JP2011520911A - フルオロキノロンの肺送達 - Google Patents
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Abstract
Description
別途表示しないかぎり、本発明は特定の処方成分、薬物送達システム、製造技術、投与ステップ等に限定されず、したがって変化し得ると理解されるべきである。別途明記しないかぎり、化合物または成分を引用する場合、これには、化合物または成分そのものの他、その他の化合物または成分と組み合わせた化合物、例えば、化合物の混合物も含まれる。
本発明は、肺感染症を治療するための、肺に活性薬剤の有効用量を肺送達することに関連する。
プロフロキサシンの水溶解度は、溶液のpHに依存する(図2)。カルボン酸のpK(pK1=6.0)よりも低いと、当該薬物は塩酸塩として存在し、きわめて水溶性である。当該薬物は、アミン基のpK(pK2=8.8)より上でも可溶性である。中性付近のpHでは、両イオン性のシプロフロキサシンベタインの溶解度は、約70μg/mlまで急激に低下する。
1つの特定形態では、粉末処方は、約12%w/wの水と共に、約65%w/wのシプロフロキサシンベタイン3.5水和物、約20%w/wのジステアロイルホスファチジルコリン、および約2%w/wの塩化カルシウム無水物、ならびに1%未満の残留パーフルオロオクチルブロミドを含む。かかる処方は、以後CIP(シプロフロキサシン吸引用粉末(ciprofloxacin inhalation powder))と呼ぶ。
シプロフロキサシン吸引用粉末(CIP)は、経口投与および非経口投与と比較して、気道を標的としたシプロフロキサシンのターゲティングを改善し、また一方では、現行の噴霧式抗生物質と比較して、患者の利便性も向上させる(すなわち、携帯性の向上、および投与時間の短縮)ことを具体的な目標として開発された。
実施例3で得られたCIPバルク粉末の4ロットの物理化学特性を、表4に示す。UV検出器を備えた逆相高速液体クロマトグラフィー(RP−HPLC)により、シプロフロキサシンの同一性、含量、および純度を求めた(シプロフロキサシンに関するPh.Eur.モノグラフに基づく)。CIPの同一性試験は、リテンションタイム基準(シプロフロキサシンサンプルのピークリテンションタイムは、標準品のピークリテンションタイムから0.5分以内でなければならない)、およびUVスペクトル基準(シプロフロキサシンサンプルのUVスペクトルは、278±2nmの吸収ピークを有する)から構成された。シプロフロキサシン含量は、標準品を対照に求め、また純度は面積正規化法により計算した。シプロフロキサシン含量は、1カプセル当たりのシプロフロキサシンについて、その目標平均含量(目標値=32.5mg)の90〜110%とする許容基準を有する。EPに規定する、シプロフロキサシンの不純物B、C、およびDについて定量化され、各不純物に関する許容基準として≦0.50%が適用された。
実施例3に基づき作製されたCIP、3ロットのエアゾール特性は、携帯型受動式乾燥粉末吸入装置(すなわち、図8A〜8Eに示す吸入装置)から得られ、同特性を表5に示す。
実施例3で得られたCIP処方の、25℃/60%RH(表6)、および40℃/75%RH(表7)における保存安定性を以下に詳記する。CIPは、25℃/60%RHで30ヶ月間、および40℃/75%RHでは6ヶ月間以上、優れた物理的、化学的安定性、およびエアゾール安定性を示す。
処方の変化がCIP粉末特性に与える影響を表8に示す。実施例3に記載するように粉末は調製された。これらのロットはBuchiスプレードライヤーを用いて製造された。スプレー乾燥法により乾燥された粒子の形態を定性的に評価するために、走査型電子顕微鏡(SEM)を用いた(図5A〜5F)。そのために、サンプルをシリコンウェハー上に取り付け、次にこれをアルミニウム製SEMスタブ上の両面接着カーボンテープ上に取り付けた。取り付けられた粉末は、Denton sputter−coater内で、金−パラジウムを用いて60〜90秒間、75mTorrおよび42mAでスパッターコーティングされた。これにより、コーティング厚さ、約150Åが得られた。画像は、画像合成用の二次電子を捕捉するためのEverhart−Thomley検出器を用いながら、高真空モードで稼働するLaB6源を利用したPhilips XL30 ESEMにより撮影された。加速電圧は20kVに設定され、ビーム電流は33mAにセットされた。作動距離は5〜6mmの間であった。微粉化されたシプロフロキサシンベタインは、扁平な、板状結晶として特徴づけられ、数十ナノメーターから数ミクロンまで幅広いサイズ分布を有する(図4B、4D)。ナノ結晶薬物は、より大きな結晶と共に凝集物として存在する。板状結晶では接触面積が大きいので、粒子間凝集力が強くなる。これとは対照的に、スプレー乾燥法により乾燥されたCIPバルク粉末は、より球状の外観を呈し、ナノサイズの粒子はより少ない。PulmoSphereプロセスを用いて製造された粒子は、多孔性表面モルホロジーの特徴を有することが、明確に裏付けられる(図4A、4C、5A〜5F)。薬物の積載量が50%〜70%w/w変化しても、バルク粉末の特性(MMS、純度、水分含量)は変化しない。
微粉化シプロフロキサシンベタインを、水中油型エマルジョンの連続相中に分散し、これを含む複合原料を、スプレー乾燥することによって調製されたCIP粉末の表面特性を、表10に示す。微粉化した薬物と比較して、リン脂質でコーティングされた粒子では、比表面積、空隙率、および皺度Svの顕著な増加が認められた。表面粗さおよび/または空隙率が増大すれば、工学的粒子の粒子間凝集力は低減するはずであり、これによって粉末の流動化および分散性が改善する。これは、最終的には、優れたエアゾール性能(高放出質量、低RSD)をさらに顕著なものとし、肺を標的とするエアゾールのターゲティングをさらに改善する。
粉末処方の相対分散性は、レーザー回折法を用いて、RODOS分散装置内の分散圧力を変化させることにより試験可能である。微粉化シプロフロキサシンベタイン、およびCIPバルク粉末の比較を図6に示す。両曲線は、分散圧力が約4barのとき、2.3〜2.4μmのx50に収束するが、低めの分散圧力では、両曲線は顕著に乖離する。分散圧力が0.2barの時の微粉化シプロフロキサシンベタインのx50は、3.5μmであるが、一方、スプレー乾燥法により乾燥されたCIP粉末のx50は、2.9μmである。低分散圧力および高分散圧力の時に測定された各中央粒子サイズの比は、粉末の分散性を表わす指標である。本試験では、分散性インデックス、δは、スプレー乾燥法により乾燥された粉末について0.78であるのに対して、微粉化薬物については0.67に等しい。したがって、スプレー乾燥法により乾燥されたCIP粉末は、微粉化薬物が分散する時よりもかなり低いエネルギーで分散する。
PFOB体積分率がCIP粉末特性に与える影響を、表12および表13に示す。粉末は、実施例3に記載されている通りに、100gのバッチサイズで調製され、スプレードライ原料組成は、表11に記載されている。これらのロットは、実施例3に記載されているニロモービルマイナー・スプレードライヤー上で製造され、実施例4および5と同様の方法で試験された。
微粉化シプロフロキサシンベタインの粒子サイズの分布が、スプレー乾燥法による乾燥で得られたCIP粉末のエアゾール特性に与える影響を表14に示す。
シプロフロキサシンの薬物動態は、健常志願者およびCF患者を対象として、CIPの単回用量を吸引した後に試験された。血漿および痰の薬物動態を、表15および表16にそれぞれ示す。ラットにおける肺半減期が1時間未満であるシプロフロキサシンHClを吸引した場合と比較して、CIPでは肺滞留時間が延長している(痰半減期=5.5時間〜9.0時間、ただし、用量に依存する)。全身的には、きわめて低いシプロフロキサシンレベルが認められた。
Claims (74)
- フルオロキノロンおよび添加剤を含む粒子を含む、肺に投与するための粉末組成物であって、前記粒子が約1μm〜約5μmの空気動力学的質量中央径を有し、前記フルオロキノロンが、少なくとも1.5時間の肺中半減期を有する、粉末組成物。
- 前記粒子が、約3〜約10の皺度を有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記粒子が、0.6g/cm3未満のかさ密度を有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記粒子が、0.2g/cm3〜0.6g/cm3のかさ密度を有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記フルオロキノロンが、シプロフロキサシンを含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記フルオロキノロンが、結晶形態にある、請求項1に記載の組成物。
- 前記フルオロキノロンが、フルオロキノロンベタインを含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記フルオロキノロンが、シプロフロキサシンベタインを含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記フルオロキノロンが、シプロフロキサシンベタイン3.5水和物を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記フルオロキノロンが、少なくとも3時間の肺中半減期を有する、請求項1に記載の組成物。
- 受動的乾燥粉末吸入装置内で、少なくとも約50%の放出用量を提供する、請求項1に記載の組成物。
- 単位用量容器内にある、請求項1に記載の組成物。
- 前記単位用量容器内の組成物の質量が、少なくとも約10mgの用量で肺に提供するのに十分である、請求項12に記載の組成物。
- 前記単位用量容器内の組成物が、少なくとも約16mgのシプロフロキサシンベタインを含む、請求項12に記載の組成物。
- 前記添加剤が、少なくとも部分的に疎水性である、請求項1に記載の組成物。
- 前記添加剤が、リン脂質を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記添加剤が、金属イオンを含む、請求項16に記載の組成物。
- 前記粒子が、多孔質である、請求項1に記載の組成物。
- フルオロキノロンベタインおよび添加剤を含む粒子を含む、肺に投与するための組成物。
- 前記粒子が、約3〜約10の皺度を有する粉末粒子である、請求項19に記載の組成物。
- 前記フルオロキノロンベタインが、シプロフロキサシンベタインを含む、請求項19に記載の組成物。
- 前記フルオロキノロンが、結晶形態にある、請求項19に記載の組成物。
- 前記フルオロキノロンベタインが、シプロフロキサシンベタイン3.5水和物を含む、請求項19に記載の組成物。
- 前記添加剤が、少なくとも部分的に疎水性である、請求項19に記載の組成物。
- 前記添加剤が、リン脂質を含む、請求項19に記載の組成物。
- 前記添加剤が、金属イオンを含む、請求項25に記載の組成物。
- 前記粒子が、多孔質である、請求項19に記載の組成物。
- 50%〜70%のフルオロキノロンベタイン、15%〜35%のリン脂質、および1%〜3%の金属イオンを含有する材料を含む、請求項19に記載の組成物。
- 約65%のシプロフロキサシンベタイン3.5水和物、約20%のリン脂質、および約2%の塩化カルシウム無水物を含む、請求項19に記載の組成物。
- 前記粒子が、疎水性添加剤の多孔質層によりコーティングされた微粉化結晶性シプロフロキサシンベタインを含む、請求項19に記載の組成物。
- 前記疎水性添加剤が、ジステアロイルホスファチジルコリン、および/またはジパルミトイルホスファチジルコリンである、請求項30に記載の組成物。
- 前記粒子が、10%w/w〜15%w/wの水分含量を有する、請求項19に記載の組成物。
- シプロフロキサシンベタインを含む粒子を含む、肺に投与するための組成物であって、前記シプロフロキサシンベタインが、本質的にシプロフロキサシンベタイン3.5水和物からなる組成物。
- 粉末形態の組成物を収納する容器を備える、肺に投与するための単位投与剤形であって、前記組成物がフルオロキノロンベタインを含む単位投与剤形。
- 前記粒子が、約1μm〜約5μmの空気動力学的質量中央径、および約1.0g/cm3未満のかさ密度、および約3〜約10の皺度を有する、請求項34に記載の単位投与剤。
- 前記組成物が、シプロフロキサシンベタインを含む、請求項34に記載の単位投与剤形。
- 前記容器が、前記組成物の治療用量を収納する、請求項34に記載の単位投与剤形。
- 前記容器が、嚢胞性線維症を治療するための、前記組成物の治療用量を収納する、請求項34に記載の単位投与剤形。
- 前記容器が、炭疽病を治療するための、前記組成物の治療用量を収納する、請求項34に記載の単位投与剤形。
- 前記容器が、カプセルを備える、請求項34に記載の単位投与剤形。
- 前記容器が、受動的乾燥粉末吸入装置内に挿入可能である、請求項40に記載の単位投与剤形。
- 前記受動的乾燥粉末吸入装置から放出された用量が、少なくとも50%である、請求項41に記載の単位投与剤形。
- 請求項39に記載の単位投与剤形を含み、カプセルを受容するように構成されたチャンバーを備える乾燥粉末吸入装置をさらに含む送達システム。
- 前記乾燥粉末吸入装置が、マウスピースおよび空気流入口を有する受動的乾燥粉末吸入装置であり、これにより、ユーザーが前記マウスピースを通して吸引すると、空気が前記空気流入口を経由して前記チャンバーに流れ込んで、前記カプセル内の前記組成物をエアゾール化する、請求項43に記載の送達システム。
- 前記空気流入口が、前記カプセル内の前記組成物をエアゾール化するように、前記チャンバー内で旋回気流を引き起こす形状である、請求項44に記載の送達システム。
- フルオロキノロンベタインおよび添加剤を含む液体原料を提供するステップと、
前記フルオロキノロンベタインおよび前記添加剤を含む粒子を生成するように前記原料から液体を除去するステップと、を含む、肺に送達するための粒子を作成する方法であって、
前記粒子が約1μm〜約5μmの空気動力学的質量中央径を有する方法。 - 前記粒子が、約3〜約10の皺度を有する、請求項46に記載の方法。
- 前記粒子が、0.6g/cm3未満のかさ密度を有する、請求項46に記載の方法。
- 前記粒子が、0.2g/cm3〜0.5g/cm3のかさ密度を有する、請求項46に記載する方法。
- 前記液体が、前記原料をスプレー乾燥することにより除去される、請求項46に記載の方法。
- 前記液体が、前記原料をフリーズドライ法で乾燥することにより除去される、請求項46に記載の方法。
- 前記フルオロキノロンベタインが、前記原料中に懸濁している、請求項46に記載の方法。
- 前記原料中に懸濁している前記フルオロキノロンベタインが、ジェット粉砕または湿式粉砕により調製された微粉化シプロフロキサシンベタインを含む、請求項52に記載の方法。
- 前記添加剤が、リン脂質を含む、請求項46に記載の方法。
- 前記原料が、発泡剤をさらに含み、前記生成した粒子が多孔質である、請求項46に記載の方法。
- 前記原料中の前記フルオロキノロンベタインが、多型シプロフロキサシンベタインを含み、および前記粒子内の前記フルオロキノロンベタインが、本質的にシプロフロキサシンベタイン3.5水和物からなる、請求項46に記載の方法。
- 組成物の有効量を、これを必要とする患者に吸引により投与するステップを含む、気管支内感染症を治療する方法であって、前記組成物が、フルオロキノロンベタインと少なくとも1種類の添加剤とを含む粒子を含み、および前記粒子が、約1μm〜約5μmの空気動力学的質量中央径を有する方法。
- 前記粒子が、約3〜約10の皺度を有する、請求項57に記載の方法。
- 前記粒子が、0.6g/cm3未満のかさ密度を有する、請求項57に記載の方法。
- 前記粒子が、0.2g/cm3〜0.5g/cm3のかさ密度を有する、請求項57に記載の方法。
- 前記気管支内感染症が、緑膿菌を含む、請求項57に記載の方法。
- 前記有効量が、4回以下の吸引で投与される、請求項57に記載の方法。
- 前記有効量が、1回の吸引で投与される、請求項57に記載の方法。
- 前記有効量が、3分以内で投与される、請求項57に記載の方法。
- 前記フルオロキノロンベタインが、シプロフロキサシンベタインを含む、請求項57に記載の方法。
- 前記治療が、トブラマイシン治療と共に、補助的に施される、請求項57に記載の方法。
- 前記トブラマイシン治療が、トブラマイシンが投与される治療期間と、トブラマイシンが投与されない休薬期間とを含み、および前記フルオロキノロンベタインが、前記トブラマイシン休薬期間中に投与される、請求項66に記載の方法。
- 組成物の有効量を、これを必要とする患者に吸引により投与するステップを含む、気管支内感染症を治療する方法であって、前記組成物が、フルオロキノロンベタインと少なくとも1種類の添加剤とを含む粉末粒子を含み、および前記粒子が、約1μm〜約5μmの空気動力学的質量中央径を有し、および前記フルオロキノロンが少なくとも1.5時間の肺中半減期を有する方法。
- 前記粒子が、約3〜約10の皺度を有する、請求項68に記載の方法。
- 前記粒子が、0.6g/cm3未満のかさ密度を有する、請求項68に記載の方法。
- 前記粒子が、0.2g/cm3〜0.5g/cm3のかさ密度を有する、請求項68に記載の方法。
- 前記フルオロキノロンが、少なくとも約3時間の肺中半減期を有する、請求項68に記載の方法。
- 前記フルオロキノロンが、少なくとも約6時間の肺中半減期を有する、請求項68に記載の方法。
- 前記フルオロキノロンが、シプロフロキサシンを含む、請求項68に記載の方法。
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