CN102099009B - 氟喹诺酮类的肺部递送 - Google Patents
氟喹诺酮类的肺部递送 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102099009B CN102099009B CN200980127383.6A CN200980127383A CN102099009B CN 102099009 B CN102099009 B CN 102099009B CN 200980127383 A CN200980127383 A CN 200980127383A CN 102099009 B CN102099009 B CN 102099009B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- ciprofloxacin
- powder
- granule
- betaine
- compositions
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 title claims abstract description 77
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 title abstract description 63
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 365
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 claims abstract description 186
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims abstract description 151
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 148
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 claims abstract description 148
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 110
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 claims abstract description 46
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 44
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims abstract description 29
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 156
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 99
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 9
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 claims description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 abstract description 43
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 abstract description 19
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 69
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 65
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 65
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 56
- 238000000034 method Methods 0.000 description 54
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 43
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 28
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 27
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 24
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 23
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 22
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 21
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 21
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 19
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 19
- WTWWXOGTJWMJHI-UHFFFAOYSA-N perflubron Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)Br WTWWXOGTJWMJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 18
- 230000008569 process Effects 0.000 description 16
- 230000008859 change Effects 0.000 description 15
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 14
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 14
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- -1 hydroxypropyl Chemical group 0.000 description 13
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 13
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 13
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 12
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 11
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 11
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 11
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 10
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 10
- BLUGYPPOFIHFJS-UUFHNPECSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[(3r,4s,5s)-3-methoxy-1-[(2s)-2-[(1r,2r)-1-methoxy-2-methyl-3-oxo-3-[[(1s)-2-phenyl-1-(1,3-thiazol-2-yl)ethyl]amino]propyl]pyrrolidin-1-yl]-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-methylamino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-3-methyl-2-(methylamino)butanamid Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 BLUGYPPOFIHFJS-UUFHNPECSA-N 0.000 description 9
- 208000007934 ACTH-independent macronodular adrenal hyperplasia Diseases 0.000 description 9
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 9
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 9
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 description 9
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 9
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 9
- 230000009325 pulmonary function Effects 0.000 description 9
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 8
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 8
- 230000008676 import Effects 0.000 description 8
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 8
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 7
- 210000001132 alveolar macrophage Anatomy 0.000 description 7
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000004080 punching Methods 0.000 description 7
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 6
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 6
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 6
- 239000004088 foaming agent Substances 0.000 description 6
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 6
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 description 5
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 5
- 239000006057 Non-nutritive feed additive Substances 0.000 description 5
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 5
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 5
- 201000009267 bronchiectasis Diseases 0.000 description 5
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 5
- 229960002713 calcium chloride Drugs 0.000 description 5
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L calcium chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Cl-].[Ca+2] LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229940052299 calcium chloride dihydrate Drugs 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 5
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 5
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 5
- 229960001217 perflubron Drugs 0.000 description 5
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 5
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 5
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 4
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 4
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 4
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 4
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 4
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 4
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010062717 Increased upper airway secretion Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 3
- 206010033109 Ototoxicity Diseases 0.000 description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 230000009798 acute exacerbation Effects 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 3
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 229960003376 levofloxacin Drugs 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 229960003702 moxifloxacin Drugs 0.000 description 3
- FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N moxifloxacin Chemical compound COC1=C(N2C[C@H]3NCCC[C@H]3C2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N 0.000 description 3
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 229950011087 perflunafene Drugs 0.000 description 3
- UWEYRJFJVCLAGH-IJWZVTFUSA-N perfluorodecalin Chemical compound FC1(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)[C@@]2(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)[C@@]21F UWEYRJFJVCLAGH-IJWZVTFUSA-N 0.000 description 3
- 208000026435 phlegm Diseases 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 3
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 230000003746 surface roughness Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 241001044369 Amphion Species 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 2
- 208000008745 Healthcare-Associated Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 2
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- DIOIOSKKIYDRIQ-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 DIOIOSKKIYDRIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001229 ciprofloxacin hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 2
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 238000007667 floating Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 2
- 235000005772 leucine Nutrition 0.000 description 2
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 231100000262 ototoxicity Toxicity 0.000 description 2
- ZJIJAJXFLBMLCK-UHFFFAOYSA-N perfluorohexane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F ZJIJAJXFLBMLCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- 238000004544 sputter deposition Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 2
- 229940035289 tobi Drugs 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 2
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- XUKUURHRXDUEBC-SXOMAYOGSA-N (3s,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-SXOMAYOGSA-N 0.000 description 1
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 1
- IWQJEAWVHIBCDP-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-4-oxo-7-piperazin-1-ylquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=CC=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 IWQJEAWVHIBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNAMYOYQYRYFQY-UHFFFAOYSA-N 2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-6-methoxy-n-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)quinazolin-4-amine Chemical compound N1=C(N2CCC(F)(F)CC2)N=C2C=C(OCCCN3CCCC3)C(OC)=CC2=C1NC1CCN(C(C)C)CC1 RNAMYOYQYRYFQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXXBTYROZQVYLL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;potassium;hydrate Chemical compound O.[K].OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KXXBTYROZQVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2NC(=O)C(C(=O)O)=CC2=C1 XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODOFTUIHVVTJRI-UHFFFAOYSA-N 7-(2-aminoethylamino)-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(C(O)=O)C(=O)C=2C=C(F)C(NCCN)=CC=2N1C1CC1 ODOFTUIHVVTJRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMKOKYODRILRKU-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-cyclopropyl-4-oxo-6-piperazin-1-ylquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(Cl)=C(N3CCNCC3)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 CMKOKYODRILRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010042708 Acetylmuramyl-Alanyl-Isoglutamine Proteins 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N Antibiotic SQ 26917 Natural products O=C1N(S(O)(=O)=O)C(C)C1NC(=O)C(=NOC(C)(C)C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004438 BET method Methods 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 239000004604 Blowing Agent Substances 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010062745 Chloride Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000011045 Chloride Channels Human genes 0.000 description 1
- 208000037041 Community-Acquired Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010011409 Cross infection Diseases 0.000 description 1
- 108010054814 DNA Gyrase Proteins 0.000 description 1
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 241000305071 Enterobacterales Species 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589602 Francisella tularensis Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 229910025794 LaB6 Inorganic materials 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032376 Lung infection Diseases 0.000 description 1
- 206010025476 Malabsorption Diseases 0.000 description 1
- 208000004155 Malabsorption Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000588650 Neisseria meningitidis Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- 102100032341 PCNA-interacting partner Human genes 0.000 description 1
- 101710196737 PCNA-interacting partner Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000035467 Pancreatic insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 208000032536 Pseudomonas Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- PRPAGESBURMWTI-UHFFFAOYSA-N [C].[F] Chemical class [C].[F] PRPAGESBURMWTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOPAMSBHSSXKGC-UHFFFAOYSA-N [F].C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 Chemical class [F].C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 QOPAMSBHSSXKGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOBPHQJGWSVXFS-UHFFFAOYSA-N [O].[F] Chemical compound [O].[F] UOBPHQJGWSVXFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 230000008372 airway inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025341 autosomal recessive disease Diseases 0.000 description 1
- WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N aztreonam Chemical compound O=C1N(S([O-])(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)\C1=CSC([NH3+])=N1 WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N 0.000 description 1
- 229960003644 aztreonam Drugs 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000721 bacterilogical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- VDUWPHTZYNWKRN-UHFFFAOYSA-N cinoxacin Chemical compound C1=C2N(CC)N=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC2=C1OCO2 VDUWPHTZYNWKRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004621 cinoxacin Drugs 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 238000005443 coulometric titration Methods 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 230000000249 desinfective effect Effects 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000007599 discharging Methods 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229960000533 dornase alfa Drugs 0.000 description 1
- 108010067396 dornase alfa Proteins 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 229960002549 enoxacin Drugs 0.000 description 1
- IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N enoxacin Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 229940118764 francisella tularensis Drugs 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000009395 genetic defect Effects 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- BBKFSSMUWOMYPI-UHFFFAOYSA-N gold palladium Chemical compound [Pd].[Au] BBKFSSMUWOMYPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003434 inspiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 230000037427 ion transport Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000010985 leather Substances 0.000 description 1
- 150000002614 leucines Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 229940127021 low-dose drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000004531 microgranule Substances 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 229940041009 monobactams Drugs 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000420 mucociliary effect Effects 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- BSOQXXWZTUDTEL-ZUYCGGNHSA-N muramyl dipeptide Chemical compound OC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@@H]1NC(C)=O BSOQXXWZTUDTEL-ZUYCGGNHSA-N 0.000 description 1
- MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N nalidixic acid Chemical compound C1=C(C)N=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000210 nalidixic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002159 nanocrystal Substances 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 229940042880 natural phospholipid Drugs 0.000 description 1
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N nitrogen dioxide Inorganic materials O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 description 1
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000004681 ovum Anatomy 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 229960004236 pefloxacin Drugs 0.000 description 1
- FHFYDNQZQSQIAI-UHFFFAOYSA-N pefloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCN(C)CC1 FHFYDNQZQSQIAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 229960004624 perflexane Drugs 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 229950004354 phosphorylcholine Drugs 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000003910 polypeptide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940114930 potassium stearate Drugs 0.000 description 1
- ANBFRLKBEIFNQU-UHFFFAOYSA-M potassium;octadecanoate Chemical compound [K+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O ANBFRLKBEIFNQU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000004451 qualitative analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical class C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930185107 quinolinone Natural products 0.000 description 1
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 1
- 230000018612 quorum sensing Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000452 restraining effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000011808 rodent model Methods 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 230000001502 supplementing effect Effects 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 231100000962 vestibulotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001018 virulence Effects 0.000 description 1
- 239000000304 virulence factor Substances 0.000 description 1
- 230000007923 virulence factor Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000001238 wet grinding Methods 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0028—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up
- A61M15/003—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up using capsules, e.g. to be perforated or broken-up
- A61M15/0033—Details of the piercing or cutting means
- A61M15/0041—Details of the piercing or cutting means with movable piercing or cutting means
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
肺部给药的组合物，包含氟喹诺酮内铵盐如环丙沙星内铵盐和赋形剂。在一个方案中，颗粒的质量中质空气流动力学直径为约1μm至约5μm，并且氟喹诺酮在肺部至少具有1.5小时的半衰期。该组合物可用于治疗支气管感染如绿脓杆菌感染，并且对治疗囊性纤维化特别有用。
Description
本申请要求2008年5月15日提交的美国临时申请号61/127,780的优先权，并将其披露的全部内容纳入本文作为参考。
背景技术
本发明的一个或多个实施方式包括含有一种或多种氟喹诺酮类例如环丙沙星的药物组合物。本发明的一个或多个实施方式包括含有一种或多种氟喹诺酮类的内铵盐形式例如环丙沙星内铵盐的粉末。本发明的一个或多个实施方式包括制备、使用和/或给药这种药物组合物及其剂型的方法，以及用于肺部递送这种组合物的装置、系统和方法。
本发明涉及组合物以及治疗细菌感染的方法，特别涉及囊性纤维化(CF)、非-CF支气管扩张和慢性阻塞性肺病急性恶化的治疗。
囊性纤维化是美国和北欧最常见的缩短寿命的遗传性疾病，影响到约30000美国人和相似数量的西欧人。该常染色体隐性遗传疾病中的遗传缺陷是编码氯通道蛋白的CF跨膜传导调节因子(CFTR)基因的突变。CF患者由于胰腺功能不全、汗液中盐流失增加、阻塞性肝胆疾病和生育力降低通常会出现慢性支气管感染、鼻窦炎和吸收不良。呼吸系统疾病是CF患者主要的发病原因并且导致90％的死亡率。在CF中肺功能(以1秒钟内强制呼气量(FEV1％预测值)来衡量)是一个重要的存活预测因素。FEV1％预测值每降低10％，对于CF患者的给定人群的两年存活率降低2倍，并且对于FEV1在预测值30％以下的人，其两年存活率在50％以下(Kerem，E.等人，″Prediction of Mortality in Patients with Cystic Fibrosis，″N Engl JMed 326：1187-1191(1992))。肺功能丧失率会在个体之间以及给定个体的各个时间段有所不同。回顾性纵向分析显示下降率在每年小于2％的FEV1％预测值至每年大于9％的FEV1％预测值的范围内，并且总下降率与死亡年龄密切相关。
CF患者会出现粘液增稠的情况，其被认为是由损害肺部宿主防御的紊乱的上皮细胞离子转运引起的，会导致早期支气管感染金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌和绿脓杆菌的易感性的增加。到青春期时，患有CF的大部分人在他们的痰中有绿脓杆菌存在。慢性支气管感染，特别是绿脓杆菌感染，引发了以弥漫性支气管扩张为特征的加速发展阻塞性疾病的持续的气道炎症反应；Winnie，G.B.等人″Respiratory Tract Colonization withPseudomonas aeruginosa in Cystic Fibrosis：Correlations BetweenAxAi-Pseudomonas aeruginosa Antibody Levels And PulmonaryFunction，″Pediatr Pulmonol 10：92-100(1991)。与慢性绿脓杆菌感染有关的存活率的显著降低(Henry，R.L.等人，″Mucoid Pseudomonas aeruginosais a Marker of Poor Survival in Cystic Fibrosis，″Pediatr Pulmonol12(3)：158-61(1992))以及慢性绿脓杆菌感染的早期获得和儿童死亡率之间的显著相关性(Demko，CA.等人，″Gender Differences in Cystic Fibrosis：Pseudomonas aeruginosa Infection，″J Clin Epidemiol 48：1041-1049(1995))提示了慢性支气管绿脓杆菌感染的获得、肺部炎症、肺功能丧失和最终死亡之间的联系。
为了治疗CF患者的绿脓杆菌，尝试了各种各样的疗法。这些疗法的目标在于抑制肺中的细菌负荷量或抑制引起炎症。这种疗法已显示出能降低感染患者肺功能衰退的速度，但也有缺点。
历史上，治疗绿脓杆菌支气管感染的标准疗法为给予14至21天的胃肠外抗单假胞菌抗生素，通常包括氨基糖苷类。然而，这些制剂无法有效地从血液通过并进入肺组织和气道分泌物中，导致靶部位治疗浓度不足。其结果是，反复接触胃肠外的氨基糖苷类导致与更多粘液和各种致病因子的产生相关的耐药株的发展。为了使胃肠外给药能够在感染部位获得足够的药物浓度，就需要血清水平接近那些与肾脏毒性、前庭毒性和耳毒性相关的浓度(″American Academy of Otolaryngology.Guide for theevaluation of hearing handicap，″JAMA 241(19)：2055-9(1979)；Brummett，R.E.，″Drug-induced ototoxicity，″Drugs 19：412-28(1980))。
抗生素如氨基糖苷类的吸入给药提供了有吸引力的替代方案，它可以递送高浓度的抗生素直达支气管空间内的感染部位，同时使全身生物利用度最小化。
例如，
(其包含氨基糖苷类妥布霉素)被批准用于CF患者支气管感染治疗的吸入疗法[NDA50-753]。自其批准以来，
(诺瓦提斯，巴塞尔，瑞士)已成为受绿脓杆菌定植的CF患者的护理标准。患者每天接受用标准喷射雾化器施用的300mg标称剂量两次。患者接受一个28日的治疗期和紧随的一个28日的非治疗期，以减少出现耐药菌株的可能性。然而，300mg剂量中大约只有10％或30mg递送到肺部。
的临床研究显示，吸入的妥布霉素大大减少了全身副作用。美国专利号US5508269披露了以气雾剂方式给药5ml包含在四分之一生理盐水中的300mg妥布霉素制剂来抑制患者支气管空间内的绿脓杆菌，其披露的全部内容纳入本文作为参考。
CF患者使用妥布霉素存在限制。通过静脉注射全身给药妥布霉素能产生严重的不良作用，包括肾毒性和耳毒性。雾化液体可具有与其制备及给药有关的问题，以及在治疗期间增加绿脓杆菌耐药性的发展(例如最小抑制浓度值MIC的增加)的问题。尽管肺功能有恶化的风险，但治疗一个月然后停止治疗一个月这种疗法必须坚持，以避免允许易感病原体重新进入的耐药性的发展。长期吸入氨基糖苷类对肾功能的影响还不是很清楚。5mL剂量的给药需要大约15-20分钟以及另外的时间来安装和清洗喷雾器。雾化法还有其它一些不足之处，例如成本、效率和可重复性、细菌污染的风险以及无法携带(需要笨重的压缩机或气瓶和电源)。
除了吸入抗生素如市售的TOBI产品外，通常采用多种其他长期治疗法以减少CF患者肺中的梗阻、感染和炎症的破坏性循环。激进的气道清理疗法、吸入支气管扩张剂和化痰剂如重组人阿法链道酶都被长期采用，给CF患者制造了巨大治疗负担的可能。许多CF患者每天花费超过四小时接受治疗。毫不意外，已证实坚持治疗方法对CF患者来说是一个重大的问题，并且缺乏依从性对于特定的治疗而言也是千差万别。考虑到治疗时间上，任何能够显著减少给药时间的治疗方案以及与给药有关的便利性(例如，设备的便携性和易用性)均是有利的，有可能改善患者的依从性和结果。同时，能够在停止用TOBI治疗的期间给药的替代性吸入抗生素制剂的开发能提供替代方案，其不会引起易感病原体的重新进入和肺功能损失。
环丙沙星是一种合成的具有广谱活性的氟化羧基喹诺酮类药物。环丙沙星选择性地通过作用于DNA旋转酶和拓扑异构酶IV来抑制细菌的脱氧核糖核酸(DNA)的合成。这些基本酶控制DNA拓扑结构，并协助DNA复制、修复和转录。环丙沙星已被证明对引起呼吸道感染的多种病原体，包括结核杆菌、结核分枝杆菌-胞内分支杆菌、炭疽杆菌、流感嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟菌和绿脓杆菌具有良好的体外杀菌活性。环丙沙星是目前被认为对绿脓杆菌最有效的(即使不是最有效的也是最有效的之一)氟喹诺酮类药物，具有高度杀菌性。环丙沙星的口服和静脉注射形式已用于临床治疗呼吸道感染。
尽管环丙沙星很成功，但有一些因素限制其作为治疗肺部感染药物的临床应用，如生理pH值下的溶解性差、溶液味苦和迅速的肾清除。例如，为了施用500mg静脉注射剂量，药物必须先稀释至＜2mg/ml，并且慢慢输注以避免在注射部位沉淀。以静脉注射或口服方式给药的环丙沙星在下呼吸道也有不利的药代动力学，包括相对短的1.0至1.6小时的消除半衰期，和低的43至113mg h/L的浓度-时间曲线下面积。
对于对环丙沙星有需要的患者，如CF患者、COPD患者和炭疽病患者，环丙沙星的吸入期望能在呼吸道内产生高的杀菌浓度。甚至环丙沙星的亚抑菌浓度也能影响绿脓杆菌的毒力(群体感应)，并有可能降低CF患者慢性呼吸道感染的发病率。减少呼吸道细菌负荷量和可能放缓再次感染可转化为改善的肺功能，从而有利于改善的长期预后。此外，吸入环丙沙星可克服在氨基糖苷类治疗之后出现肾功能不全的可能性。
然而，有效的环丙沙星肺部递送已被证实是困难的。与抗感染药如环丙沙星递送到肺部相关的一个挑战是药物通过下述途径迅速清除的可能性：(a)从呼吸道的粘液纤毛清除；(b)药物吸收进入全身循环；(c)通过肺巨噬细胞清除。在气管内给药后，可溶的盐酸环丙沙星从肺部被迅速吸收到全身循环中，其半衰期仅为0.2小时(Wong JP，Cherwonogroszky JW，DiNinno VL等人：Liposome-encapsulated ciprofloxacin for the preventionand treatment of infectious diseases caused by intracellular pathogens。“Liposomes in Biomedical Applications”(Florence AT，Gregoriadis G编)Harwood Academic Press，Amsterdam，1995，p 105-120)。该时间太短以至于难以实现对支气管绿脓杆菌感染的有效治疗，从而严重制约了制剂的开发。
为了克服盐酸环丙沙星从肺部迅速清除，研究者们探索了在控释载体如脂质体中的包埋。例如，Wong和其同事证实，脂质体环丙沙星肺部停留时间显著增加，从而在啮齿动物模型中可有效地治疗土拉弗朗西斯菌感染。通过雾化使环丙沙星进行脂质体递送的限制包括：(a)低药物负荷量以及可用于雾化的分散浓度上的限制(粘度制约因素)导致给药时间延长；(b)对释放动力学的控制有限。在Wong的研究中，使用标准的喷射喷雾器。这种喷雾器通常提供0.1至0.2ml/min的流速。在10-40μg/ml药含量下，流速为1至8μg/min。假设递送效率约为10％，则只有0.1至0.8μg/min将被递送到肺部。因此，肺剂量大于10mg的递送在这个模型中是不切合实际的。
利用聚合物载体作为延长盐酸环丙沙星肺部停留时间的手段还没有进展到临床实践。所担忧的是聚合物载体从肺部的缓慢清除。
当pH值低于pK1(6.0)和高于pK2(8.8)时，环丙沙星带有净电荷并且是高度溶解的。在pH为6.0至8.8的范围内，该化合物是两性离子化合物，并且几乎不溶(在pH为7时溶解度为60μg/ml)。有研究表明该两性离子形式——环丙沙星内铵盐在肺中的停留时间延长(Endermann R，Labischinski H，Ladel C等人：呼吸器官的细菌性疾病的治疗。美国专利申请US2004/0254194A1)。然而，Endermann等人没有教导以容易、有效和可重复性地递送给患者的方式施用环丙沙星内铵盐。
此外，肺部递送抗感染药面临的主要挑战之一是需要大剂量的治疗肺剂量(＞10mg)。哮喘药物治疗(如支气管扩张剂和皮质类固醇)占据了气雾剂递送市场。如图1所示，哮喘药是高度有效的，其递送的肺剂量小于约100微克(μg)。参见Weers J，Clark A，Challoner P：High dose inhaled powderdelivery：challenges and techniques。“Respiratory Drug Delivery IX”(RNDalby，PR Byron，J Peart，JD Suman，SJ Farr，Eds)Davis Healthcare IntlPublishing，River Grove，IL，2004，pp 281-288。
因此，现有的治疗方法有一些缺陷。从施用抗生素气雾剂的已知系统来看，对高效率和更便利的系统仍然有需求。本发明的一个或多个实施方式满足了一个或多个这样的需求。
发明概述
本发明满足了这些现有的需求。
在本发明的一个方面中，提供了包含氟喹诺酮如环丙沙星、莫西沙星或左氧氟沙星的肺部递送的药物制剂，它是可以有效递送到肺部的形式。
在本发明的另一个方面中，肺部给药的粉末组合物包含含有氟喹诺酮和赋形剂的颗粒。该颗粒的质量中质空气流动力学直径为约1μm至约5μm。氟喹诺酮在肺部有至少1.5小时的半衰期。
在本发明的另一个方面中，肺部给药的粉末组合物包含含有氟喹诺酮和赋形剂的颗粒。该颗粒的质量中质空气流动力学直径为约1μm至约5μm、堆密度小于约0.6g/cm3且糙度为约3至约10。氟喹诺酮在肺部有至少1.5小时的半衰期。
在本发明的另一个方面中，肺部给药的组合物包含含有氟喹诺酮内铵盐和赋形剂的颗粒。
在本发明的另一个方面中，肺部给药的组合物包含含有氟喹诺酮内铵盐和赋形剂的颗粒，其中所述颗粒是糙度为约3至约10的粉末颗粒。
在本发明的另一个方面中，肺部给药的组合物包含环丙沙星内铵盐，其中所述环丙沙星内铵盐基本上由环丙沙星内铵盐3.5水合物组成。
在本发明的另一个方面中，肺部给药的单位剂型包含含有粉末形式的组合物的容器，其中所述的组合物含有氟喹诺酮内铵盐。
在本发明的另一个方面中，肺部给药的单位剂型包含含有粉末形式的组合物的容器，其中所述的组合物包含氟喹诺酮内铵盐。该颗粒的质量中质空气流动力学直径为约1μm至约5μm、堆密度小于约0.6g/cm3且糙度为约3至约10。
在本发明的另一个方面中，递送系统包括含有容器的单位剂型，所述容器含有粉末形式的组合物，其中所述的组合物包含氟喹诺酮内铵盐。该递送系统进一步包括含有适于接纳胶囊的室的干粉吸入器。
在本发明的另一个方面中，制备肺部递送颗粒的方法包括提供含有氟喹诺酮内铵盐和赋形剂的液体原料。从原料中除去液体制得含有氟喹诺酮内铵盐和赋形剂的颗粒。由此得到的颗粒的质量中质空气流动力学直径为约1μm至约5μm。
在本发明的另一个方面中，制备肺部递送颗粒的方法包括提供含有氟喹诺酮内铵盐和赋形剂的液体原料。从原料中除去液体制得含有氟喹诺酮内铵盐和赋形剂的颗粒。由此得到的颗粒的质量中质空气流动力学直径为约1μm至约5μm、堆密度小于约0.6g/cm3并且糙度为约3至约10。
在本发明的另一个方面中，治疗支气管感染的方法包括通过吸入方式给需要的患者施用有效量的组合物，其中所述组合物包含含有氟喹诺酮内铵盐和至少一种赋形剂的颗粒，其中所述颗粒的质量中质空气流动力学直径为约1μm至约5μm。
在本发明的另一个方面中，治疗支气管感染的方法包括通过吸入方式给需要的患者施用有效量的组合物，其中所述组合物包含含有氟喹诺酮内铵盐和至少一种赋形剂的颗粒，其中所述颗粒的质量中质空气流动力学直径为约1μm至约5μm、堆密度小于约0.6g/cm3并且糙度为约3至约10。
在本发明的另一个方面中，治疗支气管感染的方法包括通过吸入方式给需要的患者施用有效量的组合物，其中所述组合物包含含有氟喹诺酮内铵盐和至少一种赋形剂的颗粒，其中所述颗粒的质量中质空气流动力学直径为约1μm至约5μm，所述的有效量在四次或更少次数，优选三次，更优选一次吸入中施用。
在本发明的另一个方面中，治疗支气管感染的方法包括通过吸入方式给需要的患者施用有效量的组合物，其中所述组合物包含含有氟喹诺酮内铵盐和至少一种赋形剂的粉末颗粒，所述颗粒的质量中质空气流动力学直径为约1μm至约5μm，所述氟喹诺酮在肺部有至少1.5小时的半衰期。
在本发明的另一个方面中，治疗支气管感染的方法包括通过吸入方式给需要的患者施用有效量的组合物，其中所述组合物包含含有氟喹诺酮内铵盐和至少一种赋形剂的粉末颗粒，所述颗粒的质量中质空气流动力学直径为约1μm至约5μm、堆密度小于约0.6g/cm3并且糙度为约3至约10，所述氟喹诺酮在肺部有至少1.5小时的半衰期。
本发明的一个或多个实施方式包括氟喹诺酮内铵盐如环丙沙星内铵盐的粉末组合物，其能够被装入2号大小(或更小体积)的胶囊中并且通过肺部给药方式在一次单独吸入中递送至少约10mg的肺部剂量。
本发明的一个或多个实施方式包括氟喹诺酮内铵盐如环丙沙星内铵盐的粉末组合物，其能够被装入2号大小(或更小体积)的胶囊中并且通过肺部给药方式在三或四次或更少次吸入中递送治疗肺部剂量。
本发明的一个或多个实施方式包括氟喹诺酮内铵盐如环丙沙星内铵盐的粉末组合物，其能够被装入2号大小(或更小体积)的胶囊中并且通过肺部给药方式在两次或更少次吸入中递送治疗肺部剂量。
本发明的一个或多个实施方式包括氟喹诺酮内铵盐如环丙沙星内铵盐的粉末组合物，其能够被装入2号大小(或更小体积)的胶囊中并且通过肺部给药方式在一次单独吸入中递送治疗肺部剂量。
在本发明的一个或多个实施方式中，粉末组合物包含含有50％至70％w/w包覆有长链饱和磷脂酰胆碱多孔层的结晶环丙沙星内铵盐的颗粒，其中所述颗粒质量中位直径在1至5微米之间、质量中质空气流动力学直径在1至5微米之间并且糙度(Sv)在3至10之间。
在本发明的一个或多个实施方式中，粉末组合物包含含有残余水含量在10％至15％w/w之间、复溶后pH在6.0至8.8之间的结晶环丙沙星内铵盐3.5水合物的颗粒。
在本发明的一个或多个实施方式中，粉末组合物包含含有结晶环丙沙星内铵盐3.5水合物和赋形剂的颗粒，所述颗粒的比表面积在8至20m2/g之间、颗粒孔隙率在5至20cm3/g之间、糙度(Sv)在3至10之间。
在本发明的一个或多个实施方式中，粉末组合物包含含有包覆有赋形剂多孔层的结晶环丙沙星内铵盐3.5水合物的颗粒，其中所述颗粒的比表面积在8至20m2/g之间、颗粒孔隙率在5至20cm3/g之间、糙度(Sv)在3至10之间。
在本发明的一个或多个实施方式中，含有氟喹诺酮的粉末被装入容器如胶囊内，所述粉末的单轴压实堆密度在0.1至0.6g/cm3的范围内。
在本发明的一个或多个实施方式中，含有氟喹诺酮的粉末被装入容器如胶囊内，所述粉末的单轴压实堆密度小于0.6g/cm3，更优选在0.2至0.5g/cm3的范围内。
在本发明的一个或多个实施方式中，药物组合物包含含有治疗有效量的环丙沙星内铵盐和药学上可接受的赋形剂的粉末，其中所述粉末包含含有50％至70％w/w的结晶环丙沙星内铵盐和30％至50％w/w的摩尔∶摩尔比为2∶1的二硬脂酰基磷脂酰胆碱与氯化钙二水合物的颗粒。
在本发明的一个或多个实施方式中，单位剂型包括含有药物组合物的容器，所述药物组合物包含含有治疗有效量的环丙沙星内铵盐和药学上可接受的赋形剂的粉末，其中所述粉末包含含有50％至70％w/w的结晶环丙沙星内铵盐和30％至50％w/w的摩尔∶摩尔比为2∶1的二硬脂酰基磷脂酰胆碱与氯化钙二水合物的颗粒。
在本发明的一个或多个实施方式中，递送系统包括干粉吸入器和药物组合物，所述药物组合物包含含有治疗有效量的环丙沙星内铵盐和药学上可接受的赋形剂的粉末，其中所述粉末包含含有50％至70％w/w的结晶环丙沙星内铵盐和30％至50％w/w的摩尔∶摩尔比为2∶1的二硬脂酰基磷脂酰胆碱与氯化钙二水合物的颗粒。
在本发明的一个或多个实施方式中，制备喷雾干燥颗粒的方法包括将结晶环丙沙星内铵盐悬浮在液体中形成原料，所述液体包含用药学上可接受的赋形剂稳定的亚微乳液滴，然后喷雾干燥原料来生产喷雾干燥的颗粒，其中所述颗粒包含包覆有药学上可接受赋形剂的多孔层的环丙沙星内铵盐，其中所述颗粒的质量中位直径在1至5微米之间、质量中质空气流动力学直径在1至5微米之间、糙度(SV)在3至10之间。
在本发明的一个或多个实施方式中，制备喷雾干燥颗粒的方法包括将结晶环丙沙星内铵盐悬浮在液体中形成原料，所述液体包含用药学上可接受的赋形剂稳定的亚微乳液滴，然后喷雾干燥原料来生产喷雾干燥的颗粒，其中所述颗粒包含包覆有药学上可接受赋形剂的多孔层的环丙沙星内铵盐3.5水合物晶体形式，所述颗粒的质量中位直径在1至5微米之间、质量中质空气流动力学直径在1至5微米之间、糙度(SV)在3至10之间。
在本发明的一个或多个实施方式中，治疗肺部感染的方法包括通过吸入方式给需要的病人施用有效量的含有环丙沙星内铵盐的组合物，所述组合物包含含有颗粒的粉末，其中所述颗粒包含50-70％w/w的环丙沙星内铵盐，其质量中位直径在1至5微米之间、质量中质空气流动力学直径在1至5微米之间、糙度(SV)在3至10之间。
在本发明的一个或多个实施方式中，肺部递送粉末通过将乳液型原料在尼罗移动小型干燥机(Niro Mobile Minor scale dryer)上喷雾干燥来制备，进口温度为125至145℃，出口温度为60至80℃。由此得到的颗粒具有与原料药一致的片状形态，并且包覆有赋形剂的多孔层，其中所述颗粒的糙度(Sv)在3至10之间。
在本发明的一个或多个实施方式中，包含含有氟喹诺酮的颗粒的粉末被装入填充质量为20至60mg之间的2号羟丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊中。
在本发明的一个或多个实施方式中，本发明的粉末包含作为原料药的环丙沙星内铵盐，其肺部半衰期大于3小时，并且改善了对绿脓杆菌的效果。
在本发明的一个或多个实施方式中，在一个月的
妥布霉素吸入治疗后，含有环丙沙星的粉末提供一个月的
妥布霉素非治疗期内对CF患者绿脓杆菌感染的治疗。
在本发明的一个或多个实施方式中，含有环丙沙星的粉末提供对COPD患者感染的治疗。
在本发明的一个或多个实施方式中，含有环丙沙星的粉末提供对炭疽感染的治疗。
在本发明的一个或多个实施方式中，喷雾干燥的环丙沙星粉末通过改善长期肺功能(FEV1)并且同时通过使用便携式吸入器提供诸如少于五分钟的低给药时间来对CF患者生活质量产生积极影响。
在本发明的一个或多个实施方式中，通过将环丙沙星内铵盐有效地靶向肺部所提供的AUC痰/AUC血浆比率大于50，优选大于100，更优选大于250。
在本发明的一个或多个实施方式中，本发明提供了含有环丙沙星内铵盐的颗粒，该颗粒不需要与粗乳糖载体颗粒混合就能提供优良的粉末流动性和分散性。
在本发明的一个或多个实施方式中，含有氟喹诺酮内铵盐如环丙沙星内铵盐的组合物从便携式被动式干粉吸入器的肺部递送效率大于30％、40％、50％、60％或更高。
在本发明的一个或多个实施方式中，药物/装置组合包括含有能够在一次单独吸入中递送目标肺部剂量(＞10mg)的氟喹诺酮内铵盐如环丙沙星内铵盐的组合物。
在本发明的一个或多个实施方式中，本发明提供一种用于治疗囊性纤维化、非CF支气管扩张症、医院获得性肺炎、慢性支气管炎的急性恶化或炭疽的环丙沙星内铵盐治疗制剂。
其它实施方式包括任意两项或更多项任何前述的特征、方面、方案或实施方式。
另外的实施方式和特征中的部分内容在如下描述中阐明，部分内容在审查说明书的基础上对本领域技术人员来说是显而易见的或者通过实践本发明可以学习到。本发明的特点和优势可以通过说明书描述的手段、组合和方法得以实现和获得。
附图
本发明的实施方式将在本发明如下说明书中通过参照大量的非限制性附图进一步描述，其中：
图1是通过肺部途径递送的不同治疗剂所需的近似肺剂量图。其还显示了从便携式喷雾装置中在一次单独吸入中能够递送的最大肺剂量。抗感染药如氨基糖苷类和氟喹诺酮类需要大的肺剂量(10-100mg)，其使可能的制剂/装置选择局限于喷雾器和胶囊型干粉吸入器。
图2是环丙沙星在0.15M KCl中的水溶性与pH的函数图。在pH值6.0至8.8之间存在两性离子环丙沙星内铵盐。环丙沙星内铵盐在中性pH下的水溶性非常低(70μg/ml)，使其适合于使用悬浮型乳液制造工艺制备的制剂，所述制造工艺可以生产包覆有疏水磷脂多孔层的晶体。
图3是环丙沙星内铵盐原料药(封闭的环)、本发明的环丙沙星内铵盐吸入粉末CIP(封闭正方形)和安慰剂粉末(封闭三角形)的平衡水汽吸附等温线图(T＝25℃)。其还显示了CIP在RH＝60％时通过卡尔费休滴定法测得的单点(倒三角形)。
图4A-4D是微粉化环丙沙星内铵盐(图4B和4D)和本发明的环丙沙星内铵盐吸入粉末CIP和散装粉末(图4A和4C)在放大倍数分别为10000x和20000x的扫描电子显微镜图。
图5A-5F是几个含不同药量的喷雾干燥的环丙沙星内铵盐吸入粉末CIP制剂的扫描电子显微镜图。5(A)：50％，批次N020239；5(B)：50％，批次N020242；5(C)：60％，批次N020240；5(D)：60％，批次N020243；5(E)：70％，批次N020241；和5(F)：70％，批次N020244。
图6比较了微粉化环丙沙星内铵盐和本发明的喷雾干燥的环丙沙星内铵盐吸入粉末CIP的分散性。粉末分散性通过在连接到新帕泰克(Sympatec)激光衍射粒度仪上的RODOS分散器中测定作为驱动压力的函数的颗粒中位数直径来定量。CIP比微粉化药物在低得多的驱动压力下分散到初级颗粒中，这反映出磷脂多孔包覆层会导致颗粒间黏合力降低。
图7是显示通过本发明环丙沙星内铵盐吸入粉末的吸入实现改善的肺靶向性的图。左边的图板比较了500mg BID环丙沙星口服给药(PO)的血浆Cmax和通过吸入(IH)本发明的环丙沙星内铵盐吸入粉末CIP的32.5mg QD之间的差异。中间的图板展示了相应的痰水平。最后，右边的图板展示了通过吸入导致提高的靶向性，其由痰AUC与血浆AUC的比值来表示。环丙沙星的吸入导致明显更高的痰浓度以及相应的低的全身药物水平。肺靶向性对吸入的药物来说提高了250倍。
图8A至8E是图解截面侧视图，展示了可被用于雾化本发明药物制剂的干粉吸入器的操作。
说明
定义
可以理解，除非另有指明，本发明不限于特定的制剂成分、药物递送系统、制造工艺、给药步骤等等，因为这些是可以变化的。除非另有说明，当提到化合物或成分时，不仅包括化合物或成分本身，还包括与其他化合物或成分组合的化合物，例如化合物的混合物。
在进一步讨论之前，下列术语的定义将有助于理解本发明的实施方式。
本文中所使用的单数形式的“一个”、“一种”和“该”包括复数指代，除非上下文另有明确规定。因此，例如，当提到“磷脂”时，包括一种单一的磷脂以及两种或更多种磷脂的组合或混合物，除非上下文另有明确规定。
当提及数值范围时，其可以理解为在范围上限和下限之间的每个中间值(间隔下限值的十分之一，除非上下文另有明确规定)也明确地被披露。在所述范围内的任何所述值或中间值和该范围内的任何所述其它值或中间值之间的每个较小范围也包括在内。这些较小范围的上限和下限可独立地包含在范围内或排除在外，并且包含上下限之一或两者或上下限均不包含的每个范围也包括在本发明中，并受所述范围内任何明确排除的限制之限。当所述范围包括上下限之一或两者时，排除了所包括的上下限两者之一或两者的范围也包括在内。
此处提及的“一个实施方式”，“一个方案”或“一个方面”应包括一个或多个这样的实施方式、方案或方面，除非上下文另有明确规定。
本文所使用的术语“治疗”是指减少症状的严重程度和/或频率，消除症状和/或根本原因，减少症状和/或根本原因发生的可能性以及损害改善或补救。因此，使用如本文所提供的活性剂“治疗”患者包括在易感个体中预防特定的病症、疾病或紊乱以及对有临床症状的个体的治疗。
本文所用的“治疗有效量”是指能有效地达到期望治疗结果的量。一种给定活性剂的治疗有效量通常会根据诸如所治疗的紊乱或疾病的类型和严重程度以及患者的年龄、性别和体重等因素而有所不同。
本文中所使用的术语“呼吸道感染”包括但不限于下呼吸道感染如支气管扩张(囊性纤维化和非囊性纤维化迹象)，支气管炎(急性支气管炎和慢性支气管炎的急性恶化)以及肺炎(包括由病毒和细菌感染、包括医院获得性和社区获得性感染引起的各种类型的并发症)。
本文所用的“堆密度”是指在大约100000psi压力下由单轴压实测量的堆密度。这种压力相当于自动灌装粉末到容器如胶囊内所使用的压力。
本文所用的“质量中位直径”或“MMD”是指多个颗粒的中位直径，所述颗粒通常在多分散颗粒群中，即，由一定范围的粒径组成。文本所述的MMD值通过激光衍射(新帕泰克海洛斯，克劳斯塔尔-采勒费尔德，德国(Sympatec Helos，Clausthal-Zellerfeld，Germany))测量，除非上下文另有所指。通常情况下，粉末样品直接添加到新帕泰克RODOS干粉分散单位的加料漏斗中。这可以从VIBRI振动加料部件的末端通过手动或机械搅拌实现。样品通过施加压缩空气分散为初级颗粒(2至4巴)，在给定分散压力下使真空低气压(抽吸)最大化。使用与分散颗粒的轨迹相交成直角的632.8nm激光束对分散颗粒进行探测。被颗粒整体散射的激光成像到使用反向傅立叶透镜部件的光电倍增管检测器元件的同心阵上。散射光需要一个5ms的时间片段。粒径分布是从采用专有算法的散射光空间/强度分布来推导计算的。
本文所用的喷雾干燥粉末的相对分散性是使用新帕泰克(激光衍射)通过改变RODOS分散单位的分散压力(从约0.2巴到4.0巴)来测量的。本文中所使用的分散性指数δ被定义为在分散压力为0.2巴到4.0巴下测量的x50比值。δ＝1的值表明在低分散压力下容易分散的粉末，而小于1的值表明在低分散压力下不完全的粉体分散。
本文所用的比表面积(SSA)是指由气体吸附数据计算的SSA，其为由Brunauer，Emmett和Teller(J Amer Chem Soc 1938，60：309)发展的理论，一般被称为BET法。
本文所用的颗粒孔隙率是指从氮气吸附数据计算的总孔体积％。在氮气吸附中，孔按照开尔文毛细凝结方程被充满(和移空)。随着氮气分压增加，气体凝结将在较小的孔中开始，并逐步填充更大的孔直至出现大量凝结。使用这种技术，通过将氮气分压设定至接近饱和值，氮气首先在孔中凝结。然后，通过降低它的蒸汽压力以逐步的方式逐渐解吸氮气。孔径分布是通过使用开尔文方程以确定孔中凝结氮气量(假设为圆柱形孔几何形状)并分析氮气脱附等温线来计算得到的，其中，每一步的吸附损失表示在该步中孔被移空的核心体积。计算是自动的，并遵循由Barrett等人(BarrettEP，Joyner LG，Halenda PP：The determination of pore volume and areadistributions in porous substances I.computations from nitrogen isotherms.JAmer Chem Soc 1951，73：373-380)提出的算法。这种方法对于小至约2nm的孔径也可使用，即，可低至微孔区域。
糙度(Sv)是工程粉末表面粗糙度的量度。就本发明的目的而言，糙度是由通过BET测量法得到的比表面积、通过氦比重瓶测定法得到的真实密度以及通过激光衍射(新帕泰克)得到的颗粒表面积/体积比计算得到的，即：
其中Sv＝6/D32。
本文所用的“质量中质空气流动力学直径”或“MMAD”是指通常在多分散群中的多个颗粒的中位空气动力学粒径。“空气动力学直径”是粉末形式的、具有相同沉降速度(一般是在空气中)的单位密度的球体的直径，因此是一种有用的描述雾化粉末或其他分散颗粒或颗粒制剂的沉降行为的方法。空气动力学直径包括颗粒或颗粒形状、密度和粒子的物理尺寸或粒子。本文中，MMAD通过级联撞击(cascade impaction)来测定，除非上下文另有所指。
本文中所用的术语“喷射剂量”或“ED”是指在启动粉末单位或贮药器或从中分散后，从吸入器装置进行干粉递送的示值。ED被定义为吸入装置所递送的剂量与标称剂量的比值(即，递送的粉末质量(喷射的质量)与喷射前放入到合适吸入设备中的每单位剂量的粉末质量的比值)。ED是一个实验确定量，并可由使用模拟患者服药装配的体外装置来确定。为了确定本文所用的ED值，将标称剂量的干粉(如本文所定义)放入到合适的吸入装置中，例如
DPI装置(PH&T，意大利)，其描述在美国专利号4069819和4995385中，将其全部内容纳入本文作为参考。启动吸入器装置来分散粉末。启动后，通过真空(60L/min)从装置中抽吸由此产生的喷雾云2秒并将其捕获到与装置吹口连接的配衡玻璃纤维过滤器(Gelman，直径47mmm)上。到达过滤器的粉末量构成了递送剂量。例如，对于放置到吸入装置中的含有5mg干粉的胶囊来说，如果粉末的分散导致在如上所述的配衡过滤器上回收到4mg粉末，则该干粉组合物的ED为80％[4mg(递送剂量)/5mg(标称剂量)]。
本文所用的“有效量”是指涵盖治疗有效量和预防有效量的量。
本文所用的“被动干粉吸入器”是指一种依赖于患者努力吸气来流化和分散包含在装置中的贮药器或单位剂型中的药物组合物的吸入装置。
本文使用的“主动干粉吸入器”是指包括一种提供能量来流化和分散药物组合物的手段如加压气体和/或振动或转动部件的吸入装置。
本文所提到的各参考文献的全部内容和披露的内容，包括任何及所有的美国和PCT(或美国以外的)专利以及美国和PCT(或美国以外的)专利申请公布，为了所有的目的将其纳入本文作为参考。
发明描述
本发明涉及肺部递送有效剂量的活性剂到肺部来治疗肺部感染。
在本文的一个或多个的实施方式中，活性剂原料药选自喹诺酮和喹诺酮类药物(包括氟喹诺酮类)，如萘啶酮酸、西诺沙星、诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙辛、依诺沙星、莫西沙星、左氧氟沙星，培氟沙星，这里仅举几例。在一个特定方案中，由于其对绿脓杆菌有突出的活性，在制剂和组合物中包含环丙沙星。
在本发明一个或多个实施方式中，肺部停留时间不是通过包封在载体系统(例如，脂质体或聚合物载体)中来控制的，相反，肺停留时间(和肺部递送到适当的部位)是由本文所述的包含适于吸入的氟喹诺酮内铵盐的制剂所控制的。因此，本发明的一个或多个实施方式包括用来吸入的氟喹诺酮内铵盐如环丙沙星内铵盐，其使得肺部半衰期大于3小时，并且对绿脓杆菌的效力相对于氟喹诺酮可溶性形式如环丙沙星盐酸盐而言得到改善。
通常，导致呼吸道感染(RTI)如支气管炎、慢性支气管炎急性恶化(AECB)和CF的细菌驻留在气道管腔内的粘膜细胞表面和支气管粘膜组织内。在肺炎中，细菌主要分布在肺泡的位置。为了抵达它们的靶点，即致病的病原体，口服或静脉注射给药的抗菌剂必需要穿透肺泡空间；这些制剂必须穿过相对不透水的肺泡膜，并且不得不分布在覆盖粘膜细胞表面的上皮衬液(ELF)中。因此，在ELF/痰中的抗菌剂浓度可被视为靶点浓度的临床相关指标。因此，本发明的目的在于提供一种用于吸入的制剂，所述制剂可在尽可能少的喷射(例如单次吸入)中提供10-30mg的吸入肺剂量。在一个或多个包含具有肺部递送效率在20至60％(w/w)之间的制剂/装置联用实施方式中，这相当于对于50kg的年轻成年人来说在15mg至150mg或0.3mg/kg至3.0mg/kg范围内的标称剂量。
本发明制剂的一个或多个实施方式能够在感染部位实现高浓度，以克服绿脓杆菌的高MIC值。因此，作为先决条件的影响绿脓杆菌生长和降低绿脓杆菌毒性的药代动力学应该对与药效学相关联的FEV1产生影响。此外，本发明的制剂通过大大降低药物的给药时间可以减少急性恶化的发生率和严重程度以及改善CF患者的生活质量。
本发明提供了额外的好处。例如，如上所述，其他大多数雾化疗法需要非常高的肺剂量，无论是为局部肺部疾病还是全身应用进行递送。大的肺剂量递送(＞10mg)传统上是通过喷射雾化实现的，因为哮喘治疗中使用的标准制剂和装置(例如计量剂量吸入器和多剂量干粉吸入器)在递送这一规模的剂量时已不再有效。如前所述，囊性纤维化(CF)患者的绿脓杆菌感染(肺剂量≈30mg)目前都通过使用PARI LC
喷雾器喷射雾化氨基糖苷类妥布霉素(Novartis，Emeryville，CA)水溶液进行治疗。给药时间长、喷射喷雾器不便携带以及大量吸入治疗已被观察到对CF患者的生活质量产生负面影响。因此，医生面临着治疗依从性的挑战。由于治疗疗程的苛刻性，在治疗中任何对时间的节省均被看作是改善患者依从性和生活质量的巨大推动力。能够使用可在衬衫口袋或钱包内携带的便携式吸入器也是一个巨大的优势，因为患者不再依赖于需要电力的笨重压缩机。因此，患者可以去爬山或享受其他一些户外活动而仍能自己进行给药。
如上所述，水溶性氟喹诺酮类药物如环丙沙星盐酸盐在肺部的保留时间非常短(半衰期约0.2小时)(Wong等：“Liposomes in biomedicalapplications(AT Florence，G Gregoriadis，eds)Harwood Academic Press，Amsterdam，1995，pp 105-120)。因此，在本发明的一个方案中，制成组合物以使氟喹诺酮类药物如环丙沙星递送到肺部，其半衰期至少为0.3小时。甚至更优选地，半衰期明显延长，例如至少1.5小时，更优选至少3小时，更优选至少6小时。
与可溶性环丙沙星短的半衰期相反，在接近中性pH值时观察到的两性离子形式环丙沙星内铵盐的半衰期显著延长(Endermann R，Labischinski H，Ladel C等：Treatment of bacterial diseases of therespiratory organs。美国专利申请号2004/0254194A1)。
本发明一个或多个实施方式因此包括用于吸入的环丙沙星内铵盐干粉制剂。环丙沙星内铵盐(和其他氟喹诺酮类)以及使用这类化合物的治疗方法的实施方式描述在美国专利申请公布2004/0254194中，其全部披露内容纳入本文作为参考。含有其他氟喹诺酮类(例如，左氧氟沙星、莫西沙星)的内铵盐形式的制剂可被应用到本发明中以替代或作为环丙沙星内铵盐的补充。环丙沙星内铵盐具有非常低的水溶解度(见图2)。本发明一个或多个实施方式因此包括由包覆有疏水性赋形剂多孔层、优选磷脂多孔层的微粉化晶体制成的环丙沙星内铵盐。环丙沙星内铵盐在pH值为6.0至8.8的范围内形成，优选接近中性的pH值。
在一个或多个实施方式中，至少50％的环丙沙星内铵盐晶体颗粒质量中位直径(x50)小于约5微米，更优选小于约3微米，甚至更优选小于约2微米。在一个或多个实施方式中，至少90％的环丙沙星内铵盐晶体颗粒质量中位直径(x90)小于10微米，更优选小于7微米，甚至更优选小于5微米。由此产生的粉末颗粒的MMAD依赖于环丙沙星内铵盐晶体的起始粒径。晶体的MMD越小，由此产生的含有环丙沙星内铵盐的粉末颗粒的MMAD就越小。
在一个或多个实施方式中，较大的环丙沙星内铵盐晶体可通过标准的自顶向下的方法被微粉化到所需的大小，所述方法包括但不限于，喷射研磨和湿研磨(高压均质化)。
可替代地或另外地，微粉化可通过自底向上工艺方法完成，所述方法中，将药物溶解在溶液中然后沉淀。这些方法包括喷雾干燥和喷雾冷冻干燥。其他合适的粒径减小方法在现有技术中是已知的，包括但不限于，如在WO95/01221、WO96/00610和WO98/36825中披露的超临界流体加工法、低温研磨、湿磨、超声波、高压均质化、微流化、结晶方法以及美国专利号5858410中披露的方法，所有这些全部内容都纳入本文作为参考。
含有氟喹诺酮内铵盐如环丙沙星内铵盐的本发明组合物可以包括各种量的活性剂。例如，氟喹诺酮内铵盐如环丙沙星内铵盐的量可以包括至少约30％w/w、40％w/w、50％w/w、60％w/w、70％w/w、80％w/w或90％w/w。在某些实施方式中，当氟喹诺酮内铵盐如环丙沙星内铵盐在组合物中的含量为约50％w/w至70％时，能得到所需的粉末流化性和分散性。
本发明的一个或多个实施方式包括含有氟喹诺酮内铵盐如环丙沙星内铵盐以及任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物或制剂。
在一个或多个实施方式中，药学上可接受的赋形剂包括一种或多种至少部分疏水性的赋形剂。例如，疏水性赋形剂可包括一种或多种的脂质、长链脂肪酸皂(如硬脂酸镁、硬脂酸钾)，疏水性氨基酸或肽(例如亮氨酸、三亮氨酸)和胆固醇。
在一个或多个实施方式中，药学上可接受的赋形剂包括脂质，如磷脂。在一个方案中，形成磷脂基质。磷脂基质的例子描述在WO 99/16419、WO99/16420、WO 99/16422、WO 01/85136和WO 01/85137中和美国专利号5874064、5855913、5985309和6503480中以及共同待审和共同拥有的提交日为2003年12月31日的美国申请号10/750934中，所有这些全部内容纳入本文作为参考。
在一个或多个实施方式中，赋形剂在活性剂上以多孔多皱的包覆层的形式存在。当以这样的方式选择和制备时，相对于低孔隙率或糙度的“光滑”包覆层而言，赋形剂在粉末流化性和分散性上提供改善。
可以不同的用量使用天然和合成来源的磷脂。当使用磷脂时，用量一般足以包覆活性剂，其用量足以提供磷脂多孔包覆层。当使用磷脂时，磷脂含量通常在约10wt％至约70wt％，如约30wt％至约50wt％的范围内。
一般来说，相容性磷脂包括那些具有从凝胶到液晶相变温度大于40℃，如大于约60℃或大于约80℃的磷脂。加入的磷脂可能是相对长链的(例如C16-C22)饱和脂质。可用于所公开的稳定制剂的磷脂的例子包括但不限于磷脂酰胆碱，如二棕榈酰基磷脂酰胆碱、二硬脂酰基磷脂酰胆碱、氢化卵或大豆磷脂酰胆碱(例如E-100-3、S-100-3，可从德国的Lipoid KG，Ludwigshafen得到)。优选以低碘值(＜10)将天然磷脂进行氢化。
磷脂可以任选地与二价金属离子结合。所述二价金属离子起到减少磷脂头基水合的作用，从而增加从磷脂凝胶到液晶的相变以及粉末在肺衬液上的润湿性。
金属离子的实例包括但不限于，二价阳离子，包括钙、镁、锌等等。例如，当使用磷脂时，药物组合物可还包括多价阳离子，其在WO01/85136和WO01/85137中披露，将其全部内容纳入本文作为参考。多价阳离子可以以有效增加磷脂熔化温度(Tm)的量存在，以使该药物组合物表现出大于约60℃、优选大于约80℃或大于约100℃的Tm。多价阳离子与磷脂的摩尔比可至少约为0.05∶1，如约0.05∶1至约0.5∶1。在一个或多个实施方式中，多价阳离子与磷脂的摩尔比约为0.5∶1。据信二价金属离子可与两性离子磷脂酰胆碱头基上的磷酸根基团结合，在此过程中取代水分子。金属离子与磷脂的摩尔比超过0.5可能会导致未与磷酸根基团结合的游离金属离子。这会显著增加由此产生的干燥粉末的吸湿性。当多价阳离子为钙时，它可以是氯化钙的形式。虽然金属离子如钙经常包含在磷脂内，但没有一个是必需的，并且当制剂中存在其他离子时可能会产生问题(例如，磷酸根离子，其可能以磷酸钙的形式沉淀钙离子)。
在本发明组合物的一个或多个实施方式中，赋形剂可以另外地或替换地包括能进一步提高制剂稳定性或生物相容性的添加剂。例如，可以考虑各种盐类、缓冲剂、螯合剂、味道掩蔽剂。这些添加剂的使用可被本领域普通技术人员所理解，并且试剂的具体量、比例和类型无需过度实验就能凭经验确定。
在本发明组合物的一个或多个实施方式中，赋形剂可以另外地或替换地包括行使相似和/或替代功能的赋形剂。例如，组合物可以包括靶向赋形剂来提高颗粒到特定细胞(如肺巨噬细胞)的靶向性。在本发明的一个方案中，药物制剂可包括一个或多个靶向剂。例如，药物制剂可包括指引颗粒和/或活性剂到达细胞靶点如肺巨噬细胞的靶向剂。当施用药物制剂来治疗其中肺巨噬细胞摄入了病原体的感染性疾病时，这是特别有用的。用抗感染活性剂进行传统的全身治疗难以治疗这样的感染性疾病。然而，通过掺入靶向剂，颗粒可能会更容易被肺巨噬细胞所摄入并且更有效地递送到感染部位。这种治疗方法对结核病、大细菌战试剂(big-warfare agents)如炭疽病和某些类型的癌症特别有效。靶向制剂可包括例如一种或多种磷脂酰丝氨酸、HIgG和胞壁酰二肽，其描述在PCT公开WO99/06855、WO01/64254、WO02/09674和WO 02/87542以及美国专利6630169中，所有这些全部内容都纳入本文作为参考。如果活性剂较长时间地停留在肺部，则该靶向过程可以更有效。因此，在一个方案中，组合物制剂包括靶向剂和足够量的脂质成分以确保活性剂在肺部停留对治疗其中肺巨噬细胞摄入了病原体的感染性疾病有用的预定时间。尤其当药物制剂包括这样的靶向剂时，粒径优选小于1.6微米，因为大颗粒不易被肺巨噬细胞摄入。
在本发明组合物的一个或多个实施方式中，赋形剂可以另外地或替换地包括聚乙二醇化的磷脂酰乙醇胺如PEG2000-PE和/或PEG5000-PE(其中的数字是指聚乙二醇单元的分子量)，通过避免被巨噬细胞清除来进一步增加肺部停留时间和/或促进组合物颗粒穿透到粘液或排列在肺部上皮的痰层。对于小于1μm几何粒径的颗粒，其还可能穿透到绿脓杆菌生物膜中。
环丙沙星内铵盐可制成多种多晶型和/或水合物。在一个或多个实施方式中，环丙沙星内铵盐包括3.5水合物，在本发明所利用的条件下已发现其具有良好的化学和物理稳定性。在一个或多个实施方式中，组合物中的环丙沙星内铵盐主要由3.5水合物形式组成。如图3所示，喷雾干燥粉末中3.5水合物水含量在约10％w/w至15％w/w的范围内。环丙沙星内铵盐的其他多晶型或水合物或混合物可替换地或另外地被很好地使用，但在目前条件下，优选3.5水合物。使用本文所述的乳液型喷雾干燥方法进行喷雾干燥时，已发现多晶型环丙沙星内铵盐可转换为单一的多晶形式——3.5水合物。尽管晶体在整个生产过程中始终不溶，但这种情况还是发生了。其他工艺方法通常产生水合物的混合物。
在一个或多个方案中，肺部给药的组合物包括离散的颗粒，其中每个颗粒均包含氟喹诺酮和赋形剂。氟喹诺酮以其在肺部的半衰期至少为1.5小时的形式存在。例如，氟喹诺酮可包括氟喹诺酮内铵盐如环丙沙星内铵盐。根据这个方案，颗粒的质量中质空气流动力学直径为约1μm至约5μm，堆密度小于约1.0g/cm3，更优选小于约0.6g/cm3以及更优选在约0.2g/cm3至约0.5g/cm3的范围内。
在一个或多个方案中，氟喹诺酮内铵盐如环丙沙星内铵盐被掺入到形成离散颗粒的赋形剂基质中，且药物组合物包括多种离散颗粒。可以改变离散颗粒的大小以使它们能有效地给药和/或能够到达需要的地方。例如，对于雾化型药物组合物来说，颗粒的大小能够使得在使用者吸入的过程中颗粒被雾化和递送到使用者的呼吸道。
在某些方案中，药物组合物包含质量中位直径小于约10μm如小于约5μm、小于约3μm或小于约1μm的颗粒，并且可以从1μm至10μm如约1μm至5μm。在一个或多个实施方式中，粉末的质量中位直径在约1至3μm之间。
在一个或多个实施方式中，喷雾干燥粉末的堆密度为约1.0g/cm3，更优选小于约0.6g/cm3，更优选从0.2g/cm3到0.6g/cm3。
在一个或多个实施方式中，粉末复溶后的pH在6.0至8.8之间。在一个或多个实施方式中，pH是能够在复溶时提供结晶环丙沙星内铵盐的pH。
在一个或多个实施方式中，粉末含水量在约10％和15％w/w之间。在一个或多个实施方式中，喷雾干燥粉末的含水量应能提供结晶环丙沙星内铵盐3.5水合物多晶型。
在一个或多个实施方式，粉末的比表面积在8m2/g至20m2/g之间。在一个或多个实施方式中，孔隙率在约5％至20％之间。在一个或多个实施方式中，糙度(Sv)在3至10之间。在一个或多个实施方式中，本发明的粉末包括本文定义的比表面积、孔隙度和糙度测量值中的至少两种。在一个或多个实施方式中，本发明的粉末包括本文定义的比表面积、孔隙率和糙度测量值中的至少三种。
在一个或多个实施方式中，本发明的粉末包括质量中质空气流动力学直径约1μm至5μm，如约1.5μm至约4μm，或约2μm至约4μm。通常，如果颗粒过大，将会有较少的颗粒到达肺部深处。如果颗粒过小，很大比例的颗粒可能会被呼出。为了在希望的吸入次数中实现大于10mg的所需肺剂量，优选小于4.7微米的细微颗粒剂量大于10mg，更优选大于16mg和更优选大于20mg。
在本发明的一个或多个实施方式中，采用乳液型喷雾干燥方法来制造包覆有疏水赋形剂多孔层的氟喹诺酮内铵盐晶体。可以最少的吸入次数对需要其的CF患者给予大剂量的由此产生的颗粒，例如少于4次，优选少于3次，更优选少于2次以及更优选1次。
在一个或多个实施方式中，本发明组合物是含有离散颗粒的粉末。在一个或多个实施方式中，粉末通过除去溶剂的方法制备。虽然很多方法一般都适用于本发明，特别优选的实施方式通常包括通过喷雾干燥或冷冻干燥形成的多孔微结构或多孔颗粒。众所周知，喷雾干燥是一种将液体原料转化成干粉颗粒的方法。在药物应用方面，喷雾干燥已被用于提供通过各种途径、包括吸入进行给药的粉末状物质。
在一个或多个实施方式中，本发明的粉末组合物通过喷雾干燥制备。在示例性的实施方式中，原料包含氟喹诺酮内铵盐。例如，在一个方案中，原料包含氟喹诺酮内铵盐如环丙沙星内铵盐的微粉化晶体，所述晶体分散在水包油乳液的连续相中。原料还可包含疏水赋形剂如磷脂。在亚微米乳化液滴的分散相中还可包含或不包含碳氟化合物。在一个或多个实施方式中，氟碳化合物选自全氟溴辛烷、全氟萘烷、全氟辛基乙烷及其混合物。在一个或多个实施方式中，通过单层磷脂赋形剂来稳定碳氟化合物。在喷雾干燥过程中，乳化液滴帮助在内铵盐晶体的表面形成磷脂多孔包覆层。活性剂和任选的活性剂的浓度取决于最终粉末所需的制剂量和使用的吸入器类型。在一个或多个实施方式中，所述浓度可为前面描述的浓度。碳氟化合物(如果使用的话)在原料中的体积分数可在3％至50％w/v的范围内，优选约5％至30％w/v。包含脂质包覆的晶体喷雾干燥颗粒的例子也可以在WO2004/060351、在美国专利7326691和美国专利申请2006/0165606中找到，所有这些的全部内容都纳入本文作为参考。
在一个或多个实施方式中，原料可包含发泡剂。发泡剂优选是氟化化合物(如全氟己烷、全氟溴辛烷、全氟萘烷、全氟丁基乙烷)，其在喷雾干燥过程中蒸发，留下大体上多孔的颗粒，例如具有多孔DSPC包覆层的空气动力学上轻的内铵盐晶体。正如将在下面更详细讨论的，其他合适的液体发泡剂包括非氟化油、氯仿、氟利昂、乙酸乙酯、醇类和烃类。氮气和二氧化碳气体也可考虑作为合适的发泡剂。
虽然多孔微结构可优选使用上述的发泡剂形成，当应当理解，在某些情况下，不需要额外的发泡剂并且直接喷雾干燥药物和/或赋形剂和表面活性剂的水分散液。在这种情况下，制剂可适于可导致相对多孔微粒形成的工艺条件(如高温)。
无论最终选择的发泡剂(如果有的话)是什么，已经发现可使用Buchi小型喷雾干燥器(B-191型，瑞士)特别有效地生产相容性多孔微结构。本领域技术人员可以理解，喷雾干燥器的进口温度和出口温度的选择要达到能够提供理想的粒径并产生具有药物理想活性产品的水平。在这方面，进口和出口温度的调整取决于制剂各成分的熔融特性和进料的组成。市售的喷雾干燥器是本领域技术人员熟知的，并且对于任何特定的分散体而言，适宜的设置可以通过标准实验并参照以下实施例容易的确定。
本发明特别优选的实施方式包括含有表面活性剂如磷脂和环丙沙星内铵盐活性剂的喷雾干燥制剂。在其他实施方式中，喷雾干燥制剂除任何选定的表面活性剂外可进一步包含含有亲水部分的赋形剂，例如，碳水化合物(即葡萄糖、乳糖或淀粉)。就此而言，有多种淀粉和衍生化淀粉适用于本发明的用途。其他任选组分可包括常规粘度调节剂、缓冲剂如磷酸盐缓冲剂或其他常规生物相容性缓冲剂或pH调节剂如酸或碱，以及渗透剂(用来提供等渗性、高渗透压或低渗透压)。合适盐的例子包括磷酸钠(磷酸二氢钠和磷酸氢二钠)、氯化钠、磷酸钙、氯化钙和其他生理上可接受的盐。
当使用磷脂作为基质材料时，优选在原料中进一步加入多价阳离子，其描述在PCT WO01/85136和WO 01/85137中，其全部内容纳入本文中作为参考。适合的多价阳离子优选是二价阳离子，包括钙、镁、锌、铁等等。多价阳离子以能够有效提高磷脂的Tm的量存在，从而使得微粒组合物的Tm大于它的储存温度Ts至少20℃，优选至少40℃。
无论选择什么组分，微粒生产的初始步骤通常包括原料准备。优选将选择的药物溶解在水中来产生浓的溶液。对于不溶性的结晶活性剂来说(本发明的情况通常如此)，药物可直接分散在乳液中。活性剂或生物活性剂的浓度取决于最终粉末所需的活性剂量和使用的递送装置的性能(例如MDI或DPI的微细颗粒剂量)。根据需要，也可向原料中加入以上所列的额外的赋形剂。
在选定的实施方式中，在单独的容器中形成水包油乳液。使用的油优选为可用表面活性剂如长链饱和磷脂乳化的碳氟化合物(如全氟溴辛烷、全氟萘烷)。例如，1g磷脂可在150g热蒸馏水(如60℃)中使用合适的高剪切机械搅拌器(如Ultra-Turrax型T-25搅拌器)在8000rpm下持续2至5分钟均质化。通常在混合的同时，将5至25g碳氟化合物滴加到分散的表面活性剂溶液中。由此得到的水乳液中的全氟化碳然后使用高压均质器处理来减小粒径。通常乳液在12000到18000psi下分为5个离散阶段处理并保持温度在50至80℃。
在任何情况下，操作条件如进口和出口温度、进料速率、雾化压力、干燥空气的流速和喷嘴布局可根据制造商的指南进行调整，以产生所需的粒径和由此得到的干燥微结构的产率。示例性的设置如下：空气入口温度在60℃和170℃之间；空气出口温度在40℃和120℃之间；进料速率在每分钟3ml到约15ml；吸气流速为300L/min，雾化空气流速在25到50L/min之间。根据本文的教导，合适的设备和工艺条件的选择是在本领域技术人员的知识范围内的并且无需过度实验就可完成。在任何情况下，采用这些方法和基本等同的方法来形成多孔的空气动力学上轻的微球，该微球具有适于可沉降到肺部的喷雾剂的颗粒直径，以及多孔的、外表近乎为蜂窝状或泡沫样的微结构。在一个特别优选的实施方式中，多孔的微结构包括多孔的喷雾干燥的颗粒。喷雾干燥原料的固体含量通常在0.5wt％至10wt％的范围内，如1.0wt％至5.0wt％。当然，设置会根据使用设备的类型有所变化。任何情况下，这些和相似方法的使用允许直径适于气雾剂沉积到肺中的包覆晶体形成。一个关键的方面是出口温度和干燥机上的收集器温度必须保持在低于由此产生的制剂的Tm的温度。
可通过使用合适的的高剪切机械搅拌器(例如，Ultra-Turrax型T-25搅拌器)首先分散多价阳离子和磷脂到热蒸馏水中(例如，70℃)来制备乳液型原料。典型的工艺条件可在8000rpm混合2至5分钟。然后在混合的同时，将碳氟化合物滴加到分散的表面活性剂溶液中。由此产生的水包碳氟化合物乳液然后通过采用高压均质器来处理以减小粒径。通常，乳液处理分为5个离散阶段在8000到20000psi下进行来生产中位直径小于600nm的液滴。然后将微粉化的环丙沙星内铵盐加入到乳液的连续相中并混合和/或均质化。
在一个方案中，药物制剂由多孔微结构组成，该微结构的堆密度小于1.0g/cm3，更优选小于0.5g/cm3，更优选小于0.3g/cm3，有时小于0.1g/cm3。在一特定的方案中，粉末的堆密度为0.2g/cm3至0.6g/cm3。通过提供堆密度非常小的颗粒，可以减小能够填充到单位剂量容器中的最小粉末剂量，这减小并经常消除了对载体颗粒的需求。也就是说，本发明的相对低密度的粉末提供了相对低剂量药物化合物的可重复的给药。此外，载体颗粒的消除将有可能最小化喉咙沉降和任何“塞口物(gag)”效应，因为通常在现有技术中使用的大的乳糖载体颗粒由于它们的粒径将会影响喉咙和上呼吸道。利用本发明，能避免对这些大颗粒的需求。
在一个或多个实施方式中，根据本发明的粉末制剂包含约50％到约70％，更优选约65％w/w的活性剂如氟喹诺酮，约15％至约35％，更优选约20％w/w的疏水赋形剂如磷脂，约1％至约3％，更优选约2％w/w的含有金属阳离子物质，约10％至约15％，更优选约12％w/w的水。在一个特定方案中，本发明的粉末制剂包含约50％至约70％，更优选约65％w/w的环丙沙星内铵盐(优选3.5水合物)，约15％至约35％，更优选约20％w/w的二硬脂酰基磷脂酰胆碱，约1％至约3％，更优选约2％w/w的氯化钙二水合物，约10％至约15％，更优选约12％w/w的水和＜1％w/w的全氟溴辛烷。
粉末药物制剂可使用雾化装置进行给药。在优选方案中，制剂是粉末形式并使用如2001年6月22日提交的美国专利申请系列号09/888311，WO 02/83220、美国专利6546929和于2003年7月8日提交的美国专利申请系列号10/616448中所述的干粉吸入器进行给药。或者，雾化装置可为喷雾器，其描述在WO 99/16420中。所有这些专利和专利申请的全部内容都纳入本文作为参考。
在一个方案中，粉末组合物是干粉形式并且包含在单位剂量的容器内，该容器可插进或靠近雾化装置来雾化单位剂量的组合物。此方案是有用的，因为干粉形式可以在其单位剂量容器内稳定储存很长一段时间。此外，这个方案是方便的，因为不需要冰箱或外部能源进行雾化。
在某些情况下，希望在一次单独吸入中递送单位剂量如5mg或更大的剂量，更优选10mg或更大剂量，和更优选16mg或更大剂量的活性剂到肺部。上述磷脂多孔干粉颗粒使得可以在一次单独吸入中以有利的方式递送5mg或更大的剂量、10mg或更大剂量、16mg或更大剂量、25mg或更大剂量以及32mg或更大剂量。或者，所述剂量可在2、3或4次吸入中递送。要实现这一点，粉末的堆密度优选小于1.0g/cm3，更优选小于0.6g/cm3。一般来说，当所需肺部剂量大于5mg时，希望药物负荷量大于5％，更优选大于10％，更优选大于20％，更优选大于30％，最优选大于40％。这些单位剂量药物制剂可包含在可以插入到雾化装置的胶囊中。胶囊可具有合适的形状、大小和材料以容纳药物制剂并提供可使用状态的药物制剂。例如，胶囊可包括由不与药物制剂发生不利反应的材料所构成的壁。此外，该壁可以包括能够使胶囊被打开以使得药物制剂被雾化的材料。在一个方案中，该壁包含一种或多种明胶、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙二醇-复合HPMC、羟丙基纤维素，琼脂或类似物质。在一个方案中，胶囊可包括可伸缩的连接部分，例如在美国专利4247066中所述，其全部内容纳入本文作为参考。可以选择胶囊的大小来充分容纳药物制剂的剂量。
胶囊的大小通常在5号到000号的范围内，其外径在约4.91mmm至9.97mm的范围内，高度在约11.10mm至约26.14mm的范围内，体积在约0.13ml至约1.37的范围内，如表1中所示。合适的胶囊可市售获得，例如从日本奈良的Shionogi Qualicaps公司和南卡罗来纳州格林伍德的Capsugel公司。填充后，顶部可被放置在底部上形成胶囊形状并在胶囊内容纳粉末，如美国专利4846876、美国专利6357490和于2000年2月17日公布的PCT申请WO00/07572中所述，所有这些的全部内容都纳入本文作为参考。在一个方案中，粉末被装入2号或更小的胶囊。优选使用2号或3号胶囊，这是为了使可递送的剂量最大，同时又不超过能够被儿科CF患者在一次单独的吸入中吸空的粉末的体积或质量。
表1：胶囊大小
| 胶囊大小 | 000 | 00 | 0 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 体积(ml) | 1.37 | 0.95 | 0.68 | 0.50 | 0.37 | 0.30 | 0.21 | 0.13 |
填充后，顶部可被放置在底部上形成胶囊形状并在胶囊内容纳粉末，如美国专利号4846876和6357490以及WO00/07572中所述，其全部内容都纳入本文中作为参考。顶部被放置在底部上后，可任选地将胶囊结合。
图8A以图表形式显示对雾化本发明的药物制剂100特别有用的干粉雾化装置的一个实例。该雾化装置200包括外壳205，其围出具有一个或多个空气进口215和一个或多个空气出口220的室210。室210可改变大小以接纳包含可雾化的药物制剂的胶囊。例如，胶囊可包括含有颗粒的组合物，该颗粒含有氟喹诺酮内铵盐如环丙沙星内铵盐。穿孔机械装置230包括可在室210内移动的穿孔部件235。接近或邻进出口220的是末端部分240，其可改变大小和形状使其允许进入到使用者的嘴或鼻子内，以便使用者可通过与出口220相联的末端部分240内的开孔245吸气。
干粉雾化装置200利用气流流经室210来雾化胶囊225中的药物制剂。例如，图8A到8E图解阐明雾化装置200的操作方案，在雾化装置200中，通过进口215的气流用于雾化药物制剂并使雾化的药物制剂流经出口220，以便使它可通过末端部分240上的开孔245被递送到使用者。干粉雾化装置200的初始状态显示在图8A中。胶囊225位于室210内，药物制剂包含在胶囊225中。
要使用雾化装置200，应将胶囊225中的药物制剂暴露以允许其雾化。图8A到8E的方案中，通过施加力250到穿孔机械装置230上来推进室210内的穿孔机械装置230。例如，使用者可以按压穿孔机械装置230的表面255引起穿孔机械装置230在外壳205内滑动，使穿孔部件235与室210内的胶囊225接触，如图8B所示。
通过继续施加力250，穿孔部件235被推进和通过胶囊225的壁，如图8C所示。穿孔部件可包括一个或多个削尖的尖端252，便于推进通过胶囊225的壁。穿孔机械装置230然后撤回到如图8D所示的位置，留下一个通过胶囊225的壁的开孔260，将胶囊225中的药物制剂暴露。空气或其他气体然后流经进口215，如图8E的箭头265所示。空气流导致药物制剂被雾化。
当使用者通过末端部分240吸入270时，雾化的药物制剂递送到使用者的呼吸道。在一个方案中，使用者吸入270可引起气流265。在另一个方案中，压缩空气或其他气体可以射入进口215中引起雾化气流265。
干粉雾化装置200的特定方案描述在美国专利4069819、美国专利4995385、美国申请号10/298177；10/295,783；10/821652；10/821624；10/822850；10/704160；10/714511；和10/313419中，所有这些的全部内容纳入本文中作为参考。在一种排列中，室210包括一个大体顺着吸入方向的纵轴，胶囊225可纵向插入到室210中，从而使胶囊的纵轴可平行于室210的纵轴。室210可改变大小来容纳含有药物制剂的胶囊225，其允许胶囊在室210内移动。进口215包括多个切向定向的槽。当使用者通过末端吸气时，外面的空气会流经切向槽。该气流制造出室210内的旋涡气流。
旋涡气流使胶囊225接触隔板然后在室210内移动，使得药物制剂从胶囊225中排出并被旋涡气流带走。这个方案对于一致性地雾化大剂量的药物制剂特别有效。在一个方案中，胶囊225在室210内旋转，其中，胶囊的纵轴与室的纵轴保持小于一定的角度，优选小于45度。室210宽度小于胶囊225的长度可能导致胶囊225在室210内移动。在一个特定方案中，室210包括在边缘终止的锥形部分。当旋涡空气在室210内流动时，胶囊225的前末端接触并停留在隔板上，胶囊225的侧壁接触边缘并沿着边缘滑动和/或旋转。这种胶囊运动对于迫使大量药物制剂通过一个或多个位于胶囊225后部的开孔260特别有效。
在另一个方案中，干粉雾化装置200可进行与图8A到8E所示的不同的配置。例如，室210可改变大小和形状来接纳胶囊225，使胶囊225与吸入方向相互垂直，其描述在美国专利3991761中，将其纳入本文作为参考。又如美国专利3991761中所述，穿孔机械装置230可穿孔胶囊225的两个末端。在另一个方案中，室可以特定的方式接纳胶囊225，其中空气流经胶囊225的方式如例如美国专利4338931和美国专利56199S5中所述。在另一个方案中，通过使加压气体流经进口实现药物制剂的雾化，其描述在例如美国专利5458135、美国专利5785049和美国专利6257233中，或利用推进剂来实现，其描述在PCT公布WO00/72904和美国专利4114615中。所有上述文献全部内容纳入本文作为参考。
在一个方案中，粉末颗粒被装入胶囊型容器并被用于吸入器中，例如如图8A到8E所示。在一个或多个实施方式中，从胶囊释放的质量大于约50％w/w，更优选大于约60％w/w，更优选大于约70％，甚至更优选大于约80％w/w或大于约90％w/w。有关释放剂量的相对标准偏差可优选小于7％，优选4％或更小。这提供了极好的剂量含量一致性，能够满足日益严格的监管标准。不是根据本发明制成的组合物可能无法满足这一标准。
其他被动或主动干粉吸入器也可采用。在一个方案中，优选被动式干粉吸入器，因为它使用简单并可重复性雾化。合适的被动式干粉吸入器包括胶囊型吸入器和水疱型吸入器。特别优选胶囊型被动吸入器，因为其单位剂量体积较大(与目前的水疱型装置相比)，这有利于在每次喷射时达到更高的肺剂量。
以下列商品名和/或商标出售或上市的设备也是合适的：Handihaler(Boehringer Ingelheim)、Eclipse(Aventis)、AIR inhaler(Alkermes)、Cyclohaler(Plastiape)、Concept 1(Novartis)、Flowcaps(Hovione)、Turbospin(PH&T)、Monohaler(Pfizer)、Spinhaler(Aventis)、Rotahaler(GSK)。合适的水疱型吸入器包括：Diskus和Gemini(GSK)、Nektar Therapeutics的装置，其披露在PCT申请号US2007/022830中，将其纳入文本作为参考；Gyrohaler(Vectura)、E-Flex、Microdrug、Diskhaler(GSK)。同样在本发明范围内的还有主动干粉吸入器，其包括：
吸入装置，其描述于美国专利号6257233中，将其纳入本文作为参考，Aspirair(Vectura)和Microdose吸入器(Microdose)。
将被动装置与本发明的粉末结合能够实现不依赖于流速的肺沉积，随着吸气峰流速(PIFR)增加，通过产生稍微多的分散粉末来平衡惯性沉积的差异。与此相反，主动装置可能会导致相反的流量依赖性，其中粉末分散是不变的，但随着PIFR增长而增长的惯性碰撞可能会在较高的PIFR时导致较低的沉积。
本发明一个或多个实施方式的药物组合物通常具有提高的释放剂量效率。因此，大剂量药物组合物可使用在本文中描述的雾化装置和工艺中来进行递送。
在本发明的一个或多个方案中，雾化含有环丙沙星内铵盐的药物组合物使其在患者吸入时可被递送到患者的肺部。这样，在药物组合物中的环丙沙星直接递送到感染部位。这比全身给药有利。由于活性剂通常具有肾或其他毒性，减少全身暴露往往规定了剂量。因此，通过非肺部途径如全身给药递送到肺部的活性剂的量被限于最低药理有效剂量。通过以吸入方式将活性剂直接给药于肺部，可将更大的量递送到需要治疗的部位，同时显著减少全身暴露。
因此，本发明药物组合物的一个或多个实施方式在治疗、包括辅助治疗囊性纤维化上是有效的。
在本发明的一个或多个实施方式中，将含有氟喹诺酮内铵盐如环丙沙星内铵盐的药物组合物施用到有需要的患者的肺部。例如，患者可能已被诊断患有囊性纤维化、非-CF支气管扩张、COPD或医院获得性肺炎。
因此，本发明的一个或多个实施方式的药物组合物可用于为范围广泛的患者治疗和/或提供预防。如本文所述接受治疗和/或预防的适宜患者是任何有需要的哺乳动物患者，特别是人类或动物患者。患者的例子包括但不限于儿科患者、成年患者和老年患者。
在一个或多个方案中，施用含有环丙沙星内铵盐的雾化药物组合物到患者的肺部，其在肺部导致有效的环丙沙星浓度，尤其是肺部深处和/或上呼吸道。在一个或多个实施方式中，到达肺部的环丙沙星和/或环丙沙星内铵盐的量或浓度是治疗有效量，如有效治疗CF的量。在一个或多个实施方式中，到达肺部的每剂环丙沙星内铵盐的量可为约10mg至约50mg，如约30mg至约40mg。
在一个或多个实施方式中，将环丙沙星内铵盐的治疗剂量在3或4次吸入中或更少，如2次吸入或在一次单独吸入中递送到有需要的患者。在优选实施方式中，将环丙沙星内铵盐的治疗剂量在3次吸入中或更少，如2次吸入或在一次单独吸入中递送到有需要的患者。在一个或多个实施方式中，环丙沙星内铵盐的治疗剂量在不到约三分钟，优选少于两分钟，或者少于一分钟内递送。
在一个或多个实施方式中，采用本文描述的组合物和装置来施用环丙沙星内铵盐可吸入制剂到囊性纤维化患者可导致生活质量的显著改善或治疗依从性的改善，或两者都改善。
本发明的环丙沙星内铵盐治疗方案可单独使用或与用于治疗支气管感染、特别是由绿脓杆菌引起的感染的制剂联合使用。在本发明的这方面，治疗支气管感染的一种或多种制剂可以是抗生素，并可在环丙沙星内铵盐(或其他氟喹诺酮内铵盐)治疗的第一治疗期内给药、在无环丙沙星内铵盐给药到患者的支气管系统的第二非治疗期内给药，或在第一和第二治疗期内均给药。在本发明这个方面的一个实施方式中，用于治疗支气管感染的一种或多种制剂在无环丙沙星内铵盐给药到患者的支气管系统的第二非治疗期内进行给药。用于治疗支气管感染的合适制剂包括，例如，氨基糖苷类如妥布霉素，非氨基糖苷类抗感染剂如单环β-内酰胺类、β-内酰胺类、大环内酯类和/或糖肽类抗生素化合物。例如，非氨基糖苷类抗感染剂可以是氨曲南。
在本发明一个特定的治疗方案中，在妥布霉素非治疗期施用氟喹诺酮内铵盐如环丙沙星内铵盐。例如，可将妥布霉素施用一个治疗期(如约一个月)，然后在非治疗期(如一个月)不给药。在这个方案中，根据本发明的粉末在非治疗期进行给药。本发明的粉末在治疗期可替换地或另外地进行给药。治疗期和非治疗期可以是一天、几天、一周、几周、28天、一个月、或几个月或其组合。
在其他方案中，组合物可包括除了以上描述的氟喹诺酮类外的其他一种或多种活性剂。例如，任何不溶的和/或结晶的活性剂均可加入本发明的制剂。
参照下面的实施例可以更充分地理解以上描述。然而，这些实施例仅仅是实践本发明一个或多个实施方式的方法的代表，而不应被解读为对本发明范围的限制。
实施例
实施例1-环丙沙星水溶解度随pH的变化
环丙沙星的水溶解度取决于溶液pH值(图2)。当低于羧酸(pK1＝6.0)的pK时，药物以盐酸盐形式存在并具有高度水溶性。该药物在高于氨基(PK2＝8.8)的pK时也溶解。两性离子环丙沙星内铵盐的溶解度在近中性pH时急剧下降到约70μg/ml。
实施例2-环丙沙星粉末的动力学蒸汽吸附
在一个方案中，粉末制剂包含约65％w/w的环丙沙星内铵盐3.5水合物，约20％w/w的二硬脂酰基磷脂酰胆碱和约2％w/w的含水约12％w/w的氯化钙二水合物(calcium chloride dehydrate)，以及小于1％w/w的全氟溴辛烷。这种制剂以下被称为CIP(环丙沙星吸入粉末)。
CIP、原料药和安慰剂粉末的平衡水分吸附等温线(25℃)显示在图3。所有的等温线都用重力水蒸汽吸附来测量。为了评估CIP等温线的准确性，将粉末样品在25℃/60％RH下平衡并采用卡尔费休滴定法测定它的水含量。测定的水分含量和由重力蒸汽吸附给出的值之间良好的一致性表明后一种方法提供了准确测量等温线的方法。环丙沙星原料药等温线中的扭结是形成计量学水合物的结晶物质的特性。在约5％、17％和65％RH时的等温线斜率不连续性是由于水合物到水合物的转换。研究整个RH值的范围，最稳定的固态组合物在20％和60％RH之间的宽浅区域。这个区域的组成与环丙沙星·3.5H2O(或环丙沙星2·7H2O)是一致的，其具有理论含水量16.0％H2O(w/w)。该结晶3.5水合物的鉴定通过拉曼光谱(数据未显示)验证。CIP水分吸附等温线与其成分、环丙沙星药品和喷雾干燥安慰剂(包含DSPC和CaCl2的伪成分)的等温线呈是定性和定量相关。定性上看，CIP等温线具有其成分的等温线特征；CIP等温线显示出环丙沙星原料药的步骤特性和在每个点(相对于原料药等温线)上由于DSPC/CaCl2的存在而引起的稍微大的斜率。定量上看，CIP等温线近似为环丙沙星原料药和安慰剂的等温线的线性叠加。也就是说，CIP等温线与其主要成分的等温线间具有约69％的距离，其可从CIP的药物含量(标称值70％)中预期。这是出人意料的。因为在CIP中的药物和磷脂会在不同阶段占据主导，所以配制物质的等温线将近似等于其各成分的等温线的重量加和。
在大约20％RH至65％RH的范围内，环丙沙星内铵盐是以3.5水合物存在的。这相当于在喷雾干燥粉末中的水分含量在约10％至15％w/w之间。通过拉曼光谱证实了喷雾干燥粉末3.5水合物的鉴定。已观察到3.5水合物在存放时是稳定的。
实施例3-环丙沙星吸入粉末的制备
开发环丙沙星吸入粉末(CIP)的具体目标是，与口服和胃肠外给药相比，提高环丙沙星到支气管气道中的靶向性，并且与当前的气雾抗生素相比，又改善了患者方便性(即增加的便携性和减少的给药时间)。
通过喷雾干燥均质化的亚微米水包油型全氟溴烷(全氟溴辛烷，PFOB)和灌洗用水(WFIr)的乳液制备CIP，所述乳液含有1，2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酰胆碱(DSPC)、氯化钙和悬浮的环丙沙星内铵盐，其含量如下面表2所示。通过标准喷射研磨方法或高压均质化来制备微粉化环丙沙星内铵盐颗粒。为目标1kg批量准备的悬浮液型原料的组成详见表2。分散PFOB的体积分数为约0.1，PFOB/DSPC比值约20/1w/w。
表2：制备1kg CIP所用的原料组成
1用作加工助剂；加工过程中被除去至残留水平
2用作加工助剂；加工过程中大部分被除去
首先分散DSPC和CaCl2到温热的WFIr中，在高速搅拌机(如UltraTurrax)作用下形成多层脂质体，由此制得原料。然后缓慢加入PFOB并同时混合形成粗乳液。然后通过高压均质化使用活塞间隙均质机或微射流均质机(Microfluidizer)来减小由此产生的乳液液滴的大小。然后添加微粉化药物到乳液中生成所需的悬浮型原料。PFOB和含药乳液/悬浮液原料的水相在尼罗移动小型喷雾干燥器上通过喷雾干燥进行蒸发，留下干燥颗粒形式的环丙沙星内铵盐、DSPC和氯化钙。喷雾干燥颗粒含有残留的水和PFOB，如表4所示。
表3：喷雾干燥CIP的组成
1用作加工助剂；加工过程中大部分被除去
2用作加工助剂；加工过程中被除去至残留水平
所有使用的药典赋形剂均符合美国药典和国家处方集中各专论的要求。
将配制的散装粉末填装到单独的吸入级干净2号羟丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊中，胶囊名义上含50mg CIP(CIP含有约65％的环丙沙星内铵盐，因此每个胶囊含有32.5mg或至少约32mg的环丙沙星内铵盐)。
实施例4-CIP散装粉末的理化性质
从实施例3得到的4批次CIP散装粉末的理化性质列于表4。通过反相高效液相色谱(RP-HPLC)和紫外检测(根据欧洲药典关于环丙沙星的专论)测定环丙沙星、其含量和纯度。CIP鉴定测试包括保留时间标准(样本环丙沙星峰保留时间必须在参考标准的0.5分钟内)和紫外光谱标准(样本环丙沙星紫外光谱具有在278±2nm处的峰吸收值)。参考标准测定环丙沙星含量，并利用面积归一化法计算纯度。环丙沙星含量的合格标准为90至110％的环丙沙星目标平均含量(目标量＝32.5mg)每胶囊。对欧洲药典定义的环丙沙星杂质B、C和D进行定量，采用每种杂质≤0.50％的合格标准。
采用卡尔费休库仑滴定法测定CIP水含量。卡尔费休系统由Metrohm831型卡尔费休库仑计、800型配液器(Dosino)和774型烘箱样品处理器。为了分析样品，自动进样器将样品瓶插入到140℃的烘箱中。使干燥氮气(60±5mL/min)流经加热的样品以携带蒸发水到滴定池中并在那里与干燥的卡尔费休试剂反应。当相对停止漂移达到5μg/min时，滴定终止。通过在测量未知水含量样品之前和之后测量一水柠檬酸钾(
-WaterStandard KF Oven，Riedel de 
34748)标准样品的水含量来检查系统性能。对于每个样品，称重10至70mg的CIP粉末到玻璃小瓶中，将小瓶旋转并固定在自动进样器上。样品制备一式三份。为了评估从KF系统和环境得到的水，在制备粉末样品所用的相同条件(RH和温度)下制备三个空的“空白”小瓶。从每个样品滴定的水中减去平均空白水含量。
通过气相色谱用火焰离子化检测器测定残余在散装粉末中的全氟溴烷。根据全氟溴烷美国药典的参考标准测定残余在CIP散装粉末中的全氟溴烷的百分比。定量限制为0.05％w/w。
使用微生物限度检测法(MLT)来确认胶囊中粉末的微生物含量符合FDA草案指南的要求和欧洲药典。基于在药典论坛第29(5)卷第1733页提出的吸入产品的限制选择好氧微生物总数和酵母菌和霉菌总数合格限。为了符合欧洲药典5.1.4关于用于呼吸道的产品的要求，选择革兰氏阴性菌和肠杆菌合格限。基于美国药典<61>选择对特定病原体的可接受限。
表4：CIP散装粉末的理化性质
CFU＝菌落形成单位；NLT＝不少于；NMT＝不多于；RSD＝相对标准偏差
环丙沙星含量很好的控制在合格标准内。喷雾干燥方法对原料药纯度的影响微乎其微，因为所有4个批次纯度均保持在＞99.93％，没有单个杂质超过0.1％。通过美国药典和欧洲药典专论中的原料药规范，可以很好的对环丙沙星的杂质进行表征和控制。杂质B、C和D是原料药中仅能检查出的杂质，杂质C是唯一相关物质，其也是环丙沙星降解产物。其他已知的环丙沙星杂质(E和F)，虽然列在欧洲药典<1089>中，但它们既不存在于环丙沙星原料中也不存在于配制产品中。没有单独杂质的水平在CIP中大于0.1％w/w。
由于是从药物的水悬浮液制备工程颗粒，初始粒径在很大程度上受原料药粒径分布的控制。对于表4详细列出的四个批次，x50在2.4μm和2.5μm之间(2巴分散压力)。
对于测试的批次，有3个批次的全氟溴烷的残留水平等于或低于定量限度(LOQ＝0.05％)，第4个批次略高于LOQ(0.07％)。残留水平低表明在制造过程中有效地除去了加工助剂(见表4)。
对于微生物限度检测，酵母菌和霉菌总数以及特定病原体均在关于干粉吸入产品所建立的合格标准内。
实施例5-CIP-001的喷雾特性
根据实施例3制备的3批次CIP从便携式被动干粉吸入器(即，如图8A至8E所示的吸入器)中递送，其喷雾特性如表5所示。
平均释放粉末质量一般大于90％w/w，RSD值一般小于5％。质量中质空气流动力学直径为约3.6μm，约60％w/w标称剂量的FPF＜4.7μm。吸入32.5mg环丙沙星内铵盐剂量后得到的FPF＜4.7μm预计可以在小于3次喷射或小于2次喷射、例如在一次单一喷射中提供治疗剂量。
表5：从图8的吸入器中递送的CIP的喷雾性质
实施例6-CIP制剂的储存稳定性
从实施例3得到的CIP制剂在25℃/60％RH(表6)和40℃/75％RH(表7)下的储存稳定性详见下面。CIP在25℃/60％RH下30个月和在40℃/75％RH下6个月内显示出优良的物理、化学和喷雾稳定性。
表6：CIP批次10655的稳定性概要(T＝25±2℃/60％RH±5％RH)
表7：CIP批次10655的稳定性概要(T＝40±2℃/75％RH±5％RH)
| 属性 | 初始 | 1个月 | 3个月 | 6个月 |
| 环丙沙星含量 | 33.5mg | 33.6mg | 33.3mg | 33.7mg |
| 环丙沙星纯度 | 99.95％ | 99.96％ | 99.96％ | 99.94％ |
| 单个杂质≥0.10％ | 无 | 无 | 无 | 无 |
| 水含量 | 12.3％ | 12.6％ | 12.4％ | 12.8％ |
| 平均释放粉末质量(RSD) | 93.0％ | 94.4％ | 93.8％ | 95.2％ |
| 释放粉末质量％RSD | 2.8 | 4.0 | 1.9 | 2.4 |
| 质量中质空气流动力学直径 | 3.6μm | 3.6μm | 3.6μm | 3.6μm |
| 细微颗粒剂量＜4.7μm | 19.0mg | 18.3mg | 19.1mg | 18.6mg |
每种储存条件下都观察到环丙沙星含量、环丙沙星纯度、水含量、平均释放粉末质量和％RSD、质量中质空气流动力学直径和细微颗粒剂量＜4.7μm无明显变化。
实施例7-制剂组成对粉末性质的影响
制剂变化对CIP粉末性质的影响见表8所阐示。按照实施例3所述制备粉末。用Buchi喷雾干燥机制造这些批次。用扫描电子显微镜(SEM)来定性评估喷雾干燥颗粒的形态(图5A-5F)。为此，将样品安放在硅晶片上，然后将硅晶片安装到铝制SEM样品台的双面碳胶带顶部。被安放的粉末使用金-钯溅射镀膜，其使用丹顿溅射镀膜机在75mTorr和42mA下持续60-90秒。这产生约
厚度的包覆层。使用Philips XL30ESEM采集图像，使用高真空模式下的LaB6源，使用Everhart-Thornley探测器捕捉用于图像组成的二级电子。加速电压设定为20kV，束流设定为33mA。工作距离为5至6mm之间。微粉化环丙沙星内铵盐的特点是平的、板状晶体，具有从数十纳米到几微米大小的广泛分布(图4B、4D)。纳米结晶药物以聚结成较大的晶体的形式存在。该扁平晶体的大面积接触导致强的颗粒间粘合力。与此相反，喷雾干燥的CIP散装粉末具有更接近球形的表面和更小的纳米级颗粒。使用PulmoSphere方法制造的颗粒的多孔表面形态特征是非常明显的(图4A、4C、5A-5F)。当药物负荷量在50％至70％w/w范围内变化时，散装粉末的性质(MMS、纯度、水含量)没有改变。
表8.药物负荷量对环丙沙星内铵盐喷雾干燥颗粒的粉末性质的影响
上述制剂的喷雾剂性质详见表9。药物负荷量的变化(包括药物含量高达70％)不会改变所需的喷雾剂性质，即ED、MMAD和FPF。因此，50或60或70％w/w的药物负荷量在本发明优选的范围内。
表9.药物含量对喷雾干燥的环丙沙星内铵盐颗粒的喷雾剂性质的影响
| 批次# | 释放剂量(％) | MMAD(μm) | ％FPF＜4.7μm |
| N020239 | 93±0.6 | 3.7 | 55 |
| N020240 | 93±1.1 | 3.6 | 55 |
| N020241 | 94±1.9 | 3.6 | 54 |
| N020242 | 95±0.9 | 3.6 | 60 |
| N020243 | 95±1.1 | 3.7 | 51 |
| N020244 | 94±4.2 | 3.7 | 49 |
实施例8-微粉化环丙沙星内铵盐和CIP的理化性质
CIP粉末的表面性质见表10，该CIP粉末通过喷雾干燥含有分散到水包油乳液的连续相中的微粉化环丙沙星内铵盐的复合原料来制备。相比于微粉化药物的观察结果，磷脂包覆颗粒的比表面积、孔隙率和糙度Sv显著增加。表面粗糙度和/或孔隙率的增大预计将减小工程颗粒的颗粒间粘附力，从而改善粉末流化性和分散性。这最终导致了所观察到的优良的喷雾性能(高释放质量、低RSD)，以及改善了的到肺部的喷雾靶向。
表10：微粉化环丙沙星和喷雾干燥CIP的表面性质
＊API形状系数＝1.27
实施例9：表面粗糙度对粉末分散性的影响
通过改变RODOS分散器中的分散压力使用激光衍射技术来研究粉末制剂的相对分散性。微粉化环丙沙星内铵盐和CIP散装粉末的比较见图6。虽然在分散压力为约4巴时，两条曲线汇聚在x50为2.3至2.4μm，但在低分散压力下两条曲线明显地分叉。在分散压力为0.2巴下微粉化环丙沙星内铵盐的x50为3.5μm，而喷雾干燥的CIP粉末的x50为2.9μm。在低和高分散压力下测量的中位粒径比是关于粉末分散性的度量。在本研究中，微粉化药物的分散系数δ等于0.67，而喷雾干燥粉末的δ等于0.78。因此，喷雾干燥的CIP粉末可以在比微粉化药物低得多的能量下分散。
实施例10：PFOB体积分数对CIP粉末性质的影响
PFOB体积分数对CIP粉末性质的影响在表12和表13中阐示。如实施例3所述以100g批量大小来制备粉末，喷雾干燥原料的组成如表11所述。如实施例3所述使用尼罗移动小型喷雾干燥机来制造这些批次，并按照与实施例4和5相同的方法检测这些批次。
表11：制备100g批次的CIP所用的原料的喷雾干燥原料组成
环丙沙星内铵盐喷雾干燥原料PFOB体积分数从4.5％至9％w/v的变化不会改变初始粒径(X10，X50和X90)(表12)和环丙沙星含量，或所需的喷雾剂性质，即EM、MMAD和FPF(表13)。但是，如果PFOB不存在，则初始粒径特征向较小颗粒偏移，因为它无法产生环丙沙星内铵盐喷雾干燥颗粒上的多孔DSPC包覆层(表12)。此外，当喷雾干燥原料中不含PFOB时，还会导致从填充的胶囊流化和分散效率较低的颗粒(表13)。粉末流化性的下降反映在与那些含有孔形成剂的制剂相比，平均释放质量下降(82％对比93-94％)，并且释放质量的变化性更大(RSD＝9.4％对比≤1.0％)。对于没有孔形成剂的制剂来说，粉末分散性的下降反映在增加的MMAD和减少的FPF。尽管在所用的检测条件下(Q＝60LPM，V＝2L)，这些差异显得相对较小，但对某些CF患者来说，可以预计到制剂之间的差异幅度在低流速和吸入体积下将进一步剧增。因此，在本发明的范围内优选CIP喷雾干燥原料PFOB体积分数大于4.5％w/v。
表12：PFOB体积分数对CIP散装粉末性质的影响
表13：PFOB体积分数对CIP散装喷雾剂性质的影响
1表示为在冲击机阶段的FPF，而不是标称剂量的百分比。
实施例11：环丙沙星内铵盐晶体大小对喷雾干燥的CIP喷雾性质的影响
微粉化环丙沙星内铵盐的粒径分布对由此产生的喷雾干燥的CIP粉末的喷雾性质的影响如表14所示。
14：环丙沙星内铵盐晶体大小对CIP喷雾性质的影响
随着环丙沙星药物晶体的尺寸增加，发现MMAD显著增加并且FPF和FPD显著下降。值得注意的是，无论晶体的尺寸如何，由药物晶体上的磷脂包覆层多孔性所带来的粉末流化性是保持不变的。
实施例12：吸入CIP的药代动力学
吸入单剂量CIP后，研究健康志愿者和CF患者的环丙沙星药代动力学。血浆和痰的药代动力学分别如表15和表16所示。与在大鼠中的肺部半衰期小于1小时的吸入盐酸环丙沙星相比，CIP的肺停留时间延长(痰半衰期＝5.5小时至9.0小时，取决于剂量)。可以观察到环丙沙星的全身水平非常低。
图7显示了与口服给药环丙沙星相比，吸入CIP提高的肺靶向性。对吸入CIP而言，使用痰AUC/血浆AUC比值表示的肺靶向性要高250倍以上。
表15：吸入CIP的血浆药代动力学
表16：CF患者中吸入CIP的痰药代动力学
虽然本发明已经相当详细地描述了某些优选方案，但其他方案也是可能的，在阅读说明书和研究附图的基础上，所示方案的改动、排列组合和等价方式对本领域技术人员来说是显而易见的。同样，可以各种方式结合本文方案的各种特征来提供本发明的另外方案。此外，某些术语被用于描述清晰的目的，而不限制本发明。因此，任何所附的权利要求不应限于本文所含的优选方案的描述，而是应当包括所有这类落入本发明真正精神和范围内的改动、排列组合和等价方式。
Claims (8)
1.一种肺部给药的粉末组合物，所述粉末组合物包含：含有环丙沙星内铵盐3.5水合物和赋形剂的颗粒，其中所述颗粒的质量中质空气流动力学直径为1μm至5μm并且其中所述环丙沙星在肺中的半衰期至少为1.5小时，并且其中所述组合物的特征在于所述颗粒的糙度为3至10或在被动式干粉吸入器中所提供的释放剂量至少为50%。
2.根据权利要求1的组合物，其中所述组合物包含50%-70%的环丙沙星内铵盐3.5水合物。
3.根据权利要求1的组合物，其中所述组合物在被动式干粉吸入器中所提供的释放剂量至少为50%。
4.位于单位剂量容器中的根据权利要求1的组合物，其中所述单位剂量容器中的组合物质量足以提供至少10mg的剂量到肺部。
5.根据权利要求1的组合物，其中的颗粒的糙度为3至10。
6.根据权利要求1的组合物，其中的颗粒的堆密度小于0.6g/cm3。
7.一种肺部给药的单位剂型，所述单位剂型包括：含有粉末形式的组合物的容器，其中所述组合物包含含有环丙沙星内铵盐3.5水合物和赋形剂的颗粒，并且其中所述组合物的特征在于所述颗粒的糙度为3至10或在被动式干粉吸入器中所提供的释放剂量至少为50%。
8.根据权利要求7的单位剂型，其中所述容器含有治疗剂量的用来治疗囊性纤维化的组合物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US12778008P | 2008-05-15 | 2008-05-15 | |
| US61/127,780 | 2008-05-15 | ||
| PCT/US2009/044116 WO2009140587A1 (en) | 2008-05-15 | 2009-05-15 | Pulmonary delivery of a fluoroquinolone |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102099009A CN102099009A (zh) | 2011-06-15 |
| CN102099009B true CN102099009B (zh) | 2014-07-02 |
Family
ID=41099304
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN200980127383.6A Expired - Fee Related CN102099009B (zh) | 2008-05-15 | 2009-05-15 | 氟喹诺酮类的肺部递送 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US8834930B2 (zh) |
| EP (1) | EP2285345A1 (zh) |
| JP (2) | JP5727927B2 (zh) |
| KR (1) | KR101621986B1 (zh) |
| CN (1) | CN102099009B (zh) |
| AU (1) | AU2009246217B2 (zh) |
| BR (1) | BRPI0913021A2 (zh) |
| CA (1) | CA2724009C (zh) |
| HK (1) | HK1155382A1 (zh) |
| MX (1) | MX2010012452A (zh) |
| RU (1) | RU2497524C2 (zh) |
| WO (1) | WO2009140587A1 (zh) |
Families Citing this family (48)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9006175B2 (en) | 1999-06-29 | 2015-04-14 | Mannkind Corporation | Potentiation of glucose elimination |
| ES2300568T3 (es) | 2002-03-20 | 2008-06-16 | Mannkind Corporation | Aparato de inhalacion. |
| CA2575692C (en) | 2004-08-20 | 2014-10-14 | Mannkind Corporation | Catalysis of diketopiperazine synthesis |
| KR20130066695A (ko) | 2004-08-23 | 2013-06-20 | 맨카인드 코포레이션 | 약물 전달용 디케토피페라진염, 디케토모르포린염 또는 디케토디옥산염 |
| US8546423B2 (en) | 2005-05-18 | 2013-10-01 | Mpex Pharmaceuticals, Inc. | Aerosolized fluoroquinolones and uses thereof |
| CN104324362B (zh) | 2005-09-14 | 2018-04-24 | 曼金德公司 | 以提高活性试剂对结晶微粒表面的亲和力为基础的药物配制方法 |
| MX2008010721A (es) | 2006-02-22 | 2008-09-01 | Mannkind Corp | Un metodo para mejorar las propiedades farmaceuticas de microparticulas que contienen dicetopiperazina y un agente activo. |
| EP2230934B8 (en) | 2007-12-14 | 2012-10-24 | AeroDesigns, Inc | Delivering aerosolizable food products |
| US8424518B2 (en) | 2008-06-13 | 2013-04-23 | Mannkind Corporation | Dry powder inhaler and system for drug delivery |
| US8485180B2 (en) | 2008-06-13 | 2013-07-16 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system |
| EP2609954B1 (en) | 2008-06-20 | 2021-12-29 | MannKind Corporation | An interactive apparatus for real-time profiling of inhalation efforts |
| TWI494123B (zh) | 2008-08-11 | 2015-08-01 | Mannkind Corp | 超快起作用胰島素之用途 |
| CN102325532B (zh) | 2008-10-07 | 2015-06-17 | Mpex医药有限公司 | 用于减轻肺部炎症的左氧氟沙星吸入剂 |
| JP2012505223A (ja) | 2008-10-07 | 2012-03-01 | エムペックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド | 薬物動態の改善のためのエアゾールフルオロキノロン配合物 |
| US8314106B2 (en) | 2008-12-29 | 2012-11-20 | Mannkind Corporation | Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents |
| JP5667095B2 (ja) | 2009-03-11 | 2015-02-12 | マンカインド コーポレイション | 吸入器の抵抗を測定するための装置、システムおよび方法 |
| CN102497853B (zh) | 2009-03-26 | 2018-03-23 | 普马特里克斯营业公司 | 治疗肺病的干粉配方与方法 |
| HUE046595T2 (hu) | 2009-04-24 | 2020-03-30 | Horizon Orphan Llc | Eljárások bakteriális tüdõfertõzés kezelésére fluorokinolonok alkalmazásával |
| KR20180036807A (ko) | 2009-06-12 | 2018-04-09 | 맨카인드 코포레이션 | 한정된 비표면적을 갖는 디케토피페라진 마이크로입자 |
| LT2473170T (lt) | 2009-09-04 | 2019-10-10 | Horizon Orphan Llc | Aerozolizuoto levofloksacino panaudojimas cistinės fibrozės gydymui |
| WO2011056889A1 (en) | 2009-11-03 | 2011-05-12 | Mannkind Corporation | An apparatus and method for simulating inhalation efforts |
| CA2801936C (en) | 2010-06-21 | 2021-06-01 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system and methods |
| EP2611438B1 (en) | 2010-08-30 | 2020-04-01 | Pulmatrix Operating Company, Inc. | Dry powder formulations and methods for treating pulmonary diseases |
| RU2017144619A (ru) | 2010-09-29 | 2019-02-20 | Пулмэтрикс, Инк. | Катионы одновалентных металлов сухих порошков для ингаляций |
| DK2621488T3 (en) * | 2010-09-29 | 2019-03-04 | Pulmatrix Operating Co Inc | CATIONIC DRY POWDER |
| CN103826988B (zh) | 2011-04-01 | 2016-03-09 | 曼金德公司 | 用于药物药盒的泡罩包装 |
| WO2012174472A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Mannkind Corporation | High capacity diketopiperazine microparticles |
| AU2012328885B2 (en) | 2011-10-24 | 2017-08-31 | Mannkind Corporation | Methods and compositions for treating pain |
| MX2014007277A (es) * | 2011-12-16 | 2014-07-28 | Novartis Ag | Aparato de aerosolizacion para administracion de farmaco independiente del perfil de inhalacion. |
| CN109999013A (zh) | 2012-02-29 | 2019-07-12 | 普马特里克斯营业公司 | 可吸入干粉剂 |
| AU2013289957B2 (en) | 2012-07-12 | 2017-02-23 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery systems and methods |
| WO2014066856A1 (en) | 2012-10-26 | 2014-05-01 | Mannkind Corporation | Inhalable influenza vaccine compositions and methods |
| US9757529B2 (en) * | 2012-12-20 | 2017-09-12 | Otitopic Inc. | Dry powder inhaler and methods of use |
| US9452139B2 (en) | 2013-03-14 | 2016-09-27 | Novartis Ag | Respirable agglomerates of porous carrier particles and micronized drug |
| CA2906817C (en) | 2013-03-15 | 2022-01-18 | Mannkind Corporation | Microcrystalline diketopiperazine compositions and methods |
| WO2014165303A1 (en) | 2013-04-01 | 2014-10-09 | Pulmatrix, Inc. | Tiotropium dry powders |
| MX2016000739A (es) | 2013-07-18 | 2017-04-06 | Mannkind Corp | Composiciones farmacéuticas en polvo seco estables al calor y métodos. |
| CA2920488C (en) | 2013-08-05 | 2022-04-26 | Mannkind Corporation | Insufflation apparatus and methods |
| WO2015042412A1 (en) * | 2013-09-20 | 2015-03-26 | E-Nicotine Technology. Inc. | Devices and methods for modifying delivery devices |
| US9427376B2 (en) * | 2013-10-10 | 2016-08-30 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Process for preparing pharmaceutical formulations for inhalation comprising a high-dosage strength active ingredient |
| EP3110426A1 (en) * | 2014-02-28 | 2017-01-04 | Algipharma As | Use of alginate oligomers in the treatment of cystic fibrosis and other conditions associated with defective cftr ion channel function |
| WO2015148905A1 (en) | 2014-03-28 | 2015-10-01 | Mannkind Corporation | Use of ultrarapid acting insulin |
| CA2943049A1 (en) * | 2014-04-08 | 2015-10-15 | Aradigm Corporation | Liposomal ciprofloxacin formulations with activity against non-tuberculous mycobacteria |
| US10898660B2 (en) * | 2014-09-10 | 2021-01-26 | Fontem Holdings 1 B.V. | Methods and devices for modulating air flow in delivery devices |
| US10561806B2 (en) | 2014-10-02 | 2020-02-18 | Mannkind Corporation | Mouthpiece cover for an inhaler |
| CA2974364C (en) | 2015-01-22 | 2020-10-27 | Fontem Holdings 1 B.V. | Electronic vaporization devices |
| RU2731212C2 (ru) * | 2015-09-09 | 2020-08-31 | Новартис Аг | Направленная доставка высушенных распылением композиций в легкие |
| WO2020163416A1 (en) * | 2019-02-05 | 2020-08-13 | Mylan Inc | Devices and methods for tobramycin inhalation treatment |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1747733A (zh) * | 2003-02-10 | 2006-03-15 | 拜耳医药保健股份公司 | 通过局部施用氟喹诺酮类治疗呼吸器官的细菌疾病 |
| WO2006033713A2 (en) * | 2004-08-09 | 2006-03-30 | Chiron Corporation | Methods for ciprofloxacin inhalation |
Family Cites Families (62)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4069819A (en) | 1973-04-13 | 1978-01-24 | Societa Farmaceutici S.P.A. | Inhalation device |
| IT1016489B (it) | 1974-03-18 | 1977-05-30 | Isf Spa | Inalatore |
| SE408265B (sv) | 1975-12-12 | 1979-06-05 | Draco Ab | Anordning for koldioxiddriven endosaerosol, avsedd for inhalering |
| US4247066A (en) | 1978-02-21 | 1981-01-27 | General Dynamics Corporation | Airfoil variable cambering device and method |
| IT1116047B (it) | 1979-04-27 | 1986-02-10 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Dispositivo per la rapida inalazione di farmaci in polvere da parte di persone sofferenti di asma |
| DE3634952A1 (de) | 1986-10-14 | 1988-04-21 | Bayer Ag | Imidazo-pyrrolo-pyridin-derivate |
| IT1228459B (it) | 1989-02-23 | 1991-06-19 | Phidea S R L | Inalatore con svuotamento regolare e completo della capsula. |
| EP0592540B1 (en) | 1991-07-02 | 2000-01-26 | Inhale, Inc. | Method and device for delivering aerosolized medicaments |
| US6582728B1 (en) | 1992-07-08 | 2003-06-24 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders |
| US5785049A (en) | 1994-09-21 | 1998-07-28 | Inhale Therapeutic Systems | Method and apparatus for dispersion of dry powder medicaments |
| GB9313642D0 (en) | 1993-07-01 | 1993-08-18 | Glaxo Group Ltd | Method and apparatus for the formation of particles |
| US6051256A (en) * | 1994-03-07 | 2000-04-18 | Inhale Therapeutic Systems | Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use |
| GB9413202D0 (en) | 1994-06-30 | 1994-08-24 | Univ Bradford | Method and apparatus for the formation of particles |
| JP3388896B2 (ja) | 1994-08-08 | 2003-03-24 | 株式会社日立ユニシアオートモティブ | 吸入式投薬器 |
| US5508269A (en) | 1994-10-19 | 1996-04-16 | Pathogenesis Corporation | Aminoglycoside formulation for aerosolization |
| DE4440337A1 (de) | 1994-11-11 | 1996-05-15 | Dds Drug Delivery Services Ges | Pharmazeutische Nanosuspensionen zur Arzneistoffapplikation als Systeme mit erhöhter Sättigungslöslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit |
| JP3708553B2 (ja) | 1995-04-14 | 2005-10-19 | ネクター セラピューティクス | 向上した分散性を有する粉末型薬理組成物 |
| US5855913A (en) | 1997-01-16 | 1999-01-05 | Massachusetts Instite Of Technology | Particles incorporating surfactants for pulmonary drug delivery |
| US5985309A (en) | 1996-05-24 | 1999-11-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Preparation of particles for inhalation |
| US5874064A (en) | 1996-05-24 | 1999-02-23 | Massachusetts Institute Of Technology | Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery |
| US6503480B1 (en) | 1997-05-23 | 2003-01-07 | Massachusetts Institute Of Technology | Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery |
| WO1998029096A1 (en) | 1996-12-31 | 1998-07-09 | Inhale Therapeutic Systems | Aerosolized hydrophobic drug |
| GB9703673D0 (en) | 1997-02-21 | 1997-04-09 | Bradford Particle Design Ltd | Method and apparatus for the formation of particles |
| US5940778A (en) | 1997-07-31 | 1999-08-17 | Bp Amoco Corporation | Method of seismic attribute generation and seismic exploration |
| AU756693B2 (en) | 1997-09-29 | 2003-01-23 | Novartis Ag | Stabilized bioactive preparations and methods of use |
| US20060165606A1 (en) | 1997-09-29 | 2006-07-27 | Nektar Therapeutics | Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents |
| US6565885B1 (en) * | 1997-09-29 | 2003-05-20 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Methods of spray drying pharmaceutical compositions |
| US20020017295A1 (en) | 2000-07-07 | 2002-02-14 | Weers Jeffry G. | Phospholipid-based powders for inhalation |
| WO1999016420A1 (en) | 1997-09-29 | 1999-04-08 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Stabilized preparations for use in nebulizers |
| US6257233B1 (en) | 1998-06-04 | 2001-07-10 | Inhale Therapeutic Systems | Dry powder dispersing apparatus and methods for their use |
| DE19835346A1 (de) | 1998-08-05 | 2000-02-10 | Boehringer Ingelheim Pharma | Zweiteilige Kapsel zur Aufnahme von pharmazeutischen Zubereitungen für Pulverinhalatoren |
| US6630169B1 (en) | 1999-03-31 | 2003-10-07 | Nektar Therapeutics | Particulate delivery systems and methods of use |
| ES2265944T3 (es) | 1999-05-28 | 2007-03-01 | Nektar Therapeutics | Aparato y procedimiento para aerosolizar una composicion farmaceutica en polvo. |
| US20020103165A1 (en) | 2000-02-29 | 2002-08-01 | Alliance Pharmaceutical Corp., | Engineered spray-dried lipid-based microparticles for cellular targeting |
| US7871598B1 (en) | 2000-05-10 | 2011-01-18 | Novartis Ag | Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use |
| WO2001085136A2 (en) | 2000-05-10 | 2001-11-15 | Alliance Pharmaceutical Corporation | Phospholipid-based powders for drug delivery |
| AU2001280934A1 (en) | 2000-07-28 | 2002-02-13 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Methods and compositions to upregulate, redirect or limit immune responses to bioactive compounds |
| US6357490B1 (en) | 2000-08-22 | 2002-03-19 | Advanced Inhalation Research, Inc. | System, method and apparatus for filling containers |
| JP2004517127A (ja) | 2000-12-21 | 2004-06-10 | ネクター セラピューティックス | ポリエン抗真菌剤の肺送達 |
| US6766799B2 (en) | 2001-04-16 | 2004-07-27 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Inhalation device |
| EP1390012A4 (en) | 2001-04-26 | 2009-10-28 | Novartis Ag | NEW METHODS AND COMPOSITIONS FOR RELEASING MACROMOLECULES TO OR BY THE AIRWAY |
| US20030094173A1 (en) | 2001-11-14 | 2003-05-22 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Aerosolization device with improved endpiece connection |
| ES2363333T3 (es) | 2001-11-14 | 2011-08-01 | Novartis Ag | Aparato de pulverización de aerosol que comprende un cuerpo y una pieza terminal conectables. |
| AU2002351271A1 (en) | 2001-12-21 | 2003-07-24 | Nektar Therapeutics | Capsule package with moisture barrier |
| US7754242B2 (en) * | 2002-03-20 | 2010-07-13 | Alkermes, Inc. | Inhalable sustained therapeutic formulations |
| JP2005530765A (ja) * | 2002-05-07 | 2005-10-13 | ネクター セラピューティクス | 乾燥粉末吸入器のためのカプセル及びそれを製造及び使用する方法 |
| US7516741B2 (en) | 2002-12-06 | 2009-04-14 | Novartis Ag | Aerosolization apparatus with feedback mechanism |
| US20040206350A1 (en) | 2002-12-19 | 2004-10-21 | Nektar Therapeutics | Aerosolization apparatus with non-circular aerosolization chamber |
| KR20050095838A (ko) | 2002-12-31 | 2005-10-04 | 넥타르 테라퓨틱스 | 폐 투여용 불용성 활성제를 갖는 약제학적 제형물 |
| SI1594500T1 (sl) | 2003-02-10 | 2011-02-28 | Bayer Schering Pharma Ag | Zdravljenje bakterijskih bolezni dihalnih organov z lokalno aplikacijo fluorokinolonov |
| DE10305318A1 (de) | 2003-02-10 | 2004-08-19 | Bayer Healthcare Ag | Behandlung bakteriell verursachter Lungenkrankheiten |
| US10207066B2 (en) | 2003-04-09 | 2019-02-19 | Bgp Products Operations Gmbh | Aerosolization apparatus with capsule puncture alignment guide |
| MXPA05010842A (es) | 2003-04-09 | 2006-03-30 | Nektar Therapeutics | Aparato de nebulizacion con protector de entrada de aire. |
| US20050214224A1 (en) | 2003-11-04 | 2005-09-29 | Nektar Therapeutics | Lipid formulations for spontaneous drug encapsulation |
| ES2399279T3 (es) * | 2004-06-18 | 2013-03-27 | Novartis Ag | Formulaciones de tobramicina para el tratamiento de infecciones endobronquiales |
| MXPA06015220A (es) | 2004-06-21 | 2007-12-13 | Nektar Therapeutics | Composiciones comprendiendo anfotericina b, metodos y sistemas. |
| TWI254288B (en) * | 2004-09-30 | 2006-05-01 | Benq Corp | Optical disk drive with mechanism of protecting pick-up head |
| HUE038814T2 (hu) | 2005-05-18 | 2018-11-28 | Horizon Orphan Llc | Aeroszolizált fluor-kinolonok és alkalmazásaik |
| US20060280691A1 (en) | 2005-06-13 | 2006-12-14 | University Of Alberta | Spray freeze dried liposomal ciprofloxacin powder aerosol drug delivery |
| US7947308B2 (en) * | 2005-07-20 | 2011-05-24 | Raimar Loebenberg | Effervescent powders for inhalation |
| US7256576B2 (en) | 2005-07-29 | 2007-08-14 | General Electric Company | ID-OD discrimination sensor |
| DE102005036921A1 (de) | 2005-08-05 | 2007-02-08 | Bayerische Motoren Werke Ag | Pulsationsminderer für hydraulische Systeme |
-
2009
- 2009-05-15 WO PCT/US2009/044116 patent/WO2009140587A1/en active Application Filing
- 2009-05-15 US US12/992,371 patent/US8834930B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-05-15 KR KR1020107028079A patent/KR101621986B1/ko active IP Right Grant
- 2009-05-15 JP JP2011509733A patent/JP5727927B2/ja active Active
- 2009-05-15 CN CN200980127383.6A patent/CN102099009B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-05-15 RU RU2010150839/15A patent/RU2497524C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-05-15 BR BRPI0913021A patent/BRPI0913021A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2009-05-15 MX MX2010012452A patent/MX2010012452A/es active IP Right Grant
- 2009-05-15 EP EP09747668A patent/EP2285345A1/en not_active Withdrawn
- 2009-05-15 AU AU2009246217A patent/AU2009246217B2/en not_active Ceased
- 2009-05-15 CA CA2724009A patent/CA2724009C/en not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-09-14 HK HK11109686.7A patent/HK1155382A1/zh not_active IP Right Cessation
-
2014
- 2014-08-12 US US14/457,162 patent/US9155732B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2014-12-12 JP JP2014251869A patent/JP5989750B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2015
- 2015-09-03 US US14/844,373 patent/US20150374685A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1747733A (zh) * | 2003-02-10 | 2006-03-15 | 拜耳医药保健股份公司 | 通过局部施用氟喹诺酮类治疗呼吸器官的细菌疾病 |
| WO2006033713A2 (en) * | 2004-08-09 | 2006-03-30 | Chiron Corporation | Methods for ciprofloxacin inhalation |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2497524C2 (ru) | 2013-11-10 |
| US20150374685A1 (en) | 2015-12-31 |
| KR20110020816A (ko) | 2011-03-03 |
| US8834930B2 (en) | 2014-09-16 |
| CA2724009C (en) | 2016-10-11 |
| JP2015091829A (ja) | 2015-05-14 |
| JP2011520911A (ja) | 2011-07-21 |
| US9155732B2 (en) | 2015-10-13 |
| JP5727927B2 (ja) | 2015-06-03 |
| AU2009246217A1 (en) | 2009-11-19 |
| EP2285345A1 (en) | 2011-02-23 |
| CA2724009A1 (en) | 2009-11-19 |
| RU2010150839A (ru) | 2012-06-20 |
| BRPI0913021A2 (pt) | 2015-10-13 |
| AU2009246217B2 (en) | 2013-01-10 |
| CN102099009A (zh) | 2011-06-15 |
| HK1155382A1 (zh) | 2012-05-18 |
| US20140350028A1 (en) | 2014-11-27 |
| US20110123626A1 (en) | 2011-05-26 |
| MX2010012452A (es) | 2011-03-15 |
| JP5989750B2 (ja) | 2016-09-07 |
| KR101621986B1 (ko) | 2016-05-17 |
| WO2009140587A1 (en) | 2009-11-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102099009B (zh) | 氟喹诺酮类的肺部递送 | |
| Pramanik et al. | Nanoparticle-based drug delivery system: the magic bullet for the treatment of chronic pulmonary diseases | |
| US8715623B2 (en) | Pulmonary delivery of aminoglycoside | |
| ES2685315T3 (es) | Fluoroquinolonas en aerosol y sus usos | |
| Zhou et al. | Colistin powders with high aerosolisation efficiency for respiratory infection: preparation and in vitro evaluation | |
| BRPI0707904A2 (pt) | disfarce gustativo de fluoroquinolonas aerossolizadas | |
| PT2079443E (pt) | Formulações de inalação com dupla ação que proporcionam um perfil de libertação imediata e sustentada. | |
| CN101389313A (zh) | 用于吸入疗法的雾化抗生素 | |
| JP2003533449A (ja) | ドラッグ・デリバリー用の安定な金属イオン−脂質粉末状医薬組成物とその利用方法 | |
| TW202011941A (zh) | 用於治療肺部疾病的可吸入的緩釋組成物 | |
| Manniello et al. | Clarithromycin and N-acetylcysteine co-spray-dried powders for pulmonary drug delivery: A focus on drug solubility | |
| Yu et al. | Optimization of inhalable liposomal powder formulations and evaluation of their in vitro drug delivery behavior in Calu-3 human lung epithelial cells | |
| Ceschan et al. | Development of a carrier-free dry powder ofloxacin formulation with enhanced aerosolization properties | |
| Stewart et al. | Development and characterization of a dry powder formulation for anti-tuberculosis drug spectinamide 1599 | |
| Shiehzadeh et al. | Streptomycin sulfate dry powder inhalers for the new tuberculosis treatment schedule | |
| Nainwal et al. | Dry powder inhalers of antitubercular drugs | |
| WO2006033713A2 (en) | Methods for ciprofloxacin inhalation | |
| CN111228243A (zh) | 一种雾化吸入用妥布霉素脂质体及其制备方法 | |
| Manniello et al. | Aerodynamic properties, solubility and in vitro antibacterial efficacy of dry powders prepared by spray drying: Clarithromycin versus its hydrochloride salt | |
| Balducci et al. | Drug delivery strategies for pulmonary administration of antibiotics | |
| Ceschan et al. | Levofloxacin dry powder inhaler for high dose delivery | |
| Almurshedi | Development of afatinib lipid nanoparticles targeting non small cell lung cancer | |
| Pawar et al. | Insights of Dry Powder Inhaler: An Emerging Potential Drug Delivery with Novel Therapeutic Carriers | |
| Otake et al. | Effect of inner physical properties on powder adhesion in inhalation capsules in case of a high resistance device | |
| Pandya et al. | Inhaled drug combinations |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1155382 Country of ref document: HK |
|
| C53 | Correction of patent for invention or patent application | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: Basel Applicant after: Novartis Ag Address before: Basel Applicant before: Novartis AG |
|
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: APPLICANT; FROM: NOVARTIS AG TO: NOVARTIS CO., LTD. |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: GR Ref document number: 1155382 Country of ref document: HK |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20140702 Termination date: 20200515 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |