CN116437929A - 抗微生物化合物的吸入制剂 - Google Patents

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CN116437929A CN202180047199.1A CN202180047199A CN116437929A CN 116437929 A CN116437929 A CN 116437929A CN 202180047199 A CN202180047199 A CN 202180047199A CN 116437929 A CN116437929 A CN 116437929A
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M·U·艾迈德
J·李
M·A·K·阿扎德
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Abstract

本公开大体上涉及降低作为治疗剂的吸入多粘菌素的毒性的方法，其包含共同施用氨基糖苷类的步骤；改善氨基糖苷类的气溶胶化的方法，其包含与多粘菌素组合配制的步骤；以及制造包含多粘菌素和氨基糖苷类的干粉组合物的工艺。治疗肺感染的药物组合物和方法在本发明的范围内。

Description

抗微生物化合物的吸入制剂
相关申请的交叉引用
本美国专利申请涉及并要求2020年7月2日提交的美国临时专利申请序列号63/047,280的优先权权益，其内容特此通过引用整体并入本公开。
政府支持条款
本发明是在由美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)颁发的AI132681下的政府支持下完成的。政府对本发明享有一定权利。
技术领域
本申请大体上涉及降低作为治疗剂的多粘菌素的毒性的方法，其包含通过吸入将氨基糖苷类与多粘菌素共同施用的步骤，所述方法具有改善的抗菌谱；改善氨基糖苷类的气溶胶化的方法，其包含组合配制氨基糖苷类与多粘菌素的步骤；以及制造包含多粘菌素和氨基糖苷类的干粉组合物或溶液的工艺。治疗肺感染的药物组合物和方法在本发明的范围内。
背景技术
本章节介绍了可以帮助促进更好地理解本公开的方面。因此，这些说明应就此而论来阅读，而不应理解为是关于什么是现有技术或不是现有技术的承认。
多粘菌素B(polymyxin B)和粘菌素(colistin)对抗革兰氏阴性肺感染的效力常常是有限的，因为静脉内施用后在肺中的处置不佳，以及它们与肺表面活性物质的结合。多粘菌素的吸入是经验性的并且是最后一线治疗选择，尤其是治疗由多重耐药革兰氏阴性菌(主要是铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、鲍曼不动杆菌(Acinetobacterbaumannii)和肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae))引起的肺感染(1)。常常给予高且未优化的多粘菌素剂量，这可能导致潜在的肺毒性，诸如肺嗜酸性粒细胞增多、急性呼吸窘迫综合征和过敏性肺炎(1)。多粘菌素在肺上皮细胞中导致浓度和时间依赖性的毒性，并激活多个凋亡途径(2)。多粘菌素还在肺上皮细胞的线粒体中积累并导致线粒体毒性，诸如线粒体片段化、氧化应激和膜去极化(3)。减弱多粘菌素诱导的肺毒性是迫切的，其可以拓宽治疗窗口并允许安全地施用更大剂量的多粘菌素以使抗微生物剂抗性的发展最小化。
妥布霉素(tobramycin)是一种氨基糖苷类，其具有显著的对抗革兰氏阴性菌(例如铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)、肠杆菌目(Enterobacterales)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae))和革兰氏阳性菌(例如金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus))的体外抗菌活性(4)。妥布霉素诱导的细菌杀灭机制主要是在低-中浓度(<4mg/L)下通过抑制细菌蛋白质合成，以及在更高浓度(≥8mg/L)下可引起外膜破坏(5)。多项研究调查了序贯的妥布霉素和粘菌素疗法以及两种药剂的组合来治疗囊性纤维化患者中铜绿假单胞菌相关的生物膜，并且表明与任何单一疗法相比，联合疗法在细菌杀灭方面占优势(6,7)。巨蛋白介导的胞吞作用是肾小管细胞中妥布霉素的细胞摄取的关键机制(8)。此外，据报道，巨蛋白参与体内氨基糖苷类和多粘菌素两者的肾皮质积累(8,9)。
在临床上存在治疗各种感染疾病和更好地利用吸入多粘菌素(包括多粘菌素样肽)和氨基糖苷类的未满足需求。除了它们的抗菌作用外，近来的研究证实使用NuLi-1(健康)和CuFi-1(CF)细胞系的体外模型，单独的粘菌素(即多粘菌素E(polymyxin E))和妥布霉素显示出抗炎作用(10)。
附图说明
当结合以下描述和附图阅读时，本发明的上述和其他目的、特征和优点将变得更加明显，其中在可能的情况下，使用相同的附图标记来标示附图所共有的相同特征，并且其中：
图1：通过在人肺上皮A549细胞中同时使用氨基糖苷类(妥布霉素[TOB]、阿米卡星(amikacin)[AMI]、庆大霉素(gentamicin)[GEN]和普拉佐米星(plazomicin)[PLZ])来抑制多粘菌素B(PB，作为多粘菌素的代表)诱导的毒性。数据表示为平均值±SD(n＝3)。统计显著性水平描述为星号，*p<0.05和****p<0.0001。
图2：不同治疗组中的小鼠肺组织损伤的组织学评估。
图3：以下的代表性扫描电子显微镜(SEM)图像：(a)喷雾干燥的粘菌素(SD_Col)，(b)喷雾干燥的多粘菌素B(SD_PolyB)，(c)喷雾干燥的妥布霉素(SD_Tob)，(d)SD_Col1Tob1，(e)SD_Col1Tob5，(f)SD_PolyB1Tob1和(g)SD_PolyB1Tob5。
图4A-4D：新近喷雾干燥(0周)并在20(4周_20RH)和55％ RH(4周_55RH)下储存4周的样品的X射线衍射图：SD_Col(图4A)，SD_Tob(图4B)，SD_Col1Tob1(图4C)和SD_Col1Tob5(图4D)。
图5A-5C：妥布霉素、粘菌素及其组合的新近喷雾干燥的制剂的FPF(图5A)、E-FPF(图5B)和NGI沉积概况(图5C)(平均值±SD，n＝3或4)。*表示与SD_Col相比的显著差异，p<0.05，以及#表示与SD_Tob相比的显著差异，p<0.05。
图6A-6C：妥布霉素、多粘菌素B及其组合的新近喷雾干燥的制剂的FPF(图6A)、E-FPF(图6B)和NGI沉积概况(图6C)(平均值±SD，n＝3或4)。*表示与SD_Col相比的显著差异，p<0.05，以及#表示与SD_Tob相比的显著差异，p<0.05。
图7A-7D：在20％ RH和55％ RH下储存的喷雾干燥制剂中粘菌素和妥布霉素的FPF变化(平均值±SD，n＝3)：SD_Col(图7A)，SD_Tob(图7B)，SD_Col1Tob1(图7C)和SD_Col1Tob5(图7D)。
图8A-8D：在20％ RH和55％ RH下储存的喷雾干燥制剂中粘菌素和妥布霉素的ED变化(平均值±SD，n＝3)：SD_Col(图8A)，SD_Tob(图8B)，SD_Col1Tob1(图8C)和SD_Col1Tob5(图8D)。
具体实施方式
为了促进对本公开原理的理解的目的，现在将参照附图中示出的实施方案，并将使用特定语言来描述这些实施方案。但是要理解的是，这并非意在限制本公开的范围。
如本文中使用的，以下术语和短语应具有下文所阐述的含义。除非另行定义，本文中使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的相同含义。
在本公开中，术语“约”可以允许值或范围中一定程度的可变性，例如，在规定值或范围的规定限值的20％以内、10％以内、5％以内或1％以内。
在本公开中，术语“实质上”可以允许值或范围中一定程度的可变性，例如，在规定值或范围的规定限值的80％以内、90％以内、95％以内或99％以内。
在本文献中，除非上下文另行清楚地指明，术语“一个(a)”、“一个(an)”或“该/所述(the)”用于包括一个或多于一个。除非另行说明，术语“或”用于指非排他性的“或”。此外，要理解的是，本文中使用(并且未另行定义)的措辞或术语仅是为了描述的目的而非限制。章节标题的任何使用意在帮助阅读本文献，而不应解释为限制。此外，与章节标题相关的信息可以出现在该具体章节之内或之外。此外，本文献中提及的所有出版物、专利和专利文献均通过引用整体并入本文，如同通过引用单独并入那样。在本文献和如此通过引用并入的那些文献之间的使用不一致的情况下，在并入的参考文献中的使用应当认为是对本文献的使用的补充；对于不可调和的不一致性，以本文献中的使用为准。
如本文中使用的，术语“盐”和“药学上可接受的盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制作其酸盐或碱盐来改性。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性基团(诸如胺)的无机酸盐或有机酸盐；和酸性基团(诸如羧酸)的碱金属盐或有机盐。药学上可接受的盐包括例如由无毒的无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。例如，此类常规无毒盐包括衍生自无机酸的那些，所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸；和制备自有机酸的盐，所述有机酸诸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸和羟乙基磺酸等。
药学上可接受的盐可以通过常规化学方法从含有碱性或酸性部分的母体化合物来合成。在一些情况下，此类盐可通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的适当的碱或酸在水中或在有机溶剂中，或在二者的混合物中反应来制备；通常，非水性介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。合适的盐的列表见于Remington’sPharmaceutical Sciences,第18版,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1990，其公开内容特此通过引用并入。
术语“溶剂合物”意为化合物或其盐，其进一步包括化学计量量或非化学计量量的通过非共价分子间力结合的溶剂。当溶剂是水时，溶剂合物是水合物。
术语“前药”意为化合物的衍生物，其可以在生物条件下(体外或体内)水解、氧化或以其他方式反应以提供活性化合物，特别是本发明的化合物。前药的实例包括但不限于包括甲磺酸酯、可生物水解部分(诸如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲和可生物水解的磷酸酯类似物)的本发明化合物的衍生物和代谢物。具有羧基官能团的化合物的特定前药是羧酸的低级烷基酯。羧酸酯方便地通过酯化分子上存在的任何羧酸部分来形成。前药通常可以使用众所周知的方法来制备，所述方法诸如由Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery第6版(11)和Design and Application of Prodrugs(H.Bundgaard编辑,1985,HarwoodAcademic Publishers GmbH)所描述的那些。
此外，在每个前述和以下实施方案中，要理解的是，式子不仅包括和表示化合物的所有药学上可接受的盐，还包括该化合物式子或其盐的任何和所有水合物和/或溶剂合物。要理解的是，某些官能团(诸如羟基、氨基等基团)在化合物的不同物理形式中与水和/或各种溶剂形成络合物和/或配位化合物。因此，上述式子应理解为包括和表示那些不同水合物和/或溶剂合物。在每个前述和以下实施方案中，还要理解的是，式子包括和表示单独的和在任何和所有可能的混合物中的每种可能的异构体，诸如立体异构体和几何异构体。在每个前述和以下实施方案中，还要理解的是，式子包括和表示化合物的任何和所有结晶形式、部分结晶形式以及非结晶和/或无定形形式。
术语“药学上可接受的载体”是本领域公认的，并且是指参与携带或运输任何主体组合物或其组分的药学上可接受的材料、组合物或媒介物，诸如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。每种载体在与主体组合物及其组分相容且对患者无害的意义上必须是“可接受的”。可充当药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：(1)糖，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；(4)粉状西黄蓍胶(powdered tragacanth)；(5)麦芽糖(malt)；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，诸如可可脂和栓剂蜡；(9)油，诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇，诸如丙二醇；(11)多元醇，诸如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；和(21)用于药物制剂的其他无毒相容物质。
如本文中使用的，术语“施用”包括将本文中所述化合物和组合物引入患者的所有方式，包括但不限于口服(po)、静脉内(iv)、肌内(im)、皮下(sc)、透皮、吸入、含服、经眼、舌下、阴道、直肠等。本文中所述的化合物和组合物可以以单位剂型和/或含有常规无毒的药学上可接受的载体、佐剂和媒介物的制剂来施用。
口服施用的说明性形式包括片剂、胶囊剂、酏剂、糖浆剂等。肠胃外施用的示例性路径包括静脉内、动脉内、腹膜内、硬膜外、尿道内、胸骨内、肌内和皮下，以及任何其他本领域公认的肠胃外施用路径。
肠胃外施用的示例性方式包括针头(包括微针)注射器、无针头注射器和输注技术，以及任何其他本领域公认的肠胃外施用方式。肠胃外制剂通常是水溶液，其可含有赋形剂诸如盐、碳水化合物和缓冲剂(优选在范围为约3至约9的pH下)，但是对一些应用而言，它们可以更合适地配制为无菌非水溶液，或配制为干燥形式以便与合适的媒介物(诸如无菌无热原水)结合使用。在无菌条件下，例如通过冻干制备肠胃外制剂可以使用本领域技术人员公知的标准制药技术容易地实现。化合物的肠胃外施用示例性地以盐水溶液形式或将化合物并入脂质体中来进行。在化合物本身并非充分可溶以溶解的情况下，可以应用增溶剂，诸如乙醇。
要求保护的组合中每种化合物的剂量取决于几个因素，包括：施用方法、待治疗的状况、状况的严重程度、状况是待治疗还是待预防以及待治疗的人的年龄、体重和健康状况。此外，关于特定患者的药物基因组学(基因型对治疗剂的药代动力学、药效学或效力概况的影响)信息可影响所使用的给药方案。
要理解的是，在本文中所述的方法中，共同施用的单独组分或组合可通过任何合适的方式同期地(contemporaneously)、同时地、序贯地、分别地或以单一药物制剂施用。当共同施用的化合物或组合物以分开的剂型施用时，每天施用的每种化合物的剂量数目可以相同或不同。化合物或组合物可以经由相同或不同的施用路径施用。化合物或组合物可以根据同时或交替的方案，在治疗过程中的相同或不同时间，同时以分开或单一的形式施用。
如本文中使用的，术语“治疗有效量”是指在组织系统、动物或人中引起研究人员、兽医、医生或其他临床医师所寻求的生物学或医学反应的活性化合物或药剂的量，所述反应包括减轻正在治疗的疾病或病症的症状。在一个方面，治疗有效量是可以以适用于任何医学治疗的合理效益/风险比治疗或减轻疾病或疾病的症状的量。但是，要理解的是，本文中所述的化合物和组合物的总日用量可由主治医师在合理的医学判断范围内决定。对于任何特定患者的具体治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括正在治疗的病症和病症的严重程度；所使用的具体化合物的活性；所使用的具体组成；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食：所使用的具体化合物的施用时间、施用路径和排泄率；治疗的持续时间；与所使用的具体化合物组合或同时使用的药物；以及研究人员、兽医、医生或具有普通技能的其他临床医师所公知的类似因素。
根据施用路径，本文中考虑了宽范围的容许剂量，包括落在约1μg/kg至约1g/kg范围内的剂量。剂量可以是单一的或分开的，并可以根据多种方案施用，所述方案包括q.d.(每天一次)、b.i.d.(每天两次)、t.i.d.(每天三次)或甚至每隔一天、每周一次、每月一次、每季度一次等。在这些情况的每一种中，应理解的是本文中所述的治疗有效量对应于施用的情况，或者备选地对应于如通过给药方案所确定的每日、每周、每月或每季度的总剂量。
除了本文中所述的说明性剂量和给药方案外，要理解的是，本文中所述的化合物的任一种或其混合物的有效量可以由主治诊断医师或医师通过使用已知技术和/或通过观察类似情况下获得的结果来确定。在确定有效量或剂量时，主治诊断医师或医师考虑许多因素，包括但不限于哺乳动物的物种(包括人)、其尺寸、年龄和一般健康状况、涉及的具体疾病或病症、疾病或病症的或累及程度或严重程度、个体患者的反应、施用的特定化合物、施用模式、施用的制剂的生物利用度特性、选择的剂量方案、伴随药物的使用，和其他相关情况。
术语“患者”包括人和非人动物，诸如伴侣动物(狗和猫等)和家畜动物。家畜动物是为食物生产而饲养的动物。待治疗的患者优选是哺乳动物，特别是人类。
抗生素联合疗法是一种用于治疗肺感染的有前景的策略，其增强抗菌活性并使抗药性最小化。在此，我们已经证明氨基糖苷类(例如妥布霉素)是潜在可用于降低多粘菌素诱导的肺毒性的化合物。我们还开发了用于呼吸道感染的妥布霉素(作为有吸入产品的氨基糖苷类的实例)和多粘菌素的干粉吸入器(DPI)组合制剂。
在一些说明性实施方案中，本公开涉及降低作为治疗剂的多粘菌素的毒性的方法，其包含将氨基糖苷类与所述多粘菌素共同施用的步骤，其中所述氨基糖苷类减弱由所述多粘菌素引起的体外和体内肺组织损伤。
在一些说明性实施方案中，本公开涉及降低作为治疗剂的多粘菌素的毒性的方法，其包含将氨基糖苷类与所述多粘菌素共同施用的步骤，其中所述治疗剂用于治疗肺感染。
在一些说明性实施方案中，本公开涉及降低作为治疗剂的多粘菌素的毒性的方法，其包含将氨基糖苷类与所述多粘菌素共同施用的步骤，其中所述治疗剂通过吸入来递送。
在一些说明性实施方案中，本公开涉及降低作为治疗剂的多粘菌素的毒性的方法，其包含将氨基糖苷类与所述多粘菌素共同施用的步骤，其中所述多粘菌素对所述氨基糖苷类的摩尔比大约在约20:1至约1:20的范围内。
在一些说明性实施方案中，本公开涉及降低作为治疗剂的多粘菌素的毒性的方法，其包含将氨基糖苷类与所述多粘菌素共同施用的步骤，其中所述多粘菌素包含多粘菌素B、粘菌素或任何多粘菌素样肽。
在一些说明性实施方案中，本公开涉及降低作为治疗剂的多粘菌素的毒性的方法，其包含将氨基糖苷类与所述多粘菌素共同施用的步骤，其中所述氨基糖苷类至少包含妥布霉素、阿米卡星、庆大霉素、普拉佐米星或其组合。
在一些说明性实施方案中，本公开涉及改善氨基糖苷类的气溶胶化的方法，其包含将氨基糖苷类与多粘菌素共同配制的步骤。
在另一些说明性实施方案中，本公开涉及改善氨基糖苷类的气溶胶化的方法，其包含如本文中公开的将氨基糖苷类与多粘菌素共同配制的步骤，其中所述多粘菌素对所述氨基糖苷类的摩尔比大约在约20:1至约1:20的范围内。
在另一些说明性实施方案中，本公开涉及制造用于多粘菌素和氨基糖苷类的雾化的溶液或混悬液的工艺，其包含通过将所述多粘菌素和所述氨基糖苷类的固体药物材料溶解或混悬在水性或有机介质中以获得所述溶液或混悬液的步骤。
在另一些说明性实施方案中，本公开涉及制造用于多粘菌素和氨基糖苷类的雾化的溶液或混悬液的工艺，其包含通过将所述多粘菌素和所述氨基糖苷类的固体药物材料溶解或混悬在水性或有机介质中以获得所述溶液或混悬液的步骤，其中所述溶液或混悬液用于吸入。
在另一些说明性实施方案中，本公开涉及制造用于多粘菌素和氨基糖苷类的雾化的溶液或混悬液的工艺，其包含通过将所述多粘菌素和所述氨基糖苷类的固体药物材料溶解或混悬在水性或有机介质中以获得所述溶液或混悬液的步骤，其中所述溶液或混悬液用于通过吸入治疗肺感染。
在另一些说明性实施方案中，本公开涉及制造用于多粘菌素和氨基糖苷类的雾化的溶液或混悬液的工艺，其包含通过将所述多粘菌素和所述氨基糖苷类的固体药物材料溶解或混悬在水性或有机介质中以获得所述溶液或混悬液的步骤，其中所述多粘菌素和氨基糖苷类的摩尔比在约20:1至约1:20的范围内。
在另一些说明性实施方案中，本公开涉及制造用于多粘菌素和氨基糖苷类的雾化的溶液或混悬液的工艺，其包含通过将所述多粘菌素和所述氨基糖苷类的固体药物材料溶解或混悬在水性或有机介质中以获得所述溶液或混悬液的步骤，其中所述溶液或混悬液包含每毫升大约0.5至约200mg的所述多粘菌素和氨基糖苷类，摩尔比大约在约20:1至约1:20的范围内。
在另一些说明性实施方案中，本公开涉及制造多粘菌素和氨基糖苷类的干粉组合物的工艺，其包含以下步骤：
a.将所述多粘菌素和氨基糖苷类的固体药物材料分别溶解或混悬在水性或有机介质中以制备药物溶液或混悬液；
b.将两种药物溶液组合以获得混合溶液或混悬液；和
c.喷雾干燥或喷雾冷冻干燥或冷冻干燥所述混合溶液或混悬液以获得所述干粉。
在另一些说明性实施方案中，本公开涉及如本文中公开的制造多粘菌素和氨基糖苷类的干粉组合物的工艺，其中干粉用于吸入。
在另一些说明性实施方案中，本公开涉及如本文中公开的制造多粘菌素和氨基糖苷类的干粉组合物的工艺，其中干粉用于通过吸入治疗肺感染。
在另一些说明性实施方案中，本公开涉及如本文中公开的制造多粘菌素和氨基糖苷类的干粉组合物的工艺，其中所述多粘菌素和氨基糖苷类的摩尔比在约20:1至约1:20的范围内。
在另一些说明性实施方案中，本公开涉及如本文中公开的制造多粘菌素和氨基糖苷类的干粉组合物的工艺，其中所述溶液包含每毫升大约0.5至200mg的所述多粘菌素/氨基糖苷类，摩尔比大约在约20:1至约1:20的范围内。
在另一些说明性实施方案中，本公开涉及根据本文中公开的工艺制造的干粉组合物。
在另一些说明性实施方案中，本公开涉及根据本文中公开的工艺制造的干粉组合物，其中所述多粘菌素和氨基糖苷类的摩尔比大约为约20:1至约1:20。
在另一些说明性实施方案中，本公开涉及包含根据本文中公开的工艺制造的产物，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在另一些说明性实施方案中，本公开涉及包含根据本文中公开的工艺制造的产物，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中所述多粘菌素和氨基糖苷类的摩尔比为约20:1至约1:20。
结果与讨论——毒性
妥布霉素显著抑制了人肺上皮A549细胞中多粘菌素B诱导的毒性(细胞活力提高，图1)。妥布霉素(20.0mM)将细胞活力从1.0mM多粘菌素B的40.7±7.4％显著提高至87.4±1.6％(p<0.0001)。当阿米卡星、庆大霉素和普拉佐米星与多粘菌素B共同施用时，观察到类似的细胞死亡抑制(图1)。图2中的组织学数据证实妥布霉素雾化(作为氨基糖苷类的实例)显著降低了小鼠中多粘菌素B诱导的肺毒性(p<0.01)。对照(0.9％盐水)组未显示出宏观病变和微观病变(半定量评分[SQS]：0)，10mg/kg多粘菌素B未显示宏观病变，但严重的组织损伤影响了25-50％的区域(SQS：+2至+5)，60mg/kg妥布霉素显示出最小至轻度损伤，其影响<5-10％的区域，伴有轻度局灶性肺泡内出血(SQS：0至+1)，10mg/kg多粘菌素B和60mg/kg妥布霉素的组合显示出最小的宏观损伤和轻度的微观损伤，其影响1-20％(SQS：0至+2)的组织**p<0.01(12)。
颗粒形态和PXRD
图3显示了喷雾干燥制剂的代表性SEM图像。SD_Col(图3a)和SD_PolyB(图3b)的SEM图像大体上显示出球形微凹形状，其中一些显示出平滑但中空的颗粒。SD_Tob b显示为具有粗糙表面的近球形颗粒(图3c)。令人关注的是，复合制剂的形态和表面粗糙度看起来像SD_Col或SD_PolyB而不是SD_Tob。喷雾干燥的粘菌素、妥布霉素及其组合的所有复合制剂在PXRD图中均未显示出尖锐的峰，这表明它们的无定形性质(图4)。多粘菌素B和粘菌素用作多粘菌素的实例，而妥布霉素用作氨基糖苷类的实例。
含量均匀度和PSD
对于所有喷雾干燥的组合制剂，AV值低于15％，这意为基于USP的标准规范，含量均匀度是可接受的(表1)。此外，所有喷雾干燥的制剂均具有<2.5μm的D50和<2的跨度值(表2)。结果显示，制备了具有均匀含量和适当的粒度分布的所需干粉制剂。
体外气溶胶化性能
图5和6显示了喷雾干燥制剂的FPF、E-FPF和NGI沉积概况。我们的结果显示，SD_Col和SD_PolyB的FPF值不具有显著差异，但两者均实质上高于SD-Tob的FPF值。与SD_Tob相比时，妥布霉素与粘菌素或多粘菌素B的组合制剂的改善的FPF显示出增强的气溶胶化性能，这表明粘菌素和多粘菌素B改善了妥布霉素的气溶胶化。
表1.制剂中妥布霉素和粘菌素或多粘菌素B的含量(平均值±SD,n＝10)及它们的接受值(AV)
Figure BDA0004030817660000101
表2.喷雾干燥粉末制剂的粒度
Figure BDA0004030817660000102
物理稳定性
考虑到粘菌素和多粘菌素B的类似化学结构和物理化学性质，并基于喷雾干燥的粘菌素和多粘菌素B的气溶胶化性能几乎相等的结果，仅对共同喷雾干燥的妥布霉素与粘菌素进行物理稳定性测试，并将其与SD_Tob和SD_Col的物理稳定性进行比较。
体外气溶胶化性能的稳定性
SD_Col的FPF在储存期内在20和55％ RH下均没有显著变化(图7)。相反，SD_Tob的FPF在20％ RH下随储存时间逐渐提高。在50％ RH下，FPF在1周时快速提高，但是此后未观察到显著变化。如图8中所示，SD_Tob的FPF的这些提高是由于ED的提高(图8)。
令人关注的是，以1:1和1:5的摩尔比共同喷雾干燥的妥布霉素与粘菌素在20和55％ RH下储存4周期间显示出稳定的气溶胶化性能。这些结果表明粘菌素改善了妥布霉素的气溶胶化性能的稳定性。
如图4中所示，PXRD图描绘了SD_Col、SD_Tob和具有不同摩尔比的粘菌素和妥布霉素的共同喷雾干燥组合制剂是无定形的，并且在20和55％ RH下储存时直到4周都没有显示出显著的结晶。
结论
氨基糖苷类(例如妥布霉素)和多粘菌素(例如多粘菌素B)两者在高剂量下均对肾脏有害。预料不到的是，我们发现氨基糖苷类(例如妥布霉素)以剂量依赖性方式抑制人肺上皮细胞中多粘菌素诱导的毒性。共同施用妥布霉素减弱了小鼠中由多粘菌素诱导的肺毒性。干粉制剂在无定形形式下具有均匀的含量和可吸入粒度分布。组合制剂中多粘菌素的添加显著改善了妥布霉素的气溶胶化。此外，还证明了多粘菌素显著改善了妥布霉素的气溶胶化性能的稳定性。
实验方法
材料
硫酸粘菌素、硫酸多粘菌素B和硫酸妥布霉素购自BetaPharma Co.Ltd(WujiangCity,JiangSu Province,China)。
毒性
人肺上皮细胞(A549细胞)获得自美国标准培养物保藏所(American TypeCulture Collection)(
Figure BDA0004030817660000111
CCL-185TM,Manassas,VA,USA)，其在补充有10％胎牛血清(FBS)的达尔伯克氏改良伊格尔氏培养基(DMEM)中生长和传代培养。在37℃下在含有5％CO2的潮湿气氛中将A549细胞(1×105个细胞/mL，12孔板)接种在补充的DMEM中直到80％汇合。所有实验重复进行三次。在补充的DMEM(1％ FBS)中，在存在和不存在妥布霉素(1.0、3.0、5.0、10.0和20.0mM)、阿米卡星(5.0和20.0mM)、庆大霉素(5.0、10.0和20.0mM)和普拉佐米星(5.0和20.0mM)的情况下，用1.0mM多粘菌素B处理细胞；并且在24小时，在用碘化丙啶染色后用流式细胞术检测细胞活力。基于我们先前对肺上皮细胞中多粘菌素诱导的毒性的观察来选择药物浓度。
动物研究得到蒙纳什大学的蒙纳什制药科学研究所的动物伦理委员会(AnimalEthics Committee of the Monash Institute of Pharmaceutical Sciences,MonashUniversity)(Parkville,Victoria,Australia)的批准。所有实验都是根据AustralianCode of Practice for the Care and Use of Animals for Scientific Purposes进行。瑞士白化小鼠(Swiss Albino mice)(雌性；年龄，6周；体重，20至25g)获得自蒙纳什动物研究平台(Monash Animal Research Platform)(Clayton,Victoria,Australia)。控制具有12小时亮和12小时暗循环的设施的温度和湿度。动物单独圈养在代谢笼中，并且自由获取食物和水。将无菌0.9％盐水中的10mg/kg多粘菌素B、60mg/kg妥布霉素和妥布霉素与多粘菌素B的组合每天三次气管内施用于小鼠，并以盲目方式进行肺组织学检查。
喷雾干燥
如表3所示，通过使用具有标准双流体喷嘴的BUCHI B-290小型喷雾干燥仪(BUCHILabortechnik AG,Flawil,Switzerland)喷雾干燥妥布霉素和粘菌素或多粘菌素B的单一纯组分或组合制剂的水溶液(21.7mg/mL的总溶质)来制备喷雾干燥制剂。如表3中所示，通过以1比1的体积比混合各纯组分溶液来制备含有药物水溶液的组合制剂。以2mL/min的进料速率进行喷雾干燥，其中入口空气温度(Tin)为120±5℃，抽吸器为35m3/h，且雾化空气为700L/h。这些条件导致出口温度(Tout)为大约68±3℃。将喷雾干燥的粉末分成2等份并储存在(1)含有硅胶以在20±2℃下维持20±2％ RH的干燥器中或(2)含有饱和硝酸镁溶液以在20±2℃下维持55±2％ RH的湿度室(humidity chamber)中。在1、2、3和4周，收集样品用于物理化学表征。
表3.喷雾干燥制剂的组成
Figure BDA0004030817660000131
粒度分布(PSD)
使用带有用于干粉分散的Aero-S的Mastersizer 3000(Malvern Instruments,Worcestershire,UK)，通过激光衍射法来测定样品的PSD。将粉末样品进料到分散系统中用于分析。进料速率为50-60％以保持激光遮蔽水平为2-6％。使用4bar的压缩空气分散穿过光学池的粉末颗粒。使用5s的测量时间，并且使用空气进行背景测量持续10s。D10、D50和D90的体积直径用于表征粉末的粒度。使用跨度值确定尺寸分布，所述跨度值计算为(D90-D10)比D50的比。跨度值越小表示粒度分布越窄。
扫描电子显微镜(SEM)
通过SEM(NOVA nanoSEM,FEI Company,Hillsboro,Oregon,USA)检查样品的颗粒形态。将粉末样品分散在安装有胶粘碳带(adhesive carbon tape)的样品桩上。用加压空气除去过量的粉末，并随后使用溅射镀膜仪(208HR,Cressington Sputter Coater,England,UK)在40mA下用薄铂膜涂覆1min。在5kV的加速电压下分析涂覆的样品。
粉末X射线衍射(PXRD)
使用带有Cu-Ka辐射源的Rigaku SmartlabTM衍射仪(Rigaku Americas,TheWoodlands,TX)评价粉末结晶度。衍射图是在40kV下以5°/min的扫描速度从5°至40°2θ测定的。
药物定量
通过已建立的高效液相色谱(HPLC)法测量妥布霉素、粘菌素和多粘菌素B的含量。简而言之，Agilent 1260HPLC系统(Agilant,Waldbronn,Germany)和Eclipse Plus柱(5mmC18 150×4.60mm,Agilant,Waldbronn,Germany)用于在214nm处检测粘菌素和多粘菌素B。由76％(w/w)30mM硫酸钠溶液(用H3PO4调节至pH 2.5)和24％(v/v)乙腈组成的流动相以1.0mL/min运行。注射体积为30μL。如下利用硼酸根离子络合作用(其中流动相中包括四羟基硼酸根(THB))，通过高效液相色谱(HPLC)-UV来测定妥布霉素的浓度：
Figure BDA0004030817660000141
用0.1M磷酸将0.1M四硼酸二钠缓冲液调节至pH 9.0。流动相由含有1g/L辛烷磺酸钠的甲醇:十水合四硼酸二钠缓冲液(0.1M；pH＝9.0):水(20:20:60)组成，导致样品以1.0mL/min的流速等度洗脱。使用Eclipse Plus柱(5mm C18 150X 4.60mm,Agilent,Waldbronn,Germany)进行分析。将柱温调节至65℃并使用装有G1330B(1290Thermostate,Agilant,Waldbronn,Germany)恒温器的水浴维持恒定。在195nm处检测妥布霉素峰，其中注射体积为80μL。
含量均匀度
确定了所得组合制剂中妥布霉素和粘菌素或多粘菌素B的含量均匀度。简而言之，将10个样品(每种制剂10±0.5mg)称重并溶解在25mL Milli-Q水中，随后将其稀释至适当浓度用于每种药物的定量。药物定量方法在上文提供。药物含量(％)通过将理论浓度除以测量的浓度并随后乘以100来计算。由USP–NF General Chapter<905>Uniformity ofDosage Units–Solid dosage forms，通过以下等式计算接受值：
AV(接受值)＝|M-X|+ks,
其中M是参考值，X是个体含量％的平均值，k是可接受度(如果n＝10，则k＝2.4)，且s是标准偏差。在本研究中，目标含量为100.0％，且M的值如下：如果98.5％≤X≤101.5％，则M＝X，如果X≤98.5％，则M＝98.5％，且如果X≥101.5％，则M＝101.5％。如果AV小于L1％＝15％，则基于USP的标准规范，含量均匀度是可接受的。
体外气溶胶化性能
使用新一代撞击器确定体外气溶胶化性能(NGI,Copley,Nottingham,UK)。将每个粉末样品(10±1mg)填充到Size 3HPMC胶囊(Qualicaps,Whitsett,NC)中。将胶囊装载在低抗性RS01DPI装置(Plastiape S.p.A.,Osnago,Italy)中。简而言之，通过真空泵经由吸入器抽取4L空气以产生100L/min的气流速率持续2.4s，这对应于跨越RS01 DPI装置的约4kPa的压降值。喷射剂量(emitted dose)(ED)测定为从胶囊和装置中分散的药物的百分比，其是与总回收药物相比从喉部至MOC(微孔收集器)阶段的药物沉积百分比之和。微细颗粒分数(fine particle fraction)(FPF)计算为空气动力学直径＜5mm的药物占总回收药物的分数。对每种制剂进行重复的三次。喷射的FPF(E-FPF)定义为相对于ED具有低于5μm的空气动力学尺寸的颗粒。
本领域技术人员将认识到，可以对上述具体实施进行许多修改。实施不应限于所描述的特定限制。其他实施也是可能的。
虽然在附图和前面的描述中详细地说明和描述了本发明，但是这些说明和描述应被认为是说明性的而不是限制性的，应当理解的是，仅示出和描述了某些实施方案，并且希望保护落入本发明精神内的所有改变和修改。本发明的方法和仪器的范围意在由以下权利要求来限定。但是，必须理解的是，在不背离本公开的精神或范围的情况下，本公开可以以不同于具体解释和说明的方式实施。本领域技术人员应当理解的是，在不背离以下权利要求限定的精神和范围的情况下，可以在实施权利要求时采用本文中所述的实施方案的各种替代方案。
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Claims (22)

1.降低作为治疗剂的多粘菌素的毒性的方法，其包含将氨基糖苷类与所述多粘菌素共同施用的步骤，其中所述氨基糖苷类减弱由所述多粘菌素引起的体外和体内肺组织损伤。
2.根据权利要求1所述的降低多粘菌素的毒性的方法，其中所述治疗剂用于治疗肺感染。
3.根据权利要求1所述的降低多粘菌素的毒性的方法，其中所述治疗剂通过吸入来递送。
4.根据权利要求1所述的降低多粘菌素的毒性的方法，其中所述多粘菌素对所述氨基糖苷类的摩尔比大约在约20:1至约1:20的范围内。
5.根据权利要求1所述的降低多粘菌素的毒性的方法，其中所述多粘菌素包含多粘菌素B(polymyxin B)、粘菌素(colistin)或任何多粘菌素样肽。
6.根据权利要求1所述的降低多粘菌素的毒性的方法，其中所述氨基糖苷类至少包含妥布霉素(tobramycin)、阿米卡星(amikacin)、庆大霉素(gentamicin)、普拉佐米星(plazomicin)或其组合。
7.改善氨基糖苷类的气溶胶化的方法，其包含将氨基糖苷类与多粘菌素共同配制的步骤。
8.根据权利要求7所述的改善氨基糖苷类的气溶胶化的方法，其中所述多粘菌素对所述氨基糖苷类的摩尔比大约在约20:1至约1:20的范围内。
9.制造用于多粘菌素和氨基糖苷类的雾化的溶液或混悬液的工艺，其包含通过将所述多粘菌素和所述氨基糖苷类的药物材料溶解或混悬在水性或有机介质中以获得所述溶液或混悬液的步骤。
10.权利要求9所述的工艺，其中所述溶液或混悬液用于吸入。
11.权利要求9所述的工艺，其中所述溶液或混悬液用于通过吸入治疗肺感染。
12.权利要求9所述的工艺，其中所述多粘菌素和氨基糖苷类的摩尔比在约20:1至约1:20的范围内。
13.权利要求9所述的工艺，其中所述溶液或混悬液包含每毫升大约0.5至约200mg的所述多粘菌素和氨基糖苷类，摩尔比大约在约20:1至约1:20的范围内。
14.制造多粘菌素和氨基糖苷类的干粉组合物的工艺，其包含以下步骤：
a.将所述多粘菌素和氨基糖苷类的药物材料溶解或混悬在水性或有机介质中以制备药物溶液或混悬液；
b.喷雾干燥或喷雾冷冻干燥或冷冻干燥所述溶液或混悬液以获得所述干粉。
15.权利要求14所述的工艺，其中所述干粉用于吸入。
16.权利要求14所述的工艺，其中所述干粉用于通过吸入治疗肺感染。
17.权利要求14所述的工艺，其中所述多粘菌素和氨基糖苷类的摩尔比在约20:1至约1:20的范围内。
18.权利要求14所述的工艺，其中所述溶液或混悬液包含每毫升大约0.5至200mg的所述多粘菌素/氨基糖苷类，摩尔比大约在约20:1至约1:20的范围内。
19.根据权利要求14-18所述的工艺制造的干粉组合物。
20.根据权利要求14-18所述的工艺制造的干粉组合物，其中所述多粘菌素和氨基糖苷类的摩尔比大约为约20:1至约1:20。
21.药物组合物，其包含根据权利要求9-20所述的工艺制造的产物，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
22.药物组合物，其包含根据权利要求9-20所述的工艺的产物，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中所述多粘菌素和氨基糖苷类的摩尔比为约20:1至约1:20。
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