具有尖端152(例如锋利的尖端)，其不会引起胶囊125的被去除以形成开口160的壁部分从胶囊125断开并由此变成一个或多个松散的碎片。这些碎片可能被使用者吸入，潜在地造成不适。
包括具有非切割后端154的锋利尖端152的刺破部件135提供许多优点。例如，常规的刺破部件可由沿着位于后端的一平面被剪切或磨削的圆形金属丝形成，或者能以锋利尖端的后端包括非直边缘(例如由菱形金属丝形成的弯曲边缘)的方式形成。在此参照图2，这些常规的刺破部件有时会致使折片176在部分177处被切割，从而致使折片176从容器125的壁175(例如弓形端部)脱开并且可能被雾化。通过提供非切割后端154，松散折片176的数量显著减少并且形成更一致的刺破。
锋利尖端152的非切割后端可通过如上所述地磨削后端154或通过以另外的方式使锋利尖端152成形而提供。具有非切割后端的锋利尖端152的示例在图4A、4B、4C、4D、4E、4F以及图5至9中示出。在图4B的变型中，在U形刺破部件250的相对端上设有两个尖端。在图4C和4D的变型中，通过在刺破部件135中进行平面切割或磨削而提供锋利尖端152。在此变型中，切割的长度和/或角度足以使后端154永远不会接触胶囊125。因此，仅前端153和中间平直部分155接触胶囊，并且胶囊不会受到由于后缘154的接触而造成的潜在有害的影响。在雾化装置的一些变型中，图4A和4B的刺破部件的前移被限制以防止胶囊暴露于后端154。
在图5、图6或图7的一个或多个变型中，对具有平直切割尖端的常规圆形金属丝进行进一步处理以切去后端154，从而去除后端的切割部分，形成平直表面182，该平直表面终止于直边183。这提供了大致D形的锋利尖端152，如图5、图6和图7所示。终止于直边183的平直面182优于常规刺破部件的圆形或尖头刃的优势在于，减少了松散折片176的数量，降低了刺破部件被卡在胶囊内的可能性，以及减少了雾化装置100的磨损和撕裂，因为常规的利刃常常产生从装置中的接触表面刮削的塑料。图7的变型与图6的变型相似，但在前端153设有一个或多个棱185以有利于尖端穿过胶囊壁175的前移。在图8和图9的变型中，锋利尖端152形成为大致三角形形状190。平直表面182和由三角形190形成的直边183的有利之处与平直表面182和由D形尖端形成的直边183大体相同。
如图10和图11所示，在按照本发明的雾化系统的一个或多个实施例中，提供一种空气入口遮蔽部件370，其包括至少部分覆盖一个或多个入口115的覆盖部分375。遮蔽部件370通过防止使用过程中至少一个入口115被使用者的手指或手挡住而防止气流的堵塞。因此，如果使用者不小心在入口115的区域抓住装置，则使用者将挡住遮蔽部件370而不是一个或多个入口115并且空气仍将通过其流入腔室110。如WO 2004/091705中更全面地描述，遮蔽部件370和覆盖部分375可被设定尺寸和构造成使得气流165能采取位于遮蔽部件370的区域中的更曲折的路径，或者遮蔽部件370和/或覆盖部分375可被设定尺寸和构造成使得通过装置时流动阻力增加并且希望覆盖所有或多个入口。在一个或多个变型中，遮蔽部件370覆盖少于一半的入口115，独立于使用者的手指定位而提供通过装置的充足气流。术语“覆盖”包括在径向或向外方向上的重叠，或者二者都有。
包括遮蔽部件370的雾化装置100的变型在图11中示出。在此变型中，雾化装置100的壳体105包括本体405和可移除的端件410。端件410可从本体405移除以将容器125插入当本体405和端件410连接在一起时形成的腔室110中。
已发现，打开的可靠性和/或可重复性和/或形状完整性可取决于容器125的壁厚、壁厚均匀度和壁厚分布中的一者或多者。在本发明的一个或多个实施例中，容器具有介于约100微米与240微米之间的均匀壁厚。在一个或多个实施例中，壁厚的下限为100、或105、或110、或115、或120、或125、或130、或135、或140、或145、或150、或155、或160微米。在一个或多个实施例中，壁厚的上限为240、或235、或230、或225、或220、或215、或210、或205、或200、或195、或190、或185、或180、或175、或170、或165、或160、或155、或150、或145、或140、或135、或130、或125、或120微米。在一个或多个实施例中，提供一壁厚范围，在该壁厚范围中任何下限可与大于该下限的任何上限结合。在一个或多个实施例中，提供一壁厚范围，在该壁厚范围中任何上限可与小于该上限的任何下限结合。
在一个或多个实施例中，在此公开的任何数值可认为是尺寸范围的中点，其中该范围包括5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35或40微米的全体。除非另有规定，中点值为平均值。
在一个或多个实施例中，壁厚介于约130微米与155微米之间。
在一个或多个实施例中，提供多个胶囊，其中壁厚的分布包括至少约99.7％介于约100微米与235微米之间；和/或至少约95％介于约105微米与约225微米之间；和/或至少约90％介于约100微米与约200微米之间。
在此所述的各厚度范围可涉及容器的整个表面，或可仅涉及胶囊的希望被刺破装置刺穿或刺破的表面，例如，图2的壁175。
在一个或多个实施例中，容器包括胶囊，并且待刺破的表面为弯曲的或半球形的端面(例如，如图1至3所示)。在一个或多个实施例中，该端面由方程式1限定：
Figure GPA00001151492500161
方程式1
在一个或多个实施例中，弯曲端面包括文中所述的壁厚范围。
在一个或多个实施例中，如文中定义的均匀壁厚范围具有预料不到的优点。例如，最大限度地减少或消除了胶囊凹陷的事件以及伴随的进入胶囊和/或从胶囊分散的粉末的减少或缺失。胶囊刺破更加可靠和高效，并且最大限度地减少或消除对特别设计的切割刃的需要。因此，本发明的容器可以可靠地与各种切割刃设计或形状(例如尖头、锥度、刃口或其组合)一起使用。在一个或多个实施例中，可靠地实现容器(例如胶囊)的刺破，即使刺破表面并非是完全平滑和没有瑕疵或不规则性的。在一个或多个实施例中，可靠地实现容器(例如胶囊)的刺破，即使刺破表面并未完全与待刺破的表面对齐。
在一个或多个实施例中，均匀的壁尺寸范围以及分布的各种实施例减少了潮湿对可靠和可重复的胶囊刺破的有害影响。
在其它变型中，雾化装置100可构造成不同于如图1A至图1E和图3A至图3E所示。例如，腔室100可被设定尺寸和成形为接纳容器125使得容器125正交于吸入方向，如美国专利3,991,761所述。同样如美国专利3,991,761中所述，打开机构130可接触容器125的两端。在另一变型中，腔室能够以如例如美国专利4,338,931和美国专利5,619,985所述的空气流经容器125的方式接纳容器125。在另一变型中，药物制剂的雾化可通过流经入口的加压气体(如例如美国专利5,458,135、美国专利5,785,049和美国专利6,257,233所述)或推进剂(如PCT公开WO 00/72904和美国专利4,114,615所述)来完成。通过引用其全文将所有以上参考文献结合于此。
在本发明的一个或多个变型中，容器125包括胶囊型容器。胶囊可具有合适的形状、尺寸和材料以容纳药物制剂并提供处于可用状态的药物制剂。例如，胶囊可包括壁175(在图2A至2D中示出)，其包括不会与药物制剂不利地反应的材料。另外，壁可包括允许打开胶囊以允许药物制剂被雾化的材料。在一个变型中，壁包括明胶、纤维素材料如烷基或芳基甲基纤维素、羟基烷基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙二醇复合的HPMC、羟丙基纤维素、琼脂、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯酯、其共聚物或其组合中的一种或多种。可替代地或可附加地，胶囊壁可包括聚合材料，例如聚氯乙烯(PVC)。可替代地或可附加地，胶囊壁可包括金属，例如铝。
在一个或多个变型中，胶囊可包括可伸缩地联接的区段，如例如美国专利4,247,066所述，通过引用其全文将该专利结合于此。胶囊的内部可填充有适量的药物制剂，并且胶囊的尺寸可选择为足够容纳期望量的药物制剂。分别地，尺寸的大致范围为从尺码5至尺码000，其中外径范围为从约4.91mm至9.97mm，高度范围为从约11.10mm至约26.14mm，并且容积范围为从约0.13ml至约1.37ml。示例性的胶囊尺寸和相应的容积在以下表1中示出：
  胶囊尺码   000   00   0   1   2   3   4   5
  容积(mL)   1.37   0.95   0.68   0.50   0.37   0.30   0.21   0.13
表1
合适的胶囊在商业上可从例如北卡罗来纳州Whitsett和日本奈良(Nara)的Qualicaps公司以及南卡罗来纳州Greenwood的Capsugel公司获得。在填充后，可将上面部分放置在下面部分之上以形成胶囊形状并且将粉末容纳在胶囊内，如美国专利4,846,876、美国专利6,357,490以及于2000年2月17日公开的PCT申请WO 00/07572所述，通过引用其全文将它们全部结合于此。
在一个或多个实施例中，本发明提供用于使药物制剂雾化和将该药物制剂传送至使用者的呼吸道并且特别是使用者的肺部的系统和方法。药物制剂可包括粉末状药物、液态溶液或悬浮液等，并且可包括活性剂。在一个或多个实施例中，用于使药物制剂雾化并且传送该药物制剂的系统和方法包括文中所述的容器的一个或多个实施方式如胶囊。
文中所述的活性剂包括提供一些通常有益的药理作用的物质的作用剂、药物、化合物、组合物或其混合物。这包括食物、食物补充剂、营养品、药物、疫苗、维生素和其它有益的作用剂。如文中所用，这些术语还包括对患者产生局部或系统效应的任何生理上或药理上活性的物质。用于加入文中所述的药物制剂的活性剂可为无机或有机化合物，包括而不局限于作用于：周围神经、肾上腺素受体、胆碱受体、骨骼肌、心血管系统、平滑肌、血液循环系统、突触部位、神经效应器接头部位、内分泌及荷尔蒙系统、免疫系统、生殖系统、骨骼系统、自体有效物质系统、消化和排泄系统、组胺系统和中枢神经系统的药物。合适的活性剂可选自，例如，安眠药和镇静剂、心力加强剂、镇静剂、呼吸系统药物、镇痉剂、肌肉松弛剂、抗帕金森氏病药剂(多巴胺拮抗药)、止痛剂、消炎药、抗焦虑药物(抗焦虑剂)、食欲抑制剂、抗偏头痛剂、肌肉收缩剂、抗感染药(抗生素、抗病毒剂、抗真菌剂、疫苗)、抗关节炎药、抗疟药、止呕剂、抗癫痫剂、支气管扩张剂、细胞激素、生长因子、抗癌剂、抗血栓剂、抗高血压药、心血管药、抗心律失常药、抗氧化剂、抗哮喘剂、包括避孕药的荷尔蒙剂、拟交感神经药、利尿剂、血脂调节剂、抗雄激素剂、抗寄生虫药、抗凝血药、肿瘤药、抗肿瘤药、降血糖药、营养剂和补充剂、生长添加剂、抗肠炎剂、疫苗、抗体、诊断剂以及造影剂。当通过吸入而施用时，活性剂可局部或系统地起作用。
活性剂可落入一定数量的结构等级之一中，包括但不局限于小分子、肽、多肽、蛋白质、聚糖、类固醇、能够引起生理作用的蛋白质、核苷、寡核苷酸、多(聚)核苷酸、脂肪、电解质等。
适合用于本发明的活性剂的示例包括但不局限于以下一种或多种：降血钙素、两性霉素B、促红细胞生成素(EPO)、凝血因子VIII、凝血因子XI、阿糖苷酶(Ceredase)、伊米苷酶、环孢霉素、粒细胞集落刺激因子(GCSF)、血小板生成素(TPO)、α-1蛋白酶抑制剂、依降钙素、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GMCSF)、生长激素、人类生长激素(HGH)、生长激素释放激素(GHRH)、肝素、低分子肝素(LMWH)、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、白细胞介素-1受体、白细胞介素-2、白细胞介素-1受体拮抗剂、白细胞介素-3、白细胞介素-4、白细胞介素-6、促黄体素释放激素(LHRH)、他克莫司、胰岛素、胰岛素原、胰岛素类似物(例如，如美国专利第5922675号中所述的单酰化胰岛素，通过引用其全文将其援用于此)、胰淀素、C肽、生长抑素、包括奥曲肽的生长抑素类似物、加压素、促卵泡激素(FSH)、胰岛素样生长因子(IGF)、促胰岛素激素、巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)、神经生长因子(NGF)、组织生长因子、角质细胞生长因子(KGF)、胶质细胞生长因子(GGF)、肿瘤坏死因子(TNF)、内皮生长因子、甲状旁腺激素(PTH)、甲状旁腺激素类似物、甲状旁腺激素片段、胰高血糖素样肽胸腺肽α1、IIb/IIIa抑制剂、α-1抗胰蛋白酶、磷酸二酯酶(PDE)化合物、VLA-4抑制剂、双膦酸盐(bisphosponate)、呼吸道合胞病毒抗体、囊性纤维化跨膜转运调节因子(CFTR)基因、脱氧核糖核酸酶(DNase)、杀菌性/通透性增加蛋白(BPI)、抗巨细胞病毒抗体、13-顺式视黄酸、大环内酯物，例如红霉素、竹桃霉素、醋竹桃霉素、罗红霉素、克拉霉素、环酯红霉素、阿奇霉素、氟红霉素、地红霉素、交沙霉素、螺旋霉素、麦迪霉素、柱晶白霉素、美欧卡霉素、罗他霉素、和阿奇霉素以及Swinolide A；氟喹诺酮类，例如环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、曲伐沙星、阿拉曲沙星、莫西沙星(moxifloxicin)、诺氟沙星、依诺沙星、格帕沙星、加替沙星、洛美沙星、司帕沙星、替马沙星、培氟沙星、氨氟沙星、氟罗沙星、妥舒沙星、普利沙星、伊洛沙星、帕珠沙星、克林沙星以及西他沙星；氨基糖苷类，例如庆大霉素、奈替米星、草履虫素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、卡那霉素、新霉素以及链霉素；万古霉素、替考拉宁、雷莫拉宁、麦地拉宁、粘菌素、达托霉素、短杆菌肽、多粘菌素E甲磺酸钠；多黏菌素，例如多黏菌素B、卷曲霉素、杆菌素、青霉烯；青霉素类，包括青霉素敏感剂(penicllinase-sensitive agents)例如青霉素G、青霉素V，耐青霉素酶青霉素(penicillinase-resistant agents)例如甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林、奈夫西林；革兰阴性菌活性剂例如氨苄西林、阿莫西林以及海他西林，西林以及半乳糖氨苄青霉素(galampicillin)；抗假单胞菌青霉素例如羧苄青霉素、替卡西林、阿洛西林、美洛西林以及哌拉西林；头孢菌素例如头孢、头孢丙烯、头孢布烯、头孢唑肟、头孢曲松、头孢噻吩、头孢匹林、头孢氨苄、头孢拉定、头孢西丁、头孢孟多、头孢唑林、头孢噻啶、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢来星、头孢呋辛、头孢雷特、头孢噻肟、头孢三嗪、头孢乙腈、头孢吡肟、头孢克肟、头孢尼西、头孢哌酮、头孢替坦、头孢美唑、头孢他啶、氯碳头孢以及拉氧头孢，单环内酰胺类例如氨曲南；以及碳青霉烯类，例如亚胺培南、美罗培南、羟乙基磺酸戊双脒、硫酸沙丁胺醇、利多卡因、二羟苯基异丙氨基乙醇硫酸盐、二丙酸倍氯米松、曲安奈德乙酰胺、布地奈德安奈德、氟替卡松、异丙托溴铵、氟尼缩松、色甘酸二钠、麦角胺酒石酸盐，并且在适用的情况下，还包括以上物质的类似物、激动剂、拮抗物、抑制剂以及药物中药学上容许的盐形式。对于缩氨酸和蛋白质而言，合成的、天然的、糖基化的、未糖基化的、聚乙二醇化的形式以及生物活性的片段及其类似物可以包含在本发明中。
用于本发明中的活性剂进一步包括核酸，例如裸核酸分子、遗传媒介(vector)、相关的病毒粒子、质粒DNA或RNA、siRNA，或适于细胞的转染或转化、即适于包括反义的基因治疗的类型的其它核酸结构。此外，活性剂可包括适合用作疫苗的减弱的活病毒或灭活的病毒。其它有用的药物包括在Physician’s Desk Reference(临床医生案头手册)(最新版本)内所列出的那些。
药物制剂中活性剂的量是每单位剂量传送治疗上有效的活性剂的量以实现期望结果所必需的量。在实践中，这将根据具体的作用剂、其活性、处理条件的严格性、患者群、剂量要求和期望的治疗效果而宽幅地变化。合成物大致在任何情况下都包含按重量计约1％至约99％的活性剂，典型地按重量计约2％至约95％的活性剂，更典型地按重量计约5％至85％的活性剂，并且取决于合成物中所包含的添加剂的量。对于以0.001mg/天至100mg/天的剂量、优选以0.01mg/天至75mg/天的剂量并且更优选以0.10mg/天至50mg/天的剂量传送的活性剂，本发明的合成物特别有用。应该理解的是，可将多于一种活性剂加入本文所述的制剂中并且术语“剂”的使用决不排除两种或多种此类剂的使用。
药物制剂可包括制药上可行的赋形剂或载体，其可被吸入肺部中而不会给对象、特别是给对象的肺部造成明显有害的毒副作用。除活性剂以外，药物制剂可任选地包括适合施用于肺部的一种或多种药用赋形剂。这些赋形剂(如果有的话)在合成物中存在的量的范围大致为按重量百分比约0.01％至约95％，优选约0.5％至约80％，并且更优选约1％至60％。优选地，此类赋形剂将部分用来进一步提高活性剂合成物的特征，例如提供活性剂的更高效和可重复的传送、改善粉末的处理特性(例如流动性和连贯性)和/或有利于单位剂量形式的制造和填充。特别地，赋形剂材料通常可用来进一步提高活性剂的物理和化学稳定性，最大限度地减少残余水分含量并阻碍水分吸收，以及提高粒度、聚集程度、颗粒表面特性(例如皱褶度)、易吸入性以及颗粒至肺部的命中目标性。当希望减少制剂中活性剂的浓度时也可提供一种或多种赋形剂用作填充剂。
用于本药物制剂中的药物赋形剂和添加剂包括但不限于氨基酸，缩氨酸，蛋白质，非生物聚合物，生物聚合物，碳水化合物例如糖，衍生糖例如糖醇、醛糖酸、酯化糖和糖聚合物，其可单独存在或组合存在。合适的赋形剂是WO 96/32096中提供的那些，通过引用其全文将其援用于此。赋形剂的玻璃化转变温度(Tg)高于约35℃，优选高于约40℃，更优选高于45℃，最优选高于约55℃。
可举出的蛋白质赋形剂包括白蛋白，例如人血清白蛋白(HSA)、重组人血白蛋白(rHA)、明胶、酪蛋白、血色素等。合适的氨基酸(在本发明的dileucyl-缩氨酸之外)，其还可具备缓冲能力，包括丙胺酸、甘氨酸、精氨酸、甜菜碱、组氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、半胱氨酸、赖氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、苯基丙氨酸、天冬甜素、酪氨酸、色氨酸等。优选起到分散剂作用的氨基酸和多肽。落入此类别的氨基酸包括疏水性氨基酸，例如亮氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、色氨酸、丙胺酸、蛋氨酸、苯基丙氨酸、酪氨酸、组氨酸和脯氨酸。分散能力增强的缩氨酸赋形剂包括二聚物、三聚物、四聚物和五聚物，其包括一种或多种如上所述的疏水性氨基酸成分。
适合用于本发明的碳水化合物赋形剂例如包括：单糖类，例如果糖、麦芽糖、半乳糖、葡萄糖、D-甘露糖、山梨糖等；二糖类，例如乳糖、蔗糖、海藻糖、纤维二糖等；多糖类，例如蜜三糖、松三糖、麦芽糖煳精、葡聚糖、淀粉等；以及糖醇，例如甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、木糖醇山梨醇(葡萄糖醇)、吡喃山梨醇(pyranosyl sorbitol)、肌醇等。
药物制剂还可包括缓冲剂或pH调节剂，通常为从有机酸或碱制备的盐。有代表性的缓冲剂包括柠檬酸、抗坏血酸、葡萄糖酸、碳酸、酒石酸、琥珀酸、醋酸或邻苯二甲酸的有机酸盐，Tris缓冲剂，三羟甲基氨基甲烷盐酸盐缓冲剂，或磷酸盐缓冲剂。
药物制剂还可包括高分子赋形剂/添加剂，例如，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素衍生物例如羟甲基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素，Ficolls(聚合糖)，羟乙基淀粉，dextrates(例如，环糊精，例如2-羟丙基-β-环糊精和磺丁基-β-环糊精)，聚乙二醇，以及果胶。
药物制剂可进一步包括调味剂，味道掩蔽剂，无机盐(例如氯化钠)，抗菌剂(例如苯扎氯铵)，甜料，抗氧化剂，抗静电剂，表面活性剂(例如，聚山梨醇酯例如“TWEEN 20”和“TWEEN 80”)，山梨醇酯，油脂(例如，磷脂例如蛋黄素和其它卵磷脂，磷脂酰乙醇胺)，脂肪酸和脂肪酯，类固醇(例如胆固醇)，以及螯合剂(例如EDTA、锌和其它合适的阳离子)。其它适于用在根据本发明的合成物中的药物赋形剂和/或添加剂在第19期《Remington：The Science & Practice of Pharmacy》(Williams &Williams)(1995)和第52期《Physician′s Desk Reference》(MedicalEconomics，Montvale，NJ)(1998)中列出，通过引用其全文将二者结合于此。
“质量中值直径”或“MMD”是平均粒度的测量值，因为本发明的粉末通常是多分散的(即，包括一定范围的粒度)。虽然可使用任何数目的普遍采用的技术来测量平均粒度，不过这里所报告的MMD值通过离心沉降来确定。“质量中值空气动力学直径”或“MMAD”是分散的颗粒的空气动力学粒度的测量。空气动力学直径用来关于经雾化的粉末的沉降行为来描述它，并且是通常在空气中具有与颗粒相同的沉降速度的单位密度球体的直径。空气动力学直径包含颗粒形状、颗粒的密度和物理尺寸。如在此所用，MMAD是指由级联嵌塞(cascade impaction)确定的经雾化粉末的空气动力学粒度分布的中点或中值。
在一个或多个变型中，用于本发明中的粉末化制剂包括干粉，其具有选择成允许渗入肺部的肺泡的粒度。在一个或多个变型中，粉末尺寸小于约20μm(微米)质量中值直径(MMD)，例如小于约10μm，小于约8μm，小于约5μm，或小于约3μm。在一个或多个变型中，粉末尺寸在按直径(MMD)约0.1μm至12μm、或按直径(MMD)约1μm至8μm的范围内。在一个或多个变型中，这些粉末的经传送的剂量效率(DDE)可大于约30％，或大于约40％，或大于约50％，或大于约60％，或大于约70％，或大于约80％。
在一个或多个变型中，空气动力学粉末尺寸小于约8μm(微米)质量中值空气动力学直径(MMAD)，或小于约5μm，或小于约3μm，或小于约1μm。在一个或多个变型中，烟雾粒度分布为约0.3-8μm质量中值空气动力学直径(MMAD)，例如约0.5-5μm MMAD，或约1-4μmMMAD，或约1.5-3μm MMAD。这些干粉具有低于按重量计约10％的含水量，通常低于按重量计约5％，并且优选低于按重量计约3％。此类粉末在WO 95/24183、WO 96/32149、WO 99/16419以及WO 99/16422中描述，通过引用其全文将全部这些结合于此。
虽然已关于本发明的特定优选变型相当详细地描述了本发明，但其它变型也是可能的，并且在阅读说明书和研究附图后，变型的变更、置换和等同物对本领域技术人员来说是显而易见的。例如，协作的部件可被颠倒过来，或者以增加的或减少的数量来设置。同样，文中的变型的各种特征能以各种方式组合以提供本发明的另外的变型。此外，已使用特定术语来进行清楚的描述，且并非限制本发明。因此，任何所附的权利要求都不应局限于对文中所包含的优选变型的描述，并且应当包括落入本发明的真实主旨和范围内的所有此类变更、置换和等同物。

Claims (9)

1.一种雾化系统，包括：
雾化装置，所述雾化装置包括具有腔室的壳体，所述腔室适于接纳胶囊；
位于所述壳体内并且包括刺破部件的刺破机构，其中所述刺破部件包括前端，所述前端成形为形成切割刃，所述切割刃能有效切割胶囊的壁以形成通入所述胶囊的开口；以及
容纳用于吸入的药物制剂的胶囊，所述胶囊包括壁，所述壁包括介于100微米与240微米之间的基本均匀的厚度，其中在所述刺破部件切割的位置所述胶囊的壁厚的变化不超过10微米，
从而可通过对所述胶囊施加刺破力而形成通入所述胶囊的开口，所述开口的品质足以使胶囊的基本上所有药物制剂在施加雾化能量后被排出。
2.根据权利要求1所述的雾化系统，其特征在于，
所述胶囊包括介于110与180微米之间的壁厚。
3.根据权利要求1所述的雾化系统，其特征在于，
所述胶囊包括介于120与160微米之间的壁厚，以及10微米的壁均匀度。
4.根据权利要求3所述的雾化系统，其特征在于，
在所述胶囊的切割位置附近所述壁厚是均匀的。
5.根据权利要求4所述的雾化系统，其特征在于，
所述胶囊的所述切割位置包括所述胶囊的半球形部分。
6.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，
所述胶囊包括壁，所述壁包括明胶、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇复合的羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和琼脂中的一种或多种。
7.根据权利要求6所述的系统，其特征在于，
所述药物制剂包括具有小于20μm的质量中值直径的颗粒。
8.根据权利要求7所述的系统，其特征在于，
所述药物制剂包括具有小于10μm的质量中值空气动力学直径的颗粒。
9.根据权利要求6所述的系统，其特征在于，所述雾化装置为被动式吸入器。
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