JP5727927B2 - フルオロキノロンの肺送達 - Google Patents

Description

本出願は、開示が全体として参照により本明細書に援用される、その優先権が主張される２００８年５月１５日に申請された米国特許仮出願第６１／１２７，７８０号に関連する。

本発明の１つまたは複数の実施形態は、シプロフロキサシン等の１つまたは複数のフルオロキノロンを含む医薬組成物を含む。本発明の１つまたは複数の実施形態は、シプロフロキサシンベタイン等の１つまたは複数のフルオロキノロンのベタイン体を含有する粉末を含む。本発明の１つまたは複数の実施形態は、かかる医薬組成物、その投薬形態を製造、使用、および／または投与するための方法、およびデバイス、システム、およびかかる組成物を肺送達するための方法を含む。

本発明は、バクテリアによる感染症を治療するための組成物、および方法に関連し、また嚢胞性線維症（ＣＦ）、非ＣＦ気管支拡張症、および慢性閉塞性肺疾患における急性増悪の治療に、特別な関係を有する。

嚢胞性線維症は、米国及び北欧において最も一般的な、短命化をもたらす遺伝子疾患であり、米国では約３０，０００人、また西欧でも同様の人数の患者を苛んでいる。かかる常染色体劣性疾患に見出される遺伝子異常とは、クロライドチャンネルタンパク質をコードするＣＦ膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）遺伝子の突然変異である。ＣＦを有する患者は、一般的に、慢性気管支内感染症、副鼻腔炎、ならびに膵臓機能不全、発汗による塩分喪失の増加、閉塞性肝胆汁性疾患、および受精能低下に起因した吸収不良を患っている。呼吸器疾患が疾病の主原因で、ＣＦ患者の死亡率の９０％を占めている。肺機能（１秒努力呼気量（予測ＦＥＶ１％）として測定される）は、ＣＦにおける生存率の重要な予測因子である。ＣＦ患者の特定母集団に関する２年生存率は、予測ＦＥＶ１％が１０％低下するごとに２倍低下し、予測ＦＥＶ１が３０％未満の患者の２年生存率は５０％未満である（Ｋｅｒｅｍ、Ｅ．ら、「Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｃｙｓｔｉｃ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ」、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ 第３２６巻：１１８７〜１１９１ページ（１９９２））。肺機能の喪失速度は個人によって異なり、また特定の個人についても経時的に異なる。後ろ向き縦断分析により、低下速度は、予測ＦＥＶ１％として２％未満／年〜９％超／年であり、全体的な低下速度は死亡年齢と強く関係していることが明らかとなった。

ＣＦ患者は、肺の宿主防衛を損なう不安定な上皮イオン輸送に原因すると考えられている粘液の粘稠化をきたすようになり、その結果、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、および緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）による初期気管支内感染症にさらに感染しやすくなる。青年期までに、ＣＦ患者の大半は、その痰中に緑膿菌を有する。慢性気管支内感染症、特に緑膿菌による同感染症は、気道内に持続性の炎症反応を引き起こし、びまん性気管支拡張症により特徴づけられる、進行性の閉塞性疾患を加速させる；Ｗｉｎｎｉｅ、Ｇ．Ｂ．ら、「Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｔｒａｃｔ Ｃｏｌｏｎｉｚａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ ｉｎ Ｃｙｓｔｉｃ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ：Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｓ Ｂｅｔｗｅｅｎ ＡｘＡｉ−Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｌｅｖｅｌｓ Ａｎｄ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ」、Ｐｅｄｉａｔｒ Ｐｕｌｍｏｎｏｌ、第１０巻：９２〜１００ページ（１９９１）。慢性気管支内緑膿菌感染症への罹患から、肺の炎症、肺の機能喪失、そして最終的な死に至る、これらの間の関連性は、慢性緑膿菌感染症に関連して生存率が顕著に低減することにより（Ｈｅｎｒｙ、Ｒ．Ｌ．ら、「Ｍｕｃｏｉｄ Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ ｉｓ ａ Ｍａｒｋｅｒ ｏｆ Ｐｏｏｒ Ｓｕｒｖｉｖａｌ ｉｎ Ｃｙｓｔｉｃ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ」、Ｐｅｄｉａｔｒ Ｐｕｌｍｏｎｏｌ、第１２巻（３）：１５８〜１６１ページ（１９９２））、および慢性緑膿菌感染症への早期罹患と小児期の死亡率とが顕著に関連することにより（Ｄｅｍｋｏ、ＣＡ．ら、「Ｇｅｎｄｅｒ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ ｉｎ Ｃｙｓｔｉｃ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ：Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ」、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ、第４８巻：１０４１〜１０４９ページ（１９９５））、示唆される。

ＣＦ患者の緑膿菌を治療するために、様々な療法が試みられてきた。かかる療法は、肺内の細菌負荷の抑制、またはその結果生じた炎症の抑制のいずれかを目的としている。かかる療法は、感染患者の肺機能の低下速度を低減することが立証されているが、欠点も有する。

歴史的には、緑膿菌による気管支内感染症を治療するための標準的な療法は、抗緑膿菌抗生物質、一般的にはアミノグリコシドを含む抗生物質を、１４〜２１日間非経口投与することであった。しかし、かかる薬剤は、血流から肺組織に効率的に通過できないので、気道からの分泌は、治療効果を上げるに不十分な濃度しか標的部位にもたらされない。その結果、非経口によるアミノグリコシドに繰り返し暴露されることとなり、より多くの粘液および様々な毒性因子の産生に関連した耐性分離株の発生を引き起こした。感染部位において、非経口投与により適切な薬物濃度を得るためには、腎毒性、前庭毒性、および聴器毒性に関係した濃度に迫る血清レベルが必要であった（「Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌｏｇｙ．Ｇｕｉｄｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｅａｒｉｎｇ ｈａｎｄｉｃａｐ」、ＪＡＭＡ、第２４１巻（１９）：２０５５〜９ページ（１９７９）；Ｂｒｕｍｍｅｔｔ、Ｒ．Ｅ．、「Ｄｒｕｇ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｏｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ」、Ｄｒｕｇｓ、第１９巻：４１２〜２８ページ（１９８０））。

抗生物質、例えばアミノグリコシドを吸引投与することにより、全身的生物学的利用性を最小限に抑えつつ、高濃度の抗生物質を気管支内スペースの感染部位に直接送達する興味深い代替法がもたらされた。

例えば、アミノグリコシドのトブラマイシン（Ｔｏｂｒａｍｙｃｉｎ）を含むＴＯＢＩ（登録商標）が、ＣＦ患者の気管支内感染症を治療するための吸入療法として承認されている［ＮＤＡ５０−７５３］。この承認以降、ＴＯＢＩ（登録商標）（スイス国、バーゼルのＮｏｖａｒｔｉｓ社製）は、緑膿菌が慢性的にコロニー形成しているＣＦ患者の標準的治療法となった。患者は、３００ｍｇの名目用量を、標準的なジェット噴霧器を用いて１日２回投与される。患者は、耐性菌種が発生するおそれを低減させるために、２８日間の治療「実施」を受けた後に、２８日間の「休止」期間が設けられる。しかし、３００ｍｇの用量のうち、約１０％、すなわち３０ｍｇが肺に送達されるにすぎない。ＴＯＢＩ（登録商標）による臨床試験では、吸引投与されたトブラマイシンは、全身的な副作用を劇的に低減することが明らかとなった。患者の気管支内スペースに存在する緑膿菌を抑制するために、１／４規定の生理食塩水中にトブラマイシン３００ｍｇを含む製剤を、５ｍｌの用量でエアゾール投与することが、開示が全体として参照により本明細書に援用される米国特許第５，５０８，２６９号に開示されている。

ＣＦ患者でトブラマイシンを使用するに当たり、いくつか制限がある。静脈注射によりトブラマイシンを全身的に投与すると、腎臓毒性および聴器毒性を含む重篤な副作用がもたらされるおそれがある。噴霧型液剤は、その調製および投与、並びに緑膿菌に関する治療中の耐性増強発現（すなわち最低抑制濃度値、ＭＩＣの増大）に関連した問題を有する。肺機能が低下するリスクがあるにもかかわらず、易感染性病原体の再増殖を可能にする耐性発現を防止するために、１ヶ月間実施し、１ヶ月間休止する療法に基づく治療計画を維持しなければならない。吸引によるアミノグリコシドが腎機能に与える長期的影響は、十分には理解されていない。５ｍｌの用量では、投与するのに約１５〜２０分を要し、さらに準備および噴霧機の洗浄に時間がかかる。噴霧方式はその他の欠点、例えばコスト、効率および再現性、バクテリアによる汚染のリスク、および携帯性の欠如（大型のコンプレッサーまたはガスシリンダー、および電源を必要とする）を有し得る。

吸入式の抗生物質、例えば市販されているＴＯＢＩ製品に加えて、ＣＦの肺における閉塞、感染、および炎症の破壊サイクルを軽減するために、様々なその他の長期治療が、日常的に処方されている。積極的な気道クリアランス療法、吸入式気管支拡張剤、およびリコンビナントヒトドルナーゼアルファ等の粘液溶解薬は、すべて長期的に処方されるので、ＣＦ患者に多大な治療負荷を負わせてしまうおそれがある。多くのＣＦ患者は、治療を受けるのに１日４時間以上を費やす。ＣＦ患者にとって治療法の順守は大きな問題であり、コンプライアンスの怠慢は、個々の治療によって異なり得ることが明らかになったが、それは驚くに当たらない。治療時間が長いことを考慮すれば、投与時間を顕著に短縮し得るあらゆる療法、および投与に関連した利便性（例えば、デバイスの携帯性および使いやすさ）は有利に働き、患者のコンプライアンスおよび転帰を改善し得る。さらに、ＴＯＢＩ休薬期間中に投与可能な別の吸入式抗生物質製剤を開発すれば、易感染性病原体の再増殖および肺機能の喪失をもたらさない治療代替法を提供することができる。

シプロフロキサシンは、幅広い活性スペクトルを有するフッ素化された合成カルボキシキノロンである。シプロフロキサシンは、ＤＮＡギラーゼおよびトポイソメラーゼＩＶに働いて、バクテリアのデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）合成を選択的に阻害する。かかる必須酵素は、ＤＮＡトポロジーを制御し、ＤＮＡ複製、修復、および転写を支援している。シプロフロキサシンは、呼吸器感染症を引き起こすいくつかの病原体に対して優れたｉｎ−ｖｉｔｒｏ殺菌活性を有することが明らかにされたが、かかる病原体として、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、鳥型結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ−Ｍ．ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ）、インフルエンザ菌（Ｈｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）、および緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）が挙げられる。シプロフロキサシンは、緑膿菌に対して最も活性なフルオロキノロンでないとしても、その中の１つとして現在みなされており、殺菌性が高い。経口および経静脈形態のシプロフロキサシンが、呼吸器感染症を治療するために臨床的に用いられている。

シプロフロキサシンを用いて奏効したにもかかわらず、当該薬物について、肺感染症を治療するための臨床的実用性を制限するいくつかの要因、例えば、生理的ｐＨでは難溶性で、溶液状態では苦味があり、また腎クリアランスが速いこと等が存在する。例えば、経静脈により５００ｍｇを投与するには、当該薬物を最初に＜２ｍｇ／ｍｌまで希釈し、注射部位で析出しないように徐々に点滴しなければならない。経静脈的または経口的に投与されたシプロフロキサシンは、下気道において好ましからざる薬物動態プロファイルも有し、これには排出半減期が１．０〜１．６時間と比較的短いこと、および濃度−時間曲線下面積が４３〜１１３ｍｇｈ／Ｌと小さいことが含まれる。

シプロフロキサシンを、これを必要とする患者、例えばＣＦ患者、ＣＯＰＤ患者、および炭疽病患者等に吸引させれば、気道に高い殺菌濃度がもたらされると期待されよう。抑制するのに不十分な濃度のシプロフロキサシンでさえも、緑膿菌の毒性に影響を及ぼし（菌体密度感知機構）、ＣＦ患者の慢性気道感染症の発生率を低減する可能性がある。気道の細菌負荷が低減し、再感染を抑制する可能性があるということは、肺機能を改善し、長期予後の改善に寄与するものと解釈される。さらに、シプロフロキサシンを吸入することにより、アミノグリコシドによる治療後に指摘される腎不全の可能性を克服し得る。

しかし、シプロフロキサシンを効果的に肺に送達するのは、困難なことが立証されている。シプロフロキサシン等の抗感染症薬を肺に送達することに関連した課題として、下記を経由して薬物が急速に排除されてしまう可能性が挙げられる：（ａ）気道を経由する粘膜毛様体クリアランス；（ｂ）体循環への薬物の吸収；（ｃ）肺マクロファージを経由するクリアランス。気管内投与後に、溶解性のシプロフロキサシン塩酸塩は、肺から体循環中にわずか０．２時間の半減期で急速に吸収されてしまう（Ｗｏｎｇ ＪＰ、Ｃｈｅｒｗｏｎｏｇｒｏｓｚｋｙ ＪＷ、ＤｉＮｉｎｎｏ ＶＬら：Ｌｉｏｐｓｏｍｅ−ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｅｄ ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｃａｕｓｅｄ ｂｙ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｐａｔｈｏｇｅｎｓ．Ｉｎ：「Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ ｉｎ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」（Ｆｌｏｒｅｎｃｅ ＡＴ、Ｇｒｅｇｏｒｉａｄｉｓ Ｇ、ｅｄｓ）Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、１９９５、１０５〜１２０ページ）。気管支内緑膿菌感染症の効果的な治療を実現するには、これでは短すぎ、処方開発上重大な制約を露呈している。

シプロフロキサシン塩酸塩が肺から急速に排除されるのを克服するために、研究者らは、制御型の放出担体、例えばリポソーム等の中に封じ込めることを検討した。例えば、Ｗｏｎｇおよび共同研究者らは、リポソームシプロフロキサシンを用いると、肺滞留時間が顕著に増加することを明らかにし、これは、げっ歯類モデルにおいて、野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｃｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）感染症を効果的に治療すると解釈された。リポソームを用いたシプロフロキサシンの噴霧方式による送達の限界として下記事項が挙げられる：（ａ）低薬物負荷、および噴霧方式に許容される分散濃度の制限（粘度の制約）に起因して投与時間が延長される；（ｂ）放出動力学の制御に限界がある。Ｗｏｎｇの研究では、標準的なジェット噴霧器が用いられた。かかる噴霧器は、一般的に０．１〜０．２ｍｌ／分の流速をもたらす。薬物含量が１０〜４０μｇ／ｍｌでは、流速は１〜８μｇ／分であった。約１０％として送達効率を仮定すれば、わずか０．１〜０．８μｇ／分が肺に送達されるにすぎない。したがって、かかるモデルを用いたのでは、１０ｍｇより多くの用量を肺に送達するのに実用的ではない。

シプロフロキサシン塩酸塩を肺により長い時間滞留させる手段として、ポリマー担体を利用することは、臨床実践にまだ活かされていない。ポリマー担体が、肺から排除されるのに時間がかかることに関して懸念が残る。

ｐＫ_１（６．０）未満、かつｐＫ_２（８．８）超のｐＨ値では、シプロフロキサシンは、正味荷電を有し、極めて溶けやすい。６．０〜８．８のｐＨ範囲では、当該化合物は両イオン性で、極めて溶けにくい（ｐＨ７における溶解度は、６０μｇ／ｍｌである）。両性イオン形態のシプロフロキサシンベタインでは、肺における滞留時間が延長されていることが複数の研究により実証された（Ｅｎｄｅｒｍａｎｎ Ｒ、Ｌａｂｉｓｃｈｉｎｓｋｉ Ｈ、Ｌａｄｅｌ Ｃら：Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｄｉｓｅａｓｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｏｒｇａｎｓ．米国特許出願第２００４／０２５４１９４Ａ１）。しかし、Ｅｎｄｅｒｍａｎｎらは、患者に対して、簡便、効果的に、かつ再現性を有して送達可能な形態で、シプロフロキサシンベタインを投与する方法を教示してはいない。

さらに、抗感染症薬を肺に送達する際に直面する主要な課題の一つとしては、必要とされる肺への治療用量（＞１０ｍｇ）の規模が挙げられる。喘息治療薬（例えば、気管支拡張剤、およびコルチコステロイド）が、エアゾール送達市場を席巻している。図１に示すように、喘息薬は高い効力を有し、肺に送達される用量は、約１００マイクログラム（μｇ）未満である。Ｗｅｅｒｓ Ｊ、Ｃｌａｒｋ Ａ、Ｃｈａｌｌｏｎｅｒ Ｐ：Ｈｉｇｈ ｄｏｓｅ ｉｎｈａｌｅｄ ｐｏｗｄｅｒ ｄｅｌｉｖｅｒｙ：ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ ａｎｄ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ．Ｉｎ：「Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ＩＸ」（ＲＮ Ｄａｌｂｙ、ＰＲ Ｂｙｒｏｎ、Ｊ Ｐｅａｒｔ、ＪＤ Ｓｕｍａｎ、ＳＪ Ｆａｒｒ、Ｅｄｓ）Ｄａｖｉｓ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｉｎｔｌ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、Ｒｉｖｅｒ Ｇｒｏｖｅ、ＩＬ、２００４、２８１〜２８８ページも参照。

したがって、既存の療法はいくつかの欠陥を有する。抗生物質のエアゾールを投与するための既存のシステムについて、高効率でより便利なシステムに対するニーズがなおも存在する。本発明の１つまたは複数の実施形態は、これらニーズの１つまたは複数を満たす。

本発明はかかる既存のニーズを満たす。

本発明の１つの態様では、フルオロキノロン、例えば、シプロフロキサシン、モキシフロキサシン、またはレボフロキサシン等を含む肺送達用の医薬処方が、肺に効率的に送達され得る形態で提供される。

本発明の別の態様では、肺に投与するための粉末組成物は、フルオロキノロンおよび添加剤を含有する粒子を含む。当該粒子は、約１μｍ〜約５μｍの空気動力学的質量中央径を有する。フルオロキノロンは、肺中半減期として少なくとも１．５時間を有する。

本発明の別の態様では、肺に投与するための粉末組成物は、フルオロキノロンおよび添加剤を含有する粒子を含む。当該粒子は、約１μｍ〜約５μｍの空気動力学的質量中央径、および約０．６ｇ／ｃｍ^３未満のかさ密度、および約３〜約１０の皺度を有する。フルオロキノロンは、肺中半減期として少なくとも１．５時間を有する。

本発明の別の態様では、肺に投与するための組成物は、フルオロキノロンベタインおよび添加剤を含有する粒子を含む。

本発明の別の態様では、肺に投与するための組成物は、フルオロキノロンベタインおよび添加剤を含有する粒子を含み、当該粒子は約３〜約１０の皺度を有する粉末粒子である。

本発明の別の態様では、肺に投与するための組成物は、シプロフロキサシンベタインを含み、当該シプロフロキサシンベタインは、本質的にシプロフロキサシンベタイン３．５水和物からなる。

本発明の別の態様では、肺に投与するための単位投与剤形は、粉末状態の組成物を収納する容器を備え、当該組成物はフルオロキノロンベタインを含む。

本発明の別の態様では、肺に投与するための単位投与剤形は、粉末状態の組成物を収納する容器を備え、当該組成物はフルオロキノロンベタインを含む。当該粒子は、約１μｍ〜約５μｍの空気動力学的質量中央径、および約０．６ｇ／ｃｍ^３未満のかさ密度、および約３〜約１０の皺度を有する。

本発明の別の態様では、送達システムは、粉末状態の組成物を収納する容器を備えた単位投与剤形を含み、当該組成物はフルオロキノロンベタインを含む。当該送達システムは、カプセルを受容するように構成されたチャンバーを備えた乾燥粉末吸入装置をさらに含む。

本発明の別の態様では、肺に送達するための粒子を製造する方法は、フルオロキノロンベタインおよび添加剤を含む液体原料を提供するステップを含む。当該液体は、当該原料から取り除かれて、フルオロキノロンベタインおよび添加剤を含有する粒子を生成する。得られた粒子は、約１μｍ〜約５μｍの空気動力学的質量中央径を有する。

本発明の別の態様では、肺に送達するための粒子を製造する方法は、フルオロキノロンベタインおよび添加剤を含有する液体原料を提供するステップを含む。当該液体は、当該原料から取り除かれて、フルオロキノロンベタインおよび添加剤を含む粒子を生成する。得られた粒子は、約１μｍ〜約５μｍの空気動力学的質量中央径、約０．６ｇ／ｃｍ^３未満のかさ密度、および約３〜約１０の皺度を有する。

本発明の別の態様では、気管支内感染症を治療するための方法は、組成物の有効量を、これを必要とする患者に吸引により投与するステップを含み、当該組成物は、フルオロキノロンベタインと、少なくとも１種類の添加剤とを含有する粒子を含み、および当該粒子は約１μｍ〜約５μｍの空気動力学的質量中央径を有する。

本発明の別の態様では、気管支内感染症を治療するための方法は、組成物の有効量を、これを必要とする患者に吸引により投与するステップを含み、当該組成物は、フルオロキノロンベタインと、少なくとも１種類の添加剤とを含有する粒子を含み、ならびに当該粒子は約１μｍ〜約５μｍの空気動力学的質量中央径、約０．６ｇ／ｃｍ^３未満のかさ密度、および約３〜約１０の皺度を有する。

本発明の別の態様では、気管支内感染症を治療するための方法は、組成物の有効量を、これを必要とする患者に吸引により投与するステップを含み、当該組成物は、フルオロキノロンベタインと、少なくとも１種類の添加剤とを含有する粒子を含み、および当該粒子は約１μｍ〜約５μｍの空気動力学的質量中央径を有し、および当該有効量は４回以下、好ましくは３回、より好ましくは１回の吸引で投与される。

本発明の別の態様では、気管支内感染症を治療するための方法は、組成物の有効量を、これを必要とする患者に吸引により投与するステップを含み、当該組成物は、フルオロキノロンベタインと、少なくとも１種類の添加剤を含有する粉末粒子を含み、および当該粒子は約１μｍ〜約５μｍの空気動力学的質量中央径を有し、およびに当該フルオロキノロンは、少なくとも１．５時間の肺中半減期を有する。

本発明の別の態様では、気管支内感染症を治療するための方法は、組成物の有効量を、これを必要とする患者に吸引により投与するステップを含み、当該組成物は、フルオロキノロンベタインと、少なくとも１種類の添加剤とを含有する粉末粒子を含み、ならびに当該粒子は約１μｍ〜約５μｍの空気動力学的質量中央径、約０．６ｇ／ｃｍ^３未満のかさ密度、および約３〜約１０の皺度を有し、ならびに当該フルオロキノロンは、少なくとも１．５時間の肺中半減期を有する。

本発明の１つまたは複数の実施形態は、シプロフロキサシンベタイン等のフルオロキノロンベタインの粉末組成物を含み、当該組成物は、サイズＮｏ．２カプセル（またはこれより小さい容積）に積載可能で、肺投与により１回の吸引で少なくとも約１０ｍｇの肺用量を送達する。

本発明の１つまたは複数の実施形態は、シプロフロキサシンベタイン等のフルオロキノロンベタインの粉末組成物を含み、当該組成物は、サイズＮｏ．２カプセル（またはこれより小さい容積）に積載可能で、肺投与により３回または４回以下の吸引で治療肺用量を送達する。

本発明の１つまたは複数の実施形態は、シプロフロキサシンベタイン等のフルオロキノロンベタインの粉末組成物を含み、当該組成物は、サイズＮｏ．２カプセル（またはこれより小さい容積）に積載可能で、肺投与により２回以下の吸引で治療肺用量を送達する。

本発明の１つまたは複数の実施形態は、シプロフロキサシンベタイン等のフルオロキノロンベタインの粉末組成物を含み、当該組成物は、サイズＮｏ．２カプセル（またはこれより小さい容積）に積載可能で、肺投与により１回の吸引で治療肺用量を送達する。

本発明の１つまたは複数の実施形態では、粉末組成物は、長鎖飽和ホスファチジルコリンからなる多孔質層でコーティングされたシプロフロキサシンベタインの結晶を５０％〜７０％ｗ／ｗで含有する粒子を含み、当該粒子は１〜５ミクロンの間の質量中央径、１〜５ミクロンの間の空気動力学的質量中央径、および３〜１０の間の皺度（Ｓｖ）を有する。

本発明の１つまたは複数の実施形態では、粉末組成物は、残留水分含量が１０％〜１５％ｗ／ｗの間で、再溶解したときのｐＨが６．０〜８．８の間である、シプロフロキサシンベタイン３．５水和物の結晶を含有する粒子を含む。

本発明の１つまたは複数の実施形態では、粉末組成物は、シプロフロキサシンベタイン３．５水和物の結晶および添加剤を含有する粒子を含み、当該粒子の比表面積は８〜２０ｍ^２／ｇの間、当該粒子の空隙率は５〜２０ｃｍ^３／ｇの間、および皺度（Ｓ_ｖ）は３〜１０の間である。

本発明の１つまたは複数の実施形態では、粉末組成物は、添加剤の多孔質層でコーティングされたシプロフロキサシンベタイン３．５水和物の結晶を含有する粒子を含み、当該粒子の比表面積は８〜２０ｍ^２／ｇの間、当該粒子の空隙率は５〜２０ｃｍ^３／ｇの間、および皺度（Ｓ_ｖ）は３〜１０の間である。

本発明の１つまたは複数の実施形態では、フルオロキノロンを含む粉末は、カプセル等の容器中に充填され、当該粉末は、０．１〜０．６ｇ／ｃｍ^３の範囲の、単軸圧縮法により求めたかさ密度を有する。

本発明の１つまたは複数の実施形態では、フルオロキノロンを含む粉末は、カプセル等の容器中に充填され、当該粉末は、０．６ｇ／ｃｍ^３未満の、より好ましくは０．２〜０．５ｇ／ｃｍ^３の範囲の、単軸圧縮法により求めたかさ密度を有する。

本発明の１つまたは複数の実施形態では、医薬組成物は、シプロフロキサシンベタインの治療上有効な量、および医薬として許容される添加剤を含有する粉末を含み、当該粉末は、シプロフロキサシンベタインの結晶を５０％〜７０％ｗ／ｗ、および塩化カルシウム二水和物に対するジステアロイルホスファチジルコリンのモル：モルの比として２：１でこれらを３０％〜５０％ｗ／ｗ含有する粒子を含む。

本発明の１つまたは複数の実施形態では、単位投与剤形は、シプロフロキサシンベタインの治療上有効な量、および医薬として許容される添加剤を含む粉末を含有する医薬組成物を収納する容器を備え、当該粉末は、シプロフロキサシンベタインの結晶を５０％〜７０％ｗ／ｗ、および塩化カルシウム二水和物に対するジステアロイルホスファチジルコリンのモル：モルの比として２：１でこれらを３０％〜５０％ｗ／ｗ含有する粒子を含む。

本発明の１つまたは複数の実施形態では、送達システムは、乾燥粉末吸入装置、およびシプロフロキサシンベタインの治療上有効な量と、医薬として許容される添加剤を含有する粉末とを含む医薬組成物を備え、当該粉末は、シプロフロキサシンベタインの結晶を５０％〜７０％ｗ／ｗ、および塩化カルシウム二水和物に対するジステアロイルホスファチジルコリンのモル：モルの比として２：１でこれらを３０％〜５０％ｗ／ｗ含有する粒子を含む。

本発明の１つまたは複数の実施形態では、スプレー乾燥された粒子を製造する方法は、シプロフロキサシンベタインの結晶を、医薬として許容される添加剤で安定化された、サブミクロンの大きさのエマルジョン滴を含む液体中に懸濁して原料を形成するステップと、当該原料をスプレー乾燥してスプレー乾燥された粒子を製造するステップとを含み、当該粒子は、医薬として許容される添加剤からなる多孔質層でコーティングされたシプロフロキサシンベタインを含み、当該粒子は１〜５ミクロンの間の質量中央径、１〜５ミクロンの間の空気動力学的質量中央径、および３〜１０の間の皺度（Ｓｖ）を有する。

本発明の１つまたは複数の実施形態では、スプレー乾燥された粒子を製造する方法は、シプロフロキサシンベタインの結晶を、医薬として許容される添加剤で安定化された、サブミクロンの大きさのエマルジョン滴を含む液体中に懸濁して原料を形成するステップと、当該原料をスプレー乾燥てスプレー乾燥された粒子を製造するステップとを含み、当該粒子は、医薬として許容される添加剤からなる多孔質層でコーティングされたシプロフロキサシンベタイン３．５水和体の結晶を含み、当該粒子は１〜５ミクロンの間の質量中央径、１〜５ミクロンの間の空気動力学的質量中央径、および３〜１０の間の皺度（Ｓｖ）を有する。

本発明の１つまたは複数の実施形態では、肺感染症を治療するための方法は、シプロフロキサシンベタインを含む組成物の有効量を、これを必要とする患者に吸引により投与するステップを含み、当該組成物は、シプロフロキサシンベタインを５０％〜７０％ｗ／ｗ含有し、ならびに１〜５ミクロンの間の質量中央径、１〜５ミクロンの間の空気動力学的質量中央径、および３〜１０の間の皺度（Ｓｖ）を有する粒子を含む。

本発明の１つまたは複数の実施形態では、肺送達用の粉末は、入口側温度が１２５〜１４５℃、および出口側温度が６０℃〜８０℃の間であるニロモービルマイナー（Ｎｉｒｏ Ｍｏｂｉｌｅ Ｍｉｎｏｒ）スケールドライヤー上で、エマルジョンベースの原料からスプレー乾燥法により調製される。得られた粒子は、原薬からなる板状の形状を有し、添加剤の多孔質層でコーティングされており、当該粒子の皺度（Ｓｖ）は３〜１０の間である。

本発明の１つまたは複数の実施形態では、フルオロキノロンを含有する粒子を含む粉末が、Ｎｏ．２ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセルに、充填質量として２０〜６０ｍｇの範囲で積載されている。

本発明の１つまたは複数の実施形態では、本発明の粉末は、原薬としてシプロフロキサシンベタインを含み、肺半減期として３時間超を実現すると同時に、緑膿菌に対する効果が改善している。

本発明の１つまたは複数の実施形態では、シプロフロキサシンを含む粉末は、ＴＯＢＩ（登録商標）トブラマイシン吸引による治療実施月間に続く休薬月間において、ＣＦ患者の緑膿菌感染症を治療する。

本発明の１つまたは複数の実施形態では、シプロフロキサシンを含む粉末は、ＣＯＰＤ患者の感染症を治療する。

本発明の１つまたは複数の実施形態では、シプロフロキサシンを含む粉末は、炭疽病感染症を治療する。

本発明の１つまたは複数の実施形態では、スプレー乾燥法により乾燥されたシプロフロキサシン粉末は、携帯型吸入装置を用いて、投与時間を例えば５分未満等と短縮しつつ、長期肺機能（ＦＥＶ_１）を改善することにより、ＣＦ患者の生活の質に有益な影響を及ぼす。

本発明の１つまたは複数の実施形態では、シプロフロキサシンベタインが肺を標的として効果的にターゲティングすることによりもたらされるＡＵＣ_{ｓｐｕｔｕｍ}／ＡＵＣ_{ｐｌａｓｍａ}の比が、５０より大きく、好ましくは１００より大きく、およびさらに好ましくは２５０よりも大きい。

本発明の１つまたは複数の実施形態では、本発明は、優れた粉末流動化および懸濁液を提供するように、ラクトースの担体粗粒子と混合する必要がない、シプロフロキサシンベタインを含む粒子を提供する。

本発明の１つまたは複数の実施形態では、フルオロキノロンベタインを含む組成物、例えばシプロフロキサシンベタイン等は、携帯型、受動式乾燥粉末吸入装置から得られる肺送達効率として、３０％、４０％、５０％、６０％、またはこれらよりも大きい割合を有する。

本発明の１つまたは複数の実施形態では、薬物／デバイスの組み合わせは、１回の吸引で目標肺用量（＞１０ｍｇ）を送達可能な、フルオロキノロンベタイン、例えばシプロフロキサシンベタイン等を含有する組成物を含む。

本発明の１つまたは複数の実施形態では、本発明は嚢胞性線維症、ＣＦによらない気管支拡張症、院内感染性肺炎、慢性気管支炎の急性憎悪、または炭疽病を治療するためのシプロフロキサシンベタインからなる治療製剤を提供する。

さらなる実施形態は、上記特徴、態様、特定形態、または実施形態のいずれかの、任意の２つ以上を含む。

さらなる実施形態および特徴を、以下に記載する説明において部分的に示すが、また部分的には、仕様を試験することにより、当技術分野の熟練者に明らかになり、または本発明の実践により習得し得るであろう。本発明の特徴および利点は、本仕様に記載されている手段、組み合わせ、および方法により、実現および達成され得る。

本発明の実施形態を、数多くの非限定的な図面を参照しながら、以下の「発明を実施するための形態」にさらに記載する。

肺経由で送達される様々な治療薬に必要な肺用量の概数をプロットした図である。携帯型エアゾールデバイスから１回の吸引で送達可能な最大肺用量も示している。アミノグリコシドおよびフルオロキノロン等の抗感染症薬は、多量の肺用量（１０〜１００ｍｇ）を必要とし、噴霧器およびカプセルベースの乾燥粉末吸入装置の剤形／デバイスオプションの可能性を制限している。 ０．１５Ｍ ＫＣｌ中のシプロフロキサシンの水に対する溶解度を、ｐＨの関数としてプロットした図である。両イオン性シプロフロキサシンベタインが、６．０〜８．８のｐＨ値において存在する。中性ｐＨでは、シプロフロキサシンベタインの水に対する溶解度は非常に低く（７０μｇ／ｍｌ）、これは、疎水性リン脂質からなる多孔質層でコーティングされた結晶を生成する、懸濁液ベースのエマルジョン製造プロセスを用いて製剤する場合に適したものにしている。 シプロフロキサシンベタイン原薬（黒丸）、本発明に基づくシプロフロキサシンベタイン吸引用粉末ＣＩＰ（黒四角）、およびプラセボ粉末（黒三角）の、等温（Ｔ＝２５℃）平衡水蒸気吸収量をプロットした図である。カール・フィッシャー滴定法により、ＲＨ＝６０％でＣＩＰを測定した単一の測定点（逆三角形）も示す。 倍率がそれぞれ１０，０００×および２０，０００×のときの、微粉化したシプロフロキサシンベタイン（図４Ｂ、４Ｄ）、および本発明に基づくシプロフロキサシンベタイン吸引用粉末である、ＣＩＰのバルク粉末（図４Ａ、４Ｃ）の走査型電子顕微鏡写真の図である。 数種類のスプレー乾燥されたシプロフロキサシンベタイン吸引用粉末であるＣＩＰ、すなわち異なる薬物含量を含む剤形の走査型電子顕微鏡写真の図である。図５Ａ：５０％、ロット番号０２０２３９；図５Ｂ：５０％、ロット番号０２０２４２；図５Ｃ：６０％、ロット番号０２０２４０；図５Ｄ：６０％、ロット番号０２０２４３；図５Ｅ：７０％、ロット番号０２０２４１；および図５Ｆ：７０％、ロット番号０２０２４４。 微粉化されたシプロフロキサシンベタイン、および本発明に基づくスプレー乾燥法により乾燥されたシプロフロキサシンベタイン吸引用粉末、ＣＩＰの分散性を比較した図である。粉末の分散性は、Ｓｙｍｐａｔｅｃレーザー回折式分粒装置に取り付けられたＲＯＤＯＳ分散装置内の駆動圧の関数として、粒子中央径を測定することにより定量化される。ＣＩＰは、粉末化された薬物よりもかなり低い駆動圧で一次粒子に分散するが、これは、リン脂質からなる多孔性コーティング物により粒子間凝集力が低下したことを反映している。 本発明に基づくシプロフロキサシンベタイン吸引用粉末を吸引することにより可能となった、肺を標的とするターゲティングの改善を実証するプロットの図である。左側のパネルは、Ｃｉｐｒｏの経口投与（ＰＯ）による５００ｍｇ、１日２回の投与と、本発明に基づくシプロフロキサシンベタイン吸引用粉末、ＣＩＰの吸引（ＩＨ）による３２．５ｍｇ、１日１回投与について、血漿中のＣ_ｍａｘの差異を比較した図である。中央のパネルは、対応する痰中のレベルを示す図である。最後に、右側のパネルは、血漿ＡＵＣに対する痰ＡＵＣの比として表わした、吸引によりもたらされたターゲティングの改善を示す図である。シプロフロキサシンを吸引することにより、薬物の痰濃度は顕著に高められる一方で、薬物の全身レベルはこれに対応して低い。肺のターゲティングは、吸入方式を用いた肺では２５０倍改善する。 本発明に基づく製剤処方をエアゾール化するのに用いることができる、乾燥粉末吸入装置の働きを示す側断面の概略図である。

定義
別途表示しないかぎり、本発明は特定の処方成分、薬物送達システム、製造技術、投与ステップ等に限定されず、したがって変化し得ると理解されるべきである。別途明記しないかぎり、化合物または成分を引用する場合、これには、化合物または成分そのものの他、その他の化合物または成分と組み合わせた化合物、例えば、化合物の混合物も含まれる。

さらに議論する前に、下記用語の定義は、本発明の実施形態を理解するのに役立つであろう。

本明細書で用いる場合、単数形（「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」）には、文脈より別途明確に指示がある場合を除き、複数形が含まれる。したがって、例えば、「ａ ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ（リン脂質）」と引用する場合、これには、文脈より別途明確に指示がある場合を除き、１種類のリン脂質のほか、併用物または混合物として２種類以上のリン脂質が含まれる。

ある範囲の値が提示される場合には、文脈より別途明確に指示がある場合を除き、当該範囲の上限と下限との間にある、下限の単位の１／１０まで、各中間の値についても、厳密には開示されると理解される。明記された範囲内にある任意の明記された値、または中間の値の間のより狭い各範囲、およびかかる明記された範囲内の任意のその他の明記された、または中間の値も含まれる。かかるより狭い範囲の上限および下限は、独立に、当該範囲に含まれ、または除外される場合があり、上下限のいずれか一方、両方とも当該より狭い範囲に含まれない、または両方とも含まれる場合において、各範囲も本発明の範囲内に含まれ、当該明記された範囲内で特別に除外された限度の対象となる。当該明記された範囲に、一方または両方の限界が含まれる場合には、かかる含まれる限界の一方または両方を除外する範囲も含まれる。

本明細書で引用する、「１つの実施形態」、「１つの特定形態」、または「１つの態様」には、文脈より別途明確でないかぎり、１つまたは複数のかかる実施形態、特定形態、または態様が含まれなければならない。

本明細書で用いる場合、用語「治療する」、および「治療」とは、症状の重症度および／または頻度の軽減、症状および／または根本原因の除去、症状および／または根本原因が発現する可能性の低減、および損傷の改善または修復を指す。したがって、本明細書で規定する活性薬剤を用いて患者を「治療する」ことには、罹患しやすい個人の具体的な病状、疾患、または障害の予防の他、臨床的に症状を有する個人の治療が含まれる。

本明細書で用いる場合、「治療上有効な量」とは、所望の治療成果を実現するのに有効な量を指す。特定の活性薬剤の治療上有効な量は、治療の対象となる障害または疾患の種類や重症度、および患者の年齢、性別、および体重等の要因に関して、一般的に変化する。

本明細書で用いる場合、用語「呼吸器感染症」には、気管支拡張症等の下気道感染症（嚢胞性線維症および非嚢胞性線維症の兆候の両方）、気管支炎（急性気管支炎および慢性気管支炎の急性憎悪の両方）、および肺炎（院内感染症および地域感染型感染症を含む、ウィルスやバクテリアによる感染症に起因する合併症の様々な種類を含む）が含まれ、ただし、これらに限定されない。

本明細書で用いる場合、「かさ密度」とは、約１００，０００ｐｓｉの圧力で、単軸圧縮法により測定されるかさ密度を指す。かかる圧力は、カプセル等の容器内に粉末を自動充填する際に用いられる圧力に関連する。

本明細書で用いる場合、「質量中央径」または「ＭＭＤ」とは、一般的には、多分散粒子母集団中の、すなわち、ある範囲の粒子サイズからなる複数の粒子の中央径を指す。本明細書で報告されるＭＭＤ値は、文脈より別途指示される場合を除き、レーザー回折（Ｓｙｍｐａｔｅｃ Ｈｅｌｏｓ、Ｃｌａｕｓｔｈａｌ−Ｚｅｌｌｅｒｆｅｌｄ、Ｇｅｒｍａｎｙ）により求められた。一般的には、粉末サンプルをＳｙｍｐａｔｅｃ ＲＯＤＯＳ乾燥粉末分散ユニットのフィーダーファネルに直接添加する。これは、手動により、またはＶＩＢＲＩバイブレーターフィーダーエレメントの端部から機械的に攪拌することにより、達成され得る。サンプルは、与圧エアー（２〜４ｂａｒ）を負荷することにより、一次粒子に分散されるが、その際、真空減圧（吸引）は、所定の分散圧力が得られるように最大化される。分散された粒子は、当該分散された粒子の軌道を直角に横断する６３２．８ｎｍレーザービームを用いて検査される。粒子の集合により散乱されたレーザー光は、逆フーリエレンズアセンブリを用いた、同心配置の光電子増倍管検出器エレメント上に画像化される。散乱光は、５ｍｓの時間断片で取得される。粒子サイズ分布は、専用アルゴリズムを用いて、散乱光の空間的分布／強度分布から逆算される。

本明細書で用いる場合、スプレー乾燥法により乾燥された粉末の相対的分散性とは、Ｓｙｍｐａｔｅｃ（レーザー回折）を用いて、ＲＯＤＯＳ分散ユニットの分散圧力を約０．２ｂａｒから４．０ｂａｒまで変化させることにより求めたものである。本明細書で用いる場合、分散性インデックス、δ（デルタ）は、分散圧力が４．０ｂａｒのときに求められたｘ_５０に対する、分散圧力が０．２ｂａｒのときに求められたｘ_５０の比として定義される。δ＝１の値は、低分散圧力で容易に分散する粉末を示唆し、一方１未満の値の場合、低分散圧力では、粉末分散は不完全となることを示唆する。

本明細書で用いる場合、比表面積（ＳＳＡ）とは、Ｂｒｕｎａｕｅｒ、Ｅｍｍｅｔｔ、およびＴｅｌｌｅｒ（Ｊ Ａｍｅｒ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ １９３８、第６０巻：３０９ページ）により開発された理論で、一般的にはＢＥＴ法と呼ばれている理論に基づき、ガス吸着データから計算されたＳＳＡを指す。

本明細書で用いる場合、粒子空隙率とは、窒素ガス吸着データから計算された、％表示の全細孔容積を指す。窒素吸着では、細孔は、Ｋｅｌｖｉｎ毛管凝縮方程式に基づき、充填状態（および空の状態）となる。窒素分圧が増加するにつれ、小さい細孔でガス凝縮が開始し、バルク凝縮が起きるまで小さい順に細孔が徐々に充填される。この技法を用いると、窒素は、窒素分圧を飽和に近い値に設定することにより、細孔にまず凝縮する。次に、窒素は、その蒸気圧を低下させることにより段階的に徐々に脱着する。細孔サイズ分布は、細孔中に凝縮した窒素量（円筒状の細孔形状を仮定する）を求めるＫｅｌｖｉｎ方程式を用いて、窒素脱着等温線を解析することにより算出され、各段階における吸着損失が、かかる段階における空状態の細孔のコア容積を表わしている。計算は自動的に行われ、Ｂａｒｒｅｔｔらが提案したアルゴリズムに従う（Ｂａｒｒｅｔｔ ＥＰ、Ｊｏｙｎｅｒ ＬＧ、Ｈａｌｅｎｄａ ＰＰ：Ｔｈｅ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｏｒｅ ｖｏｌｕｍｅ ａｎｄ ａｒｅａ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎｓ ｉｎ ｐｏｒｏｕｓ ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ Ｉ．ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎｓ ｆｒｏｍ ｎｉｔｒｏｇｅｎ ｉｓｏｔｈｅｒｍｓ．Ｊ Ａｍｅｒ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ、１９５１、第７３巻：３７３〜３８０ページ）。このアプローチは、約２ｎｍほどに小さい細孔径、すなわち微小孔領域に至るまで適用できる。

皺度（Ｓｖ）は、工学的に作り出された粉末の表面粗さの指標である。本発明のために、ＢＥＴ測定から得られた比表面積、ヘリウムピクノメトリーにより得られた真の密度、およびレーザー回折（Ｓｙｍｐａｔｅｃ）により得られた粒子の表面積／容積比から、皺度が算出される。すなわち、

本明細書で用いる場合、「空気動力学的質量中央径」、または「ＭＭＡＤ」とは、複数の粒子の、一般的には多分散母集団中の、空気動力学的中央径を指す。「空気動力学的直径」とは、一般的には、空気中において、粉末として同一の沈降速度を有する単位密度球体の直径であり、したがって、沈降挙動の観点から、エアゾール化した粉末、またはその他の分散した粒子、または粒子製剤を特徴付けるのに有用な手段である。空気動力学的直径には、粒子または粒子の形状、密度、および粒子の物理的サイズ、または粒子が含まれる。本明細書では、文脈より別途指示されない限り、ＭＭＡＤは、カスケードインパクション法により求められる。

本明細書で用いる場合、「放出された用量」または「ＥＤ」とは、粉末ユニットまたはリザーバーに由来する作動事象または分散事象が生じた後に、吸入デバイスから乾燥粉末が送達される現象を指す。ＥＤは、名目用量に対する、吸入デバイスにより送達された用量の比として定義される（すなわち、発射の前の、適当な吸入デバイス内に配置された単位用量当たりの粉末の質量に対する、送達された粉末の質量、放出された質量）。ＥＤは実験的に求められる量であり、患者への投与を模倣したｉｎ ｖｉｔｒｏのデバイス一式を用いて求めることができる。ＥＤ値を求めるためには、本明細書で用いるように、名目用量の乾燥粉末（本明細書で規定する通り）が、適当な吸入デバイス、例えば、米国特許第４，０６９，８１９号、および同第４，９９５，３８５号に記載されているＴｕｒｂｏｓｐｉｎ（登録商標）ＤＰＩデバイス（ＰＨ＆Ｔ、Ｉｔａｌｙ）に配置され、これら特許をそのまま、本明細書に参考として援用する。吸入デバイスが作動すると、粉末は分散される。次に、得られたエアゾールクラウドは、作動後２秒間、真空（６０Ｌ／分）によって当該デバイスから引き出され、当該デバイスのマウスピースに取り付けられた風袋消去済みのグラスファイバーフィルター（Ｇｅｌｍａｎ、直径４７ｍｍ）上に捕獲される。フィルターに到達した粉末の量が、送達された用量となる。例えば、吸入デバイス内に配置された、５ｍｇの乾燥粉末を収納するカプセルの場合、粉末の分散物が、上記風袋消去済みのフィルター上に、４ｍｇの粉末として回収されれば、乾燥粉末組成物のＥＤは８０％となる［４ｍｇ（送達用量）／５ｍｇ（名目用量）］。

本明細書で用いる場合、「有効量」とは治療上有効な量、および予防上有効な量の両方を対象とした量を指す。

本明細書で用いる場合、「受動的乾燥粉末吸入装置」とは吸入デバイスであって、当該デバイス内に収納されている医薬組成物を、リザーバーまたは単位剤形内で流動化、分散するのに、患者の吸気努力に依存する吸入デバイスを指す。

本明細書で用いる場合、「能動的乾燥粉末吸入装置」とは吸入デバイスであって、薬物組成物を流動化し、分散するためのエネルギーを提供する手段、例えば、加圧ガス、および／または振動要素もしくは回転要素等を含む吸入デバイスを指す。

ありとあらゆる米国およびＰＣＴ（または米国を除く）の特許、ならびに米国およびＰＣＴ（または米国を除く）の特許出願公表を含む、本明細書で参照する各参考資料のすべての内容および開示が、あらゆる目的のために参照により本明細書に援用される。

発明の説明
本発明は、肺感染症を治療するための、肺に活性薬剤の有効用量を肺送達することに関連する。

本明細書の１つまたは複数の実施形態では、活性薬剤の原薬は、キノロンならびにキノロン様薬物（フルオロキノロンを含む）、例えば数例挙げるとすれば、ナラジキシン酸、シノキサシン、ノルフロキサシン、シプロフロキサシン、オフロキシシン（ｏｆｌｏｘｉｃｉｎ）、エノキサシン、モキシフロキサシン、レボフロキサシン、およびペフロキサシン等からなるファミリーから選択される。１つの具体的な特定形態では、緑膿菌に対する際立った活性により、処方および組成物はシプロフロキサシンを含む。

本発明の１つまたは複数の実施形態では、肺滞留時間は、担体系（例えば、リポソームまたはポリマー担体）内に被包することによって制御されるのではなく、むしろ肺滞留時間（ならびに該当する部位への肺送達）は、本明細書に記載するように、吸引に適したフルオロキノロンベタインを含む処方により調節される。したがって、本発明の１つまたは複数の実施形態は、シプロフロキサシンベタイン等のフルオロキノロンベタインを吸引用に含み、その結果、肺での半減期は３時間を超えるとともに、シプロフロキサシン塩酸塩等の可溶形態のフルオロキノロンに比較して、緑膿菌に対する有効性が同時に改善する。

一般的に、気管支炎、慢性気管支炎の急性憎悪（ＡＥＣＢ）、およびＣＦ等の、バクテリアに起因する呼吸器感染症（ＲＴＩ）は、気道管腔内、粘膜細胞表面、および気管支粘膜組織内に存在する。肺炎では、バクテリアは、主に肺胞部位に見出される。かかる標的、すなわち、原因病原体に到達するためには、経口的または経静脈的に投与された抗菌剤は、肺胞腔を貫通しなければならない。すなわち、当該薬剤は、比較的不透過性の肺胞膜を通過しなければならず、また粘膜細胞表面を覆う上皮内層液（ＥＬＦ）に分布しなければならない。したがって、ＥＬＦ／痰中の抗菌剤の濃度は、標的部位の濃度に関連する臨床的に重要な指標とみなし得る。したがって、できる限り数パフ（例えば、１回の吸引）で１０〜３０ｍｇの吸引肺用量を供給する吸引用処方を提供することが本発明の目的である。１つまたは複数の実施形態では、肺送達効率が２０％〜６０％ｗ／ｗの間である処方／デバイスの組み合わせが含まれ、これは１５ｍｇ〜１５０ｍｇの範囲の名目用量、または５０ｋｇの若年成人について０．３ｍｇ／ｋｇ〜３．０ｍｇ／ｋｇに対応する。

本発明に基づく処方の１つまたは複数の実施形態は、感染部位に高濃度をもたらして高いＭＩＣ値の緑膿菌を克服することができる。したがって、緑膿菌の増殖に影響を及ぼし、緑膿菌の毒性を低減する前提条件となる薬物動態は、薬力学と相関するＦＥＶ_１に影響を及ぼすはずである。さらに、本発明の処方は、急性憎悪の発生率および重症度を低減し、薬物の投与時間を劇的に短縮することにより、ＣＦ患者の生活の質を改善することができる。

本発明はさらなる利点を提供する。例えば、上記のように、その他のほとんどのエアゾール化された治療薬は、局所的な肺疾患のために送達されるか、または全身的適用のために送達されるかを問わず、極めて高い肺用量を必要とする。大量の肺用量（＞１０ｍｇ）を送達する場合、それは標準処方として、ジェット噴霧器により達成されてきたが、喘息治療で用いられるデバイス技術（例えば、定量吸入装置、および複数用量の乾燥粉末吸入装置）は、かかる規模の用量を送達するには効率的でない。すでに議論したように、嚢胞性線維症（ＣＦ）患者における緑膿菌感染症（肺用量≒３０ｍｇ）は、現在、ＰＡＲＩ ＬＣ Ｐｌｕｓ（登録商標）噴霧器を用いて、アミノグリコシドであるトブラマイシン（ＴＯＢＩ（登録商法）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ、Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ、ＣＡ）の水溶液をジェット噴霧することにより治療されている。長時間投与、およびジェット噴霧器の携帯性の欠如、および多数回に及ぶ吸入治療は、ＣＦ患者の生活の質に悪影響を及ぼしているものと察せられる。その結果、医師は治療コンプライアンスという課題に直面している。治療プログラムの要求の厳しさから、治療時間の節約は、いずれにせよ、患者のコンプライアンスおよび生活の質を改善するための大いなる推進力とみなされる。シャツのポケットや財布に入れて持ち運び可能な携帯型の吸入装置が利用可能なことも、患者はもはや電力を必要とするかさばったコンプレッサーに拘束されることはないので、やはり大きな利点となる。したがって、患者は、医薬品の投与が可能でありながら、ハイキングに行ったり、その他のいくつかのアウトドア活動を楽しんだりすることができる。

すでに議論したように、シプロフロキサシン塩酸塩等の水溶性のフルオロキノロンの肺内滞留時間はきわめて短い（半減期は約０．２時間）（Ｗｏｎｇら：Ｉｎ：「Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ ｉｎ ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ（ＡＴ Ｆｌｏｒｅｎｃｅ、Ｇ Ｇｒｅｇｏｒｉａｄｉｓ、ｅｄｓ）Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、１９９５、１０５〜１２０ページ）。したがって、本発明の１つの特定形態では、シプロフロキサシン等のフルオロキノロンが、少なくとも０．３時間の半減期を有するものとして肺に送達されるように、組成物が処方される。より好ましくは、半減期はかなり長く、例えば少なくとも１．５時間、より好ましくは少なくとも３時間、およびより好ましくは少なくとも６時間である。

溶解性シプロフロキサシンの半減期が短いのとは対照的に、中性ｐＨ付近に見出される両イオン性形態であるシプロフロキサシンベタインの半減期はかなり長い（Ｅｎｄｅｒｍａｎｎ Ｒ、Ｌａｂｉｓｃｈｉｎｓｋｉ Ｈ、Ｌａｄｅｌ Ｃ ｅｔ ａｌ：ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｄｉｓｅａｓｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｏｒｇａｎｓ．米国特許出願第２００４／０２５４１９４号Ａ１）。

したがって、本発明の１つまたは複数の実施形態は、吸引用のシプロフロキサシンベタインの乾燥粉末処方を含む。シプロフロキサシンベタイン（および、その他のフルオロキノロン類）の実施形態、およびかかる化合物を用いた治療方法が、全開示が参照により本明細書に援用される米国特許出願公表第２００４／０２５４１９４号に記載されている。その他のフルオロキノロン類のベタイン形態（例えば、レボフロキサシン、モキシフロキサシン）を含む処方を、シプロフロキサシンベタインの替わりに、またはこれに加えて、本発明において使用できる。シプロフロキサシンベタインは、水溶性が極めて低い（図２を参照）。したがって、本発明の１つまたは複数の実施形態は、疎水性添加剤からなる多孔質層、好ましくはリン脂質からなる多孔質層でコーティングされた、微粉化結晶として処方されたシプロフロキサシンベタインを含む。シプロフロキサシンベタインは、６．０〜８．８の範囲にあるｐＨ値において形成される。中性付近のｐＨ値が好ましい。

１つまたは複数の実施形態では、シプロフロキサシンベタイン結晶性微粒子の少なくとも５０％は、約５ミクロン未満、より好ましくは約３ミクロン未満、およびさらに好ましくは約２ミクロン未満の質量中央径（ｘ_５０）を有する。１つまたは複数の実施形態では、シプロフロキサシンベタイン結晶性微粒子の少なくとも９０％は、約１０ミクロン未満、より好ましくは約７ミクロン未満、およびさらに好ましくは約５ミクロン未満の質量中央径（ｘ_９０）を有する。得られる粉末粒子のＭＭＡＤは、シプロフロキサシンベタイン結晶の出発粒子サイズに依存する。結晶のＭＭＤが小さいほど、得られるシプロフロキサシンベタイン含有粉末粒子のＭＭＡＤは小さくなる。

１つまたは複数の実施形態では、より大きなシプロフロキサシンベタイン結晶は、標準的なトップダウン方式により所望のサイズに微粉化することができ、同方式には、ジェット粉砕および湿式粉砕（高圧ホモジナイゼーション）が含まれ、ただし、これらに限定されない。

微粉化は、薬物を溶液状態に溶解し、次いで析出させるボトムアップ・プロセッシング方式により、別法として、または追加的に実現可能である。かかる方式には、スプレー乾燥法およびスプレーフリーズドライ法等の方法が含まれる。その他の適する粉砕処理法は、当技術分野で公知であり、これには、超臨界流体処理法、例えば、国際特許出願第９５／０１２２１号、同第９６／００６１０号、および同第９８／３６８２５号に開示されている方法等、低温粉砕、湿式粉砕、超音波、高圧ホモジナイゼーション、微少溶液操作、結晶化処理、ならびに米国特許第５，８５８，４１０号に開示されている処理法が非限定的に含まれ、これらすべてが全体として参照により本明細書に援用される。

シプロフロキサシンベタイン等のフルオロキノロンベタインを含む、本発明の組成物は、様々な量の活性薬剤を含み得る。例えば、シプロフロキサシンベタイン等のフルオロキノロンベタインの量は、少なくとも約３０％ｗ／ｗ、４０％ｗ／ｗ、５０％ｗ／ｗ、６０％ｗ／ｗ、７０％ｗ／ｗ、８０％ｗ／ｗ、または９０％ｗ／ｗを含み得る。いくつかの実施形態では、シプロフロキサシンベタイン等のフルオロキノロンベタインが、約５０％ｗ／ｗ〜７０％で組成物中に存在すると、所望の粉末の流動化および分散性が得られる。

本発明の１つまたは複数の実施形態は、シプロフロキサシンベタイン等のフルオロキノロンベタイン、および、任意選択的に、１つまたは複数の医薬として許容される添加剤を含有する医薬組成物、または処方を含む。

１つまたは複数の実施形態では、医薬として許容される添加剤は、１つまたは複数の少なくとも部分的に疎水性の添加剤を含む。例えば、疎水性の添加剤は、１つまたは複数の脂質、長鎖脂肪酸石鹸（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カリウム）、疎水性アミノ酸またはペプチド（例えば、ロイシン、トリロイシン）、およびコレステロールを含み得る。

１つまたは複数の実施形態では、医薬として許容される添加剤は、リン脂質等の脂質を含む。１つの特定形態では、リン脂質マトリックスが形成される。リン脂質マトリックスの例は、国際特許出願第９９／１６４１９号、同第９９／１６４２０号、同第９９／１６４２２号、同第０１／８５１３６号、および同第０１／８５１３７、ならびに、米国特許第５，８７４，０６４号、同第５，８５５，９１３号、同第５，９８５，３０９号、および同第６，５０３，４８０号、ならびに、２００３年１２月３１日に申請された同時係属および共同出願の米国特許出願第１０／７５０，９３４号に記載されており、これらすべてが全体として参照により本明細書に援用される。

１つまたは複数の実施形態では、添加剤は、活性薬剤上の多孔質で皺のあるコーティング物として存在する。そのように選択され、処方されると、当該添加剤は、空隙率または皺度が低い「なめらかな」コーティング物と比較して、粉末の流動化および分散性に改善をもたらす。

天然起源および合成起源の両方に由来するリン脂質を、様々な量で使用することができる。リン脂質が存在する場合、当該量は、一般的には、活性薬剤（複数可）をコーティングするのに十分であって、リン脂質の多孔質コーティング物を提供するのに十分な量である。存在する場合、当該リン脂質の含有量は、一般的に、約１０ｗｔ％〜約７０ｗｔ％の範囲、例えば、約３０ｗｔ％〜約５０ｗｔ％の範囲である。

一般的に、適合性を有するリン脂質は、約４０℃超、例えば、約６０℃超、または約８０℃超のゲルから液晶への相転移温度を有する物を含む。組み込まれるリン脂質は、比較的長鎖（例えば、Ｃ_１６〜Ｃ_２２）の飽和した脂質である。開示された安定化調製物で有用な例示的なリン脂質として、ホスファチジルコリン、例えば、ジパルミトイルホスファチジルコリン、およびジステアロイルホスファチジルコリン、および水素添加された卵または大豆のホスファチジルコリン（例えば、ドイツのルートヴィヒスハーフェン（Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ）にあるＬｉｐｏｉｄ ＫＧより入手可能な、Ｅ−１００−３、Ｓ−１００−３）が挙げられるが、ただし、これらに限定されない。天然のリン脂質は、低いヨウ素化が低く（＜１０）なるように水素添加されるのが好ましい。

リン脂質は、任意選択的に２価の金属イオンと結合することができる。かかる２価の金属イオンは、リン脂質の頭部基の水和を低下させるように作用し、これにより、リン脂質のゲルから液晶への相転移が増加し、肺被覆液上での粉末の濡れ性が向上する。

金属イオンの例として、カルシウム、マグネシウム、亜鉛等を含む２価の陽イオンが挙げられるが、ただし、これらに限定されない。例えば、リン脂質を用いる場合、医薬組成物は、全体として参照により本明細書に援用される、国際特許出願第０１／８５１３６号および同第０１／８５１３７号に開示されているように、多価陽イオンも含むことができる。多価陽イオンは、医薬組成物が、約６０℃超、好ましくは約８０℃超、または約１００℃超である融点（Ｔ_ｍ）を示すように、リン脂質のＴ_ｍを上昇させるのに有効な量で存在し得る。リン脂質に対する多価陽イオンのモル比は、少なくとも約０．０５：１、例えば約０．０５：１〜約０．５：１であり得る。１つまたは複数の実施形態では、多価陽イオン：リン脂質のモル比は、約０．５：１である。２価の金属イオンは、両イオン性のホスファチジルコリン頭部基上のリン酸基に結合し、プロセス中の水分子と置換すると考えられている。リン脂質に対する金属イオンのモル比が０．５と過剰な場合には、リン酸基に結合しないフリーの金属イオンが生じ得る。これは、得られた乾燥粉末の吸湿性を、顕著に高めることができる。多価陽イオンがカルシウムの場合、塩化カルシウムの形態であり得る。カルシウム等の金属イオンは、リン脂質と共に含まれることが多く、何も必要としないが、処方中に他のイオンが存在すると問題となり得る（例えば、リン酸で、これはリン酸カルシウムとしてカルシウムイオンを析出させる可能性がある）。

本発明に基づく組成物の１つまたは複数の実施形態では、添加剤は、処方の安定性または生体適合性をさらに強化するための添加物を追加的にまたは別法として含み得る。例えば、様々な塩、バッファー、キレート剤、および味マスキング剤が検討される。かかる添加物の使用は、当技術分野の通常の技量を有する者には理解されるであろうし、薬剤の具体的な量、比、および種類は、過度の実験をしなくても、実験的に求めることができる。

本発明に基づく組成物の１つまたは複数の実施形態では、添加剤は、同様のおよび／または代替的な機能を果たす添加剤を追加的にまたは別法として含み得る。例えば、当該組成物は、特定の細胞（例えば、肺マクロファージ）を標的とする粒子のターゲティングを強化するターゲティング添加剤を含み得る。本発明の１つの特定形態では、医薬処方は、１つまたは複数のターゲティング剤を含み得る。例えば、医薬処方は、粒子および／または活性薬剤の狙いを、肺マクロファージ等の細胞標的に定めるターゲティング剤を含み得る。病原体が肺マクロファージに取り込まれるような感染性疾患を治療するために、医薬処方が投与される場合には、この薬剤は特に有用である。かかる感染性疾患は、抗感染症活性薬剤を用いた従来の全身治療では治療するのが困難である。しかし、ターゲティング剤を組み込むことにより、粒子はより速やかに肺マクロファージに取り込まれ、感染部位により効率的に送達され得る。この治療法は、結核、炭疽病等の大兵器剤（ｂｉｇ−ｗａｒｆａｒｅ ａｇｅｎｔｓ）、およびある種の癌の治療に特に効果的である。当該ターゲティング剤は、例えば、ホスファチジルセリン、ｈｌｇＧ、およびムラミールジペプチドの１つまたは複数を含み得るが、これらは、国際特許出願公表第９９／０６８５５号、同第０１／６４２５４号、同第０２／０９６７４号、および同第０２／８７５４２号、ならびに米国特許第６，６３０，１６９号に記載されており、これらすべてが全体として参照により本明細書に援用される。活性薬剤が長期間、肺に残留すれば、ターゲティングプロセスはより効果的となり得る。したがって、１つの特定形態では、医薬処方は、ターゲティング剤および十分量の脂質成分を含み、病原体が肺マクロファージに取り込まれる場合には、活性薬剤が、感染性疾患を治療するのに有用な事前決定された期間、肺に維持されることを保証する。特に、当該医薬処方がかかるターゲティング剤を含む場合には、より大型の粒子は肺マクロファージに速やかに取り込まれないので、粒子サイズは６ミクロン未満であるのが好ましい。

本発明に基づく組成物の１つまたは複数の実施形態では、マクロファージにより排除されるのを防いで肺滞留時間をさらに延長し、および／または組成物粒子が、肺上皮を被覆する粘液層または痰層を貫通するのを促進するために、添加剤は、ペグ化されたホスファチジルエタノールアミン、例えば、ＰＥＧ_２０００−ＰＥ、および／またはＰＥＧ_５０００−ＰＥ（数値はＰＥＧユニットの分子量を表す）を追加的に、または別法として含み得る。幾何的サイズが１μｍ未満の粒子の場合、かかる粒子は、緑膿菌のバイオフィルムを貫通することも可能である。

シプロフロキサシンベタインは、様々な多形体および／または水和物として処方され得る。１つまたは複数の実施形態では、シプロフロキサシンベタインは、３．５水和物を含み、これは本発明で用いられる条件下で、すぐれた化学的および物理的安定性を有することが見出された。１つまたは複数の実施形態では、組成物中のシプロフロキサシンベタインは、本質的に３．５水和体からなる。図３に示すように、３．５水和物では、スプレー乾燥法により乾燥された粉末中の含水量は、約１０％ｗ／ｗ〜１５％ｗ／ｗの間であることが分かる。シプロフロキサシンベタインのその他の多形体または水和物または混合物も、別法として、または追加的に用いることができるが、本発明の条件下では３．５水和物が好ましい。本明細書に記載するエマルジョンベースのスプレー乾燥プロセスを用いてスプレー乾燥すると、多形シプロフロキサシンベタインは、単一の多形体として３．５水和物に変換されることが見出された。製造プロセス全体を通じて、結晶は不溶状態のままであるという事実にもかかわらず、かかる現象は起きる。他の処理法は、一般的に水和物の混合物を生成する。

１つまたは複数の特定形態では、肺投与用の組成物は、それぞれがフルオロキノロンおよび添加剤を含む独立した粒子を含む。フルオロキノロンは、その肺中半減期が少なくとも１．５時間であるような形体にある。例えば、当該フルオロキノロンは、シプロフロキサシンベタイン等のフルオロキノロンベタインを含み得る。本特定形態に基づけば、当該粒子は、約１μｍ〜約５μｍの空気動力学的質量中央径、ならびに約１．０ｇ／ｃｍ^３未満、より好ましくは約０．６ｇ／ｃｍ^３未満、およびより好ましくは約０．２ｇ／ｃｍ^３〜０．５ｇ／ｃｍ^３の範囲であるかさ密度を有する。

１つまたは複数の特定形態では、シプロフロキサシンベタイン等のフルオロキノロンベタインは、独立した粒子を形成する添加剤マトリクスに含まれ、また医薬組成物は、複数の独立した粒子を含む。独立した粒子は、これが効率的に投与されるように、および／または必要な時に利用可能なように、サイズ調節することができる。例えば、エアゾール化可能な医薬組成物の場合、当該粒子は、これが、ユーザーの吸引中にエアゾール化され、ユーザーの気管に送達可能となるようなサイズである。

いくつかの特定形態では、医薬組成物は、約１０μｍ未満、例えば、約５μｍ未満、約３μｍ未満、または約１μｍ未満等の質量中央径を有し、および１μｍ〜１０μｍ、例えば約１μｍ〜５μｍ等であり得る粒子を含む。１つまたは複数の実施形態では、粉末の質量中央径は、約１〜３μｍの間にある。

１つまたは複数の実施形態では、スプレー乾燥された粉末のかさ密度は、約１．０ｇ／ｃｍ^３であり、およびより好ましくは約０．６ｇ／ｃｍ^３未満であり、およびより好ましくは０．２ｇ／ｃｍ^３〜０．６ｇ／ｃｍ^３である。

１つまたは複数の実施形態では、溶いた時の粉末のｐＨは、６．０〜８．８の間である。１つまたは複数の実施形態では、ｐＨは、溶いた際に結晶性シプロフロキサシンベタインを生成するような値である。

１つまたは複数の実施形態では、粉末の水分含量は、約１０％〜１５％ｗ／ｗの間にある。１つまたは複数の実施形態では、スプレー乾燥法により乾燥された粉末の水分含量は、結晶性シプロフロキサシンベタイン３．５水和物多形体を生成するような値である。

１つまたは複数の実施形態では、粉末の比表面積は、８ｍ^２／ｇ〜２０ｍ^２／ｇの間にある。１つまたは複数の実施形態では、空隙率は、約５％〜２０％の間にある。１つまたは複数の実施形態では、皺度（Ｓ_ｖ）は、３〜１０の間にある。１つまたは複数の実施形態では、本発明の粉末は、本明細書で規定する比表面積、空隙率、および皺度の測定値のうち、少なくとも２つを含む。１つまたは複数の実施形態では、本発明の粉末は、本明細書で規定する比表面積、空隙率、および皺度の測定値のうち、少なくとも３つを含む。

１つまたは複数の実施形態では、本発明の粉末は、約１μｍ〜約５μｍ、例えば、約１．５μｍ〜約４μｍ、または約２μｍ〜約４μｍの空気動力学的質量中央径を含む。一般的に、粒子が大きすぎると、肺深部に到達する粒子数はより少なくなる。粒子が小さすぎると、消散する粒子の割合（％）がより多くなり得る。所望の吸引回数で、１０ｍｇを超える所望の肺用量を実現するためには、４．７μｍ未満の微粒子の用量は、１０ｍｇ超、より好ましくは１６ｍｇ超、およびより好ましくは２０ｍｇ超であることが好ましい。

本発明の１つまたは複数の実施形態では、エマルジョンベースのスプレー乾燥プロセスは、疎水性添加剤の多孔質層でコーティングされたフルオロキノロンベタイン結晶を作製するために用いられる。得られた粒子は、これを必要とするＣＦ患者に、最低の吸引回数、例えば４回未満、好ましくは３回未満、より好ましくは２回未満、および最も好ましくは１回で、高用量投与され得る。

１つまたは複数の実施形態では、本発明の組成物は、独立した粒子を含む粉末である。１つまたは複数の実施形態では、粉末は溶媒除去プロセスにより調製される。いくつかの手順は、一般的に本発明に対して適合性を有するが、特に好ましい実施形態は、一般的に、スプレー乾燥法またはフリーズドライ法により形成される、有孔微細構造または多孔性粒子を含む。周知の通り、スプレー乾燥法とは、液体原料を乾燥粉末粒子に変換するプロセスである。医薬用途の場合、吸引を含む様々な投与経路のための粉末化材料を提供するのに、スプレー乾燥法が用いられてきたことが理解されよう。

１つまたは複数の実施形態では、本発明の粉末組成物は、スプレー乾燥法により調製される。典型的な実施形態では、原料はフルオロキノロンベタインを含む。例えば、１つの特定形態では、原料は、水中油型エマルジョンからなる連続相中に分散した、シプロフロキサシンベタイン等のフルオロキノロンベタインの微細化結晶を含む。原料はリン脂質等の疎水性添加剤も含み得る。サブミクロンのエマルジョン滴中の分散相も、フルオロカーボンを含んでも含まなくてもよい。１つまたは複数の実施形態では、フルオロカーボンは、パーフルオロオクチルブロミド、パーフルオロデカリン、パーフルオロオクチルエタン、およびこれらの混合物からなる群より選択される。１つまたは複数の実施形態では、フルオロカーボンは、リン脂質添加剤の単分子層により安定化される。スプレー乾燥法により乾燥する際には、エマルジョン滴は、べタイン結晶表面上にリン脂質からなる多孔質のコーティング物を形成するのに役立つ。活性薬剤および任意選択的な活性薬剤の濃度は、最終粉末中で必要な薬剤量、および使用される吸入装置の種類に依存する。１つまたは複数の実施形態では、かかる濃度は、すでに記載した通りであり得る。用いる場合には、原料中のフルオロカーボンの容積率は、３％〜５０％ｗ／ｖの範囲、好ましくは約５％〜３０％ｗ／ｖの範囲であり得る。脂質でコーティングされた結晶を含むスプレードライ粒子の例も、国際特許出願第２００４／０６０３５１号、米国特許第７，３２６，６９１号、および米国特許出願第２００６／０１６５６０６号に見出されるが、これらすべてが全体として参照により本明細書に援用される。

１つまたは複数の実施形態では、原料は発泡剤を含むことができる。発泡剤は、スプレー乾燥プロセス中に蒸発して、空気動力学的に軽量である多孔質ＤＳＰＣコーティング物を備えたベタイン結晶等の、一般的に多孔性の粒子を生成するフッ素化化合物（例えば、パーフルオロヘキサン、パーフルオロオクチルブロミド、パーフルオロデカリン、パーフルオロブチルエタン）が好ましい。以下でさらに詳細に考察するように、その他の適する発泡剤として、非フッ素化オイル、クロロホルム、フレオン、酢酸エチル、アルコール類、および炭化水素類が挙げられる。窒素および二酸化炭素ガスも、適する発泡剤として検討される。

有孔微細構造は、上記のように発泡剤を用いて好適に形成され得るが、場合によっては、追加の発泡剤をまったく必要とせず、薬物および／または添加剤、および界面活性剤（複数可）からなる水性分散物がスプレー乾燥法により、直接乾燥されることが好まれるであろう。そのような場合には、当該処方は、比較的多孔性の微粒子形成を引き起こし得るプロセス条件（例えば、高い温度）に左右されやすくなる可能性がある。

発泡剤があるとしてどのような発泡剤が最終的に選択されるかによらず、適合性のある有孔微細構造は、Ｂｕｃｈｉ ｍｉｎｉスプレードライヤー（モデルＢ−１９１、スイス）を用いて、特に効率的に製造され得ることが見出された。当技術分野の熟練者により理解されているように、スプレードライヤーの入口側の温度、および出口側の温度は、所望の粒子サイズを与え、所望の薬剤活性を有する生成物をもたらすようなレベルに選択される。こうしたことから、入口側および出口側の温度は、処方成分の融解特性および原料組成に依存して調節される。市販のスプレードライヤーは当技術分野の技術者に周知であり、任意の具体的な分散物に関する適する条件は、以下の実施例をしかるべく参照しながら、標準的な実証試験を行うことにより容易に決定され得る。

本発明の特に好ましい実施形態は、リン脂質、およびシプロフロキサシンベタイン活性薬剤等の界面活性剤を含むスプレードライ用調製物を含む。別の実施形態では、スプレードライ用調製物は、任意の選択された界面活性剤に加えて、例えば、炭化水素（すなわち、グルコース、ラクトース、またはデンプン）等の親水性部分を含む添加剤をさらに含み得る。この点で、様々なデンプンおよび誘導体化されたデンプンが、本発明で用いるのに適している。その他の任意選択的な組成物には、従来型の粘度調整剤、リン酸バッファーもしくはその他の従来型の生体適合性のバッファー等のバッファー、または、酸もしくは塩基等のｐＨ調整剤、および浸透圧性薬剤（等張性、高浸透圧、または低浸透圧を生み出すための）が含まれ得る。適する塩の例として、リン酸ナトリウム（一塩基型および二塩基型の両方）、塩化ナトリウム、リン酸カルシウム、塩化カルシウム、およびその他の生理的に許容される塩が挙げられる。

全体が参照により本明細書に援用される、国際特許出願第０１／８５１３６号および同第０１／８５１３７号に開示されているように、マトリックス材料としてリン脂質が用いられる場合には、原料内に多価陽イオンをさらに含むのが好ましい。適する多価陽イオンは、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、鉄等を含む二価の陽イオンが好ましい。多価陽イオンは、リン脂質のＴ_ｍを上昇させるのに有効な量、例えば、微粒子組成物が、その貯蔵温度Ｔ_ｓよりも少なくとも２０℃、好ましくは少なくとも４０℃高いＴ_ｍを示すような量で存在する。

どのような組成物が選択されたとしても、微粒子製造の最初のステップは、一般的には原料の調製が含まれる。好ましくは、選択された薬物は、水に溶解されて濃縮溶液を生成する。不溶性の結晶性活性薬剤の場合、典型的には本発明の場合があろうが、薬物はエマルジョン中に直接分散される。用いられる活性薬剤または生物活性薬剤の濃度は、最終的な粉末に必要とされる薬剤の量、および使用される送達デバイスの性能に依存する（例えば、ＭＤＩまたはＤＰＩで用いられる微粒子用量）。必要に応じて、上記のような追加の添加剤も原料に添加することができる。

選択された実施形態では、次に、水中油型エマルジョンは別の容器内で形成される。使用する油は、長鎖飽和リン脂質等の界面活性剤を用いてエマルジョン化されるフルオロカーボン（例えば、パーフルオロオクチルブロミド、パーフルオロデカリン）が好ましい。例えば、リン脂質１グラムは、適する高せん断力の機械式ミキサー（例えばＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ、モデルＴ−２５ミキサー）を８０００ｒｐｍで２〜５分間用いて、加熱された蒸留水（例えば、６０℃）、１５０ｇ中で均一化され得る。一般的には、５〜２５ｇのフルオロカーボンが、分散済みの界面活性剤の溶液に、混合しながら滴下される。次に、得られた水性エマルジョン中のパーフルオロカーボンは、粒子サイズを小さくするために高圧ホモジナイザーを用いて処理される。一般的には、エマルジョンは、１２，０００〜１８，０００ｐｓｉで、個別に５回パスさせて処理され、５０〜８０℃に保たれる。

いずれにしても、入口側および出口側の温度、フィード速度、噴霧化圧力、乾燥空気の流速、およびノズル形状等の操作条件は、必要な粒子サイズ、および得られる乾燥微細構造の製造収率を実現するための製造業者のガイドラインに従って調節され得る。典型的な設定条件は下記の通り：空気流入口温度は６０℃〜１７０℃の間；空気排出口は、４０℃〜１２０℃の間；フィード速度は３ｍｌ〜約１５ｍｌ／分の間；および吸引気流は３００Ｌ／分；および噴霧化気流速度は２５〜５０Ｌ／分の間である。本明細書の教示を考慮すれば、適する用具および処理条件の選択は、熟練者には熟知されており、また過度の実験を行わなくても実現可能である。いずれにせよ、かかる方法および実質的に同様な方法を利用すれば、肺にエアゾールを沈着させるのに適した粒子径を有する、多孔質の空気動力学的に軽量な微細球体で、外観がほとんどハニカム状または泡状の多孔性の微細構造が形成される。特に好ましい実施形態では、有孔微細構造は、スプレー乾燥法により乾燥された多孔性粒子を含む。スプレー乾燥した原料中の固形分は、一般的に，０．５ｗｔ％〜１０ｗｔ％の範囲、例えば１．０ｗｔ％〜５．０ｗｔ％等であろう。もちろん、条件は用いる機器の種類に依存する。いずれにせよ、かかる方法および同様の方法を用いれば、肺にエアゾールを沈着させるのに適した直径を有する、コーティングされた結晶を形成することができる。１つの重要な態様として、ドライヤー上の出口温度およびコレクターの温度は、得られる製剤のＴ_ｍよりも低い温度に維持されなければならないことが挙げられる。

エマルジョンベースの原料は、適する高せん断力の機械式ミキサー（例えば、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ モデルＴ−２５ミキサー）を用いて、加熱した蒸留水（例えば７０℃）中で、多価陽イオンおよびリン脂質を、最初に分散することにより調製され得る。典型的なプロセス条件は、８０００ｒｐｍで２〜５分間の攪拌であろう。次に、混合しながら、フルオロカーボンを、分散済みの界面活性剤の溶液中に滴下する。次に、得られた水中フルオロカーボン型エマルジョンは、粒子サイズを小さくするように高圧ホモジナイザーを用いて処理され得る。一般的には、エマルジョンは、中央径が６００ｎｍ未満の液滴を生成するように、８，０００〜２０，０００ｐｓｉで、５回の独立したパスを行って処理される。次に、微粒子化されたシプロフロキサシンベタインは、エマルジョンの連続相中に添加され、混合および／または均一化される。

１つの特定形態では、製剤処方は、かさ密度が１．０ｇ／ｃｍ^３未満、より好ましくは０．５ｇ／ｃｍ^３未満、より好ましくは０．３ｇ／ｃｍ^３未満、場合によっては０．１ｇ／ｃｍ^３未満である多孔質の微細構造からなる。１つの具体的な特定形態では、粉末のかさ密度は０．２ｇ／ｃｍ^３〜０．６ｇ／ｃｍ^３である。かさ密度が非常に低い粒子を供給することにより、単位用量容器に充填され得る粉末の最低質量は低減し、これにより、担体粒子の必要性が低減し、またしばしば除去される。すなわち、本発明の比較的低密度の粉末は、比較的低用量の医薬組成物について再現性のある投与を実現する。さらに、一般的に当技術分野で用いられる大型のラクトース担体粒子は、そのサイズ故に咽喉部および上気道に影響を及ぼすので、担体粒子を不要とすれば、咽喉部での沈着、および「窒息」効果を最低限に抑える可能性がある。本発明を用いれば、かかる大型粒子の必要性を回避することができる。

１つまたは複数の実施形態では、本発明に基づく粉末処方は、フルオロキノロン等の活性薬剤を約５０％〜約７０％、より好ましくは約６５％ｗ／ｗ、リン脂質等の疎水性添加剤を約１５％〜約３５％、より好ましくは約２０％ｗ／ｗ、金属陽イオン含有材料を約１％〜約３％、より好ましくは約２％ｗ／ｗ、水を約１０％〜約１５％、より好ましくは約１２％ｗ／ｗ含む。１つの具体的な特定形態では、本発明の粉末処方は、シプロフロキサシンベタインを約５０％〜約７０％、より好ましくは約６５％、好ましくは３．５水和体で、ジステアロイルホスファチジルコリンを約１５％〜約３５％、より好ましくは約２０％ｗ／ｗ、および塩化カルシム二水和物を約１％〜約３％、より好ましくは約２％ｗ／ｗ、水を約１０％〜約１５％、より好ましくは約１２％ｗ／ｗ、および残留パーフルオロオクチルブロミドを１％ｗ／ｗ未満含む。

粉末製剤処方は、エアゾール生成デバイスを用いて投与され得る。好ましい特定形態では、当該処方は粉末形態で、２００１年６月２２日に申請された米国特許出願シリアル番号第０９／８８８，３１１号、国際特許出願第０２／８３２２０号、米国特許第６，５４６，９２９号、および２００３年７月８日に申請された米国特許出願シリアル番号第１０／６１６，４４８号に記載されているような乾燥粉末吸入装置を用いて投与される。あるいは、エアゾール生成デバイスは、国際特許出願第９９／１６４２０号に記載されているような噴霧器であり得る。かかる特許および特許出願のすべてが全体として参照により本明細書に援用される。

１つの特定形態では、粉末組成物は乾燥粉末形態であり、これは、当該組成物の単位用量をエアゾール化するように、エアゾール生成デバイス内、またはその近傍に挿入され得る単位用量容器内に収納される。乾燥粉末形態は、その単位用量容器内に長期間安定的に貯蔵され得ることから、かかる特定形態は有用である。さらに、エアゾール生成には冷却機能または外部電源が必要とされないことから、かかる特定形態は便利である。

いくつかの例では、単位用量、例えば５ｍｇ以上、より好ましくは１０ｍｇ以上、およびより好ましくは１６ｍｇ以上等の単位用量の活性薬剤を、１回の吸引で肺に送達するのが好ましい。上記のリン脂質多孔性乾燥粉末粒子は、５ｍｇ以上、１０ｍｇ以上、１６ｍｇ以上、２５ｍｇ以上、および３２ｍｇ以上の用量を、１回の吸引で、かつ有利な方法で送達することを可能にする。あるいは、当該用量は、２回、３回、または４回の吸引で送達され得る。これを実現するには、粉末のかさ密度は、好ましくは、１．０ｇ／ｃｍ^３未満、より好ましくは０．６ｇ／ｃｍ^３未満である。一般的に、薬物負荷は、５％超、より好ましくは１０％超、より好ましくは２０％超、より好ましくは３０％を超えるが望ましく、および必要な肺用量が５ｍｇを超える場合には、最も好ましくは薬物負荷が４０％を超えるのもまた望ましい。かかる単位用量製剤処方は、エアゾール生成デバイス内に挿入され得るカプセル内に収納され得る。当該カプセルは、製剤処方を収納し、また当該製剤処方を利用可能な状態で提供するのに適した形状、サイズ、および材料からなり得る。例えば、当該カプセルは、当該製剤処方と有害な反応を起こさない材料を含む壁を含み得る。さらに、当該壁は、製剤処方のエアゾール化が可能となるように、当該カプセルの開放を可能にする材料を含み得る。１つの特定形態では、当該壁は１つまたは複数の種類のゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリエチレングリコールと混合されたＨＰＭＣ、ヒドロキシプロプリセルロース、寒天等を含む。１つの特定形態では、例えば、全体として参照により本明細書に援用される米国特許第４，２４７，０６６号に記載されているように、当該カプセルは、入れ子状態で伸縮自在に隣接するセクションを含み得る。当該カプセルのサイズは、製剤処方用量を適切に収納するように選択され得る。

カプセルのサイズは、表１に示すように、それぞれ、外径が約４．９１ｍｍ〜９．９７ｍｍの範囲、高さが約１１．１０ｍｍ〜約２６．１４ｍｍの範囲、および容積が約０．１３ｍｌ〜約１．３７ｍｌの範囲の、一般的にサイズ５〜サイズ０００の範囲内にある。適するカプセルは、例えば、日本国、奈良県にある塩野義Ｑｕａｌｉｃａｐｓ社、およびサウスカロライナ、グリーンウッド（Ｇｒｅｅｎｗｏｏｄ）にあるＣａｐｓｕｇｅｌから市販されている。充填後、カプセル形状を形成し、カプセル内に粉末を収納するように、下の部分の上に上の部分が配置され得るが、これは米国特許第４，８４６，８７６号、同第６，３５７，４９０号、および２０００年２月１７日に公表された国際特許出願第００／０７５７２号に記載されており、これらすべてが全体として参照により本明細書に援用される。１つの特定形態では、粉末はサイズ２以下のカプセルに収納される。小児ＣＦ患者が、１回の吸引で空にし得る粉末の容量または質量を上回らないで、送達可能用量を最大にするように、カプセルサイズ２および３が好適に採用される。

充填後、カプセル形状を形成し、カプセル内に粉末を収納するように、下の部分の上に上の部分が配置され得るが、これは米国特許第４，８４６，８７６号、および同第６，３５７，４９０号、ならびに国際特許出願第００／０７５７２号に記載されており、これらすべてが全体として参照により本明細書に援用される。下の部分の上に上の部分を配置した後に、カプセルは、任意選択的に緊結される。

本発明に基づく製剤処方１００をエアゾール化するのに特に有用な乾燥粉末エアゾール生成装置の例を、図８Ａに概略的に示す。エアゾール生成装置２００は、１つまたは複数の空気流入口２１５および１つまたは複数の空気排出口２２０を有するチャンバー２１０を規定する筺体２０５を備える。当該チャンバー２１０は、エアゾール化可能な製剤処方を収納するカプセル２２５を受容するように、サイズが決められている。例えば、当該カプセルは、シプロフロキサシンベタイン等のフルオロキノロンベタインを含有する粒子を含む組成物を収納し得る。穿孔機構２３０は、チャンバー２１０内で移動可能な穿孔メンバー２３５を備える。排出口２２０の近傍に、またはこれに隣接して末端セクション２４０があるが、同末端セクションは、ユーザーが、排出口２２０と流通する当該末端セクション２４０内の開口部２４５を通して吸引し得るように、ユーザーの口または鼻に収まる大きさまたは形状であり得る。

乾燥粉末エアゾール生成装置２００は、チャンバー２１０を経由する気流を利用して、カプセル２２５中の製剤処方をエアゾール化する。例えば、図８Ａ〜８Ｅは、エアゾール生成装置２００の特定形態の働きを示しており、ここでは、流入口２１５を経由した気流が、製剤処方をエアゾール化するために用いられ、またエアゾール化した製剤処方は、末端セクション２４０の開口部２４５を通じてユーザーに送達され得るように、排出口２２０を通って流れる。乾燥粉末エアゾール生成装置２００が、図８Ａにその最初の状態で示されている。カプセル２２５が、チャンバー２１０内に配置され、製剤処方は当該カプセル２２５内に収納されている。

エアゾール生成装置２００を使用するために、カプセル２２５内の製剤処方は、エアゾール化が可能となるように露出される。図８Ａ〜８Ｅの特定形態では、穿孔機構２３０に力２５０を付加することにより、チャンバー２１０内で穿孔機構２３０は前進する。例えば、図８Ｂに示す通り、穿孔機構２３０を筺体２０５内でスライドさせて、穿孔メンバー２３５がチャンバー２１０内のカプセル２２５と接触するように、ユーザーは穿孔機構２３０の表面２５５を押すことができる。

図８Ｃに示すように、力２５０をかけ続けることにより、穿孔メンバー２３５はカプセル２２５の壁に進入し、これを貫通する。穿孔メンバーは、カプセル２２５の壁に進入しやすくするように、１つまたは複数の鋭利なチップ２５２を備えることができる。次に、穿孔機構２３０は、カプセル２２５の壁を貫通する開口部２６０を残しながら図８Ｄに示す位置まで後退して、カプセル２２５内の製剤処方を露出する。次に、図８Ｅ中の矢印２６５で示すように、空気または他のガスが、流入口２１５を経由して流れ込む。気流は製剤処方のエアゾール化を引き起こす。

ユーザーが、末端セクション２４０を通じて吸引２７０を行うと、エアゾール化した製剤処方はユーザーの気道に送達される。１つの特定形態では、気流２６５は、ユーザーの吸引２７０により引き起こされる。別の特定形態では、圧縮空気またはその他のガスが、流入口２１５に押し込まれてエアゾール化気流２６５を引き起こす。

乾燥粉末エアゾール生成装置２００の具体的な特定形態が、米国特許第４，０６９，８１９号、同第４，９９５，３８５号、米国特許出願第１０／２９８，１７７号、同第１０／２９５，７８３号、同第１０／８２１，６５２号、同第１０／８２１，６２４号、同第１０／８２２，８５０号、同第１０／７０４，１６０号、同第１０／７１４，５１１号、および同第１０／３１３，４１９号に記載されており、これらすべてが全体として参照により本明細書に援用される。かかる配置において、チャンバー２１０は、一般的に吸引方向に沿った長軸を備え、またカプセル２２５は、カプセルの長軸がチャンバー２１０の長軸と平行となり得るように、縦方向でチャンバー２１０内に挿入可能である。チャンバー２１０は、製剤処方を収納するカプセル２２５を、当該カプセルがチャンバー２１０内で動けるような状態で受容するようにサイズが決定される。流入口２１５は、複数の接線方向に向いたスロットを備える。ユーザーがエンドピースを経由して吸引すると、外気は接線方向のスロットを通って流れるようになる。かかる気流はチャンバー２１０内で旋回気流を生み出す。

旋回気流は、カプセル２２５を隔壁と接触させ、次に製剤処方がカプセル２２５から流出し、これが旋回気流中で混ざり合うように、チャンバー２１０内を移動させる。かかる特定形態は、製剤処方の高用量を定常的にエアゾール化するのに特に有効である。１つの特定形態では、カプセル２２５は、カプセルの長軸が、チャンバーの長軸からある角度よりも小さい角度、好ましくは４５°未満にとどまるように、チャンバー２１０内で回転する。チャンバー２１０内でのカプセル２２５の動きは、カプセル２２５の長さよりも短いチャンバー２１０の幅に起因し得る。１つの具体的な特定形態では、チャンバー２１０は、末端部で終了する先細りのセクションを備える。チャンバー２１０内を旋回気流が流れている間、カプセル２２５の先端部は隔壁と接触し、その上にとどまり、そしてカプセル２２５の側壁は末端部と接触し、そして当該末端部に沿って滑る、および／または回転する。カプセルのかかる動きは、カプセル２２５後部にある１つまたは複数の開口部２６０を経由して、多量の製剤処方を押し出すのに特に効果的である。

別の特定形態では、乾燥粉末エアゾール生成装置２００は、図８Ａ〜８Ｅに示すものとは異なって構成され得る。例えば、チャンバー２１０は、参照により本明細書に援用される米国特許第３，９９１，７６１号に記載されている通り、カプセル２２５が吸引方向に対して直行するようにカプセル２２５を受容するようにサイズおよび形状が決定され得る。米国特許第３，９９１，７６１号にやはり記載されているように、穿孔機構２３０は、カプセル２２５の両端を穿孔し得る。別の特定形態では、チャンバーは、例えば米国特許第４，３３８，９３１号、および米国特許第５，６１９，９Ｓ５号に記載されているように、空気がカプセル２２５を貫通して流れるようにカプセル２２５を受容し得る。別の特定形態では、製剤処方のエアゾール化は、例えば、米国特許第５，４５８，１３５号、同第５，７８５，０４９号、および同第６，２５７，２３３号に記載されているように、流入口を通る加圧気流により、または国際特許出願公表第００／７２９０４号、および米国特許第４，１１４，６１５号に記載されているように高圧ガスにより実現可能である。上記参照文献のすべてが全体として参照により本明細書に援用される。

１つの特定形態では、粉末粒子はカプセルタイプの容器に積載され、吸引装置、例えば図８Ａ〜８Ｅに示す吸引装置等で用いられる。１つまたは複数の実施形態では、カプセルから放出される質量は、約５０％ｗ／ｗを超え、より好ましくは約６０％ｗ／ｗ超、より好ましくは約７０％超、およびなおもより好ましくは約８０％ｗ／ｗ超または約９０％ｗ／ｗ超である。放出された用量に関する相対標準偏差は、好ましくは７％未満、および好ましくは４％未満であり得る。これは、優れた用量含量の均一性をもたらし、益々厳しくなる規制標準に適合可能にする。本発明に基づき処方されない組成物は、かかる基準を満たすことができない。

その他の受動的または能動的乾燥粉末吸入装置を、別法として用いることができる。１つの特定形態では、受動的乾燥粉末吸入装置が、利用に便利であり、またエアゾール化に再現性があるが故に好ましい。適する受動的乾燥粉末吸入装置には、カプセルベースの吸入装置およびブリスターベースの吸入装置の両方が含まれる。カプセルベースの受動的吸入装置は、それが１パフ当たりの肺投与量を高めるのに役立つ、より大きな単位用量容積（現行のブリスターデバイスと比較して）を有することから、特に好ましい。

下記商標名、および／または登録商標で販売または市販されているデバイスも適し得る：Ｈａｎｄｉｈａｌｅｒ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、Ｅｃｌｉｐｓｅ（Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＡＩＲ ｉｎｈａｌｅｒ（Ａｌｋｅｒｍｅｓ）、Ｃｙｃｌｏｈａｌｅｒ（Ｐｌａｓｔｉａｐｅ）、Ｃｏｎｃｅｐｔ１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ｆｌｏｗｃａｐｓ（Ｈｏｖｉｏｎｅ）、Ｔｕｒｂｏｓｐｉｎ（ＰＨ＆Ｔ）、Ｍｏｎｏｈａｌｅｒ（Ｐｆｉｚｅｒ）、Ｓｐｉｎｈａｌｅｒ（Ａｖｅｎｔｉｓ）、Ｒｏｔａｈａｌｅｒ（ＧＳＫ）。適するブリスターベースの吸引装置として、ＤｉｓｋｕｓおよびＧｅｍｉｎｉ（ＧＳＫ）、参照により本明細書に援用される国際特許出願第ＵＳ２００７／０２２８３０号に記載され、Ｎｅｋｔａｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓのデバイス、Ｇｙｒｏｈａｌｅｒ（Ｖｅｃｔｕｒａ）、Ｅ−Ｆｌｅｘ、Ｍｉｃｒｏｄｒｕｇ、Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ（ＧＳＫ）が挙げられる。やはり、本発明の範囲内にあるものとして、能動的乾燥粉末吸入装置が挙げられ、これには、参照により本明細書に援用される米国特許第６，２５７，２３３号に記載されており、Ｅｘｕｂｅｒａ（登録商）吸入デバイス、Ａｓｐｉｒａｉｒ（Ｖｅｃｔｕｒａ）、およびＭｉｃｒｏｄｏｓｅ ｉｎｈａｌｅｒ（Ｍｉｃｒｏｄｏｓｅ）が含まれる。

本発明の粉末と併用する受動的デバイスは、若干分散性が高められた粉末を作製することによって、最大吸気流量（ＰＩＦＲ）の増大に伴って慣性沈着に生じる差異を打ち消すことにより、流速に依存しない肺沈着を可能にする。これとは対照的に、能動的デバイスは、粉末の分散性が一定である場合、流速に対して逆の依存性をもたらす可能性があるが、ＰＩＦＲの増大に伴い慣性衝突が増大するので、高ＰＩＦＲでは、沈着が低減する可能性がある。

本発明に基づく１つまたは複数の実施形態の医薬組成物は、一般的に、被放出用量効率が改善している。したがって、高用量の医薬組成物が、本明細書に記載するエアゾール生成デバイスおよび技法を用いて送達され得る。

本発明の１つまたは複数の特定形態では、シプロフロキサシンベタインを含む医薬組成物は、患者が吸引している最中に、これが患者の肺に送達され得るように、エアゾール化可能である。このように、医薬組成物中のシプロフロキサシンは、感染部位に直接送達される。これは、全身投与法に対して有利である。活性薬剤（複数可）は腎臓毒性またはその他の毒性を有するが故に、全身的暴露を最小限に抑えようとすると、用量が制限される場合が多い。したがって、全身投与等の肺を経由しない経路で肺に送達され得る活性薬剤（複数可）量は、最低限度の薬理学的に有効な用量に制限される。吸引によって活性薬剤（複数可）を肺に直接投与すれば、全身的暴露を顕著に低減しつつ、より多くの量が治療を必要とする部位に送達され得る。

したがって、本発明に基づく医薬組成物の１つまたは複数の実施形態は、補助療法を含む嚢胞性線維症の治療に有効である。

本発明の１つまたは複数の実施形態では、シプロフロキサシンベタイン等のフルオロキノロンベタインを含む医薬組成物が、これを必要とする患者の肺に投与される。例えば、当該患者は、嚢胞性線維症、非ＣＦ気管支拡張症、ＣＯＰＤ、または院内感染肺炎と診断されている可能性がある。

したがって、本発明に基づく１つまたは複数の実施形態の医薬組成物は、幅広い患者のために治療に用いることができ、および／または予防処置を提供することができる。本明細書に記載されているような治療および／または予防処置を受けるのに適する患者として、これを必要とする任意の哺乳動物患者、特にヒトまたは動物患者が挙げられる。患者の例として、小児患者、成人患者、および高齢患者が挙げられるが、ただし、これらに限定されない。

１つまたは複数の特定形態では、シプロフロキサシンベタインを含むエアゾール化可能な医薬組成物は、肺内、特に深部肺および／または上気道において効果的なシプロフロキサシン濃度を実現するような方法で患者の肺に投与される。１つまたは複数の実施形態では、肺に到達するシプロフロキサシンおよび／またはシプロフロキサシンベタインの量または濃度は、治療上有効な量、例えばＣＦを治療するのに有効な量等である。１つまたは複数の実施形態では、肺に到達する、シプロフロキサシンベタインの１用量当たりの量は、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇ、例えば約３０ｍｇ〜約４０ｍｇ等である。

１つまたは複数の実施形態では、シプロフロキサシンベタインの治療用量は、３回または４回以下の吸引、例えば２回の吸引、または１回の吸引等で、これを必要とする患者に送達される。好ましい実施形態では、シプロフロキサシンベタインの治療用量は、３回以下の吸引、例えば２回の吸引、または１回の吸引等で、これを必要とする患者に送達される。１つまたは複数の実施形態では、シプロフロキサシンベタインの治療用量は、約３分未満、好ましくは約２分未満、または約１分未満で送達される。

１つまたは複数の実施形態では、本明細書に記載する組成物およびデバイスに基づき、シプロフロキサシンベタインの吸引可能な処方を、嚢胞性線維症の患者に投与すると、生活の質の顕著な改善、または治療コンプライアンスの改善、またはその両方がもたらされる。

本発明に基づくシプロフロキサシンベタイン治療計画は、単独で、または気管支内感染症、特に緑膿菌による感染症を治療するための薬剤と併用して用いることができる。本発明のかかる態様において、気管支内感染症を治療するための１つまたは複数の薬剤は、抗生物質でありえ、またシプロフロキサシンベタイン（または他のフルオロキノロンベタイン）治療の第１の治療期間中、シプロフロキサシンベタインが患者の気管支内系に投与されない第２の非治療期間中、または第１および第２の治療の両方の期間中に投与され得る。本発明に基づくかかる態様の１つの実施形態では、シプロフロキサシンベタインが患者の気管支内系に投与されない第２の非治療期間中に、気管支内感染症を治療するための１つまたは複数の薬剤が投与される。気管支内感染症を治療するのに適する薬剤として、例えば、トブラマイシン等のアミノグリコシド、モノバクタム、β−ラクタム、マクロライド等の非アミノグリコシド系抗感染症薬、および／または糖ペプチド系抗生物質化合物が挙げられる。例えば、非アミノグリコシド抗感染症薬は、アズトレオナムであり得る。

本発明の具体的な治療計画では、シプロフロキサシンベタイン等のフルオロキノロンベタインは、トブラマイシン治療の休薬期間中に投与される。例えば、トブラマイシンは、治療期間（例えば、約１ヶ月間）において投与され、次に休薬期間（例えば、約１ヶ月間）中は投与されない。かかる特定形態では、本発明に基づく粉末は、休薬期間中に投与される。本発明の粉末は、別法として、または追加的に、治療期間中に投与され得る。治療期間および休薬期間は、１日、数日間、１週間、数週間、２８日間、１ヶ月間、または数カ月間、またはこれらを組み合わせたものであり得る。

別の特定形態では、組成物は、上記フルオロキノロン類以外の１つまたは複数の活性薬剤を含み得る。例えば、本発明に基づき、任意の不溶性および／または結晶性の活性薬剤を処方することができる。

これまでの説明は、下記実施例を参照すればより完全に理解することができる。ただし、かかる実施例は、本発明の１つまたは複数を実践する方法の単なる代表例にすぎず、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。

ｐＨの関数としてのシプロフロキサシンの水溶解度
プロフロキサシンの水溶解度は、溶液のｐＨに依存する（図２）。カルボン酸のｐＫ（ｐＫ_１＝６．０）よりも低いと、当該薬物は塩酸塩として存在し、きわめて水溶性である。当該薬物は、アミン基のｐＫ（ｐＫ_２＝８．８）より上でも可溶性である。中性付近のｐＨでは、両イオン性のシプロフロキサシンベタインの溶解度は、約７０μｇ／ｍｌまで急激に低下する。

シプロフロキサシン粉末の動的蒸気収着
１つの特定形態では、粉末処方は、約１２％ｗ／ｗの水と共に、約６５％ｗ／ｗのシプロフロキサシンベタイン３．５水和物、約２０％ｗ／ｗのジステアロイルホスファチジルコリン、および約２％ｗ／ｗの塩化カルシウム無水物、ならびに１％未満の残留パーフルオロオクチルブロミドを含む。かかる処方は、以後ＣＩＰ（シプロフロキサシン吸引用粉末（ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ ｐｏｗｄｅｒ））と呼ぶ。

ＣＩＰ、原薬、およびプラセボ粉末の平衡吸湿等温線（２５℃）を図３に示す。すべての等温線は、重量法に基づく水蒸気収着法を用いて測定された。ＣＩＰの等温線の正確性を評価するために、粉末サンプルを２５℃／６０％ＲＨで平衡化し、そしてその水分含量を、カール・フィッシャー滴定法を用いて測定した。測定された水分含量と、重量法に基づく水蒸気吸着法との間に良好な一致性が認められ、これは後者の方法は等温線について正確な測定をもたらすことを示している。シプロフロキサシン原薬の等温線に認められる変曲点は、化学量論的水和物を形成する結晶性物質の特徴である。約５％、１７％、および６５％ＲＨにおいて等温線のスロープに不連続性が認められるが、これは水和物から水和物への変換による。試験したＲＨ値の範囲全域で、最も安定な固体組成物は、２０％〜６０％ＲＨの間の幅の広いなだらかな領域にある。かかる領域内の組成は、理論的な含水量が１６．０％Ｈ_２Ｏ（ｗ／ｗ）であるシプロフロキサシン・３．５Ｈ_２Ｏ（またはシプロフロキサシン_２・７Ｈ_２Ｏ）の組成と一致している。結晶性３．５水和物の同一性は、ラマン分光法により確認された（データは示さない）。ＣＩＰの吸湿等温線は、その成分であるシプロフロキサシン原薬およびスプレー乾燥法により乾燥されたプラセボ（ＤＳＰＣおよびＣａＣｌ_２を含む偽成分）の等温線と定性的および定量的に関連している。定性的には、ＣＩＰの等温線は、その成分の等温線の特徴を有する。ＣＩＰの等温線は、シプロフロキサシン原薬に特徴的な複数のステップ、およびＤＳＰＣ／ＣａＣｌ_２が存在することによる、各点において若干大きめ（原薬の等温線と比較して）のスロープを示す。定量的には、ＣＩＰの等温線は、シプロフロキサシン原薬、およびプラセボの等温線をほぼ線形的に重ね合わせたものに該当する。すなわち、ＣＩＰ等温線は、ＣＩＰの薬物含量（名目的には７０％）から推定されるように、その主成分の等温線間の約６９％の距離にある。これは予期せぬことではない。その理由は、ＣＩＰ中の薬物とリン脂質は、大部分は分離した相中に存在しており、製剤化された材料の等温線は、その構成成分の等温線を加重和したものにほぼ等しいためである。

およそ２０％ＲＨ〜６５％ＲＨの範囲では、シプロフロキサシンベタインは、３．５水和物として存在する。これは、スプレー乾燥法により乾燥された粉末中の水分含量である、約１０％〜１５％ｗ／ｗに対応している。スプレー乾燥法により乾燥された粉末に関する３．５水和体の同一性は、ラマン分光法により確認された。３．５水和体には貯蔵安定性が認められた。

シプロフロキサシン吸引用粉末の調製
シプロフロキサシン吸引用粉末（ＣＩＰ）は、経口投与および非経口投与と比較して、気道を標的としたシプロフロキサシンのターゲティングを改善し、また一方では、現行の噴霧式抗生物質と比較して、患者の利便性も向上させる（すなわち、携帯性の向上、および投与時間の短縮）ことを具体的な目標として開発された。

ＣＩＰは、下記の表２に示す量で、パーフルブロン（パーフルオロオクチルブロミド、ＰＦＯＢ）、および１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ）、塩化カルシウムを含む洗浄用水（ＷＦＩｒ）、および懸濁されたシプロフロキサシンベタインからなる、均一化されたサブミクロン水中油エマルジョンをスプレー乾燥することにより生成される。微粉化されたシプロフロキサシンベタイン粒子は、標準ジェットミルプロセスにより、または高圧ホモジナイゼーションにより調製される。１ｋｇのバッチサイズを目標とする懸濁液ベースの原料組成を、表２に詳記する。分散化されたＰＦＯＢの体積分率は約０．１であり、ＰＦＯＢ／ＤＳＰＣの比は、約２０／１（ｗ／ｗ）である。

原料は、高速ミキサー（例えば、Ｕｌｔｒａ Ｔｕｒｒａｘ）を補助的に用いて、まず加温したＷＦＩｒに、ＤＳＰＣおよびＣａＣｌ_２を分散して多重膜リポソームを形成することにより調製された。次に、粗粒エマルジョンを形成するように混合しながらＰＦＯＢを徐々に添加する。次に、ピストン−ギャップホモジナイザーまたはマイクロフルイダイザー（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ）を用いた高圧ホモジナイゼーションにより、得られたエマルジョンの液滴サイズを小さくする。次に、微粉化された薬物をエマルジョンに添加して、所望の懸濁液ベースの原料を作製する。ＰＦＯＢ、および薬物含有エマルジョン／懸濁液からなる原料の水相を、ニロモービルマイナー・スプレードライヤー上でスプレー乾燥法によりエバポレーションして、乾燥粒子形態のシプロフロキサシンベタイン、ＤＳＰＣ、および塩化カルシウムを得る。スプレー乾燥法により乾燥された粒子は、表４に示すように、残留水および残留ＰＦＯＢを含む。

製剤化されたバルク粉末は、吸引グレード、透明、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）製、サイズ２の個別カプセルに充填され、名目上ＣＩＰを５０ｍｇ含む（ＣＩＰは、約６５％のシプロフロキサシンベタインを含み、したがって、各カプセルは、３２．５ｍｇ、または少なくとも約３２ｍｇのシプロフロキサシンベタインを含む）。

ＣＩＰバルク粉末の物理化学特性
実施例３で得られたＣＩＰバルク粉末の４ロットの物理化学特性を、表４に示す。ＵＶ検出器を備えた逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）により、シプロフロキサシンの同一性、含量、および純度を求めた（シプロフロキサシンに関するＰｈ．Ｅｕｒ．モノグラフに基づく）。ＣＩＰの同一性試験は、リテンションタイム基準（シプロフロキサシンサンプルのピークリテンションタイムは、標準品のピークリテンションタイムから０．５分以内でなければならない）、およびＵＶスペクトル基準（シプロフロキサシンサンプルのＵＶスペクトルは、２７８±２ｎｍの吸収ピークを有する）から構成された。シプロフロキサシン含量は、標準品を対照に求め、また純度は面積正規化法により計算した。シプロフロキサシン含量は、１カプセル当たりのシプロフロキサシンについて、その目標平均含量（目標値＝３２．５ｍｇ）の９０〜１１０％とする許容基準を有する。ＥＰに規定する、シプロフロキサシンの不純物Ｂ、Ｃ、およびＤについて定量化され、各不純物に関する許容基準として≦０．５０％が適用された。

ＣＩＰの水分含量を、カール・フィッシャー電量滴定法を用いて測定した。カール・フィッシャー・システムは、Ｍｅｔｒｏｈｍモデル８３１カール・フィッシャー・クーロメーター、モデル８００Ｄｏｓｉｎｏ、およびモデル７７４オーブン・サンプル・プロセッサーから構成される。サンプルを分析するために、オートサンプラーは、サンプルバイアルを１４０℃のオーブンに挿入する。乾燥窒素（６０±５ｍＬ／分）は加熱サンプル上を流れて、蒸発した水分を滴定セルに運び、ここで水分は乾燥したカール・フィッシャー試薬と反応する。相対的停止ドリフトが５μｇ／分に達すると、滴定は終了する。システムの性能は、水分含量が未知のサンプルの測定前後に、標準サンプルであるクエン酸カリウム一水和物（Ｈｙｄｒａｎａｌ（登録商標）−水分標準ＫＦオーブン、Ｒｉｅｄｅｌ ｄｅ Ｈａｅｎ、３４７４８）の水分含量を測定することによりチェックされた。各サンプルについて、ＣＩＰ粉末、１０〜７０ｍｇを秤量してガラスバイアルに入れ、これをクリンプしてオートサンプラー上に配置した。サンプルは、３回分調製された。ＫＦシステムおよび環境に由来する水分を評価するために、３つの空の「ブランク」バイアルを、粉末サンプルの調製に使用したときと同一の条件（ＲＨおよび温度）で調製した。ブランクの平均水分含量を、各サンプルについて得られた滴定水分から差し引いた。

フレームイオン化検出器を備えたガスクロマトグラフィーにより、バルク粉末中の残留パーフルブロンを測定した。ＣＩＰバルク粉末中の残留パーフルブロンの割合（％）を、パーフルブロンのＵＳＰ標準品に対して求めた。定量限界は０．０５％ｗ／ｗであった。

カプセルと共に粉末の微生物含量が、ＦＤＡガイダンス案要求事項および欧州薬局方に適合することを確認するために、微生物限度試験（Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｌｉｍｉｔ Ｔｅｓｔ）（ＭＬＴ）を実施した。好気性微生物総数、ならびに酵母菌およびカビ類の総数の許容限界を、薬局方フォーラム（Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ Ｆｏｒｕｍ）第２９巻（５）、１７３３ページで提案されている吸入製剤に関する限度に基づき選択した。Ｐｈ．Ｅｕｒ．５．１．４に記載されている気道用途の製剤に関する要求事項に適合するように、グラム陰性菌および腸内細菌（ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）の許容限界を選択した。ＵＳＰ＜６１＞に基づき、具体的な病原菌に対する許容限界を選択した。

シプロフロキサシン含量は、許容基準内に十分管理されている。全４ロットの純度は、＞９９．９３％に維持され、１つの不純物も０．１％を上回らなかったので、スプレードライプロセスが、原薬の純度に与える影響は無視することができる。シプロフロキサシンの不純物プロファイルは、十分に特徴が把握され、ＵＳＰおよびＥＰモノグラフに基づく原薬仕様によって管理されている。不純物Ｂ、Ｃ、およびＤのみが原薬中で検出可能な不純物であり、不純物Ｃは、シプロフロキサシンの分解物でもある唯一の関連物質である。別の既知のシプロフロキサシン不純物（ＥおよびＦ）は、ＥＰ＜１０８９＞に掲載されているが、シプロフロキサシン原材料または製剤化製品のいずれにおいても存在しなかった。個々の不純物のいずれもが、ＣＩＰ中に０．１％ｗ／ｗを超えたレベルで存在しなかった。

工学的粒子は、薬物の水性懸濁液から調製されるので、一次粒子サイズは、ほとんどが原薬の粒子サイズ分布によって制御される。表４に詳記する４ロットの場合、ｘ_５０は２．４μｍ〜２．５μｍの間であった（分散圧力、２ｂａｒ）。

パーフルブロンの残留レベルは、試験した３ロットについて定量限界以下（ＬＯＱ＝０．０５％）であり、第４ロットについてＬＯＱのわずか上（０．０７％）にある。残留レベルが低いことから、プロセス助剤は、製造プロセスにおいて効果的に除去されていることが示唆される（表４を参照）。

微生物限度試験、酵母菌およびカビ類および特定の病原菌の総数は、すべて乾燥粉末吸引製剤について規定された許容基準の範囲内であった。

ＣＩＰ−００１のエアゾール特性
実施例３に基づき作製されたＣＩＰ、３ロットのエアゾール特性は、携帯型受動式乾燥粉末吸入装置（すなわち、図８Ａ〜８Ｅに示す吸入装置）から得られ、同特性を表５に示す。

放出粉末の平均質量は、一般的に９０％ｗ／ｗよりも大きく、ＲＳＤ値は一般的に５％未満であった。空気動力学的質量中央径は、約３．６μｍで、４．７μｍ未満のＦＰＦは、名目用量の約６０％ｗ／ｗであった。シプロフロキサシンベタインを３２．５ｍｇの用量で吸引した後の、得られた４．７μｍ未満のＦＰＤは、３回未満のパフ、または２回未満のパフ、例えば１回のパフで、治療用量をもたらすと予想された。

ＣＩＰ処方の保存安定性
実施例３で得られたＣＩＰ処方の、２５℃／６０％ＲＨ（表６）、および４０℃／７５％ＲＨ（表７）における保存安定性を以下に詳記する。ＣＩＰは、２５℃／６０％ＲＨで３０ヶ月間、および４０℃／７５％ＲＨでは６ヶ月間以上、優れた物理的、化学的安定性、およびエアゾール安定性を示す。

シプロフロキサシン含量、シプロフロキサシン純度、水分含量、放出粉末平均質量および％ＲＳＤ、 空気動力学的質量中央径、ならびに４．７μｍ未満の微粒子用量について、いずれの保管条件下においても顕著な変化は認められなかった。

処方組成物が粉末特性に与える影響
処方の変化がＣＩＰ粉末特性に与える影響を表８に示す。実施例３に記載するように粉末は調製された。これらのロットはＢｕｃｈｉスプレードライヤーを用いて製造された。スプレー乾燥法により乾燥された粒子の形態を定性的に評価するために、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）を用いた（図５Ａ〜５Ｆ）。そのために、サンプルをシリコンウェハー上に取り付け、次にこれをアルミニウム製ＳＥＭスタブ上の両面接着カーボンテープ上に取り付けた。取り付けられた粉末は、Ｄｅｎｔｏｎ ｓｐｕｔｔｅｒ−ｃｏａｔｅｒ内で、金−パラジウムを用いて６０〜９０秒間、７５ｍＴｏｒｒおよび４２ｍＡでスパッターコーティングされた。これにより、コーティング厚さ、約１５０Åが得られた。画像は、画像合成用の二次電子を捕捉するためのＥｖｅｒｈａｒｔ−Ｔｈｏｍｌｅｙ検出器を用いながら、高真空モードで稼働するＬａＢ_６源を利用したＰｈｉｌｉｐｓ ＸＬ３０ ＥＳＥＭにより撮影された。加速電圧は２０ｋＶに設定され、ビーム電流は３３ｍＡにセットされた。作動距離は５〜６ｍｍの間であった。微粉化されたシプロフロキサシンベタインは、扁平な、板状結晶として特徴づけられ、数十ナノメーターから数ミクロンまで幅広いサイズ分布を有する（図４Ｂ、４Ｄ）。ナノ結晶薬物は、より大きな結晶と共に凝集物として存在する。板状結晶では接触面積が大きいので、粒子間凝集力が強くなる。これとは対照的に、スプレー乾燥法により乾燥されたＣＩＰバルク粉末は、より球状の外観を呈し、ナノサイズの粒子はより少ない。ＰｕｌｍｏＳｐｈｅｒｅプロセスを用いて製造された粒子は、多孔性表面モルホロジーの特徴を有することが、明確に裏付けられる（図４Ａ、４Ｃ、５Ａ〜５Ｆ）。薬物の積載量が５０％〜７０％ｗ／ｗ変化しても、バルク粉末の特性（ＭＭＳ、純度、水分含量）は変化しない。

上記処方のエアゾール特性を、表９に詳記する。薬物積載量が変化しても（最大７０％の薬物含量を含む）、ＥＤ、ＭＭＡＤ、およびＦＰＦの望ましいエアゾール特性に影響はなかった。したがって、５０または６０または７０％ｗ／ｗの薬物積載量は、本発明の好適範囲内にある。

微粉化されたシプロフロキサシンベタインおよびＣＩＰの物理化学特性
微粉化シプロフロキサシンベタインを、水中油型エマルジョンの連続相中に分散し、これを含む複合原料を、スプレー乾燥することによって調製されたＣＩＰ粉末の表面特性を、表１０に示す。微粉化した薬物と比較して、リン脂質でコーティングされた粒子では、比表面積、空隙率、および皺度Ｓｖの顕著な増加が認められた。表面粗さおよび／または空隙率が増大すれば、工学的粒子の粒子間凝集力は低減するはずであり、これによって粉末の流動化および分散性が改善する。これは、最終的には、優れたエアゾール性能（高放出質量、低ＲＳＤ）をさらに顕著なものとし、肺を標的とするエアゾールのターゲティングをさらに改善する。

表面粗さが粉末分散に与える影響
粉末処方の相対分散性は、レーザー回折法を用いて、ＲＯＤＯＳ分散装置内の分散圧力を変化させることにより試験可能である。微粉化シプロフロキサシンベタイン、およびＣＩＰバルク粉末の比較を図６に示す。両曲線は、分散圧力が約４ｂａｒのとき、２．３〜２．４μｍのｘ_５０に収束するが、低めの分散圧力では、両曲線は顕著に乖離する。分散圧力が０．２ｂａｒの時の微粉化シプロフロキサシンベタインのｘ_５０は、３．５μｍであるが、一方、スプレー乾燥法により乾燥されたＣＩＰ粉末のｘ_５０は、２．９μｍである。低分散圧力および高分散圧力の時に測定された各中央粒子サイズの比は、粉末の分散性を表わす指標である。本試験では、分散性インデックス、δは、スプレー乾燥法により乾燥された粉末について０．７８であるのに対して、微粉化薬物については０．６７に等しい。したがって、スプレー乾燥法により乾燥されたＣＩＰ粉末は、微粉化薬物が分散する時よりもかなり低いエネルギーで分散する。

ＰＦＯＢ体積分率がＣＩＰ粉末特性に与える影響
ＰＦＯＢ体積分率がＣＩＰ粉末特性に与える影響を、表１２および表１３に示す。粉末は、実施例３に記載されている通りに、１００ｇのバッチサイズで調製され、スプレードライ原料組成は、表１１に記載されている。これらのロットは、実施例３に記載されているニロモービルマイナー・スプレードライヤー上で製造され、実施例４および５と同様の方法で試験された。

シプロフロキサシンベタインのスプレー乾燥法により乾燥された原料中で、ＰＦＯＢ体積分率が、４．５％〜９％ｗ／ｖ変化しても、一次粒子サイズ（ｘ_１０、ｘ_５０、およびｘ_９０）（表１２）、およびシプロフロキサシン含量、またはＥＭ、ＭＭＡＤ、およびＦＰＦの望ましいエアゾール特性に変化はなかった（表１３）。ただし、ＰＦＯＢが存在しない場合には、ＰＦＯＢは、シプロフロキサシンベタインスプレー乾燥された粒子上に、多孔性のＤＳＰＣコーティング物を形成しないので、一次粒子サイズ特性はより小型の粒子へとシフトする（表１２）。さらに、スプレードライ原料中にＰＦＯＢが存在しないと、充填されたカプセルから粒子が流動化および分散する効率が低下する（表１３）。粉末の流動性が低下すると、そのような低下は、細孔形成剤を含むかかる処方と比較して、放出平均質量の低下（９３〜９４％に対して８２％）、および放出質量変動の増大（ＲＳＤ≦１．０％に対して、ＲＳＤ＝９．４％）を反映する。細孔形成剤を含まない処方では、粉末の分散性が低下するが、これはＭＭＡＤの増大、およびＦＰＦの低下を反映する。用いた試験条件下（Ｑ＝６０ＬＰＭ、Ｖ＝２Ｌ）では、かかる相違は比較的小さくみえるが、一部のＣＦ患者について予想される低流速、低吸引容積の場合には、処方間の相違の程度はさらに助長される。したがって、本発明の範囲内では、ＰＦＯＢ体積分率が４．５％ｗ／ｖより大きいＣＩＰスプレードライ原料が好ましい。

シプロフロキサシンベタイン結晶サイズが、スプレー乾燥法により乾燥されたＣＩＰのエアゾール特性に与える影響
微粉化シプロフロキサシンベタインの粒子サイズの分布が、スプレー乾燥法による乾燥で得られたＣＩＰ粉末のエアゾール特性に与える影響を表１４に示す。

シプロフロキサシン薬物結晶サイズが増加すると共に、顕著なＭＭＡＤの増加、ならびにＦＰＦおよびＦＰＤの減少が認められる。特筆すべきこととして、粉末の流動性は、薬物の結晶を被覆するリン脂質のコーティング物が有する多孔性によって促進されるが、かかる流動性は、結晶サイズによらず維持されていることが認められる。

吸引されたＣＩＰの薬物動態
シプロフロキサシンの薬物動態は、健常志願者およびＣＦ患者を対象として、ＣＩＰの単回用量を吸引した後に試験された。血漿および痰の薬物動態を、表１５および表１６にそれぞれ示す。ラットにおける肺半減期が１時間未満であるシプロフロキサシンＨＣｌを吸引した場合と比較して、ＣＩＰでは肺滞留時間が延長している（痰半減期＝５．５時間〜９．０時間、ただし、用量に依存する）。全身的には、きわめて低いシプロフロキサシンレベルが認められた。

経口的に投与されたシプロフロキサシンと比較して、吸引によるＣＩＰでは、肺を標的とするターゲティングが改善していることを図７に示す。肺のターゲティングは、痰ＡＵＣ／血漿ＡＵＣの比として表現されるが、かかるターゲティングは、吸引ＣＩＰでは２５０倍以上高い。

本発明は、その具体的な好ましい特定形態について極めて詳細に記載されてきたが、他の特定形態も可能であり、提示したかかる特定形態の代替物、置換物、および等価物は、仕様を理解し、図面を研究すれば、当技術分野の熟練者には明白となるであろう。また、本明細書の特定形態の様々な特徴は、本発明のさらなる特定形態を提供するために、様々な方法で併用可能である。さらに、記載内容を明確にする目的で、具体的な用語が用いられているが、本発明を制限するものではない。したがって、添付された特許請求の範囲のすべては、本明細書に含まれる好ましい特定形態の説明に限定されるべきではなく、本発明の真の精神および範囲に収まるような、かかる代替物、置換物、および等価物のすべてを含むべきである。

Claims (5)

1. 肺に投与するための単位用量容器内にある粉末組成物であって、
   前記粉末組成物は５０％ｗ／ｗ〜７０％ｗ／ｗのシプロフロキサシンベタイン３．５水和物および添加剤を含む粒子を含み、ここで、前記添加剤は、リン脂質を含み、該リン脂質は、前記粒子中に３０ｗｔ％〜５０ｗｔ％の量で存在し、
   前記粒子が１μｍ〜５μｍの空気動力学的質量中央径を有し、
   前記シプロフロキサシンベタイン３．５水和物は少なくとも１．５時間の肺中半減期を有し、
   前記組成物は、８ｍ ^２ ／ｇ〜２０ｍ ^２ ／ｇの間の比表面積、５％〜２０％の間の空隙率及び３〜１０の皺度を有し、かつ、
   前記単位用量容器内の前記組成物の質量が、少なくとも１０ｍｇの用量を肺に提供するのに十分な量である、
   粉末組成物。
2. 受動的乾燥粉末吸入装置内で、少なくとも５０％の放出用量を提供する、請求項１に記載の組成物。
3. 前記単位用量容器内の組成物が、少なくとも１６ｍｇのシプロフロキサシンベタインを含む、請求項１又は２に記載の組成物。
4. 前記添加剤が、金属イオンを含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
5. 前記粒子が０．６ｇ／ｃｍ^３未満のかさ密度を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。