CN102949379A - 硫酸奈替米星吸入粉雾剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种硫酸奈替米星吸入粉雾剂及其制备方法，该粉雾剂由如下原料组成：硫酸奈替米星或硫酸奈替米星与氨基酸类助流剂的混合物，所述硫酸奈替米星与氨基酸类助流剂的重量比为10-30:1。本发明制备工艺简单，制备过程中无有机溶剂和防腐剂，制得粉末流动性好，有效部位沉积量高，解决了硫酸奈替米星水溶性大，口服不吸收的问题，同时由于是用于起局部作用的药物，给药剂量明显降低，降低了氨基糖甙类剂量相关的耳毒性，肾毒性等副作用的发生率。
Description
技术领域
本发明属于制药领域，特别涉及一种硫酸奈替米星吸入粉雾剂及其制备方法。
背景技术
下呼吸道感染是最常见的感染性疾患，治疗时必须明确引起感染的病原体以选择有效的抗生素。临床上供选择的抗生素日益增多，耐药菌株亦明显增多，由于大剂量头孢菌素的应用，导致院内感染特别是假单孢铜绿杆菌和肠球菌感染日益增多。血清学和分子生物学研究的进展，使人们对支原体、衣原体感染或军团菌感染的认识有很大提高。氟喹诺酮类、大环内酯类等已引起人们重视。
肺部感染为继发感染中最常见的感染之一,其发生率最高(64.7%),并成为病人死亡的主要原因之一。因此,正确、及时选用有效抗生素显得尤为重要。
氨基糖甙类抗生素对肺炎克雷白杆菌、肠杆菌等革兰阴性杆菌具有强大抗菌活性，对链球菌活性差，厌氧菌对之耐药。与青霉素类或头孢菌素合用对部分革兰阳性球菌如葡萄球菌亦有很好的抗菌活性。主要副作用是肾毒性与耳毒性。通过肾功能检查、组织学和电生理研究发现，其毒性与血药浓度密切相关。在大鼠和小鼠中观察到氨基糖甙类抗生素的药代动力学和肾毒性呈现昼夜节律性变化，昼夜节律性波动归因于肾小球滤过率（GFR）的节律性变化，人和动物静息期GFR最低，故静息期给药肾毒性发生机会将会明显增加。氨基糖甙类抗生素的最大峰值浓度与MIC呈正相关，相关性越高疗效越好，选择一种能达到最高峰值浓度的合理剂量，可获得满意疗效。
氨基糖甙类抗生素对革兰阴性杆菌和葡萄球菌有很长的抗生素后续效应（PAE）。这一现象呈浓度与时间依赖性，决定了大剂量用药几小时后细胞不会继续生长，而重复给药会减弱氨基糖甙类抗生素的PAE．通过离体模拟人类药代动力学研究发现，用药数小时后假单孢绿脓杆菌对庆大霉素即开始耐药，给药24h后其杀菌活性仍未恢复，而每日1次大剂量给药可消除此现象。
氨基糖甙类抗生素主要通过细胞摄取作用进入细胞内，速度非常缓慢，而雾化吸入与环甲膜穿刺注入庆大霉素及高浓度吸入妥布霉素均能保持良好的痰液与组织浓度，对革兰阴性杆菌严重感染的肺部感染病人能产生很好临床疗效。但对呼吸道局部给药问题目前仍存在争论。持异议者认为吸入治疗器械的污染反而增加感染的机会。
硫酸奈替米星(Netilmicin Sulfate,NTM)是1994年引进的新一代半合成氨基糖甙类抗生素，化学名称为0-3-去氧-C-甲基-3-甲胺基-β-L-阿拉伯糖吡喃糖基（1→4）-0-[2，6二氨基-2，3，4，6-四去氧-α-D-甘油基-4-烯己吡喃糖基-（1→6）]-2-去氧-N3-乙基-L-链霉胺硫酸盐。分子式为（C21H41N5O7）2·5H2SO4，分子量为1441.54。其特点是对氨基糖甙乙酰转移酶稳定，对产生该酶而使其它氨基糖甙类抗生素耐药的菌株特别敏感。成为临床有氨基糖甙类应用指征的首选药物。
本品口服后几乎不吸收，肌肉注射后吸收迅速而完全，单剂肌注2mg/kg，30-60min后血达高峰血药浓度，约为7mg/L，此后缓慢下降，12h时尚可测到。单剂2mg/kg静脉滴注60min后，滴完即刻所达血药高峰浓度与肌注同剂量者相仿，静滴时间短于60min时，其血药峰浓度可为以前者的2-3倍，消除半衰期约为2-2.5h，奈替米星主要自肾小球滤过排出，给药后24h内以药物原形约排出给药量的80%，尿药浓度可达0.1g/L以上，自胆汁中排出少，在体内可分布至组织和体液内，但在痰液，前列腺中分布少，也难以透过血脑屏障，在脑膜有炎症时，应用较大剂量亦仅有微量达脑脊液中，奈替米星可有一定量透过血一胎盘屏障进胎儿体内。血清蛋白结合率低，仅为0-30%。奈替米星用于肾功能减退时，其肾排出明显减少，药物可在体内蓄积，消除半衰期明显延长。
目前临床使用仅硫酸奈替米星注射剂一个剂型，适用于治疗敏感革兰阴性杆菌所致严重感染，如大肠杆菌、克雷白杆菌、变形杆菌、肠杆菌属、枸橼酸杆菌、流感嗜血杆菌、沙门杆菌、志贺杆菌所致的呼吸道、消化道、泌尿生殖系统、皮肤和软组织、骨和骨节及创伤感染。注射剂制备过程复杂，患者顺应性差，且用于局部治疗时不可避免全身发挥作用的问题，副作用较大。
发明内容
基于此，本发明的目的是提供一种硫酸奈替米星吸入粉雾剂。
具体的技术方案如下：
一种硫酸奈替米星吸入粉雾剂，该粉雾剂由如下原料组成：硫酸奈替米星或硫酸奈替米星与氨基酸类助流剂的混合物，所述硫酸奈替米星与氨基酸类助流剂的重量比为10-30：1。
在其中一些实施例中，所述氨基酸类助流剂为亮氨酸、异亮氨酸、甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、色氨酸、丝氨酸、络氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、谷氨酸、苏氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、天冬酰胺中的一种或几种。
在其中一些实施例中，所述粉雾剂的原料组成为硫酸奈替米星与氨基酸类助流剂，所述硫酸奈替米星与氨基酸类助流剂的重量比为10-30：1，所述氨基酸类助流剂为亮氨酸和/或甘氨酸，所述粉雾剂的颗粒粒径为0.1-10μm。
在其中一些实施例中，所述粉雾剂的原料组成为硫酸奈替米星与亮氨酸，所述硫酸奈替米星与亮氨酸的重量比为25-30：1，所述粉雾剂的颗粒粒径为1-5μm。
本发明的另一目的是提供上述硫酸奈替米星吸入粉雾剂的制备方法。
具体的技术方案如下：
上述硫酸奈替米星吸入粉雾剂的制备方法，包括如下步骤：将硫酸奈替米星或硫酸奈替米星与氨基酸类助流剂混合，再通过气流粉碎机、流化床超音速气流粉碎机、球磨、振动磨中研磨、临界溶媒重结晶或喷雾干燥方法,获得颗粒粒径为0.1-10μm的粉体，即得所述硫酸奈替米星吸入粉雾剂。
在其中一些实施例中，所述喷雾干燥的工艺参数条件为：固体量浓度：1-7%；入口温度：100-130℃；气流量：0.5-0.8m3/min；雾化压力：150-240kPa；供液速率：1-7ml/min。
在其中一些实施例中，所述喷雾干燥的工艺参数条件为：固体量浓度：3%；入口温度：130℃；气流量：0.8m3/min；雾化压力：240kPa；供液速率：7ml/min。
粉雾剂是一种借助患者的吸气气流，将装载于吸入装置内的药物微粉或（和）助流剂微粉，经气流雾化吸入呼吸道，使药物进入治疗部位或人体肺部而起治疗作用的一类制剂，具有靶向、高效、速效、毒副作用小等特点。
吸入给药具有以下特点：1.无胃肠道降解作用;2无肝脏首过效应3.药物吸收迅速，给药后起效快4.小分子药物尤其适用于呼吸道直接吸入或喷入给药5.大分子药物的生物利用度可以通过吸收促进剂或其他方法的应用来提高6.药物吸收后可直接进入体循环，达到全身治疗目的7.可用于胃肠道难以吸收的水溶性大的药物8.患者顺应性好，特别适用于原需进行长期注射治疗的病人。
本发明治疗药物的靶器官是呼吸道和肺部，可采用粉雾剂和气雾剂剂型，但该品种为抗生素类，给药剂量较大，气雾剂无法承担大剂量给药的任务，且粉雾剂不含抛射剂，不会造成环境污染，不存在协同困难，降低了药物副作用的发生率，尤其适合老人和儿童使用，故将药物制备成吸入粉雾剂。
本发明将硫酸奈替米星或（和）氨基酸类助流剂混合后喷雾干燥，制成表面皱缩的轻质低密度空气动力学粒径大的微粉，或用气流粉碎制成微粉，填充胶囊，经专用给药装置给药，以干粉形式进入呼吸道肺部给药，所制得的硫酸奈替米星吸入粉雾剂流动性好，具有较高的有效部位沉积量。
一般认为粒径在0.5-7μm的药物微粉才能到达肺部，本发明采用喷雾干燥法制备硫酸奈替米星-助流剂复合物微粉，所得微粉粒径为0.1μm-10μm，优选粒径范围为1μm-5μm，采用气流粉碎法制备硫酸奈替米星微粉，所得微粉粒径范围为0.1μm-10μm,优选粒径范围为1μm-5μm,完全可以满足吸入粉雾剂的粒径要求。
实验证实，加入大粒径的载体能有效改善粉体的流动性，但载体的粒径大小、及吸入量的多少都有可能对呼吸道粘膜有刺激，故本发明选用不加入载体，仅使用少量助流剂或不使用助流剂的制备方法，提高了粉雾剂的安全性，其使得给药剂量较大的抗生素类的局部用药具有可行性。
本发明的药物制剂是胶囊内含有单剂量的硫酸奈替米星或硫酸奈替米星和助流剂的组合物，每粒胶囊可含10-40mg硫酸奈替米星，优选20-30mg，所述药物气流粉碎微粉或药物与助流剂复合干燥微粉可以单剂量的形式装入硬胶囊，或置于干粉吸入装置的水泡眼包装，或以药物储库形式置于多剂量的干粉吸入装置中。
本发明制备工艺简单，制备过程中无有机溶剂和防腐剂，制得粉末流动性好，有效部位沉积量高，解决了硫酸奈替米星水溶性大，口服不吸收的问题，同时由于用于局部治疗，给药剂量明显降低，可降低氨基糖甙类剂量相关的耳毒性，肾毒性副作用的发生率。
附图说明
图1是实施例1气流粉碎硫酸奈替米星的粒径分布图谱；
图2是实施例2硫酸奈替米星溶液喷雾干燥的粒径分布图谱；
图3是实施例3硫酸奈替米星与乳糖的混合溶液喷雾干燥的粒径分布图谱；
图4是实施例4硫酸奈替米星与甘露醇的混合溶液喷雾干燥的粒径分布图谱；
图5是实施例5硫酸奈替米星与海藻糖的混合溶液喷雾干燥的粒径分布图谱；
图6是实施例6硫酸奈替米星与亮氨酸的混合溶液喷雾干燥的粒径分布图谱；
图7是实施例9硫酸奈替米星与甘氨酸的混合溶液喷雾干燥的粒径分布图谱；
图8是实施例11硫酸奈替米星与甘氨酸、亮氨酸的混合溶液喷雾干燥的粒径分布图谱；
图9是实施例12喷雾干燥硫酸奈替米星与
的物理混合物的粒径分布图谱；
图10是实施例1可吸入细颗粒部分（fine particle fraction,FPF）检测结果；
图11是实施例2可吸入细颗粒部分（fine particle fraction,FPF）检测结果；
图12是实施例3可吸入细颗粒部分（fine particle fraction,FPF）检测结果；
图13是实施例4可吸入细颗粒部分（fine particle fraction,FPF）检测结果；
图14是实施例5可吸入细颗粒部分（fine particle fraction,FPF）检测结果；
图15是实施例6可吸入细颗粒部分（fine particle fraction,FPF）检测结果；
图16是实施例7可吸入细颗粒部分（fine particle fraction,FPF）检测结果；
图17是实施例8可吸入细颗粒部分（fine particle fraction,FPF）检测结果；
图18是实施例9可吸入细颗粒部分（fine particle fraction,FPF）检测结果；
图19是实施例10可吸入细颗粒部分（fine particle fraction,FPF）检测结果；
图20是实施例11可吸入细颗粒部分（fine particle fraction,FPF）检测结果；
图21是实施例12可吸入细颗粒部分（fine particle fraction,FPF）检测结果。
具体实施方式
本发明硫酸奈替米星吸入粉雾剂的制备方法，包括如下步骤：将硫酸奈替米星或硫酸奈替米星与氨基酸类助流剂混合，通过气流粉碎机、流化床超音速气流粉碎机、球磨、振动磨中研磨、临界溶媒重结晶或喷雾干燥等方法获得颗粒粒径为0.1-10μm的粉体，然后填充于胶囊（优选为3号羟丙基甲基纤维素-HPMC）或铝制的泡罩内，即得。
试验中发现，喷雾干燥的入口温度会影响粉末的含水量和粒子的粒径。降低气流将延长液滴蒸发的时间，干燥效率和收率也会同时下降，因为用于蒸发液滴的空气少了，雾化的粒子不能被吹入旋风分离器和收集瓶内。提高雾化压力可增加破碎液滴的能量，得到粒径较小的干燥粉末，但会使收率降低。供液速率对粉末粒径、粉末含水量和出口温度均有影响。固含量会影响喷雾干燥粒子的电荷以及粘附力，进而影响制剂的生产操作过程。固含量提高时，喷雾干燥粉末的静电力逐渐减小，粉末之间的粘附力也随之减小，粒径增大。固选取的固体量浓度（A），入口温度（B），气流量（C），雾化压力（D）及供液速率（E）5个因素作为考察对象，每个因素选择4个水平，按L16（45）正交表设计试验。以粉末收率（Yield）、粉末空气动力学径（aerodynamic diameters,Da）、粒径跨度（Span）作为评价指标，其中粉末空气动力学径、粒径跨度为低优指标，收率为高优指标，应用多指标综合评价法优化硫酸奈替米星吸入粉雾剂制备工艺，采用Z分值法对各指标的结果归一化处理后进行综合评价，考察硫酸奈替米星微粒的最佳制备工艺。
*以硫酸奈替米星为原料，进行优化
得出最佳工艺条件为A1B4C4D4E4，即固体量浓度：3%；入口温度：130℃；气流量：0.8m3/min；雾化压力：240kPa；供液速率：7ml/min。
加入不同种类助流剂后，制得的硫酸奈替米星吸入粉雾剂性质优良且重现性良好，满足吸入要求，无需再次分别进行工艺优化。
以下通过实施例对本发明做进一步的阐述。
实施例1
本实施例所述硫酸奈替米星吸入粉雾剂的原料组成如下：
取硫酸奈替米星30g用微型气流粉碎机粉碎，使药物微粒平均粒径为1-10μm,测量粒径后，装入胶囊中。每粒胶囊装量约为20mg,含硫酸奈替米星20.00mg。
实施例2
本实施例所述硫酸奈替米星吸入粉雾剂的原料组成如下
按上述配方量，取硫酸奈替米星50g，用去离子水溶解后配制成1670ml的溶液，控制进风温度为130℃，气流量为0.7m3/min，雾化压力为240kpa，供液速度为7ml/min,得到喷雾干燥微粉，微粉粒径为1-10μm，继续干燥15min后,收集于干燥器中保存。测定药物含量，装入胶囊中。每粒胶囊装量约为20mg,含硫酸奈替米星20.00mg。
实施例3
本实施例所述硫酸奈替米星吸入粉雾剂的原料组成如下：
按上述配方量，取硫酸奈替米星64.28g和乳糖10.72g，同实施例2方法制备，同实施例2方法制备，每粒胶囊装量约为30mg,含硫酸奈替米星25.71mg。
实施例4
本实施例所述硫酸奈替米星吸入粉雾剂的原料组成如下：
按上述配方量，取硫酸奈替米星64.28g和甘露醇10.72g，同实施例2方法制备，每粒胶囊装量约为30mg,含硫酸奈替米星25.71mg。
实施例5
本实施例所述硫酸奈替米星吸入粉雾剂的原料组成如下：
按上述配方量，取硫酸奈替米星64.28g和海藻糖10.72g，同实施例2方法制备，每粒胶囊装量约为30mg,含硫酸奈替米星25.71mg。
实施例6
本实施例所述硫酸奈替米星吸入粉雾剂的原料组成如下：
按上述配方量，取硫酸奈替米星45.45g和亮氨酸4.55g,同实施例2方法制备，每粒胶囊装量约为30mg,含硫酸奈替米星27.27mg。
实施例7
本实施例所述硫酸奈替米星吸入粉雾剂的原料组成如下：
按上述配方量，取硫酸奈替米星47.62g和亮氨酸2.38g,同实施例2方法制备，每粒胶囊装量约为30mg,含硫酸奈替米星28.57mg。
实施例8
本实施例所述硫酸奈替米星吸入粉雾剂的原料组成如下：
按上述配方量，取硫酸奈替米星48.34g和亮氨酸1.67g,同实施例2方法制备，每粒胶囊装量约为30mg,含硫酸奈替米星29.00mg。
实施例9
本实施例所述硫酸奈替米星吸入粉雾剂的原料组成如下：
按上述配方量，取硫酸奈替米星45.45和甘氨酸4.55g，同实施例2方法制备，每粒胶囊装量约为30mg,含硫酸奈替米星27.27mg。
实施例10
本实施例所述硫酸奈替米星吸入粉雾剂的原料组成如下：
按上述配方量，取硫酸奈替米星47.62g和甘氨酸2.38g，同实施例2方法制备，每粒胶囊装量约为30mg,含硫酸奈替米星28.57mg。
实施例11
本实施例所述硫酸奈替米星吸入粉雾剂的原料组成如下：
按上述配方量，取硫酸奈替米星33.34和亮氨酸、甘氨酸各0.84g,同实施例2方法制备，每粒胶囊装量约为20mg,含硫酸奈替米星19.05mg。
实施例12
本实施例所述硫酸奈替米星吸入粉雾剂的原料组成如下：
*用于吸入粉雾剂的筛分乳糖具有优异的流动性和理化稳定性，能很好地满足吸入粉雾剂对于载体的要求。
按上述配方量，取硫酸奈替米星30g，用去离子水溶解后配制成1000ml的溶液，控制进风温度为130℃，气流量为0.7m3/min，雾化压力为210kpa供液速度为7ml/min,得到喷雾干燥微粉，继续干燥15min后收集于干燥器中保存。
称取20g硫酸奈替米星喷雾干燥微粉，加入20克用多向运动混合机混匀，测定药物含量后，装入胶囊中。每粒胶囊装量约为40mg,含硫酸奈替米星20mg。
检测指标及结果
1.干粉的粒径检测：采用激光粒度测定仪的干法测定模式（Scirocco drydispersion unit）对各样品粉末的粒径及其分布进行测定。调节振动进样速度为60%，分散气压为1.5bar,激光强度约为70%，遮光度在0.5%到6%之间，所有样品测定3次，测定时间为10秒（粒径分布谱图参见图1-9）。
2.雾粒分布：照吸入粉雾剂雾粒测定法(中国药典2010年版二部附录XH)进行测定。
3.可吸入细颗粒部分（fine particle fraction,FPF）检测：取胶囊10粒，照AEROSOLS,NASALSPRAYS,METERED-DOSE INHALERS,AND DRY POWDERINHALERS(美国药典USP35-NF30),采用Next Generation Phar maceuticalImpactor（NGI）装置进行测定,该装置自其研发以来，就普遍运用于制药工业，成为评价药用吸入制剂体外粒度大小分布的重要装置之一。该指标能反应空气动力学粒径在不同大小范围内的活性药物比率。从而直观的反应粉雾剂雾化性能的优劣。分别收集适配器、喉、预分离器、s1、s2、s3、s4、s5、s6、s7、MOC中的粉雾剂并测定含量：FPF等于s1至MOC八个收集盘收到的药物量除以装置中总药物量，s1至s7截止粒径分别为6.12、3.42、2.18、1.31、0.72、0.40、0.24μm。（可吸入细颗粒部分FPF检测结果图参见图10-21）4.排空率：取样品，参照排空率测定法（中国药典2010版二部附录IL）检测，求出每粒的排空率，排空率应符合规定。
5.干粉引湿性检测：精密称取本发明实施例的干粉各三份，置于25±1℃，相对湿度为80±2%的恒温干燥器中，参照药物引湿性实验指导原则（中国药典2010版二部附录XIX J）检测。
表1是不同实施例制得粉雾剂的粒径检测结果（单位为μm）
粒径测量数据说明，采用气流粉碎（实施例1）或喷雾干燥法（实施例2-12）制备的微粉粒径范围可满足1-10μm的要求，采用喷雾干燥法制备的效果更好，其粒径分布可控制在1-6μm的范围内，工艺重现性好，实施例12粒径跨度较大是由加入的大粒径乳糖载体引起的。
表2是不同实施例制得粉雾剂的雾粒分布、排空率及可吸入细颗粒检测结果
《中国药典》2010版2部附录IL气雾剂粉雾剂喷雾剂项中有如下规定：
排空率检查法：除另有规定外，取本品10粒，分别精密称定，逐粒置于吸入装置内，用每分钟60+5L的气流抽吸4次，每次1.5秒，称定重量用小刷或适宜用具拭净残余的内容物，再分别称定囊壳重量，求出每粒的排空率，排空率应不低于90%。
海藻糖与硫酸奈替米星混合溶液喷雾干燥后收集，干燥粉雾剂与空气接触时颜色由白色转变为褐色，团聚严重，故实施例5排空率仅为83.2%，其他各实施例排空率均达到要求，其中实施例1为气流粉碎法制备所得，实施例2-12为喷雾干燥法制备所得，其中实施例3-5使用糖类助流剂,实施例6-11使用氨基酸类助流剂，实施例12采用大粒径乳糖作为载体，氨基酸类助流剂可提高喷雾干燥产品的排空率。
雾粒分布：吸入粉雾剂应检查雾粒大小分布。照吸入粉雾剂雾滴（粒）分布测定法（附录XH）检查，使用品种项下规定的接受液和测定方法，依法测定，除另有规定外，雾粒药物量应不少于每吸主药含量标示量的10%。
实施例1排空率高，但由气流粉碎工艺制备所得，粒径较大，雾粒分布为14.9%，实施例12为喷雾干燥法制备硫酸奈替米星微粉再加入大粒径乳糖作为载体，粉体流动性好，排空率高，雾粒分布为14.6%。实施例2-5为喷雾干燥法制备所得，采用吸入粉雾剂中最常用的糖类助流剂，粒径小，粒度分布窄，但也有比表面积大易团聚的缺点，雾粒分布为9%-16%，其中实施例5仅为9.4%未达药典要求。实施例6-11使用氨基酸类助流剂，除实施例10外，雾粒分布为21%-54%，显著减轻了该制备工艺引起的团聚现象，较之同法制备的采用糖类为助流剂的处方、气流粉碎法制备所得粉雾剂及载体型粉雾剂，雾粒分布（%）可提高1-3倍，最高可达药典要求5倍以上。
在吸入制剂的质量控制过程中，粒度大小分布是评价其质量的最重要指标之一，一般认为粒径0.5-7μm才能到达肺部发挥药效，按照美国药典USP 35-NF 30的操作步骤，实施例1的FPF为38.4%即该处方中粒径小于6.12μm的可吸入细颗粒部分仅为38.4%,说明气流粉碎法制备所得粉雾剂粒径较大，粒度分布较宽。实施例12的FPF为26.8%，说明大粒径载体的使用有助于粉体流动性的改善，但对粉体的雾化性能无显著作用。实施例2、实施例3、实施例4、实施例5的FPF分别为63.3%、34.3%、37.8%、15.9%，即以上各例粒径小于6.12μm的可吸入细颗粒部分分别为63.3%、34.3%、37.8%及15.9%,以上4个实施例均为喷雾干燥法制备，粒径测量结果可见粒径均分布于1-5μm范围内，除实施例2为63.3%外，其余各例FPF明显降低，表明虽然以上各例制得粉雾剂粒径分布相似，但由于不同种类糖类助流剂的加入使得制剂在雾化过程中的雾化性能不尽相同。实施例6、实施例7、实施例8、实施例9、实施例10、实施例11的FPF分别为64.9%、68.5%、85.6%、65.7%、59.3%、68.8%，即以上各例粒径小于6.12μm的可吸入细颗粒部分分别为64.9%、68.5.%、85.6%、65.7%、59.3%及68.8%，表明氨基酸类助流剂的加入可使该粉雾剂获得良好的雾化性能。
表3是不同实施例的引湿性检测结果
《中国药典》2010版2部附录XIX J药物引湿性指导原则项中有如下规定
药物引湿性是指在一定温度及湿度下该物质吸收水分能力或程度的特征，试验结果可作为选择适宜的药品包装和储存条件的参考。
引湿性特征描述及引湿性增重的界定：
潮解：吸收足量水分形成液体。
极具引湿性：引湿增重不小于15%。
有引湿性：引湿增重小于15%但不小于2%。
略有引湿性：引湿增重小于2%但不小于0.2%。
无或几乎无引湿性：引湿增重小于0.2%。
原料药硫酸奈替米星奈替米星本身具引湿性，实施例1通过气流粉碎制备成粒径1-10μm的干粉制剂后引湿性为8.1%；实施例2、实施例3、实施例4、实施例5的引湿性分别为18.6%、23.0%、17.8%、26.8%为极具引湿性；实施例6、实施例7、实施例8、实施例9、实施例10、实施例11的引湿性分别为5.1%、5.3%、6.0%、10.4%、9.7%、8.1%为有引湿性，表明氨基酸类助流剂的使用可显著降低喷雾干燥制备粉雾剂的引湿性，为粉雾剂的稳定性提供了良好的保证，同时提示粉雾剂在存储过程中应注意防潮。
胶囊型粉雾吸入剂常选用明胶胶囊作为粉雾剂的外包装，但通过羟丙基甲基纤维素植物胶囊与明胶胶囊的比较，羟丙基甲基纤维素植物胶囊具有更好的抗湿能力以及吸入器的适应性，更适合应用于单剂量吸入粉雾剂。因此，选用3#羟丙基甲基纤维素植物胶囊用于填装硫酸奈替米星吸入粉雾剂。
综上所述，采用本法制备的硫酸奈替米星吸入粉雾剂，性质优良且重现性良好，氨基酸类助流剂的使用可显著提高制剂的有效部位沉积量，降低引湿性，一步制备即可获得，工业化前景良好。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (7)
1.一种硫酸奈替米星吸入粉雾剂，其特征在于，该粉雾剂由如下原料组成：硫酸奈替米星或硫酸奈替米星与氨基酸类助流剂的混合物，所述硫酸奈替米星与氨基酸类助流剂的重量比为10-30：1。
2.根据权利要求1所述的硫酸奈替米星吸入粉雾剂，其特征在于，所述氨基酸类助流剂为亮氨酸、异亮氨酸、甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、色氨酸、丝氨酸、络氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、谷氨酸、苏氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、天冬酰胺中的一种或几种。
3.根据权利要求1或2所述的硫酸奈替米星吸入粉雾剂，其特征在于，所述粉雾剂的原料组成为硫酸奈替米星与氨基酸类助流剂，所述硫酸奈替米星与氨基酸类助流剂的重量比为10-30：1，所述氨基酸类助流剂为亮氨酸和/或甘氨酸，所述粉雾剂的颗粒粒径为0.1-10μm。
4.根据权利要求3所述的硫酸奈替米星吸入粉雾剂，其特征在于，所述粉雾剂的原料组成为硫酸奈替米星与亮氨酸，所述硫酸奈替米星与亮氨酸的重量比为25-30：1，所述粉雾剂的颗粒粒径为1-5μm。
5.权利要求1-4任一项所述的硫酸奈替米星吸入粉雾剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将硫酸奈替米星或硫酸奈替米星与氨基酸类助流剂混合，再通过气流粉碎机、流化床超音速气流粉碎机、球磨、振动磨中研磨、临界溶媒重结晶或喷雾干燥方法,获得颗粒粒径为0.1-10μm的粉体，即得所述硫酸奈替米星吸入粉雾剂。
6.根据权利要求5所述的硫酸奈替米星吸入粉雾剂的制备方法，其特征在于，所述喷雾干燥的工艺参数条件为：固体量浓度：1-7%；入口温度：100-130℃；气流量：0.5-0.8m3/min；雾化压力：150-240kPa；供液速率：1-7ml/min。
7.根据权利要求5所述的硫酸奈替米星吸入粉雾剂的制备方法，其特征在于，所述喷雾干燥的工艺参数条件为：固体量浓度：3%；入口温度：130℃；气流量：0.8m3/min；雾化压力：240kPa；供液速率：7ml/min。
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