KR20110020816A - 플루오로퀴놀론의 폐 전달 - Google Patents

Abstract

폐에 투여하기 위한 조성물은 시프로플록사신 베타인과 같은 플루오로퀴놀론 베타인, 및 부형제를 포함한다. 하나의 변법에서, 입자는 약 1 μm 내지 약 5 μm의 질량 중간 공기역학 직경을 가지며, 플루오로퀴놀론은 적어도 1.5 시간의 폐에서의 반감기를 갖는다. 상기 조성물은 슈도모나스 아에루기노사와 같은 기관지 내 감염의 치료에 유용하며, 특히 낭성 섬유증을 치료하는 데 유용하다.

Description

플루오로퀴놀론의 폐 전달 {PULMONARY DELIVERY OF A FLUOROQUINOLONE}

본원은 2008년 5월 15일에 출원된 미국 임시 출원 제 61/127,780 호의 우선권을 주장하며, 그 개시는 본원에 그 전문이 참고로 포함된다.

본 발명의 하나 이상의 실시양태는 시프로플록사신과 같은 1종 이상의 플루오로퀴놀론을 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 본 발명의 하나 이상의 실시양태는 시프로플록사신 베타인과 같은, 1종 이상의 플루오로퀴놀론의 베타인 형태를 포함하는 분말을 포함한다. 본 발명의 하나 이상의 실시양태는 그러한 약제학적 조성물을 제조, 사용 및/또는 투여하는 방법, 그의 투여 형태 및 상기 조성물을 폐에 전달하기 위한 장치, 시스템 및 방법을 포함한다.

본 발명은 세균 감염을 치료하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이며, 특히 낭성 섬유증 (CF), 비-CF 기관지확장증, 및 만성 폐쇄 폐병의 급성 악화의 치료에 관한 것이다.

낭성 섬유증은 미국 및 북유럽에서 가장 흔한 수명-단축 유전병이며, 미국에서 대략 30,000 명의 개인 및 서유럽에서 유사한 수의 개인에게 영향을 준다. 이러한 보통염색체 열성 질병에서 유전적 결함은 CF 막통과 전도도 조절 (CFTR) 유전자에서의 돌연변이이며, 이는 염화물-채널 단백질을 암호화한다. CF를 가진 사람은 전형적으로, 만성 기관지 내 감염, 굴염, 및 췌장 부전으로 인한 흡수장애, 땀에서 증가된 염 손실, 폐색성 간담즙 질병, 및 감소된 생식능력으로 고통을 받는다. 호흡기 질병은 CF를 가진 사람들에 있어서 사망율의 주요 원인이 되고, 사망율의 90%의 원인이 된다. 폐 기능(1 초에 강제로 내쉰 부피로 측정(FEV1 % 예상))이 CF에 있어서 생존의 중요한 예측인자이다. CF를 가진 사람의 주어진 인구에 대하여 2-년 생존은 FEV1 % 예상치가 각 10% 감소함에 따라 2-배 감소하며, 예상치 30% 아래의 FEV1을 갖는 사람은 50% 미만의 2-년 생존율을 갖는다 [Kerem, E. 등, "Prediction of Mortality in Patients with Cystic Fibrosis," N Engl J Med 326:1187-1191 (1992)]. 폐 기능 소실의 속도는 개인 간에 및 주어진 개인에 대한 시간에 따라 변한다. 후향 세로 분석은 연간 2% 미만의 FEV1 % 예상치로부터 연간 9% FEV1 % 예상치를 넘는 범위의 쇠퇴 속도를 나타내며, 전반적인 쇠퇴 속도는 사망 연령과 관련된다.

CF 환자는 폐의 숙주방어를 약화시키는 교란된 상피 이온 운반에 기인한 것으로 생각되는 두꺼워진 점막으로 고통당하며, 이는 스타필로코쿠스 아우레우스 (Staphylococcus aureus), 헤모필루스 인플루엔자에 (Haemophilus influenzae) 및 슈도모나스 아에루기노사 (Pseudomonas aeruginosa)로 인한 초기 기관지 내 감염의 가능성을 증가시킨다. 청소년기까지, CF를 가진 사람 대부분은 그들의 가래에 슈도모나스 아에루기노사가 존재한다. 만성 기관지 내 감염,특히 슈도모나스 아에루기노사의 감염은 미만성 세기관지염으로 특징되는 진행성 폐쇄성 질병을 촉진하는 기도에서의 지속적 염증 반응을 유발한다 [Winnie, G.B. 등, "Respiratory Tract Colonization with Pseudomonas aeruginosa in Cystic Fibrosis: Correlations Between AxAi-Pseudomonas aeruginosa Antibody Levels And Pulmonary Function," Pediatr Pulmonol 10:92-100 (1991)]. 만성 기관지 내 슈도모나스 아에루기노사 감염의 획득, 폐 염증, 폐 기능 상실과 궁극적인 사망 사이의 관련은 만성 슈도모나스 아에루기노사 감염과 관련된 상당히 감소된 생존율에 의해 [Henry, R.L. 등, "Mucoid Pseudomonas aeruginosa is a Marker of Poor Survival in Cystic Fibrosis," Pediatr Pulmonol 12(3):158-61 (1992)], 그리고 만성 슈도모나스 아에루기노사 감염의 초기 획득 및 유년기 사망율의 상당한 관련성에 의해 시사된다 [Demko, CA. 등, "Gender Differences in Cystic Fibrosis: Pseudomonas aeruginosa Infection," J Clin Epidemiol 48:1041-1049 (1995)].

CF 환자에서 슈도모나스 아에루기노사를 치료하기 위해 다양한 치료법이 시도되었다. 이들 치료법은 폐에서 세균 부하를 억제하거나 결과되는 염증을 억제하는 것을 목적으로 한다. 그러한 치료법은 감염된 환자에서 폐 기능 저하의 감소된 속도를 나타냈지만, 단점을 갖는다.

역사적으로, 슈도모나스 아에루기노사 기관지 내 감염의 치료를 위한 표준 치료법은 전형적으로 아미노글리코시드를 포함하는 안티슈도모날 항생물질의 14 내지 21일의 주사 투여였다. 그러나, 이들 물질은 혈류로부터 폐 조직 내에 효율적으로 통과할 수 없음과 기도 분비물이 목표 부위에서 치료-부족 농도를 초래하였다. 결과적으로, 주사용 아미노글리코시드에 대한 반복된 노출은 더 많은 점액 및 각종 발병 인자의 생성과 관련된 내성 분리주의 발달을 초래하였다. 주사 투여에 의해 감염 부위에서 적절한 의약 농도를 수득하도록, 신장-, 전정-, 및 귀-독성과 관련된 것들에 접근하는 혈청 수준이 요구되었다 ("American Academy of Otolaryngology. Guide for the evaluation of hearing handicap," JAMA 241(19):2055-9 (1979); Brummett, R.E., "Drug-induced ototoxicity," Drugs 19:412-28 (1980)).

아미노글리코시드와 같은 항생물질의 흡입 투여는 전신 생체이용율을 최소화하면서 기관지 내 공간에서 감염 부위에 대하여 높은 농도의 항생제를 직접 전달하는, 매력적인 대체방법을 제공한다.

예를 들면, 아미노글리코시드 토브라마이신(Tobramycin)을 포함하는 TOBI®가 CF 환자에 있어서 기관지 내 감염의 치료를 위한 흡입 요법에 대하여 승인되었다 [NDA 50-753]. 승인된 이래, TOBI^®(Novartis, Basel, Switzerland)는 슈도모나스 아에루기노사에 의해 만성으로 감염된 CF 환자를 돌보는 표준이 되었다. 환자는 매일 2회 표준 제트 분무기에 의해 투여되는 300 mg의 명목상 투여량을 수여받는다. 환자들은 28일의 "치료-중" 기간에 이어, 내성 세균 균주의 발생 가능성을 줄이기 위해 28일의 "치료-외" 기간을 갖게 된다. 그러나 300 mg의 투여량 중, 단지 대략 10% 또는 30 mg만이 폐에 전달된다. TOBI®를 사용한 임상 연구는 흡입된 토브라마이신이 전신적 부작용을 극적으로 감소시켰음을 보여주었다. 환자의 기관지 내 공간 중 슈도모나스 아에루기노사의 억제를 위한 300 mg의 토브라마이신을 함유하는 쿼터 표준 염수 중 제제 5 ml 투여량의 에어로솔 투여가 미국 특허 제 5,508,269 호에 개시되어 있으며, 그 개시는 본원에 그 전체로서 참고문헌으로 도입된다.

CF 환자에서 토브라마이신을 사용하는 것에는 한계가 있다. IV 주사에 의해 주어진 전신적 토브라마이신은 신장 및 내이독성을 포함하는 심각한 부작용을 가질 수 있다. 분무된 액체는 그 제조 및 투여, 뿐만 아니라 치료 도중 슈도모나스 아에루기노사에 대한 증가된 내성의 진전(즉, 최소 저해 농도값 MIC의 증가)에 관련된 문제를 가질 수 있다. 1개월 치료-내 및 1개월 치료-외의 치료 투약법은 폐 기능 저하의 위험에도 불구하고, 의심되는 병원이 재증식하도록 허용하는 내성의 진전을 피하도록 유지되어야 한다. 흡입된 아미노글리코시드의 신장 기능에 대한 장기적 영향은 잘 알려져 있지 않다. 5 mL 투여량은 설치 및 분무기 세정을 위한 추가의 시간과 함께 투여하는 데 약 15 내지 20 분을 필요로 한다. 분무는 비용, 효율 및 재현성, 세균 오염의 위험, 및 휴대가능성의 곤란(부피가 큰 압축기 또는 기체 실린더 및 전원의 필요)과 같은 여타 단점을 가질 수 있다.

시판되는 TOBI 제품과 같은 흡입되는 항생물질 뿐만 아니라, 다양한 여타 장기 치료법이 CF 폐에서 폐색, 감염 및 염증의 파괴적인 순환을 감소시키기 위해 일상적으로 규정된다. 공격적인 기도 청소 요법, 흡입된 기관지 확장제, 및 재조합 인체 도르나제 (dornase) 알파와 같은 무코다당류 가수분해물은 모두 장기적으로 CF를 가진 사람들에게 상당한 치료 부담에 대한 가능성을 준다. 많은 CF 환자가 매일 치료를 받는 데 4 시간 넘게 소모한다. 치료 요법에 대한 집착이 CF 환자에 있어서 중대한 문제이며, 순응하지 않는 것은 특정 치료에 의해 변할 수 있음이 밝혀진 것은 놀라운 일이 아니다. 지속되는 치료 시간의 관점에서, 투여 시간을 상당히 단축할 수 있는 임의의 투약법, 및 투여와 관련된 편의(예, 장치 휴대성 및 사용의 용이성)가 유리하며, 환자 순응성 및 결과를 잠정적으로 개선한다. 뿐만 아니라, TOBI 기간-외에 투여될 수 있는 대체의 흡입되는 항생제 조성물의 개발은 감염되기 쉬운 병원의 재증식 및 폐 기능의 소실을 요구하지 않는 대체 치료법을 제공할 수 있다.

시프로플록사신은 넓은 활성 스펙트럼을 갖는 합성의, 플루오르화 카르복시퀴놀론이다. 시프로플록사신은 DNA 선회효소 및 국소이성화효소 IV에 작용함으로써 세균의 데옥시리보핵산(DNA) 합성을 선택적으로 저해한다. 이들 필수 효소는 DNA 국소해부학을 조절하고 DNA 복제, 복구 및 전사를 돕는다. 시프로플록사신은, 미코박테리움 투베르쿨로시스, 미코박테리움 아비움-M. 인트라셀룰라레, 바실러스 안트라시스, 헤모필루스 인플루엔자, 니세리아 메닝기티디스 및 슈도모나스 아에루기노사를 포함하는, 호흡기 감염을 일으키는 다수의 병원에 대하여 양호한 생체-외 살균 작용을 갖는 것으로 나타났다. 시프로플록사신은 현재, 슈도모나스 아에루기노사에 대하여 가장 활성인 플루오로퀴놀론은 아닐지라도 가장 활성인 것 중의 하나로 간주되고 있으며, 고도로 살균성이다.

시프로플록사신의 경구 및 정맥내 형태가 기도 감염을 치료하기 위해 임상적으로 사용되어 왔다.

시프로플록사신의 성공에도 불구하고, 상기 의약의 폐 감염을 치료하기 위한 임상적 사용을 제한하는 몇 가지 요인이 존재하는데, 예컨대 그의 생리적 pH에서의 조악한 용해성, 용액 중 쓴 맛, 그리고 신속한 신제거가 그것이다. 예를 들면 500 mg의 정맥 내 투여량을 투여하기 위해, 상기 의약은 2 mg/ml 미만으로 먼저 희석되어, 주사 부위에서 침전을 피하도록 서서히 주입되어야 한다. 정맥 내 또는 경구 투여된 시프로플록사신은 또한 하부 기도에서, 1.0 내지 1.6 시간의 비교적 짧은 제거 반감기, 및 43 내지 113 mg h/L의 농도-시간 곡선 아래 적은 면적을 포함하는 바람직하지 않은 약물동력학적 윤곽을 갖는다.

CF 환자, COPD 환자 및 탄저병 환자 등 그것이 필요한 환자에 의한 시프로플록사신의 흡입은 기도 중 높은 살균제 농도를 초래할 것으로 예상된다. 심지어 저해-아래 농도의 시프로플록사신이 슈도모나스 아에루기노사(정족수 감지(quorum sensing))의 균력에 영향을 주고, CF 환자에서 만성의 기도 감염의 발병율을 잠정적으로 저하시킨다. 기도 세균 부하를 감소시키고 재감염을 잠정적으로 늦추는 것은 향상된 폐 기능으로 해석되고 향상된 장기 예후에 기여할 수 있다. 더욱이, 시프로플록사신의 흡입은 아미노글리코시드 치료에 따르는 것으로 인지되는 신부전 가능성을 극복할 수 있다.

그러나, 시프로플록사신의 효과적인 폐 전달은 어려운 것으로 증명되었다. 시프로플록사신과 같은 항감염제의 폐 전달과 관련된 문제점은 (a) 기도로부터 점액섬모 청소; (b) 전신적 순환 내로 의약의 흡수; (c) 폐 대식세포를 통한 청소에 의한 의약의 신속한 청소에 대한 가능성이다. 기관삽관 투여에 따라, 용해성 시프로플록사신 히드로클로라이드는 폐로부터 전신적 순환 내에 단지 0.2 시간의 반감기를 가지고 신속하게 흡수된다 [Wong JP, Cherwonogroszky JW, DiNinno VL 등: Liposome-encapsulated ciprofloxacin for the prevention and treatment of infectious diseases caused by intracellular pathogens. In: "Liposomes in Biomedical Applications" (Florence AT, Gregoriadis G, eds) Harwood Academic Press, Amsterdam, 1995, p 105-120]. 이는 기관지 내 슈도모나스 아에루기노사 감염의 효과적인 치료를 수득하기에 너무 짧으며, 제제 개발에 중대한 제약을 나타낸다.

시프로플록사신 히드로클로라이드의 폐로부터의 신속한 청소를 극복하기 위해, 연구자들은 리포좀과 같은 조절된 방출 담체 내 캡슐화를 시도하였다. 예를 들면 웡(Wong)과 그의 동료들은 리포솜 시프로플록사신을 이용하여 폐 체류 시간의 상당한 증가를 나타냈으며, 이는 설치류 모델에서 프란시셀라 툴라렌시스 감염의 효과적인 치료로 해석된다. 분무에 의한 시프로플록사신의 리포좀 전달에 대한 한계는 (a) 낮은 의약 부하로 인한 연장된 투여 시간 및 분무를 위해 허용되는 분산 농도에 대한 한계 (점도 제한); (b) 방출 동력학의 제한된 조절을 포함한다. 웡의 연구에서, 표준 제트 분무기가 사용되었다. 그러한 분무기는 전형적으로 0.1 내지 0.2 ml/분의 유량을 제공한다. 10 내지 40 μg/ml의 의약 함량에서, 유량은 1 내지 8 μg/분이었다. 대략 10% 전달 효율을 가정할 때, 단지 0.1 내지 0.8 μg/분이 폐에 전달될 것이다. 따라서, 10 mg을 넘는 폐 투여량의 전달은 상기 모델을 이용하여 실질적이지 않다.

시프로플록사신 히드로클로라이드의 폐 체류 시간을 연장하기 위한 수단으로 중합체성 담체를 사용하는 것은 임상적 실제까지 진보되지 않았다. 폐로부터 중합체 담체의 느린 청소에 관한 우려가 여전히 남는다.

pK₁ (6.0) 아래 및 pK₂ (8.8) 위의 pH 값에서, 시프로플록사신은 총 전하를 가지며 고도로 용해성이다. 6.0 내지 8.8 사이의 pH에서, 상기 화합물은 양쪽이온성이며, 실제로 불용성이다 (pH 7에서의 용해도가 60 μg/ml임). 연구 결과, 양쪽이온성 형태의 시프로플록사신 베타인은 폐에서 연장된 체류 시간을 갖는 것으로 나타났다 (Endermann R, Labischinski H, Ladel C 등: Treatment of bacterial diseases of the respiratory organs. US 특허 출원 US 2004/0254194 A1). 그러나, 엔더만 (Endermann) 등은 쉽게, 효과적으로, 그리고 재현성있게 환자에게 전달되는 형태로 시프로플록사신 베타인을 투여하는 것을 기재하고 있지 않다.

또한, 항감염제의 폐 전달에서 직면하는 중요한 문제 중 하나는 필요한 치료적 폐 투여랑(>10 mg)의 크기이다. 천식 치료법(예, 기관지확장제 및 코르티코스테로이드)이 에어로솔 전달 시장에서 우세하다. 도 1에 나타내듯이, 천식 약은 약 100 마이크로그램(μg) 미만의 전달된 폐 투여량을 가지고 매우 강력하다. 또한 문헌[Weers J, Clark A, Challoner P: High dose inhaled powder delivery: challenges and techniques. In: "Respiratory Drug Delivery IX" (RN Dalby, PR Byron, J Peart, JD Suman, SJ Farr, Eds) Davis Healthcare Intl Publishing, River Grove, IL, 2004, pp 281-288]을 참조하라.

즉, 현존의 요법은 여러가지 결함을 갖는다. 항생제 에어로솔을 투여하기 위한 공지 시스템의 관점에서, 높은 효율 및 더 편리한 시스템에 대한 요구가 남는다. 본 발명의 하나 또는 그 이상의 실시양태는 이들 요구 중 하나 이상을 만족시킨다.

본 발명은 이와 같은 현존하는 필요를 만족시킨다.

본 발명의 하나의 국면에서는, 시프로플록사신, 목시플록사신 또는 레보플록사신과 같은 플루오로퀴놀론을 포함하는 폐에 전달하기 위한 약제학적 제제가, 폐에 효과적으로 전달될 수 있는 형태로 제공된다.

본 발명의 또 하나의 국면에서, 폐에 투여하기 위한 분말 조성물은 플루오로퀴놀론과 부형제를 포함하는 입자를 포함한다. 상기 입자는 약 1 μm 내지 약 5 μm의 질량 중간 공기역학 직경을 갖는다. 플루오로퀴놀론은 폐에서 적어도 1.5 시간의 반감기를 갖는다.

본 발명의 또 다른 국면에서, 폐에 투여하기 위한 분말 조성물은 플루오로퀴놀론과 부형제를 포함하는 입자를 포함한다. 상기 입자는 약 1 μm 내지 약 5 μm의 질량 중간 공기역학 직경 및 약 0.6 g/cm³ 미만의 벌크 밀도 및 약 3 내지 약 10의 조도(rugosity)를 갖는다. 플루오로퀴놀론은 폐에서 적어도 1.5 시간의 반감기를 갖는다.

본 발명의 또 다른 국면에서, 폐에 투여하기 위한 조성물은 플루오로퀴놀론 베타인 및 부형제를 포함하는 입자를 포함한다.

본 발명의 또 다른 국면에서, 폐에 투여하기 위한 조성물은 플루오로퀴놀론 베타인 및 부형제를 포함하는 입자를 포함하며, 여기에서 상기 입자는 약 3 내지 약 10의 조도를 갖는 분말 입자이다.

본 발명의 또 다른 국면에서, 폐에 투여하기 위한 조성물은 시프로플록사신 베타인을 포함하며, 여기에서 상기 시프로플록사신 베타인은 시프로플록사신 베타인 3.5 수화물로 주로 이루어진다.

본 발명의 또 다른 국면에서, 폐에 투여하기 위한 단위 투여 형태는 조성물을 분말 형태로 함유하는 용기를 포함하며, 여기에서 상기 조성물은 플루오로퀴놀론 베타인을 포함한다.

본 발명의 또 다른 국면에서, 폐에 투여하기 위한 단위 투여 형태는 조성물을 분말 형태로 함유하는 용기를 포함하며, 여기에서 상기 조성물은 플루오로퀴놀론 베타인을 포함한다. 상기 입자는 약 1 μm 내지 약 5 μm의 질량 중간 공기역학 직경 및 약 0.6 g/cm³ 미만의 벌크 밀도 및 약 3 내지 약 10의 조도를 갖는다.

본 발명의 또 다른 국면에서, 전달 시스템은 조성물을 분말 형태로 함유하는 용기를 포함하는 단위 투여 형태를 포함하며, 여기에서 상기 조성물은 플루오로퀴놀론 베타인을 포함한다. 상기 전달 시스템은 또한 캡슐을 수납하도록 적응된 챔버를 포함하는 건조 분말 흡입기를 포함한다.

본 발명의 또 다른 국면에서, 폐에 전달하기 위한 입자의 제조 방법은 플루오로퀴놀론 베타인 및 부형제를 포함하는 액체 공급원료를 제공하는 것을 포함한다. 액체를 공급원료로부터 제거하여 플루오로퀴놀론 베타인 및 부형제를 포함하는 입자를 제조한다. 수득되는 입자는 약 1 μm 내지 약 5 μm의 질량 중간 공기역학 직경을 갖는다.

본 발명의 또 다른 국면에서, 폐에 전달하기 위한 입자의 제조 방법은 플루오로퀴놀론 베타인 및 부형제를 포함하는 액체 공급원료를 제공하는 것을 포함한다. 액체를 공급원료로부터 제거하여 플루오로퀴놀론 베타인 및 부형제를 포함하는 입자를 제조한다. 수득되는 입자는 약 1 μm 내지 약 5 μm의 질량 중간 공기역학 직경, 약 0.6 g/cm³ 미만의 벌크 밀도, 및 약 3 내지 약 10의 조도를 갖는다.

본 발명의 또 다른 국면에서, 기관지 내 감염의 치료 방법은 그것이 필요한 환자에게 유효량의 조성물을 흡입에 의해 투여하는 것을 포함하며, 여기에서 상기 조성물은 플루오로퀴놀론 베타인 및 적어도 1종의 부형제를 포함하는 입자를 포함하고, 상기 입자는 약 1 μm 내지 약 5 μm의 질량 중간 공기역학 직경을 갖는다.

본 발명의 또 다른 국면에서, 기관지 내 감염의 치료 방법은 그것이 필요한 환자에게 유효량의 조성물을 흡입에 의해 투여하는 것을 포함하며, 여기에서 상기 조성물은 플루오로퀴놀론 베타인 및 적어도 1종의 부형제를 포함하는 입자를 포함하고, 상기 입자는 약 1 μm 내지 약 5 μm의 질량 중간 공기역학 직경, 약 0.6 g/cm³ 미만의 벌크 밀도, 및 약 3 내지 약 10의 조도를 갖는다.

본 발명의 또 다른 국면에서, 기관지 내 감염의 치료 방법은 그것이 필요한 환자에게 유효량의 조성물을 흡입에 의해 투여하는 것을 포함하며, 여기에서 상기 조성물은 플루오로퀴놀론 베타인 및 적어도 1종의 부형제를 포함하는 입자를 포함하고, 상기 입자는 약 1 μm 내지 약 5 μm의 질량 중간 공기역학 직경을 가지며, 상기 유효량이 4회 이하의 흡입에서, 바람직하게는 3회, 더욱 바람직하게는 1회의 흡입에서 투여된다.

본 발명의 또 다른 국면에서, 기관지 내 감염의 치료 방법은 그것이 필요한 환자에게 유효량의 조성물을 흡입에 의해 투여하는 것을 포함하며, 여기에서 상기 조성물은 플루오로퀴놀론과 적어도 1종의 부형제를 포함하는 분말 입자를 포함하고, 상기 입자는 약 1 μm 내지 약 5 μm의 질량 중간 공기역학 직경을 가지며, 상기 플루오로퀴놀론은 적어도 1.5 시간의 폐 내 반감기를 갖는다.

본 발명의 또 다른 국면에서, 기관지 내 감염의 치료 방법은 그것이 필요한 환자에게 유효량의 조성물을 흡입에 의해 투여하는 것을 포함하며, 여기에서 상기 조성물은 플루오로퀴놀론과 적어도 1종의 부형제를 포함하는 분말 입자를 포함하고, 상기 입자는 약 1 μm 내지 약 5 μm의 질량 중간 공기역학 직경, 약 0.6 g/cm³ 미만의 벌크 밀도 및 약 3 내지 약 10의 조도를 가지며, 상기 플루오로퀴놀론은 적어도 1.5 시간의 폐 내 반감기를 갖는다.

본 발명의 하나 이상의 실시양태는 시프로플록사신 베타인과 같은 플루오로퀴놀론 베타인의 분말 조성물을 포함하며, 이는 크기 2호의 캡슐(또는 더 작은 부피) 내에 부하될 수 있고, 폐 투여를 통해, 1회의 흡입으로 적어도 약 10 mg의 폐 투여량을 전달한다.

본 발명의 하나 이상의 실시양태는 시프로플록사신 베타인과 같은 플루오로퀴놀론 베타인의 분말 조성물을 포함하며, 이는 크기 2호의 캡슐(또는 더 작은 부피) 내에 부하될 수 있고, 폐 투여를 통해, 3 또는 4회 또는 그 이하의 흡입으로 치료적 폐 투여량을 전달한다.

본 발명의 하나 이상의 실시양태는 시프로플록사신 베타인과 같은 플루오로퀴놀론 베타인의 분말 조성물을 포함하며, 이는 크기 2호의 캡슐(또는 더 작은 부피) 내에 부하될 수 있고, 폐 투여를 통해, 2회 또는 그 이하의 흡입으로 치료적 폐 투여량을 전달한다.

본 발명의 하나 이상의 실시양태는 시프로플록사신 베타인과 같은 플루오로퀴놀론 베타인의 분말 조성물을 포함하며, 이는 크기 2호의 캡슐(또는 더 작은 부피) 내에 부하될 수 있고, 폐 투여를 통해, 1회의 흡입으로 치료적 폐 투여량을 전달할 수 있다.

본 발명의 하나 이상의 실시양태에서, 분말 조성물은 장쇄 포화 포스파티딜콜린의 다공성 층으로 피복된, 50% 내지 70% w/w 결정성 시프로플록사신 베타인을 포함하는 입자를 포함하며, 상기 입자는 1 내지 5 마이크로미터 사이의 질량 중간 직경, 1 내지 5 마이크로미터 사이의 질량 중간 공기역학 직경, 및 3 내지 10 사이의 조도(Sv)를 갖는다.

본 발명의 하나 이상의 실시양태에서, 분말 조성물은 10% 내지 15% w/w 사이의 잔류 습기 함량, 및 6.0 내지 8.8 사이의 재구성 시 pH를 갖는 결정성 시프로플록사신 베타인 3.5 수화물을 포함하는 입자를 포함한다.

본 발명의 하나 이상의 실시양태에서, 분말 조성물은 결정성 시프로플록사신 베타인 3.5 수화물과 부형제를 포함하는 입자를 포함하며, 여기에서 상기 입자의 비표면적은 8 내지 20 m²/g 사이이고, 입자 다공도는 5 내지 20 cm³/g 사이이며, 조도(S_v)는 3과 10 사이이다.

본 발명의 하나 이상의 실시양태에서, 분말 조성물은 부형제의 다공성 층으로 피복된 결정성 시프로플록사신 베타인 3.5 수화물을 포함하는 입자를 포함하고, 여기에서 상기 입자의 비표면적은 8 내지 20 m²/g 사이이고, 입자 다공도는 5 내지 20 cm³/g 사이이며, 조도(S_v)는 3과 10 사이이다.

본 발명의 하나 이상의 실시양태에서는, 플루오로퀴놀론을 포함하는 분말을 캡슐과 같은 용기 내에 충전하는데, 상기 분말은 단축 압밀(uniaxial compaction)에 의해 측정할 때 0.1 내지 0.6 g/cm³ 범위의 벌크 밀도를 갖는다.

본 발명의 하나 이상의 실시양태에서는, 플루오로퀴놀론을 포함하는 분말을 캡슐과 같은 용기 내에 충전하는데, 상기 분말은 단축 압밀에 의해 측정할 때 0.6 g/cm³ 미만, 더욱 바람직하게는 0.2 내지 0.5 g/cm³ 범위의 벌크 밀도를 갖는다.

본 발명의 하나 이상의 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약제학적 유효량의 시프로플록사신 베타인 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 분말을 포함하며, 여기에서 상기 분말은 50% 내지 70% w/w의 결정성 시프로플록사신 베타인 및 30% 내지 50% w/w의 2:1 몰:몰 비의 디스테아로일포스파티딜콜린 대 염화 칼슘 2수화물을 포함하는 입자를 포함한다.

본 발명의 하나 이상의 실시양태에서, 단위 투여 형태는 치료적 유효량의 시프로플록사신 베타인 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 분말을 포함하는 약제학적 조성물이 담긴 용기를 포함하며, 여기에서 상기 분말은 50% 내지 70% w/w의 결정성 시프로플록사신 베타인 및 30% 내지 50% w/w의 2:1 몰:몰 비의 디스테아로일포스파티딜콜린 대 염화 칼슘 2수화물을 포함하는 입자를 포함한다.

본 발명의 하나 이상의 실시양태에서, 전달 시스템은 건조 분말 흡입기 및 치료적 유효량의 시프로플록사신 베타인 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 분말을 포함하는 약제학적 조성물을 포함하며, 여기에서 상기 분말은 50% 내지 70% w/w의 결정성 시프로플록사신 베타인 및 30% 내지 50% w/w의 2:1 몰:몰 비의 디스테아로일포스파티딜콜린 대 염화 칼슘 2수화물을 포함하는 입자를 포함한다.

본 발명의 하나 이상의 실시양태에서, 분무-건조된 입자의 제조 방법은 결정성 시프로플록사신 베타인을, 약제학적으로 허용되는 부형제로 안정화된 마이크로미터 이하의 에멀션 방울을 포함하는 액체에 현탁시키켜 공급원료를 형성하고, 상기 공급원료를 분무-건조시켜 분무-건조된 입자를 제조하는 것을 포함하며, 여기에서 상기 입자는 약제학적으로 허용되는 부형제의 다공성 층으로 피복된 시프로플록사신 베타인을 포함하고, 상기 입자는 1 내지 5 마이크로미터 사이의 질량 중간 직경, 1 내지 5 마이크로미터 사이의 질량 중간 공기역학 직경, 및 3 내지 10 사이의 조도(Sv)를 갖는다.

본 발명의 하나 이상의 실시양태에서, 분무-건조된 입자의 제조 방법은 결정성 시프로플록사신 베타인을, 약제학적으로 허용되는 부형제로 안정화된 마이크로미터 이하의 에멀션 방울을 포함하는 액체에 현탁시켜 공급원료를 형성하고, 상기 공급원료를 분무-건조시켜 분무-건조된 입자를 제조하는 것을 포함하며, 여기에서 상기 입자는 약제학적으로 허용되는 부형제의 다공성 층으로 피복된 시프로플록사신 베타인 결정의 3.5 수화물 형태를 포함하고, 상기 입자는 1 내지 5 마이크로미터 사이의 질량 중간 직경, 1 내지 5 마이크로미터 사이의 질량 중간 공기역학 직경, 및 3 내지 10 사이의 조도(Sv)를 갖는다.

본 발명의 하나 이상의 실시양태에서, 폐 감염의 치료 방법은 시프로플록사신 베타인을 포함하는 조성물 유효량을 그를 필요로 하는 환자에게 흡입에 의해 투여하는 것을 포함하며, 여기에서 상기 조성물은 50 내지 70% w/w 시프로플록사신 베타인을 포함하는 입자를 포함하고 1 내지 5 마이크로미터 사이의 질량 중간 직경, 1 내지 5 마이크로미터 사이의 질량 중간 공기역학 직경, 및 3 내지 10 사이의 조도(Sv)를 갖는 분말을 포함한다.

본 발명의 하나 이상의 실시양태에서, 폐에 전달하기 위한 분말은 에멀션-기재 공급원료를 니로 모빌 마이너 (Niro Mobile Minor) 규모의 건조기 상에서 125 내지 145℃의 입구 온도 및 60 내지 80℃ 사이의 출구 온도로 분무-건조시킴으로써 제조된다. 수득되는 입자는 의약 물질과 일치하는 접시-같은 형태학을 가지며, 부형제의 다공성 층으로 피복되는데, 여기에서 상기 입자의 조도(Sv)는 3과 10 사이이다.

본 발명의 하나 이상의 실시양태에서, 플루오로퀴놀론을 포함하는 입자를 포함하는 분말은 20 내지 60 mg의 충전 질량으로 2호 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC) 캡슐 내에 부하된다.

본 발명의 하나 이상의 실시양태에서, 본 발명의 분말은 의약 물질로 시프로플록사신 베타인을 포함하고, 3 시간을 초과하는 폐 반감기와 동시에, 슈도모나스 아에루기노사에 대한 개선된 효능을 수득하게 한다.

본 발명의 하나 이상의 실시양태에서, 시프로플록사신을 포함하는 분말은 TOBI® 토브라마이신 흡입을 위한 투여-달에 따르는 비투여-달에 CF 환자의 슈도모나스 아에루기노사 감염의 치료를 제공한다.

본 발명의 하나 이상의 실시양태에서, 시프로플록사신을 포함하는 분말은 COPD 환자에서 감염의 치료를 제공한다.

본 발명의 하나 이상의 실시양태에서, 시프로플록사신을 포함하는 분말은 탄저병 감염의 치료를 제공한다.

본 발명의 하나 이상의 실시양태에서, 분무-건조된 시프로플록사신 분말은 장기 폐 기능(FEV₁)을 개선하는 한편, 예컨대 휴대용 흡입기를 이용하는 5 분 미만과 같은 짧은 투여 시간을 제공함으로써 CF 환자의 삶의 질에 긍정적인 영향을 준다.

본 발명의 하나 이상의 실시양태에서, 시프로플록사신 베타인의 폐에 대한 효과적인 목표화에 의해 제공되는 AUC_가래/AUC_혈장 비는 50을 초과, 바람직하게는 100을 초과, 더욱 바람직하게는 250을 초과한다.

본 발명의 하나 이상의 실시양태에서, 본 발명은 우수한 분말 유동화 및 분산을 제공하기 위해 거친 락토오스 담체 입자와 배합될 필요가 없는, 시프로플록사신 베타인을 포함하는 입자를 제공한다.

본 발명의 하나 이상의 실시양태에서, 플루오로퀴놀론 베타인, 예컨대 시프로플록사신 베타인을 포함하는 조성물은 휴대용, 수동식 건조 분말 흡입기로부터 30%, 40%, 50%, 60%를 초과하는, 또는 그 이상의 폐 전달 효율을 갖는다.

본 발명의 하나 이상의 실시양태에서, 의약/장치 조합은 1회 흡입으로 목표 폐 투여량 (> 10 mg)을 전달할 수 잇는, 시프로플록사신 베타인과 같은 플루오로퀴놀론 베타인을 포함하는 조성물을 포함한다.

본 발명의 하나 이상의 실시양태에서, 본 발명은 낭성 섬유증, 비-CF 기관지확장증, 원내 감염 폐렴, 만성 기관지염의 급성 악화, 또는 탄저병의 치료를 위한 시프로플록사신 베타인의 치료 제제를 제공한다.

추가의 실시양태는 전술한 특성, 국면, 변법 또는 실시양태 중 임의의 것의 둘 이상을 포함한다.

추가의 실시양태 및 특성을 이하의 상세한 설명에 부분적으로 기재하며, 부분적으로 이는 본 명세서를 검토하면 당업자에게 분명해지거나 본 발명의 실시에 의해 습득될 수 있다. 본 발명의 특성 및 장점은 본 명세서에 기재된 기기, 조합 및 방법에 의해 실현되고 수득될 수 있다.

본 발명의 실시양태를 이하 발명의 상세한 설명에서, 주목할만한 다수의 비제한적 도면을 참고하여 더욱 설명하며, 여기에서:
도 1은 폐 경로를 통해 전달된 각종 치료약의 경우 요구되는 대략의 폐 투여량의 그래프이다. 휴대용 에어로솔 장치로부터 1회의 흡입에 전달될 수 있는 최대 폐 투여량도 나타낸다. 항감염제, 예컨대 아미노글리코시드 및 플루오로퀴놀론은 많은 폐 투여량(10-100 mg)을 필요로하는데, 이는 분무기 및 캡슐-기재 건조 분말 흡입기에 가능성있는 제제/장치 선택을 제한한다.
도 2는 0.15 M KCl 중 시프로플록사신 수용해도의 pH의 함수로서의 그래프이다. 양쪽이온성 시프로플록사신 베타인이 6.0 내지 8.8 사이의 pH 값에서 존재한다. 중성 pH에서 시프로플록사신 베타인의 경우 수용해도가 매우 낮으므로 (70 μg/ml), 소수성 인지질의 다공성 층으로 피복된 결정을 생성하는 현탁액-기재 에멀션 제조 공정을 이용하는 제제에 적합하다.
도 3은 시프로플록사신 베타인 의약 물질 (폐쇄된 원), 본 발명에 따르는 시프로플록사신 베타인 흡입 분말, CIP (폐쇄된 정사각형), 및 플라시보 분말(폐쇄된 삼각형)의 평형 수증기 흡수 등온선(T=25℃)의 그래프이다. CIP의 경우 RH=60%에서 칼 피셔 (Karl Fischer) 적정에 의해 측정된 하나의 점(역삼각형)을 또한 나타낸다.
도 4A-4D는 미세화된 시프로플록사신 베타인 (도 4B, 4D) 및 본 발명에 따르는 시프로플록사신 베타인 흡입 분말, CIP, 벌크 분말 (도 4A, 4C)의 각각 10,000x 및 20,000x의 배율에서의 주사 전자 현미경 사진이다.
도 5A-5F는 몇 가지 분무-건조된 시프로플록사신 베타인 흡입 분말, CIP, 상이한 의약 함량을 함유하는 제제의 주사 전자 현미경 사진이다. 5(A): 50%, 로트 N020239; 5(B): 50%, 로트 N020242; 5(C): 60%, 로트 N020240; 5(D): 60%, 로트 N020243; 5(E): 70%, 로트 N020241; 및 5(F); 70%, 로트 N020244.
도 6은 미세화된 시플로플록사신 베타인 및 본 발명에 따르는 분무-건조된 시프로플록사신 베타인 흡입 분말, CIP의 분산성을 비교한다. 분말 분산성은 입자의 중간 직경을, 심파텍 레이저 회절 사이징(sizing) 기기에 부착된 로도스(RODOS) 분산기에서 구동 압력의 함수로 측정함으로써 정량화된다. CIP는 미세화된 의약에 비해 훨씬 더 낮은 구동 압력에서 주요 입자로 분산되어, 인지질의 다공성 피복에 의해 수득된 입자간 응집력의 감소를 반영한다.
도 7은 본 발명에 따르는 시프로플록사신 베타인 흡입 분말의 흡입에 의해 가능해진 개선된 폐 목표화를 보여주는 그래프이다. 왼쪽의 도는 본 발명에 따르는 시프로플록사신 베타인 흡입 분말, 흡입에 의한 CIP(IH)의 32.5 mg QD에 대하여 500 mg BID 시프로(Cipro)의 경구 투여(PO)의 경우 혈장 C_max의 차이를 비교한다. 중간의 도는 상응하는 가래 수준을 나타낸다. 마지막으로 오른쪽의 도는 가래 AUC 대 혈장 AUC의 비로 표시되는 바, 흡입에 의해 수득된 향상된 목표화를 나타낸다. 시프로플록사신의 흡입은 동일하게 낮은 전신 수준의 의약으로, 상당히 더 높은 가래 농도를 초래한다. 폐 목표화는 흡입된 의약의 경우 250-배가 향상된다.
도 8A 내지 8E는 본 발명에 따르는 약제학적 제제를 분무하는 데 사용될 수 있는 건조 분말 흡입기의 작동을 보여주는 개략적 단면도이다.

정의

달리 명시되지 않는 한, 본 발명은 구체적인 제제 성분, 의약 전달 시스템, 제조 기술, 투여 단계 등에 국한되지 않으며, 이러한 것들은 변할 수 있음이 이해되어야 한다. 달리 명시되지 않는 한, 화합물 또는 성분에 대한 언급은 그 화합물 또는 성분 자체를 포함할 뿐만 아니라, 화합물들의 혼합물과 같이 다른 화합물 또는 성분과 조합된 화합물을 포함한다.

더 논하기 전에, 다음 용어들의 정의가 본 발명의 실시양태를 이해하는 데 도움이 될 것이다.

본원에서 사용되는, 단수 형태의 관사들("a", "an" 및 "the")은 문맥이 분명하게 달리 선언하지 않는 한 복수의 것을 포함한다. 즉, 예를 들면 "인지질(a phospholipid)"에 대한 언급은, 문맥이 분명하게 달리 선언하지 않는 한, 1종의 인지질 뿐만 아니라, 조합 또는 혼가물로 2종 이상의 인지질을 또한 포함한다.

값의 범위가 주어진 경우, 문맥이 분명하게 달리 선언하지 않는 한, 그 범위의 상한과 하한 사이에서, 하한의 단위의 1/10까지 각각의 사이에 드는 값이 또한 구체적으로 개시된 것으로 이해된다. 임의의 언급된 값 또는 언급된 범위에서 사이에 드는 값과, 그 언급된 범위에서 임의의 다른 언급된 값 또는 사이에 드는 값의 사이에 각각의 더 작은 범위가 포함된다. 이들 더 작은 범위의 상한 및 하한은 범위에서 독립적으로 포함되거나 제외될 수 있고, 그 더 작은 범위에 하나의 한계, 또는 양쪽 한계가 모두 포함되거나 또는 그중 어느 것도 포함되지 않은 각각의 범위도, 상기 언급된 범위에서 구체적으로 제외된 임의의 한계의 지배를 받는다. 언급된 범위가 하나 또는 양쪽 한계를 포함하는 경우, 이들 포함된 한계의 하나 또는 양자를 제외하는 범위도 포함된다.

본원에서 "하나의 실시양태", "하나의 변법" 또는 "하나의 국면"이라는 언급은 문맥으로부터 달리 명백하지 않은 한, 그러한 실시양태, 변법 또는 국면의 하나 이상을 포함한다.

본원에서 사용되는, "치료하는" 및 "치료"라는 용어는 병세 및/또는 증상의 빈도의 감소, 증상 및/또는 기반 원인의 제거, 증상 및/또는 기반 원인의 출현 가능성의 감소, 및 손상의 개선 또는 교정을 의미한다. 즉, 본원에서 제공된 것과 같은 활성 물질로 환자를 "치료하는" 것은 의심되는 개인에서 특정 상태, 질병 또는 이상을 예방하는 것 뿐만 아니라 임상적 징후를 갖는 개인을 치료하는 것을 포함한다.

본원에서 사용되는 "치료적 유효량"은 원하는 치료 결과를 수득하는 데 효과적인 양을 의미한다. 주어진 활성 물질의 치료적 유효량은 전형적으로, 치료되는 이상 또는 질병의 종류 및 정도, 및 환자의 연령, 성 및 중량과 같은 요인에 대하여 변한다.

본원에서 사용되는 "호흡기 감염"이라는 용어는 기관지 확장증 (낭성 섬유증 및 비-낭성 섬유증 적응증), 기관지염 (급성 기관지염 및 만성 기관지염의 급성 악화의 양자), 및 폐렴(원내-감염 및 단체-감염을 포함하는 바이러스 및 세균 감염으로부터 발생하는 다양한 종류의 합병증을 포함)과 같은 하부 기도 감염을 비제한적으로 포함한다.

본원에서 사용되는, "벌크 밀도"는 약 100,000 psi의 압력에서 단축 압밀에 의해 측정된 벌크 밀도를 의미한다. 상기 압력은 분말을 캡슐 등의 용기 내에 자동충전하는 도중 사용된 압력에 해당한다.

본원에서 사용되는 "질량 중간 직경" 또는 "MMD"는 전형적으로 폴리분산 입자 집합체에서, 즉 일정 범위의 입자 크기로 이루어진 집합체에서, 복수의 입자의 중간 직경을 의미한다. 본원에 보고된 MMD 값은 문맥이 달리 명시하지 않는 한, 레이저 회절(Sympatec Helos, Clausthal-Zellerfeld, Germany)에 의해 결정된다. 전형적으로, 분말 시료를 심파텍 로도스 건조 분말 분산 장치의 공급 깔때기에 직접 가한다. 이는 수동으로, 또는 비브리(VIBRI) 진동 공급기 요소의 말단으로부터 기계적으로 교반함으로써 이루어질 수 있다. 시료는 주어진 분산 압력에 대하여 극대화된 진공 감압(흡입)으로 압축된 공기(2 내지 4 bar)를 적용함으로써 주요 입자에 분산된다. 분산된 입자를, 상기 분산된 입자들의 궤도에 직각으로 교차하는 632.8 nm 레이저 빔으로 조사한다. 입자의 집합으로부터 산란된 레이저 광이 역-푸리에(Fourier) 렌즈 조립품을 이용하여 광전자배증관 검출기 요소의 동심 열 위에 영상화된다. 산란된 광은 5 ms의 시간-분할로 수득된다. 입자 크기 분포는 독점의 알고리즘을 이용하여 산란된 광의 공간/강도 분포로부터 역산된다.

본원에서 사용되는 분무-건조된 분말의 상대적 분산성은 로도스 분산 장치의 분산 압력을 약 0.2 bar부터 4.0 bar까지 변화시킴으로써 심파텍(레이저 회절)에 의해 결정된다. 본원에서 사용되는 분산성 지수, δ(델타)는 0.2 bar의 분산 압력에서 측정된 x₅₀ 대 4.0 bar에서 측정된 상기 값의 비로 정의된다. δ=1의 값은 낮은 분산 압력에서 쉽게 분산되는 분말을 나타내는 한편, 1 보다 작은 값은 낮은 분산 압력에서 불완전한 분말 분산을 나타낸다.

본원에서 사용되는, 비표면적(SSA)은 일반적으로 BET 방법이라고 하는, 브루나우어, 에메트 및 텔러(Brunauer, Emmett, and Teller, J Amer Chem Soc 1938, 60:309)에 의해 개발된 이론에 따라 기체 흡착 데이터로부터 계산된 SSA를 의미한다.

본원에서 사용되는 입자 다공성은 질소 기체 흡착 데이터로부터 계산된 총 세공 부피(%)를 의미한다. 질소 흡착에서, 세공은 켈빈 모세관 응축 등식에 의해 충전된다 (비워진다). 질소의 분압이 증가함에 따라, 기체의 응축이 보다 작은 세공에서 시작되고, 벌크 응축이 일어날 때까지 점점 더 큰 세공을 채운다. 이러한 기술을 이용하여, 질소의 분압을 포화에 가까운 값으로 조정함으로써 질소를 세공 내에 먼저 응축시킨다. 다음, 질소를 그 증기압을 감소시킴으로써 단계적인 방식으로 점차 탈착시킨다. 세공 크기 분포는 켈빈 등식을 이용하여 질소 탈착 등온선을 분석하여 세공 (원통형 세공 기하학을 가정함) 내 응축된 질소의 양을 결정함으로써 계산되는데, 여기에서 각 단계에서의 흡착 손실은 그 단계 도중 비워진 세공의 코어 부피를 나타낸다. 계산은 자동화되며, 바렛 등(Barrett EP, Joyner LG, Halenda PP: The determination of pore volume and area distributions in porous substances I. computations from nitrogen isotherms. J Amer Chem Soc 1951, 73:373-380)에 의해 제안된 알고리즘을 따른다. 이러한 접근은 세공 직경을 약 2 nm 만큼 작게 유지하며, 즉 마이크로세공 영역까지 낮게 유지한다.

조도(S_v)는 처리된 분말의 표면 거침성의 척도이다. 본 발명의 목적을 위해, 조도는 BET 측정으로부터 수득된 비표면적, 헬륨 비중측정에 의해 수득된 진정한 밀도, 및 레이저 회절(Sympatec)에 의해 수득된 입자의 표면/부피 비로부터 다음 수학식에 의해 계산된다:

본원에서 사용되는 "질량 중간 공기역학 직경" 또는 "MMAD"는 전형적으로 폴리분산 집합체에서, 복수의 입자의 중간 공기역학 크기를 의미한다. "공기역학 직경"은 일반적으로 공기 중에서, 분말로서 동일한 조정 속도를 갖는 단위 밀도 구의 직경이며, 따라서 분무된 분말 또는 여타 분산된 입자 또는 입자 제제를 그의 침강 성질에 대하여 특징화하는 유용한 방법이다. 공기역학 직경은 입자 또는 입자 모양, 밀도, 및 입자(들)의 물리적 크기를 포함한다. MMAD는 본원에서 문맥이 달리 명시하지 않는 한, 캐스케이드 밀착에 의해 결정된다.

본원에서 사용되는, "방출된 투여량" 또는 "ED"라는 용어는 분말 단위 또는 용기로부터 작동 또는 분산 상황 후 흡입기 장치로부터 건조 분말의 전달을 나타낸다. ED는 흡입기 장치에 의해 전달된 투여량 대 명목상 투여량의 비(즉, 전달된 분말의 질량, 방출된 질량, 대 발사 이전 적합한 흡입기 장치 내에 놓인 단위 투여량 당 분말의 질량)로 정의된다. ED는 실험적으로 결정된 양이며, 환자 투여를 모방하는 생체 외 장치 구성을 이용하여 결정될 수 있다. 본원에서 사용되는, ED 값을 결정하기 위해 명목상 투여량의 건조 분말(본원에 정의된 바와 같은)을, 예를 들면 본원에 그 전체로서 참고문헌으로 도입되는 미국 특허 제 4,069,819 호 및 4,995,385 호에 기재된 터보스핀(Turbospin®) DPI 장치(PH&T, 이탈리아)와 같은 적합한 흡입기 장치 내에 넣는다. 상기 흡입기 장치는 작동되어 분말을 분산시킨다. 수득되는 에어로솔 연무는 이제, 작동 후 장치로부터 진공에 의해 (60 L/분) 2 초 동안 나오는데, 여기에서 이는 장치 마우스피스에 부착된 무게를 단 유리 섬유 필터(Gelman, 47 mm 직경) 상에 포획된다. 상기 필터에 도달하는 분말의 양이 전달된 투여량을 구성한다. 예를 들면, 흡입 장치 내에 넣은 5 mg의 건조 분말을 함유하는 캡슐의 경우, 분말의 분산이 전술한 무게를 단 필터 상에 4 mg의 분말 회수의 결과를 가져왔다면, 이 때 상기 건조 분말 조성물의 ED는 80%[4 mg (전달된 투여량)/5 mg (명목상 투여량)]이다.

본원에서 사용되는 "유효량"은 치료적 유효량 및 예방적 유효량을 모두 포함하는 양을 의미한다.

본원에서 사용되는 "수동식 건조 분말 흡입기"는 장치 내에 용기 또는 단위 투여 형태로 담겨있는 약제학적 조성물을 유동화 및 분산시키기 위한 환자의 들이마시는 노력에 의존하는 흡입 장치를 의미한다.

본원에서 사용되는 "능동적 건조 분말 흡입기"는 압축된 기체 및/또는 진동 또는 회전 요소와 같은, 의약 조성물을 유동화 및 분산시키도록 에너지를 제공하는 수단을 포함하는 흡입기 장치를 의미한다.

본원에 언급된, 임의의 및 모든 US 및 PCT (또는 ex-US) 특허 및 US 및 PCT (또는 ex-US) 특허 출원 공보를 포함하는 각 참고문헌의 전체 내용 및 개시가 본원에 모든 목적을 위해 참고문헌으로 도입된다.

발명의 설명

본 발명은 폐 감염의 치료를 위해 유효 투여량의 활성 물질을 폐에 전달하는 것에 관한 것이다.

본원의 하나 이상의 실시양태에서, 활성 물질 의약 물질은 퀴놀론 및 퀴놀론-계 의약(플루오로퀴놀론 포함)의 부류, 몇 가지를 들자면, 날라딕스 산, 시녹사신, 노르플록사신, 시프로플록사신, 오플록시신, 에녹사신, 목시플록사신, 레보플록사신, 및 페플록사신 등에서 선택된다. 하나의 특별한 변법에서, 슈도모나스 아에루기노사에 대한 뛰어난 활성으로 인해 제제 및 조성물은 시프로플록사신을 포함한다.

본 발명의 하나 이상의 실시양태에서, 폐 체류 시간은 담체 시스템(예, 리포좀 또는 중합체성 담체) 중 캡슐화에 의해 조절되지 않고, 오히려 폐 체류 시간(뿐만 아니라 적절한 부위에 대한 폐의 전달)은 본원에 기재된 흡입에 적합한 플루오로퀴놀론 베타인을 포함하는 제제에 의해 매개된다. 따라서 본 발명의 하나 이상의 실시양태는 흡입을 위한 시프로플록사신 베타인과 같은 플루오로퀴놀론 베타인을 포함하며, 시프로플록사신 히드로클로라이드와 같은 플루오로퀴놀론의 용해성 형태에 비하여 슈도모나스 아에루기노사에 대하여 향상된 효능을 동시에 가지면서, 3 시간을 초과하는 폐 반감기의 결과를 가져온다.

일반적으로, 기관지염과 같은 기도 감염(RTIs), 만성 기관지염의 급성 악화 (AECB) 및 CF를 일으키는 세균은 기도의 내강, 점막 세포 표면 및 기관지 점막 조직에 존재한다. 폐렴에서, 세균은 주로 허파꽈리 위치에서 발견된다. 그들의 목표, 즉 병원체에 도달하기 위해, 경구 또는 정맥 내 투여된 항균제는 허파꽈리 공간을 침투해야 하고; 상기 물질은 비교적 비투과성인 허파꽈리 막을 가로질러야 하고, 점막 세포 표면을 덮고 있는 상피 라이닝액(ELF) 중에 분배되어야 한다. 즉, ELF/가래 중 항균제의 농도는 목표 부위 농도에 대한 임상적 관련 척도로 간주될 수 있다. 따라서, 본 발명의 목적은 가능하면 적은 수의 모금(예, 1회 흡입)에서 10 내지 30 mg의 흡입된 폐 투여량을 제공하는, 흡입용 제제를 제공하는 것이다. 20% 내지 60% w/w 사이의 폐 전달 효율을 갖는 제제/장치 조합을 포함하는 하나 이상의 실시양태에서, 이는 50 kg의 젊은 성인의 경우 15 mg 내지 150 mg 또는 0.3 mg/kg 내지 3.0 mg/kg 범위의 명목상 투여량에 해당한다.

본 발명 제제의 하나 이상의 실시양태는 슈도모나스 아에루기노사의 높은 MIC 값을 극복하도록 감염 부위에서 높은 농도를 수득할 수 있다. 즉 슈도모나스 아에루기노사 성장에 영향을 주고 슈도모나스 아에루기노사 독성을 감소시키기 위한 전제조건으로서의 약물동력학은 약력학 상관물인 FEV1에 영향을 가져야 한다. 더욱이, 본 발명의 제제는 급성 악화의 발생율 및 심각성을 감소시키고 의약의 투여 시간을 극적으로 단축함으로써 CF 환자의 삶의 질을 개선할 수 있다.

본 발명은 추가의 장점을 제공한다. 예를 들면, 위에서 지적한 바와 같이, 대부분의 다른 분무된 치료제는, 국소적 폐 질병을 위해 전달되건 전신 적용을 위해 전달되건, 상당히 높은 폐 투여량을 필요로 한다. 많은 양의 폐 투여량(>10 mg)의 전달은 제트 분무에 의해 전통적으로 이루어졌는데, 그 이유는 천식 치료법에 사용된 표준 제제 및 장치 기술(예, 계량된 투여량의 흡입기 및 다중투여 건조 분말 흡입기)이 이러한 크기의 투여량을 전달하는 데 효과적이지 않기 때문이다. 논의된 바와 같이, 낭성 섬유증(CF) 환자에 있어서 슈도모나스 아에루기노사 감염(폐 투여량 약 30 mg)은 현재 아미노글리코시드 토브라마이신(TOBI^®, Novartis, Emeryville, CA)의 수용액을 파리 엘씨 플러스 (PARI LC Plus^®) 분무기를 이용하여 제트 분무함으로써 치료된다. 긴 투여 시간 및 제트 분무기의 휴대성의 부족 및 흡입 치료의 많은 횟수가 CF 환자의 삶의 질에 부정적인 영향을 준 것으로 관찰되었다. 그 결과, 의사는 치료 순응의 문제에 직면한다. 치료 프로그램의 요구하는 성질로 인해, 임의의 치료 시간 절약이 환자 순응 및 삶의 질을 개선하기 위한 커다란 구동력으로 보인다. 셔츠 주머니나 지갑에 넣어 운반할 수 있는 휴대용 흡입기를 사용할 수 있음도 커다란 장점인데, 그 이유는 환자가 더 이상 전력을 필요로 하는 부피 큰 압축기에 얽매이지 않기 때문이다. 따라서, 환자는 등산을 가거나 어떤 다른 야외 활동을 즐기면서도 의약을 투여할 수 있다.

전술한 바와 같이, 시프로플록사신 히드로클로라이드와 같은 수용성 플루오로퀴놀론의 경우 폐 내 체류 시간은 매우 짧다 (약 0.2 시간의 반감기) (Wong 등: "Liposomes in biomedical applications (AT Florence, G Gregoriadis, eds) Harwood Academic Press, Amsterdam, 1995, pp 105-120). 즉, 본 발명의 하나의 변법에서, 조성물은 시프로플록사신과 같은 플루오로퀴놀론이 적어도 0.3 시간인 반감기를 가지고 폐에 전달되도록 조제된다. 더 더욱 바람직하게는, 상기 반감기는 상당히 더 긴데, 예컨대 적어도 1.5 시간, 더욱 바람직하게는 적어도 3 시간, 더욱 바람직하게는 적어도 6 시간이다.

용해성 시프로플록사신의 짧은 반감기와는 대조적으로, 중성 pH 부근에서 발견되는 양쪽이온성 형태인 시플로플록사신 베타인의 반감기는 상당히 더 길다 (Endermann R, Labischinski H, Ladel C 등: treatment of bacterial diseases of the respiratory organs. US Patent Appl 2004/0254194 A1).

따라서 본 발명의 하나 이상의 실시양태는 흡입을 위한 시프로플록사신 베타인의 건조 분말 제제를 포함한다. 시프로플록사신 베타인 (및 다른 플루오로퀴놀론) 및 상기 화합물을 이용하는 치료 방법의 실시양태가 미국 특허 출원 공보 제 2004/0254194 호에 기재되어 있으며, 그 전체 개시가 본원에 참고문헌으로 도입된다. 다른 플루오로퀴놀론(예, 레보플록사신, 목시플록사신)의 베타인 형태를 포함하는 제제가 시프로플록사신 베타인을 대신하거나 그에 더하여 사용될 수 있다. 시프로플록사신 베타인은 매우 낮은 수용성을 갖는다 (도 2). 따라서 본 발명의 하나 이상의 실시양태는 소수성 부형제의 다공성 층, 바람직하게는 인지질의 다공성 층으로 피복된 미세화된 결정으로 조제된 시프로플록사신 베타인을 포함한다. 시프로플록사신 베타인은 6.0 내지 8.8 범위의 pH 값에서 형성된다. 중성 부근의 pH 값이 바람직하다.

하나 이상의 실시양태에서, 적어도 50%의 시프로플록사신 베타인 결정 미립자는 약 5 마이크로미터 미만, 더욱 바람직하게는 약 3 마이크로미터 미만, 더 더욱 바람직하게는 약 2 마이크로미터 미만의 질량 중간 직경(x₅₀)을 갖는다. 하나 이상의 실시양태에서, 적어도 90%의 시프로플록사신 베타인 결정 미립자는 10 마이크로미터 미만, 더욱 바람직하게는 7 마이크로미터 미만, 더 더욱 바람직하게는 5 마이크로미터 미만의 질량 중간 직경(x₉₀)을 갖는다. 수득되는 분말 입자의 MMAD는 시프로플록사신 베타인 결정의 출발 미립자 크기에 의존한다. 결정의 MMD가 작을수록, 분말 입자를 함유하는 수득되는 시프로플록사신 베타인의 MMAD가 더 작다.

하나 이상의 실시양태에서, 보다 큰 시프로플록사신 베타인 결정은, 제트-밀링 및 습윤-밀링(고압 균질화)을 비제한적으로 포함하는 표준 하향(top-down) 방법에 의해 원하는 크기까지 미분화될 수 있다.

별법으로 또는 그에 더하여, 미분화는 상기 의약을 용액 중에 용해시킨 다음 침전시키는 상향 (bottom-up) 공정 방법에 의해 완성될 수 있다. 이들은 분무-건조 및 분무 동결-건조와 같은 방법을 포함한다. 다른 적합한 크기 감소 공정은 당 분야에 공지되어 있으며, WO 95/01221, WO 96/00610 및 WO 98/36825에 개시된 것들과 같은 초임계 유체 공정 방법, 극저온 밀링, 습윤 밀링, 초음파, 고압 균질화, 미세유동화, 결정화 공정, 뿐만 아니라 미국 특허 제 5,858,410 호에 개시된 방법을 비제한적으로 포함하며, 이들은 모두 본원에 그 전체로서 참고문헌으로 도입된다.

시프로플록사신 베타인과 같은 플루오로퀴놀론 베타인을 포함하는 본 발명의 조성물은 다양한 양의 활성 물질을 포함할 수 있다. 예를 들면, 시프로플록사신 베타인과 같은 플루오로퀴놀론 베타인의 양은 적어도 약 30% w/w, 40% w/w, 50% w/w, 60% w/w, 70% w/w, 80% w/w 또는 90% w/w를 차지할 수 있다. 일부 실시양태에서, 원하는 분말 유동화 및 분산성은, 시프로플록사신 베타인과 같은 플루오로퀴놀론 베타인이 약 50% w/w 내지 70%로 조성물에 존재할 때 수득된다.

본 발명의 하나 이상의 실시양태는 시프로플록사신 베타인과 같은 플루오로퀴놀론 베타인 및, 임의로, 1종 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물 또는 제제를 포함한다.

하나 이상의 실시양태에서, 약제학적으로 허용되는 부형제는 1종 이상의 적어도 부분적으로 소수성인 부형제를 포함한다. 예를 들면, 소수성 부형제는 1종 이상의 지질, 장쇄 지방산 비누 (예, 마그네슘 스테아레이트, 포타슘 스테아레이트), 소수성 아미노산 또는 펩티드 (예, 로이신, 트리로이신) 및 콜레스테롤을 포함할 수 있다.

하나 이상의 실시양태에서, 약제학적으로 허용되는 부형제는 인지질과 같은 지질을 포함한다. 하나의 변법에서, 인지질 매트릭스가 형성된다. 인지질 매트릭스의 예는 WO 99/16419, WO 99/16420, WO 99/16422, WO 01/85136 및 WO 01/85137 및 미국 특허 제 5,874,064 호; 5,855,913 호; 5,985,309 호; 및 6,503,480 호, 및 함께 계류 중이며, 함께 양도된 2003년 12월 31일자 출원된 미국 특허 출원 제 10/750,934 호에 기재되어 있고, 이들은 모두 본원에 그 전체로서 참고문헌으로 도입된다.

하나 이상의 실시양태에서, 부형제는 활성 물질 위의 다공성 거친 피복으로 존재한다. 이러한 방식으로 선택되고 조제될 때, 상기 부형제는 낮은 다공성 또는 조도를 갖는 "매끈한" 피복에 비하여, 분말 유동화 및 분산성의 개선을 제공한다.

천연 및 합성 공급원 양자로부터의 인지질이 다양한 양으로 사용될 수 있다. 인지질이 존재할 경우, 그 양은 전형적으로 인지질의 다공성 피복을 제공하는 데 충분한 양으로 활성 물질(들)을 피복하기 충분한 양이다. 존재할 경우, 인지질 함량은 일반적으로 약 10 중량% 내지 약 70 중량% 범위, 예컨대 약 30 중량% 내지 약 50 중량%이다.

일반적으로, 적합한 인지질은 약 40℃를 초과하는, 예컨대 약 60℃를 초과하거나, 약 80℃를 초과하는 겔 내지 액정 상 전이를 갖는 것들을 포함한다. 도입된 인지질은 비교적 장쇄(예, C₁₆-C₂₂)의 포화 지질일 수 있다. 상기 개시된 안정화된 제제에 유용한 예시적 인지질은 디팔미토일포스파티딜콜린 및 디스테아로일포스파티딜콜린, 및 수소화된 계란 또는 대두 포스파티딜콜린(예, E-100-3, S-100-3, Lipoid KG, Ludwigshafen, Germany)과 같은 포스파티딜콜린을 비제한적으로 포함한다. 천연 인지질은 바람직하게는 낮은 요오드가(<10)로 수소화된다.

인지질은 2가의 금속 이온과 임의로 조합될 수 있다. 그러한 2가의 금속 이온은 인지질 첨단기 수화를 감소시키도록 작용함으로써, 상기 인지질 겔 내지 액정 상 전이, 및 분말의 폐 라이닝액에 대한 습윤성을 증가시킨다.

금속 이온의 예는 칼슘, 마그네슘, 아연 등을 포함하는 2가의 양이온을 비제한적으로 포함한다. 예를 들면, 인지질이 사용될 경우, 약제학적 조성물은 또한, WO 01/85136 및 WO 01/85137에 개시된 것과 같은 다가의 양이온을 포함할 수 있으며, 상기 개시는 본원에 그 전체로서 참고문헌으로 도입된다. 상기 다가의 양이온은 상기 약제학적 조성물이 약 60℃를 초과하는, 바람직하게는 약 80℃를 초과하거나, 약 100℃를 초과하는 T_m을 나타내도록 인지질의 용융 온도(T_m)를 증가시키는 데 유효한 양으로 존재할 수 있다. 다가의 양이온 대 인지질의 몰비는 적어도 약 0.05:1, 예컨대 약 0.05:1 내지 약 0.5:1일 수 있다. 하나 이상의 실시양태에서, 다가의 양이온:인지질의 몰 비는 약 0.5:1이다. 상기 2가 금속 이온은 양쪽이온성 포스파티딜콜린 첨단기 상의 포스페이트 기에 결합되어, 공정에서 물 분자를 치환하는 것으로 생각된다. 0.5를 초과하는 금속 이온 대 인지질의 몰 비는 포스페이트 기에 결합되지 않은 유리 금속 이온을 초래할 수 있다. 이는 수득되는 건조 분말의 흡습성을 상당히 증가시킬 수 있다. 다가의 양이온이 칼슘인 경우, 이는 염화 칼슘의 형태일 수 있다. 칼슘과 같은 금속 이온이 종종 인지질과 함께 포함되지만, 어느 것도 필요한 것은 아니며, 다른 이온이 제제에 존재할 경우에는 문제가 될 수 있다 (예, 칼슘 이온을 인산 칼슘으로 침전시킬 수 있는 포스페이트).

본 발명의 조성물의 하나 이상의 실시양태에서, 부형제는 제제의 안정성 또는 생체적합성을 더 향상시키기 위한 첨가제를 추가로 또는 대체하여 포함할 수 있다. 예를 들면, 다양한 염, 완충제, 킬레이트화제, 및 맛 차폐제가 고려된다. 이들 첨가제의 사용은 당업자에게 이해될 것이며, 구체적인 양, 비 및 물질의 종류는 힘든 실험이 없이도 경험적으로 결정될 수 있다.

본 발명의 조성물의 하나 이상의 실시양태에서, 부형제는 유사하고/하거나 대체의 기능을 수행하는 부형제를 추가로 또는 대체하여 포함할 수 있다. 예를 들면, 상기 조성물은 입자의 특정 세포(예, 폐 대식세포)에 대한 목표화를 향상시키기 위한 목표화 부형제를 포함할 수 있다. 본 발명의 하나의 변법에서, 약제학적 제제는 1종 이상의 목표화 물질을 포함할 수 있다. 예를 들면, 약제학적 제제는 상기 입자 및/또는 활성 물질을 폐 대식세포와 같은 세포 목표물로 향하게 하는 목표화 물질을 포함할 수 있다. 이는 상기 약제학적 조성물이, 병원이 폐 대식세포에 의해 포획되는 전염병의 치료에 투여될 때 특히 유용하다. 이러한 전염병은 항-감염 활성 물질을 사용하는 종래의 전신적 치료를 이용하여 치료하기 어렵다. 그러나, 목표화 물질을 도입함으로써, 상기 입자는 폐 대식세포에 의해 더 쉽게 포획되어 감염 부위에 더 효과적으로 전달될 수 있다. 이러한 치료 방법은 결핵, 탄저병과 같은 대형-전쟁 물질, 및 일부 종류의 암에 특히 효과적이다. 목표화 물질은 예를 들면, PCT 공보 WO 99/06855, WO 01/64254, WO 02/09674 및 WO 02/87542 및 미국 특허 제 6,630,169 호에 기재된 것과 같은, 1종 이상의 포스파티딜세린, hIgG, 및 무라밀 디펩티드를 포함할 수 있으며, 이들은 모두 본원에 그 전체로서 참고문헌으로 도입된다. 목표화 공정은 상기 활성 물질이 폐에 오랜 시간 동안 머무를 경우 더욱 효과적일 수 있다. 따라서, 하나의 변법에서, 약제학적 조성물은, 병원이 폐 대식세포에 의해 포획되는 전염병을 치료하는 데 유용한 소정의 시간 동안 활성 물질이 폐에 유지되는 것을 보장하도록, 목표화 물질 및 충분한 양의 지질 성분을 포함한다. 특별히 상기 약제학적 제제가 그러한 목표화 물질을 포함할 경우, 입자 크기는 바람직하게는 6 마이크로미터 미만인데, 그 이유는 더 큰 입자는 폐 대식세포에 의해 쉽게 포획되지 않기 때문이다.

본 발명의 조성물의 하나 이상의 실시양태에서, 부형제는 추가로 또는 대신하여 PEG화 포스파티딜에탄올아민, 예컨대 PEG₂₀₀₀-PE 및/또는 PEG₅₀₀₀-PE (여기에서 숫자는 PEG 단위의 분자량을 의미함)을 포함하여, 대식세포에 의한 청소를 방지함으로써 폐 체류 시간을 더 증가시키고/거나 조성물 입자의 폐 상피의 안을 대는 점막 또는 가래 층 안으로의 침투를 촉진할 수 있다. 기하학적 크기가 1 μm 미만인 입자의 경우, 슈도모나스 아에루기노사 균막 내로 침투하는 것이 가능할 수도 있다.

시프로플록사신 베타인은 다양한 다형체 및/또는 수화물로 조제될 수 있다. 하나 이상의 실시양태에서, 시프로플록사신 베타인은 3.5 수화물을 포함하며, 이는 본 발명에 사용되는 조건 하에 우수한 화학적 및 물리적 안정성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 하나 이상의 실시양태에서, 조성물 중 시프로플록사신 베타인은 3.5 수화물 형태로 주로 이루어진다. 도 3에 나타나듯이, 3.5 수화물은 분무-건조된 분말에서 약 10% w/w 내지 15% w/w 사이의 수분 함량으로 나타난다. 시프로플록사신 베타인의 다른 다형체 또는 수화물 또는 혼합물이 또한 대체하여 또는 추가로 사용될 수도 있지만, 본 조건 하에서는 3.5 수화물이 바람직하다. 다형체 시프로플록사신 베타인은 본원에 기재된 에멀션-기재 분무-건조 공정을 이용하여 분무-건조될 때 단일 다형체 형태, 3.5 수화물로 전환되는 것이 발견되었다. 이는 제조 공정 전체에 걸쳐 결정이 불용성을 유지하다는 사실에도 불구하고 일어난다. 다른 공정 방법은 일반적으로 수화물의 혼합물을 생성한다.

하나 이상의 변법에서, 폐 투여를 위한 조성물은 각각이 플루오로퀴놀론과 부형제를 포함하는 불연속의 입자를 포함한다. 플루오로퀴놀론은 그에 의해 적어도 1.5 시간의 폐 내 반감기를 갖는 형태로 존재한다. 예를 들면, 플루오로퀴놀론은 시프로플록사신 베타인과 같은 플루오로퀴놀론 베타인을 포함할 수 있다. 상기 변법에 따르면, 입자는 약 1 μm 내지 약 5 μm의 질량 중간 공기역학 직경 및 약 1.0 g/cm³ 미만, 더욱 바람직하게는 약 0.6 g/cm³ 미만, 더욱 바람직하게는 약 0.2 g/cm³ 내지 약 0.5 g/cm³ 범위의 벌크 밀도를 갖는다.

하나 이상의 변법에서, 시프로플록사신 베타인과 같은 플루오로퀴놀론 베타인은 불연속의 입자를 형성하는 부형제 매트릭스에 도입되고, 상기 약제학적 조성물은 복수의 불연속 입자를 포함한다. 상기 불연속 입자는 이들이 효과적으로 투여되도록 및/또는 이들이 필요한 곳에서 사용가능하도록 크기 결정될 수 있다. 예를 들면, 분무가능한 약제학적 조성물의 경우, 상기 입자는 분무되어 사용자의 흡입 도중 사용자의 기도에 전달될 수 있게 하는 크기의 것이다.

일부 변법에서, 상기 약제학적 조성물은 약 10 μm 미만, 예컨대 약 5 μm 미만, 약 3 μm 미만, 또는 약 1 μm 미만의 질량 중간 직경을 갖는 입자를 포함하고, 이는 1 μ m 내지 10 μm, 예컨대 약 1 μm 내지 5 μm일 수 있다. 하나 이상의 실시양태에서, 분말의 질량 중간 직경은 약 1 내지 3 μm 사이이다.

하나 이상의 실시양태에서, 분무-건조된 분말의 벌크 밀도는 약 1.0 g/cm³, 더욱 바람직하게는 약 0.6 g/cm³ 미만, 더욱 바람직하게는 0.2 g/cm³ 내지 0.6 g/cm³이다.

하나 이상의 실시양태에서, 재구성 시 분말의 pH는 6.0 내지 8.8 사이이다. 하나의 실시양태에서, pH는 재구성 시 결정성 시프로플록사신 베타인을 제공하도록 하는 값이다.

하나 이상의 실시양태에서, 분말의 습기 함량은 약 10% 내지 약 15% w/w 사이이다. 하나 이상의 실시양태에서, 분무-건조된 분말의 습기 함량은 결정성 시프로플록사신 베타인 3.5 수화물 다형체를 제공하도록 하는 양이다.

하나 이상의 실시양태에서, 분말의 비표면적은 8 m²/g 내지 20 m²/g 사이이다. 하나 이상의 실시양태에서 다공도는 약 5% 내지 20% 사이이다. 하나 이상의 실시양태에서 조도(S_v)는 3 내지 10 사이이다. 하나 이상의 실시양태에서, 본 발명의 분말은 본원에 정의된 비표면적, 다공도 및 조도 측정 중 둘 이상을 포함한다. 하나 이상의 실시양태에서 본 발명의 분말은 본원에 정의된 비표면적, 다공도 및 조도 측정 중 적어도 셋을 포함한다.

하나 이상의 실시양태에서, 본 발명의 분말은 약 1 μm 내지 약 5 μm, 예컨대 약 1.5 μm 내지 약 4 μm, 또는 약 2 μm 내지 약 4 μm의 질량 중간 공기역학 직경을 포함한다. 일반적으로, 입자가 너무 클 경우, 보다 적은 입자가 깊은 폐에 도달할 것이다. 입자가 너무 작으면, 입자의 더 많은 백분율이 날숨에 나갈 수 있다. 원하는 수의 흡입에서 10 mg을 초과하는 원하는 폐 투여량을 수득하기 위해, 4.7 마이크로미터 미만의 미세 입자 투여량이 10 mg을 초과, 더욱 바람직하게는 16 mg을 초과, 더욱 바람직하게는 20 mg을 초과하는 것이 바람직하다.

본 발명의 하나 이상의 실시양태에서, 소수성 부형제의 다공성 층으로 피복된 플루오로퀴놀론 베타인 결정을 만들기 위해 에멀션-기재 분무-건조 공정이 사용된다. 수득되는 입자는 그것을 필요로 하는 CF 환자에게 높은 투여량으로, 최소의 수의 흡입으로, 예컨대 4회 미만, 바람직하게는 3회 미만, 더욱 바람직하게는 2회 미만, 가장 바람직하게는 1회 흡입으로 투여될 수 있다.

하나 이상의 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 불연속의 입자를 포함하는 분말이다. 하나 이상의 실시양태에서, 분말은 용매 제거 공정에 의해 제조된다. 여러 과정이 본 발명에 일반적으로 적합하지만, 특히 바람직한 실시양태는 전형적으로 분무 건조 또는 동결 건조에 의해 형성된 천공된 미세구조 또는 다공성 입자를 포함한다. 공지된 바와 같이, 분무 건조는 액체 공급원료를 건조된 분말 입자로 전환시키는 공정이다. 약제학적 응용에 있어서, 분무 건조는 흡입을 포함하는 다양한 투여 경로를 위해 분말화된 물질을 제공하는 데 사용되어 왔음이 잘 인식될 것이다.

하나 이상의 실시양태에서, 본 발명의 분말 조성물은 분무-건조에 의해 제조된다. 예시적 실시양태에서, 공급원료는 플루오로퀴놀론 베타인을 포함한다. 예를 들면, 하나의 변법에서, 공급원료는 수-중-유 에멀션의 연속 상에 분산된, 시프로플록사신 베타인과 같은 플루오로퀴놀론 베타인의 미세화된 결정을 포함한다. 상기 공급원료는 또한 인지질과 같은 소수성 부형제를 포함할 수도 있다. 마이크로미터 이하 에멀션 방울 중 분산된 상은 또한 플루오로카본을 포함하거나 포함하지 않을 수 있다. 하나 이상의 실시양태에서, 플루오로카본은 퍼플루오로옥틸 브로마이드, 퍼플루오로데칼린, 퍼플루오로옥틸 에탄 및 이들의 혼합물을 포함하는 군에서 선택된다. 하나 이상의 실시양태에서, 플루오로카본은 인지질 부형제의 단일층에 의해 안정화된다. 분무-건조 도중 에멀션 방울은 상기 베타인 결정의 표면 위에 인지질의 다공성 피복을 형성하는 데 도움을 준다. 활성 물질 및 선택적 활성 물질의 농도는 최종 분말에 요구되는 물질의 양과 사용되는 흡입기의 종류에 의존한다. 하나 이상의 실시양태에서, 그러한 농도는 전술한 것과 같을 수 있다. 공급원료 중 플루오로카본의 부피 분획은, 사용된다면, 3% 내지 50% w/v, 바람직하게는 약 5% 내지 30% w/v의 범위일 수 있다. 지질 피복된 결정을 포함하는 입자를 분무 건조하는 예는 WO 2004/060351, 미국 특허 제 7,326,691 호 및 미국 특허 출원 제 2006/0165606 호에서도 찾아볼 수 있으며, 이들은 모두 본원에 그 전체로서 참고문헌으로 도입된다.

하나 이상의 실시양태에서, 공급원료는 발포제를 포함할 수 있다. 발포제는 바람직하게는, 분무-건조 공정 도중 증기화되어, 일반적으로 다공성 입자, 예컨대 공기역학적으로 가벼운 다공성의 DSPC 피복을 갖는 베타인 결정을 남기는, 플루오르화된 화합물(예, 퍼플루오로헥산, 퍼플루오로옥틸 브로마이드, 퍼플루오로데칼린, 퍼플루오로부틸 에탄)이다. 이하에 더욱 상세히 논하는 바와 같이, 다른 적합한 액체 발포제는 비플루오르화 오일, 클로로포름, 프레온, 에틸 아세테이트, 알코올 및 탄화수소를 포함한다. 질소 및 이산화 탄소 기체도 적합한 발포제로 고려된다.

천공된 미세구조는 전술한 발포제를 이용하여 바람직하게 형성될 수 있지만, 일부 경우에는, 추가의 발포제가 필요하지 않고, 의약 및/또는 부형제 및 계면활성제(들)의 수성 분산액이 직접 분무 건조됨이 잘 인식될 것이다. 이러한 경우, 상기 제제는 비교적 다공성인 미세입자의 형성을 초래할 수 있는 공정 조건(예, 상승된 온도)에 순응할 수 있다.

만일 존재할 경우, 어떤 발포제가 궁극적으로 선택되는 가에 무관하게, 부치 (Buchi) 미니 분무 건조기(모델 B-191, 스위스)를 사용하여 특히 효율적으로 적합한 천공된 미세구조가 생성될 수 있음이 밝혀졌다. 당업자가 잘 인식하듯이, 분무 건조기의 입구 온도와 출구 온도는 원하는 입자 크기를 제공하여 의약의 원하는 활성을 갖는 제품을 생성하기 위한 수준으로 선택된다. 이와 관련하여, 상기 입구 및 출구 온도는 제제 성분 및 공급 원료의 조성의 용융 특성에 따라 조절된다. 시판되는 분무 건조기가 당업자에게 공지되어 있으며, 임의의 특별한 분산액에 대한 적합한 설정은, 이하의 예를 적절히 참고하여, 표준 경험적 시험을 통해 쉽게 결정될 수 있다.

본 발명의 특히 바람직한 실시양태는 인지질 및 시프로플록사신 베타인 활성 물질과 같은 계면활성제를 포함하는 분무 건조 제제를 포함한다. 다른 실시양태에서, 분무 건조 제제는 임의의 선택된 계면활성제에 더하여, 예를 들면 탄수화물(예, 포도당, 락토오스, 또는 전분)과 같은 친수성 잔기를 포함하는 부형제를 더 포함할 수 있다. 이와 관련하여, 각종 전분 및 유도체화된 전분이 본 발명에 사용하기 적합하다. 다른 선택적인 성분은 통상의 점도 조절제, 인산염 완충액 또는 다른 통상의 생체적합성 완충액과 같은 완충액 또는 산이나 염기와 같은 pH 조절제, 및 삼투압 물질(등장성, 고장성, 또는 저장성)을 포함할 수 있다. 적합한 염의 예는 인산 나트륨 (1염기성 및 2염기성), 염화 나트륨, 인산 칼슘, 염화 칼슘 및 다른 생리적으로 허용되는 염을 포함한다.

인지질이 매트릭스 물질로 사용될 경우, 본원에 그 전체로서 참고문헌으로 도입되는 PCT WO 01/85136 및 WO 01/85137에 개시된 것과 같이 다가의 양이온을 공급원료 내에 또한 도입하는 것이 바람직하다. 적합한 다가의 양이온은 바람직하게는 칼슘, 마그네슘, 아연, 철 등을 포함하는 2가의 양이온이다. 다가의 양이온은 미립자 조성물이 그 보관 온도 T_s보다 적어도 20℃, 바람직하게는 적어도 40℃만큼 더 높은 T_m을 나타내도록 인지질의 T_m을 증가시키는 데 유효한 양으로 존재한다.

어떠한 성분이 선택되건, 미립자 제조의 초기 단계는 전형적으로 공급 원료 제조를 포함한다. 바람직하게는 선택된 의약을 물에 용해시켜 진한 용액을 제조한다. 본 발명에서 전형적인 경우인, 불용성의 결정성 활성 물질의 경우, 그 의약은 에멀션에 직접 분산될 수 있다. 사용되는 활성 또는 생활성 물질의 농도는 최종 분말에 요구되는 물질의 양 및 사용되는 전달 장치의 성능(예, MDI 또는 DPI의 경우 미세 입자 투여량)에 의존한다. 필요하다면, 위에 나열된 것과 같은 추가의 부형제가 상기 공급원료에 또한 첨가될 수 있다.

선택된 실시양태에서 수-중-유 에멀션이 그 후 별도의 용기에서 형성된다. 사용되는 오일은 바람직하게는, 장쇄 포화 인지질과 같은 계면활성제를 이용하여 유화되는 플루오로카본(예, 퍼플루오로옥틸 브로마이드, 퍼플루오로데칼린)이다. 예를 들면 1 그램의 인지질이 150 g의 뜨거운 증류수(예, 60℃) 중, 적합한 고전단 기계적 믹서(예, Ultra-Turrax 모델 T-25 믹서)를 이용하여 8000 rpm에서 2 내지 5 분 동안 균질화될 수 있다. 전형적으로 5 내지 25 g의 플루오로카본이 상기 분산된 계면활성제 용액에 혼합하면서 적가된다. 수득되는 수중 퍼플루오로카본 에멀션을 그 후 고압 호모지나이저를 이용하여 처리하여 입자 크기를 감소시킨다. 전형적으로 상기 에멀션은 12,000 내지 18,000 psi, 5 회의 불연속적 통과로 처리되고 50 내지 80℃에서 보관된다.

어떤 경우에도, 입구 및 출구 온도, 공급 속도, 분무화 압력, 건조 공기의 유량, 및 노즐 형태와 같은 작업 조건은 원하는 입자 크기 및 수득되는 건조 미세구조의 생성 수율을 얻기 위해 제작자의 지침에 따라 조절될 수 있다. 예시적인 설정은 다음과 같다: 60℃ 내지 170℃ 사이의 공기 입구 온도; 40℃ 내지 120℃ 사이의 공기 출구 온도; 분당 3 ml 내지 약 15 ml 사이의 공급 유량; 300 L/분의 흡입 공기 유량, 및 25 내지 50 L/분 사이의 분무화 공기 유량. 적합한 장치 및 공정 조건의 선택은 본원의 기재를 볼 때 넉넉히 당업자의 시야 내에 있으며, 힘들여 실험하지 않고 이루어질 수 있다. 어떠한 경우에도, 이들 및 실질적으로 동등한 방법을 사용하는 것은 폐 내 에어로솔 부착에 적절한 입자 직경을 갖는 다공성의 공기역학적으로 가벼운 미소구, 다공성, 거의 벌집모양 또는 발포체-같은 외관의 미세구조의 형성을 제공한다. 특히 바람직한 실시양태에서, 상기 천공된 미세구조는 다공성의 분무 건조된 입자를 포함한다. 분무-건조 공급원료 중 고형분은 전형적으로 0.5 중량% 내지 10 중량%, 예컨대 1.0 중량% 내지 5.0 중량%의 범위 내일 것이다. 상기 설정은 물론 사용되는 장비의 종류에 따라 변할 것이다. 어떠한 상황에서도, 이들 및 유사한 방법을 사용하는 것은 폐 내에 에어로솔 부착에 적절한 직경을 갖는 피복된 결정의 형성을 가능하게 한다. 하나의 주요 국면은 건조기 상의 출구 온도 및 수집기 온도가, 수득되는 제제의 T_m보다 낮은 온도로 유지되어야 한다는 점이다.

에멀션-기재 공급원료는 먼저 다가 양이온과 인지질을 뜨거운 증류수(예, 70℃)에, 적합한 고전단 기계적 믹서(예, Ultra-Turrax 모델 T-25 믹서)를 이용하여 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 전형적인 공정 조건은 8000 rpm에서 2 내지 5분 동안의 혼합일 것이다. 다음, 플루오로카본을 상기 분산된 계면활성제 용액에 혼합하면서 적가한다. 수득되는 수-중-플루오로카본 에멀션을 그 후 고압 호모지나이저를 이용하여 처리하여 입자 크기를 감소시킨다. 전형적으로, 상기 에멀션은 8,000 내지 20,000 psi에서 5회의 불연속적 통과에 대하여 처리되어 600 nm 미만의 중간 직경을 갖는 방울을 생성한다. 미세화된 시프로플록사신 베타인을 그 후 에멀션의 연속 상 내에 가하고 혼합 및/또는 균질화한다.

하나의 변법에서, 약제학적 제제는 1.0 g/cm³ 미만, 더욱 바람직하게는 0.5 g/cm³ 미만, 더욱 바람직하게는 0.3 g/cm³ 미만, 종종 0.1 g/cm³ 미만의 벌크 밀도를 갖는 다공성 미세구조로 이루어진다. 하나의 특별한 변법에서, 분말의 벌크 밀도는 0.2 g/cm³ 내지 0.6 g/cm³이다. 매우 낮은 벌크 밀도를 갖는 입자를 제공함으로써, 단위 투여량 용기 내에 충전될 수 있는 최소 분말 질량이 감소되고, 이는 담체 입자의 필요를 감소시키거나 종종 없애준다. 즉, 본 발명의 분말의 비교적 낮은 밀도는 비교적 낮은 투여량의 약제학적 화합물의 재현가능한 투여를 제공한다. 더욱이, 담체 입자의 제거는 인후 부착 및 임의의 "개구기(gag)" 효과를 잠재적으로 극소화할 것이며, 그 이유는 당 분야에 전형적으로 사용되는 많은 락토오스 담체 입자가 그들의 크기로 인해 인후 및 상부 기도에 영향을 줄 것이기 때문이다. 본 발명을 이용하면, 이들 큰 입자에 대한 필요를 방지할 수 있다.

하나 이상의 실시양태에서, 본 발명에 따르는 분말 제제는 약 50% 내지 약 70%, 더욱 바람직하게는 약 65% w/w의 활성 물질, 예컨대 플루오로퀴놀론, 약 15% 내지 약 35%, 더욱 바람직하게는 약 20% w/w의 소수성 부형제, 예컨대 인지질, 약 1% 내지 약 3%, 더욱 바람직하게는 약 2% w/w의 금속 양이온 함유 물질, 약 10% 내지 약 15%, 더욱 바람직하게는 약 12 % w/w의 물을 포함한다. 하나의 특별한 변법에서, 본 발명의 분말 제제는 약 50% 내지 약 70%, 더욱 바람직하게는 약 65% w/w의 시프로플록사신 베타인, 바람직하게는 3.5 수화물, 약 15% 내지 약 35%, 더욱 바람직하게는 약 20% w/w의 디스테아로일포스파티딜콜린, 및 약 1% 내지 약 3%, 더욱 바람직하게는 약 2% w/w의 염화 칼슘 2수화물, 약 10% 내지 약 15%, 더욱 바람직하게는 약 12% w/w의 물, 및 <1% w/w의 잔류 퍼플루오로옥틸 브로마이드를 포함한다.

상기 분말 약제학적 제제는 분무화 장치를 이용하여 투여될 수 있다. 바람직한 변법에서, 제제는 분말 형태이고, 2001년 6월 22일자 출원된 미국 특허 출원 일련 번호 제 09/888,311 호, WO 02/83220, 미국 특허 제 6,546,929 호, 및 2003년 7월 8일자 출원된 미국 특허 출원 일련 번호 제 10/616,448 호에 기재된 것과 같은 건조 분말 흡입기를 이용하여 투여된다. 별법으로, 상기 분무화 장치는 WO 99/16420에 기재된 것과 같은 연무기(nebulizer)일 수 있다. 상기 모든 특허 및 특허 출원은 본원에 그 전체로서 참고문헌으로 도입된다.

하나의 변법에서, 분말 조성물은 건조 분말 형태이고, 조성물의 단위 투여량을 분무화하기 위한 분무화 장치 내에 또는 부근에 삽입될 수 있는 단위 투여량 용기 내에 담긴다. 상기 변법은 건조 분말 형태가 그 단위 투여량 용기에 긴 시간 동안 안정하게 보관될 수 있다는 점에서 유용하다. 뿐만 아니라, 상기 변법은 분무화에 냉장이나 외부 전력원이 필요없다는 점에서 편리하다.

일부 예에서, 5 mg 이상, 더욱 바람직하게는 10 mg 이상, 더욱 바람직하게는 16 mg 이상의 활성 물질을 1회의 흡입으로 폐에 전달하는 것이 바람직하다. 전술한 인지질 다공성 건조 분말 입자는 5 mg 이상, 10 mg 이상, 16 mg 이상, 25 mg 이상, 및 32 mg 이상의 투여량이 1회의 흡입에서, 그리고 유리한 방식으로 전달되는 것을 가능하게 한다. 별법으로, 상기 투여량은 2, 3 또는 4회의 흡입으로 전달될 수 있다. 이를 수행하기 위해, 분말의 벌크 밀도는 바람직하게는 1.0 g/cm³ 미만, 더욱 바람직하게는 0.6 g/cm³ 미만이다. 요구되는 폐 투여량이 5 mg을 초과할 경우, 일반적으로 5%를 초과하는, 더욱 바람직하게는 10%를 초과하는, 더욱 바람직하게는 20%를 초과하는, 더욱 바람직하게는 30%를 초과하는, 가장 바람직하게는 40%를 초과하는 의약 부하가 또한 바람직하다. 상기 단위 투여량의 약제학적 제제는 분무화 장치 내에 삽입될 수 있는 캡슐에 담길 수 있다. 캡슐은 약제학적 제제를 담고, 사용가능한 조건에서 약제학적 제제를 제공하기 적합한 모양, 크기, 및 물질의 것일 수 있다. 예를 들면, 캡슐은 약제학적 제제와 역으로 반응하지 않는 물질을 포함하는 벽을 포함할 수 있다. 뿐만 아니라, 상기 벽은 캡슐이 열려 약제학적 제제가 분무화될 수 있게 하는 물질을 포함할 수 있다. 하나의 변법에서, 상기 벽은 젤라틴, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC), 폴리에틸렌글리콜-배합된 HPMC; 히드록시프로필셀룰로오스, 한천, 등의 1종 이상을 포함한다. 하나의 변법에서, 캡슐은, 예를 들면 본원에 그 전체로서 참고문헌으로 도입되는 미국 특허 제 4,247,066 호에 기재된 것과 같은 거시적으로 서로 접하는 부분을 포함할 수 있다. 캡슐의 크기는 약제학적 제제의 투여량을 적절히 함유하도록 선택될 수 있다.

캡슐의 크기는 일반적으로, 표 1에 나타낸 바와 같이, 약 4.91 mm 내지 9.97 mm 범위의 외경, 약 11.10 mm 내지 약 26.14 mm 범위의 높이, 및 약 0.13 ml 내지 약 1.37 ml 범위의 부피를 각각 갖는, 크기 5 내지 크기 000의 범위이다. 적합한 캡슐은 예를 들면 시오노기 퀄리캡스 사(Shionogi Qualicaps Co., Nara, Japan) 및 캡슈겔(Capsugel, Greenwood, South Carolina)로부터 시판된다. 충전 후, 상부를 저부 위에 위치시켜, 미국 특허 제 4,846,876 호 및 미국 특허 제 6,357,490 호, 및 2000년 2월 17일자 공개된 PCT 출원 공보 WO 00/07572에 기재된 것과 같이, 캡슐 모양을 형성하고 분말을 캡슐 내에 담기게 할 수 있으며, 이들은 모두 본원에 그 전체로서 참고문헌으로 도입된다. 하나의 변법에서, 분말을 크기 2 캡슐 또는 그 보다 작은 것에 넣는다. 전달될 수 있는 투여량을 극대화하면서, 소아과 CF 환자에 의해 1회의 흡입으로 비울 수 있는 분말의 부피 또는 질량을 넘지 않도록, 캡슐 크기 2 또는 3이 바람직하게 사용된다.

충전 후, 상부를 저부 위에 위치시켜 미국 특허 제 4,846,876 호 및 미국 특허 제 6,357,490 호 및 WO 00/07572에 기재된 것과 같이, 캡슐 모양을 형성하고 분말을 캡슐 내에 담기게 할 수 있으며, 이들은 본원에 그 전체로서 참고문헌으로 도입된다. 상부를 저부 위에 위치시킨 후, 상기 캡슐은 임의로 묶일 수 있다.

본 발명에 따르는 약제학적 제제(100)의 분무화에 특별히 사용되는 건조 분말 분무화 장치의 예를 도 8A에 개략적으로 나타낸다. 분무화 장치(200)는 하나 이상의 공기 입구(215) 및 하나 이상의 공기 출구(220)를 갖는 챔버(210)를 정의하는 하우징(205)을 포함한다. 상기 챔버(210)는 분무화가능한 약제학적 제제를 담은 캡슐(225)을 수납하도록 크기 결정된다. 예를 들면, 캡슐은 시프로플록사신 베타인과 같은 플루오로퀴놀론 베타인을 포함하는 입자를 포함하는 조성물을 함유할 수 있다. 천공 메카니즘(230)은 챔버(210) 내에서 움직일 수 있는 천공 요소(235)를 포함한다. 출구(220) 부근 또는 인접하여, 사용자의 입 또는 코에 수납되어, 사용자가 출구(220)와 소통하는 말단부(240)에서 구멍(245)을 통해 흡입할 수 있도록 크기결정되고 형태화될 수 있는 말단부(240)가 있다.

건조 분말 분무화 장치(200)는 챔버(210)를 통해 유동하는 공기를 사용하여 캡슐(225) 내 약제학적 제제를 분무화한다. 예를 들면, 도 8A 내지 8E는, 입구(215)를 통하여 유동되는 공기가 약제학적 제제를 분무화하고, 상기 분무화된 약제학적 제제가 출구(220)를 통해 유동하여 그것이 말단부(240)에 있는 구멍(245)을 통해 사용자에게 전달될 수 있게 하는 분무화 장치(200)의 하나의 변법의 작동을 예시한다. 건조 분말 분무화 장치(200)를 그 초기 상태로 도 8A에 나타낸다. 캡슐(225)은 챔버(210) 내에 위치하고 약제학적 제제는 캡슐(225) 내에 담긴다.

분무화 장치(200)를 사용하기 위해, 캡슐(225) 중 약제학적 제제를 노출시켜 그를 분무화시킨다. 도 8A 내지 8E의 변법에서, 천공 메카니즘(230)은 상기 천공 메카니즘(230)에 힘(250)을 적용함으로써 챔버 (210) 내에서 전진한다. 예를 들면, 사용자는 상기 천공 메카니즘(230)의 표면(255)을 눌러 하우징(205) 내에 천공 메카니즘(230)이 미끄러져 들어가도록 하여 상기 천공 요소(235)가 도 8B에 나타낸 것과 같이 챔버(210) 내 캡슐(225)과 접촉하게 한다.

힘(250)을 계속 가함으로써, 천공 요소(235)는 도 8C에 나타난 것과 같이 캡슐 (225)의 벽 안에 및 그 벽을 통해 전진한다. 상기 천공 요소는 하나 이상의 뾰족한 말단(252)을 포함하여 캡슐(225)의 벽을 통한 전진을 용이하게 할 수 있다. 상기 천공 메카니즘(230)은 그 후 도 8D에 나타낸 위치까지 당겨져, 캡슐(225)의 벽을 통해 구멍(260)을 남김으로써 캡슐 (225) 중 약제학적 제제를 노출시킨다. 그 후, 도 8E에서 화살표(265)로 나타낸 것과 같이, 공기나 여타 기체가 입구(215)를 통해 유동한다. 공기의 유동이 약제학적 제제를 분무화시킨다.

사용자가 말단부(240)를 통해 흡입할 경우(270), 상기 분무화된 약제학적 제제는 사용자의 기도로 전달된다. 하나의 변법에서, 공기 흐름(265)은 사용자의 흡입(270)에 의해 유발될 수 있다. 또 하나의 변법에서는, 압축된 공기 또는 여타 기체가 입구(215) 내로 배출되어 공기 흐름(265)의 분무화를 일으킬 수 있다.

건조 분말 분무화 장치(200)의 특정 변법이 미국 특허 제 4,069,819 호, 미국 특허 제 4,995,385 호, 미국 특허 출원 제 10/298,177 호; 10/295,783 호; 10/821,652 호; 10/821,624 호; 10/822,850 호; 10/704,160 호; 10/714,511 호; 및 10/313,419 호에 기재되어 있으며, 이들은 모두 본원에 그 전체로서 참고문헌으로 도입된다. 이러한 배열에서, 챔버(210)는 일반적으로 흡입 방향에 놓인 세로 축을 포함하고, 캡슐(225)은 챔버(210) 내에 길이방향으로 삽입가능하여, 캡슐의 세로 축이 챔버(210)의 세로 축에 평행이 되도록 한다. 챔버(210)는, 캡슐이 챔버(210) 내로 이동할 수 있도록 하는 방식으로 약제학적 제제를 함유하는 캡슐(225)을 수납하도록 크기결정된다. 입구(215)는 복수의 접선 방향 슬롯을 포함한다. 사용자가 말단조각을 통해 흡입할 때, 외부 공기가 상기 접선방향 슬롯을 통해 흐르게 된다. 상기 공기흐름이 챔버(210) 내에 소용돌이치는 공기흐름을 만든다.

상기 소용돌이치는 공기흐름은 캡슐(225)이 구획과 접촉한 다음, 상기 약제학적 제제가 캡슐(225)을 빠져나와 상기 소용돌이치는 공기흐름 내에 실리게 하는 방식으로 상기 챔버(210) 내로 이동하게 한다. 상기 변법은 높은 투여량의 약제학적 제제를 일관되게 분무화하는 데 특히 효과적이다. 하나의 변법에서, 캡슐(225)은 캡슐의 세로 축이 상기 챔버의 세로 축으로부터 바람직하게는 45°미만의 각에서 유지되도록 하는 방식으로 챔버(210) 내에서 회전한다. 챔버 (210) 내에서 캡슐(225)의 움직임은 챔버(210)의 폭에 의해 유발되며, 이는 캡슐(225)의 길이보다 짧다. 하나의 구체적인 변법에서, 챔버(210)는 연부에서 종결되는 테이퍼 부분을 포함한다. 챔버(210) 내 소용돌이치는 공기의 흐름 도중, 캡슐(225)의 전방 말단은 구획 위에 접촉하고 지지되며, 캡슐(225)의 측벽은 상기 연부와 접촉하고 그 연부를 따라 활강 및/또는 회전한다. 캡슐의 이러한 움직임은 캡슐(225)의 뒤에 있는 하나 이상의 구멍(260)을 통해 다량의 약제학적 제제를 밀어넣는 데 특히 효과적이다.

또 하나의 변법에서, 건조 분말 분무화 장치(200)는 도 8A 내지 8E에 나타낸 것과 달리 배열될 수 있다. 예를 들면, 챔버(210)는 캡슐(225)을 수납하도록 크기결정 및 형태화되어, 본원에 참고문헌으로 도입되는 미국 특허 제 3,991,761 호에 기재된 바와 같이 캡슐(225)이 흡입 방향에 수직이 되도록 할 수 있다. 미국 특허 제 3,991,761 호에 기재된 바와 같이, 천공 메카니즘(230)이 캡슐(225)의 양 말단을 천공할 수 있다. 또 다른 변법에서, 챔버는, 예를 들면 미국 특허 제 4,338,931 호 및 미국 특허 제 5,619,9S5 호에 기재된 것과 같이 캡슐(225)을 통해 공기가 유동하는 방식으로 캡슐(225)을 수납할 수 있다. 또 다른 변법에서, 약제학적 제제의 분무화는, 예를 들면 미국 특허 제 5,458,135 호, 미국 특허 제 5,785,049 호 및 미국 특허 제 6,257,233 호에 기재된 것과 같은 입구를 통해 유동하는 압축된 기체, 또는 PCT 공개 WO 00/72904 및 미국 특허 제 4,114,615 호에 기재된 것과 같은 추진제에 의해 이루어진다. 상기 참고문헌 모두는 본원에 그 전체로서 참고문헌으로 도입된다.

하나의 변법에서, 분말 입자는 캡슐 형 용기 내에 부하되어 도 8A 내지 8E에 나타낸 것과 같은 흡입기에서 사용된다. 하나 이상의 실시양태에서, 캡슐로부터의 방출된 질량은 약 50% w/w를 초과, 더욱 바람직하게는 약 60% w/w를 초과, 더욱 바람직하게는 약 70%를 초과, 더 더욱 바람직하게는 약 80% w/w를 초과 또는 약 90% w/w를 초과한다. 방출된 투여량에 대한 상대적 표준 편차는 바람직하게는 7% 미만, 바람직하게는 4% 미만일 수 있다. 이는 점점더 엄격해지는 규제 표준에 부합할 수 있는 우수한 투여 함량 균일성을 제공한다. 본 발명에 따라 조제되지 않은 조성물은 이러한 기준에 부합되지 못할 수도 있다.

다른 수동식 또는 능동적 건조 분말 흡입기가 대체하여 사용될 수 있다. 하나의 변법에서, 수동식 건조 분말 흡입기는 그의 사용 용이성 및 재현성있는 분무화로 인하여 바람직하다. 적합한 수동식 건조 분말 흡입기는 캡슐-기재 흡입기 및 블리스터-기재 흡입기를 둘 다 포함한다. 캡슐-기재 수동식 흡입기는 그의 보다 큰 단위 투여량 부피(현재의 블리스터 장치와 비교)로 인하여 특히 바람직하며, 이는 한 모금 당 더 높은 폐 투여량을 용이하게 한다.

다음 상품명 및/또는 상표 하에 판매 또는 시판되는 장치가 또한 적합할 수 있다: 핸디헤일러 (Handihaler, Boehringer Ingelheim), 에클립스 (Eclipse, Aventis), 에어 (AIR) 흡입기 (Alkermes), 시클로헤일러 (Cyclohaler, Plastiape), 컨셉트 (Concept) 1 (Novartis), 플로우캡스 (Flowcaps, Hovione), 터보스핀 (PH&T), 모노헤일러 (Monohaler, Pfizer), 스핀헤일러 (Spinhaler, Aventis), 로타헤일러 (Rotahaler, GSK). 적합한 블리스터-기재 흡입기는 다음을 포함한다: 디스쿠스 (Diskus) 및 게미니 (Gemini) (GSK), 본원에 참고문헌으로 도입되는 PCT 출원 제 US2007/022830 호에 개시된 넥타 테라퓨틱스(Nektar Therapeutics)의 장치, 기로헤일러 (Gyrohaler, Vectura), 이-플렉스 (E-Flex), 마이크로드럭 (Microdrug), 디스크헤일러 (Diskhaler, GSK). 또한 본원에 참고문헌으로 도입되는 미국 특허 제 6,257,233 호에 기재된 엑수베라(Exubera®) 흡입 장치, 아스피레어 (Aspirair, Vectura) 및 마이크로도즈 (Microdose) 흡입기(Microdose)를 포함하는 능동적 건조 분말 흡입기도 본 발명의 범위 내에 있다.

본 발명의 분말과 조합된 수동식 장치는, 약간 더 분산된 분말을 제조함으로써 최대 흡기 유량(PIFR)의 증가와 초기 침착의 차이를 균형맞춤으로써 유량 독립적 폐 침착을 가능하게 한다. 반대로, 능동적 장치는 가역적인 유량 의존성을 초래할 수 있으며, 여기에서 분말 분산은 일정하지만, PIFR의 증가에 따라 관성의 밀착은 증가한다.

본 발명의 하나 이상의 실시양태의 약제학적 조성물은 전형적으로 향상된 방출된 투여량 효율을 갖는다. 따라서, 약제학적 조성물의 높은 투여량이 본원에 기재된 분무화 장치 및 기술을 이용하여 전달될 수 있다.

본 발명의 하나 이상의 변법에서, 시프로플록사신 베타인을 포함하는 약제학적 조성물은 분무화되어, 환자가 흡입하는 도중 환자의 폐에 전달될 수 있다. 이러한 방식으로 약제학적 조성물 중 시프로플록사신이 감염의 부위에 직접 전달된다. 이는 전신적 투여에 비하여 유리하다. 활성 물질(들)은 종종 신장 또는 다른 독성을 가지므로, 전신 노출을 극소화하는 것이 종종 투여량을 제한한다. 그러므로, 전신적 투여와 같은 폐가 아닌 경로를 통해 폐에 전달 될 수 있는 활성 물질(들)의 양은 최소의 약리학적 유효 투여량으로 제한된다. 흡입에 의해 활성 물질을 폐에 직접 투여함으로써, 전신적 노출을 실질적으로 감소시키면서, 더 많은 양이 치료를 필요로 하는 부위에 전달될 수 있다.

따라서, 본 발명의 약제학적 조성물의 하나 이상의 실시양태는 낭성 섬유증의 부수적인 치료를 포함하는 치료에 효과적이다.

본 발명의 하나 이상의 실시양태에서, 시프로플록사신 베타인과 같은 플루오로퀴놀론 베타인을 포함하는 약제학적 조성물이 그를 필요로 하는 환자의 폐에 투여된다. 예를 들면, 상기 환자는 낭성 섬유증, 비-CF 기관지확장증, COPD, 또는 원내-감염된 폐렴으로 진단된 자일 수 있다.

즉, 본 발명의 하나 이상의 실시양태의 약제학적 조성물은 넓은 범위의 환자들을 위한 치료 및/또는 예방을 제공하기 위해 사용될 수 있다. 본원에 기재된 것과 같은 치료 및/또는 예방을 받기 적합한 환자는 그를 필요로 하는 임의의 포유류 환자, 특히 사람 또는 동물 환자이다. 환자의 예는 소아 환자, 성인 환자, 및 노인 환자를 비제한적으로 포함한다.

하나 이상의 변법에서, 시프로플록사신 베타인을 포함하는 분무화가능한 약제학적 조성물은, 폐에, 특히 깊은 폐 및/또는 상부 기도에 시프로플록사신 유효 농도를 초래하는 방식으로 환자의 폐에 투여된다. 하나 이상의 실시양태에서, 폐에 도달하는 시프로플록사신 및/또는 시프로플록사신 베타인의 양 또는 농도는 CF를 치료하기 유효한 양과 같은, 치료적 유효량이다. 하나 이상의 실시양태에서, 시프로플록사신 베타인의 투여량 당 폐에 도달하는 양은 약 10 mg 내지 약 50 mg, 예컨대 약 30 mg 내지 약 40 mg일 수 있다.

하나 이상의 실시양태에서, 시프로플록사신 베타인의 치료적 투여량은 그를 필요로 하는 환자에게 3 또는 4회 이하, 예컨대 2회 흡입, 또는 1회 흡입에서 전달된다. 바람직한 실시양태에서, 시프로플록사신 베타인의 치료적 투여량은 그를 필요로 하는 환자에게 3회 이하, 예컨대 2회 흡입, 또는 1회 흡입에서 전달된다. 하나 이상의 실시양테에서, 시프로플록사신 베타인의 치료적 투여량은 약 3 분 미만, 바람직하게는 약 2 분 미만, 또는 약 1 분 미만에 전달된다.

하나 이상의 실시양태에서, 시프로플록사신 베타인의 흡입가능한 제제를 본원에 기재된 조성물 및 장치에 의해 낭성 섬유증 환자에게 투여하는 것은 삶의 질의 실질적인 개선, 또는 치료 순응성의 개선, 또는 이 양자의 결과를 가져온다.

본 발명의 시프로플록사신 베타인 치료 투약법은 단독으로 또는 기관지 내 감염, 특히 슈도모나스 아에루기노사에 의한 감염의 치료를 위한 물질과 조합되어 사용될 수 있다. 본 발명의 상기 국면에서, 기관지 내 감염의 치료를 위한 1종 이상의 물질은 항생제일 수 있고, 시프로플록사신 베타인 (또는 다른 플루오로퀴놀론 베타인) 치료의 제1 치료 기간 도중에, 시프로플록사신 베타인이 환자의 기관지 내 계통에 투여되지 않는 제2 비-치료 기간 도중에, 또는 상기 제1 및 제2 치료 기간 양자의 도중에 투여될 수 있다. 본 발명의 상기 국면의 하나의 실시양태에서, 기관지 내 감염의 치료를 위한 1종 이상의 물질은, 시프로플록사신 베타인이 환자의 기관지 내 계통에 투여되지 않는 제2 비-치료 기간 도중 투여된다. 기관지 내 감염의 치료에 적합한 물질은 예를 들면 토브라마이신과 같은 아미노글리코시드, 비-아미노글리코시드 항감염제, 예컨대 모노박탐, β-락탐, 마크롤리드, 및/또는 글리코펩티드 항생제 화합물을 포함한다. 예를 들면, 비-아미노글리코시드 항감염제는 아즈트레오남이다.

본 발명의 하나의 특별한 치료 투약법에서, 시프로플록사신 베타인과 같은 플루오로퀴놀론 베타인은 토브라마이신 치료의 기간-외 동안 투여된다. 예를 들면, 토브라마이신이 기간-내 (예컨대 약 1 개월) 동안 투여되고, 이어서, 기간-외 (예컨대 약 1 개월) 동안에는 투여되지 않는다. 상기 변법에서, 본 발명에 따르는 분말은 기간-외 동안에 투여된다. 본 분말은 기간-내 동안 대체하여 또는 추가적으로 투여될 수 있다. 기간-내 및 기간-외는 1일, 수 일, 1 주, 수 주, 28일, 1 개월 또는 수 개월 또는 이들의 혼합일 수 있다.

다른 변법에서, 상기 조성물은 전술한 플루오로퀴놀론 외에 1종 이상의 활성 물질을 포함할 수 있다. 예를 들면, 임의의 불용성 및/또는 결정성 활성 물질이 본 발명에 따라 조제될 수 있다.

위의 설명은 이하의 실시예를 참고하여 더욱 완전히 이해될 것이다. 그러나 이들 예는 본 발명의 하나 이상의 실시양태를 실시하는 방법을 단지 대표하는 것이며 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 읽혀서는 아니된다.

실시예

실시예 1 - pH 의 함수로서 시프로플록사신의 수용해도

시프로플록사신의 수용해도는 용액의 pH에 의존한다 (도 2). 카르복실산의 pK (pK₁ = 6.0) 아래에서, 의약은 히드로클로라이드 염으로 존재하고, 고도로 수용성이다. 상기 의약은 또한 아민 기의 pK (pK₂ = 8.8) 위에서도 용해성이다. 중성 pH 부근에서 양쪽이온성 시프로플록사신 베타인의 용해도는 약 70 μg/ml까지 급격히 떨어진다.

실시예 2 - 시프로플록사신 분말의 동력학적 증기 흡수

하나의 변법에서, 분말 제제는 약 65% w/w의 시프로플록사신 베타인 3.5 수화물, 약 20% w/w의 디스테아로일포스파티딜콜린, 및 약 2% w/w의 약 12% w/w 수분을 갖는 염화 칼슘 탈수화물, 및 1% w/w 미만의 잔류 퍼플루오로옥틸 브로마이드를 포함한다. 상기 제제를 이후 CIP(시프로플록사신 흡입 분말)라 칭한다.

CIP, 의약 물질, 및 플라시보 분말의 평형 습기 흡수 등온선 (25℃)을 도 3에 나타낸다. 모든 등온선은 중력측정 수증기 흡수를 이용하여 측정하였다. CIP의 등온선의 정확도를 평가하기 위해, 분말 시료를 25℃/60% RH에서 평형시키고, 그 수분 함량을 칼 피셔 (Karl Fischer) 적정기를 이용하여 측정하였다. 측정된 수분 함량과 중량측정 증기 흡수에 의해 주어진 값 사이에 잘 일치가 되는 것은 후자의 기술이 등온선의 정확한 측정을 제공함을 의미한다. 시프로플록사신 의약 물질의 등온선에서 꼬임은 화학량론적 수화물을 형성하는 결정성 물질의 특성이다. 대략 5%, 17% 및 65% RH에서 등온선의 기울기의 불연속성은 수화물-대-수화물 변형으로 인한 것이다. 연구된 RH 값의 범위에 걸쳐, 가장 안정한 고체-상태 조성물은 20%와 60% RH 사이의 넓고 얕은 영역에 있다. 상기 영역에서 조성물은 시프로플록사신·3.5 H₂O(또는 시프로플록사신₂·7H₂O)의 것과 일치하며, 이는 16.0% H₂O(w/w)의 이론적 수분 함량이다. 결정성 3.5 수화물의 정체는 라만 스펙트럼(데이터 나타내지 않음)에 의해 확인되었다. CIP의 습기 흡수 등온선은 그 성분들, 시프로플록사신 의약 제품 및 분무-건조된 플라시보(DSPC 및 CaCl₂를 포함하는 가성분)의 등온선과 정성적으로 및 정량적으로 관계된다. 정성적으로, CIP의 등온선은 그 성분의 등온선의 특성을 갖는다; CIP 등온선은 시프로플록사신 의약 물질의 단계 특성 및 DSPC/CaCl₂의 존재로 인하여 각 점에서 (의약 물질의 등온선에 비해) 약간 더 큰 기울기를 나타낸다. 정량적으로, CIP의 등온선은 시프로플록사신 의약 물질 및 플라시보의 등온선과 거의 직선으로 중첩된다. 즉, CIP 등온선은, CIP의 의약 함량(명목상 70%)으로부터 예상되는 바와 같이, 그 주 성분의 등온선들 사이에 약 69%의 거리이다. 이는 예상치 못한 바가 아니다. 상기 의약 및 CIP 중 인지질은 별도의 상에서 우세하며, 조제된 물질의 등온선은 그 성분들의 등온선의 가중된 합과 거의 동일할 것이다.

대략 20% RH 내지 65% RH의 범위에서, 시프로플록사신 베타인은 3.5 수화물로 존재한다. 분무-건조된 분말에서 이는 약 10% 내지 15% w/w 사이의 습기 함량에 해당한다. 분무-건조된 분말의 경우 3.5 수화물의 정체는 라만 스펙트럼에 의해 확인되었다. 3.5 수화물은 보관 시 안정한 것으로 관찰되었다.

실시예 3 - 시프로플록사신 흡입 분말의 제조

현재의 분무화된 항생물질에 비하여 환자의 편의(즉, 증가된 휴대성, 및 단축된 투여 시간)를 개선하면서도, 경구 및 주사 투여에 비하여 시프로플록사신의 기도에 대한 목표화를 향상시킬 구체적인 목적으로 시프로플록사신 흡입 분말(CIP)을 개발하였다.

CIP는 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린 (DSPC), 염화 칼슘 및 현탁된 시프로플록사신 베타인을 하기 표 2에 나타낸 것과 같은 양으로 함유하는, 퍼플루브론 (perflubron, perfluorooctyl bromide, PFOB) 및 관주용 물(WFlr)의 균질화된 마이크로미터 이하의 수-중-유 에멀션을 분무 건조시킴으로써 제조되었다. 미세화된 시프로플록사신 베타인 입자는 표준 제트 밀링 공정 또는 고압 균질화에 의해 제조되었다. 목표 1 kg 배치 크기를 위한 현탁액-기재 공급원료의 조성을 표 2에 상세히 나타낸다. 분산된 PFOB의 부피 분획은 약 0.1이었고, PFOB/DSPC의 비는 약 20/1 w/w였다.

공급원료는 먼저 DSPC 및 CaCl₂를 고속 믹서(예, Ultra Turrax)를 이용하여 따뜻한 WFlr에 분산시켜 다층라멜라 리포좀을 형성함으로써 제조되었다. 그 후 혼합하면서 서서히 PFOB를 가하여 거친 에멀션을 형성하였다. 수득되는 에멀션의 방울 크기는 그 후, 피스톤 간격 호모지나이저 또는 마이크로플루이다이저(Microfluidizer)를 이용하여 고압 균질화에 의해 감소되었다. 다음, 미세화된 의약을 상기 에멀션에 가하여 원하는 현탁액-기재 공급원료를 제조하였다. 상기 의약-함유 에멀션/현탁액 공급원료의 PFOB 및 물 층은 니로 모바일 마이너 (Niro Mobile Minor) 분무-건조기 상에서 분무-건조를 통해 증발되어, 시프로플록사신 베타인, DSPC 및 염화 칼슘을 건조 입자 형태로 남겼다. 상기 건조-분무된 입자는 표 4에 나타낸 것과 같은 잔류 수분 및 PFOB를 함유한다.

상기 조제된 벌크 분말을 명목상 50 mg의 CIP(CIP는 대략 65%의 시프로플록사신 베타인을 함유하므로, 각 캡슐은 32.5 mg, 또는 적어도 약 32 mg의 시프로플록사신 베타인을 함유함)를 함유하는 개개의, 흡입-등급, 투명, 크기 2의 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC) 캡슐에 충전하였다.

실시예 4 - CIP 벌크 분말의 물리화학적 성질

실시예 3에서 수득된 CIP 벌크 분말 4 로트의 물리화학적 성질을 표 4에 나타낸다. 시프로플록사신 정체, 함량 및 순도는 UV 검출을 이용하는 역상 고성능 액체 크로마토그래피(RP-HPLC)에 의해 측정되었다 (Ph. Eur Monograph for Ciprofloxacin에 따름). CIP의 정체 시험은 체류 시간 기준 (시료 시프로플록사신 피크의 체류 시간은 표준의 체류 시간의 0.5 분 내이어야 함), 및 UV 스펙트럼 기준(시료 시프로플록사신 UV 스펙트럼은 278±2 nm에서 최대 흡광도를 가짐)으로 이루어졌다.

시프로플록사신 함량은 표준에 대하여 결정되었고, 순도는 면적 표준화에 의해 계산되었다. 시프로플록사신 함량은 캡슐 당 시프로플록사신의 목표 평균 함량(목표 = 32.5 mg)의 90 내지 110%의 허용 기준을 갖는다. EP에서 정의된 시프로플록사신 불순물 B, C 및 D를 정량하였고, 각 불순물에 대한 허용 기준 ≤0.50%를 적용하였다.

CIP의 수분 함량은 열량측정 칼 피셔 적정을 이용하여 측정되었다. 칼 피셔 시스템은 메트롬(Metrohm) 모델 831 칼 피셔 열량측정계, 모델 800 도시노 (Dosino), 및 모델 774 오븐 샘플 프로세서(Oven Sample Processor)로 이루어진다. 시료를 분석하기 위해, 오토샘플러가 시료 바이얼을 140℃의 오븐 내에 삽입한다. 건조 질소(60±5 mL/분)가 가열된 시료 위로 흘러 증발된 수분을 적정 셀로 옮기며, 거기에서 이는 건조 칼 피셔 시약과 반응한다. 적정은 상대적인 중지 유속이 5 μg/분에 도달할 때 종료된다. 시스템 성능은 미지의 수분 함량을 갖는 시료의 측정 전과 후에 포타슘 시트레이트 1수화물(Hydranal®-Water Standard KF Oven, Riedel de Haeen, 34748)의 표준 시료의 수분 함량을 측정함으로써 검사되었다. 각 시료에 대하여, 10 내지 70 mg 사이의 CIP 분말을 유리 바이얼 내에 칭량하여 넣고, 이를 정돈하여 오토샘플러 위에 놓았다. 시료는 3개씩 준비하였다. KF 시스템 및 환경으로부터 기인한 물을 평가하기 위해, 3 개의 빈 "공" 바이얼을 분말 시료의 제조에 사용된 것과 동일한 조건(RH 및 온도)에서 제조하였다. 평균 공시험 수분 함량을 각 시료로부터 적정된 물에서 감하였다.

벌크 분말 중 잔류 퍼플루브론을 불꽃 이온화 검출을 이용하는 기체 크로마토그래피로 측정하였다. CIP 벌크 분말 중 잔류 퍼플루브론의 백분율을 퍼플루브론을 위한 USP 기준에 대하여 측정하였다. 정량화의 한계는 0.05% w/w였다.

미생물 한계 시험(MLT)을 수행하여 캡슐을 갖는 분말의 미생물 함량이 FDA 지침 요건 초안 및 유럽 약전에 일치한다. 총 호기성 미생물 게수 및 총 효모 및 곰팡이의 허용 한계는 약전 포럼(Pharmacopeial Forum Vol. 29(5), p.1733)에 제안된 흡입 제품을 위한 한계를 기준으로 선택되었다. 그램-음성 박테리아 및 장내세균의 허용 한계는 기도에 사용하기 위한 제품에 대한 유럽 약전 5.1.4에 준하는 요건과 부합하도록 선택되었다. 특정 병원에 대한 허용 한계는 USP <61>을 기준으로 선택되었다.

시프로플록사신 함량은 상기 허용 기준 내에서 잘 조절되었다. 분무-건조 공정은, 모든 네 로트의 경우 순도가 >99.93%로 유지되었고 하나의 불순물도 0.1%를 넘지 않았으므로, 의약 물질의 순도에 무시할만한 영향을 가졌다. 시프로플록사신의 불순물 윤곽은 USP 및 EP 모노그래프에 따르는 의약 물질 명세에 의해 잘 특징화되고 조절된다. 불순물 B, C 및 D는 의약 물질 중 유일하게 검출가능한 불순물이고, 불순물 C는 시프로플록사신의 분해물질이기도 한 유일한 관련 물질이다. 다른 공지된 시프로플록사신 불순물(E 및 F)은, EP <1089>에 나열되어 있지만, 시프로플록사신 원료나 조제된 제품에 존재하지 않는다. 개별적인 불순물 중 어느 것도 CIP 중 0.l% w/w를 초과하는 수준으로 존재하지 않았다.

처리된 입자는 의약의 수성 현탁액으로부터 제조되므로, 주요 입자 크기는 의약 물질의 입자 크기 분포에 의해 많은 부분 조절된다. 표 4에 상세하게 나타낸 네 로트의 경우, x₅₀은 2.4 μm 내지 2.5 μm 사이였다 (2 bar 분산 압력).

퍼플루브론의 잔류 수준은 시험된 세 로트의 경우 정량화 한계에 있거나 그 아래이며 (LOQ = 0.05%), 네 번째 로트의 경우 LOQ(0.07%) 바로 위이다. 낮은 잔류 수준은 공정 보조제가 제조 공정에서 효율적으로 제거됨을 나타낸다 (표 4 참조).

미생물 한계 시험, 총 효모 및 곰팡이, 및 특정 병원 모두 건조 분말 흡입 제품에 대하여 확립된 허용 기준 내에 있었다.

실시예 5 - CIP -001의 에어로솔 성질

휴대용 수동식 건조 분말 흡입기(즉, 도 8A 내지 8E에 나타낸 것과 같은 흡입기)로부터 전달된, 실시예 3에 따라 제조된 세 로트의 CIP의 에어로솔 성질을 표 5에 나타낸다.

평균 방출된 분말 질량은 전형적으로 90% w/w를 초과하였으며, RSD 값은 전형적으로 5% 미만이었다. 질량 중간 공기역학 직경은 약 3.6 μm였고, 명목상 투여량의 약 60%의 FPF < 4.7 μm를 가졌다. 32.5 mg의 시프로플록사신 베타인 투여량의 흡입에 따라 수득되는 FPD < 4.7 μm는 세 모금 미만 또는 두 모금 미만, 예컨대 단 한 모금에 치료적 투여량을 제공할 것으로 예상되었다.

실시예 6 - CIP 제제의 보관 안정성

실시예 3에서 수득된 CIP 제제의 25℃/60% RH (표 6) 및 40℃/75% RH(표 7)에서의 보관 안정성을 이하에 상술한다. CIP는 25℃/60% RH에서 30 개월에 걸쳐, 그리고 40℃/75% RH에서는 6 개월에 걸쳐 우수한 물리적, 화학적, 및 에어로솔 안정성을 나타낸다.

시프로플록사신 함량, 시프로플록사신 순도, 수분 함량, 평균 방출된 분말 질량 및 % RSD, 질량 중간 공기역학 직경 및 미세 입자 투여량 < 4.7 μm가 각각의 보관 조건 하에 관찰되었다.

실시예 7 - 제제 조성의 분말 성질에 대한 영향

제제의 변화가 CIP 분말 성질에 미치는 영향을 표 8에 나타낸다. 분말은 실시예 3에 기재된 대로 제조되었다. 이들 로트는 부치 (Buchi) 분무-건조기를 이용하여 제조되었다. 주사 전자 현미경(SEM)을 사용하여 분무-건조된 입자의 형태학을 정성적으로 평가하였다 (도 5A-5F). 이를 위해, 시료를 실리콘 웨이퍼 위에 올려놓고, 이를 그 후 알루미늄 SEM 토막 위의 양면 탄소 테이프 위에 올려놓았다. 올려놓은 분말을 덴톤(Denton) 스퍼터-피복기 중 금-팔라듐으로 75 mTorr 및 42 mA에서 60 내지 90 초 동안 스퍼터-피복하였다. 이는 약 150Å의 피복 두께를 생성하였다. 에버하트-톰리(Everhart-Thomley) 검출기를 사용하는 고진공 모드에서 작동되는 LaB₆ 공급원을 이용하여 영상 조성물을 위한 2차적 전자를 포획함으로써 필립스 (Philips) XL30 ESEM으로 영상을 수득하였다. 가속화 전압은 20 kV로 조정되었고, 빔 전류는 33 mA에서 조정되었다. 작업 거리는 5 내지 6 mm 사이였다. 미세화된 시프로플록사신 베타인은 수십 나노미터 내지 수 마이크로미터 범위의 넓은 크기 분포를 갖는, 편평한 접시-모양의 결정으로 특징된다 (도 4B, 4D). 나노결정성 의약은 더 큰 결정을 갖는 응집물로 존재한다. 편평한 결정을 위한 큰 접촉 면적은 강력한 입자간 응집력을 초래한다. 반대로, 분무-건조된 CIP 벌크 분말은 더 작은 나노-크기 입자를 갖는 더욱 장구형의 외관을 갖는다. 펄모스피어 (PulmoSphere) 공정을 이용하여 제조된 입자의 다공성 표면 형태학 특성이 틀림없이 분명하다 (도 4A, 4C, 5A-5F). 50% 내지 70% w/w 범위의 의약 부하 변동의 경우 벌크 분말 성질(MMS, 순도, 습기 함량)에서 변화가 없다.

상기 제제의 에어로솔 성질을 표 9에 상세히 나타낸다. 의약 부하의 변화(70%에 이르는 의약 함량을 포함)는 ED, MMAD 및 FPF의 원하는 에어로솔 성질을 변화시키지 않았다. 따라서, 50 또는 60 또는 70% w/w의 의약 부하는 본 발명의 바람직한 범위 내에 있다.

실시예 8 - 미세화된 시프로플록사신 베타인 및 CIP 의 물리화학적 성질

수-중-유 에멀션의 연속 상에 분산된 미세화된 시프로플록사신 베타인을 포함하는 복잡한 공급원료를 분무-건조시켜 제조한 CIP 분말의 표면 성질을 표 10에 나타낸다. 구체적인 표면적, 다공도 및 조도 Sv가 미세화된 의약에 대하여 인지질-피복된 입자에 대하여 관찰되었다. 표면 조도 및/또는 다공성의 증가는 처리된 입자의 경우 입자간 응집력을 감소시킴으로써 분말 유동화 및 분산성을 향상시킬 것으로 예상된다. 이는 궁극적으로, 관찰된 우수한 에어로솔 성능 (높은 방출된 질량, 낮은 RSD), 및 폐에 향상된 에어로솔 목표화을 촉진하는 원동력이 된다.

실시예 9 - 표면 조도의 분말 분산에 미치는 영향

분말 제제의 상대적 분산성은 로도스 분산기에서 분산 압력을 변화시킴으로써 레이저 회절 기술에 의해 연구될 수 있다. 미세화된 시프로플록사신 베타인과 CIP 벌크 분말의 비교를 도 6에 나타낸다. 두 곡선 모두, 약 4 bar의 분산 압력에서 2.3 내지 2.4의 x₅₀에 수렴하지만, 상기 곡선들은 더 낮은 분산 압력에서는 상당히 빗나간다. 0.2 bar의 분산 압력에서 미세화된 시프로플록사신 베타인의 x₅₀은 3.5 μm인 한편, 분무-건조된 CIP 분말의 경우 x₅₀은 2.9 μm이다. 낮은 및 높은 분산 압력에서 측정된 중간 입자 크기의 비는 분말의 분산성의 척도이다. 본 연구에서, 분산성 지수 δ는 미세화된 의약의 경우 0.67과 같은 한편, 분무-건조된 분말의 경우 0.78이다. 따라서, 분무-건조된 CIP 분말은 미세화된 의약보다 훨씬 더 낮은 에너지에서 분산된다.

실시예 10 - PFOB 부피 분획의 CIP 분말 성질에 미치는 영향

PFOB 부피 분획의 CIP 분말 성질에 미치는 영향을 표 12 및 표 13에 나타낸다. 분말은 100 g 배치 크기에서 실시예 3에 기재된 것과 같이 제조되었고, 분무-건조 공급원료 조성은 표 11에 기재하였다. 상기 로트는 실시예 3에 기재된 것과 같이 니로 모빌 마이너 (Niro Mobile Minor) 분무-건조기 상에서 제조되었고 실시예 4 및 5에서와 동일한 방식으로 시험되었다.

시프로플록사신 베타인 분무-건조 공급원료 중 4.5% 내지 9% w/v의 PFOB 부피 분획의 변동은 주요 입자 크기(x₁₀, x₅₀ 및 x₉₀)(표 12) 및 시프로플록사신 함량 또는 EM, MMAD 및 FPF의 원하는 에어로솔 성질(표 13)을 변화시키지 않았다. 그러나, PFOB가 존재하지 않을 경우, 이는 시프로플록사신 베타인 분무-건조된 입자 상에 다공성의 DSPC 피복을 형성하지 않으므로, 주요 입자 크기 특성은 더 작은 입자쪽으로 이동한다 (표 12). 더욱이, 상기 분무-건조 공급원료 중 PFOB의 부재는 충전된 캡슐로부터 덜 효율적으로 유동화 및 분산되는 입자를 초래한다 (표 13). 분말 유동화의 감소는 세공-형성제를 포함하는 제제에 대하여, 감소된 평균 방출된 질량(82% 대 93-94%), 및 방출된 질량의 더 높은 변동성(RSD = 9.4% 대 ≤ 1.0%)에 반영된다. 세공-형성제 없는 제제의 경우 분말 분산성의 감소는 증가된 MMAD 및 감소된 FPF에 반영된다. 이러한 차이는 사용된 시험 조건 (Q = 60 LPM, V = 2L) 하에 비교적 적은 것으로 나타나지만, 제제들 사이에 상기 차이의 크기는 일부 CF 환자의 경우 예상되는 낮은 유량 및 흡입되는 부피에서 더 심해질 것이다. 따라서, 4.5% w/v보다 큰 PFOB 부피 분획을 갖는 CIP 분무-건조 공급원료가 본 발명의 범위 내에서 바람직하다.

실시예 11 - 시프로플록사신 베타인 결정 크기의 분무-건조된 CIP 의 에어로솔 성질에 미치는 영향

미세화된 시프로플록사신 베타인의 입자 크기 분포의, 수득되는 분무-건조된 CIP 분말의 에어로솔 성질에 미치는 영향을 표 14에 나타낸다.

시프로플록사신 의약 결정의 크기가 증가함에 따라 MMAD의 상당한 증가 및 FPF 및 FPD의 감소가 나타난다. 의약 결정 상에 인지질 피복의 다공성 성질에 의해 추진된 분말 유동화는 결정 크기에 무관하게 유지되었다는 관찰이 주목된다.

실시예 12 - 흡입된 CIP 의 약물동력학

시프로플록사신의 약물동력학이 CIP의 단일 투여량의 흡입 후 건강한 자원자 및 CF 환자에 대하여 연구되었다. 혈장 및 가래 약물동력학을 각각 표 15 및 표 16에 나타낸다. 1 시간 미만의 쥐에서의 폐 반감기를 갖는 흡입된 시프로플록사신 HCl에 비하여, CIP는 연장된 폐 체류 시간을 갖는다 (가래 반감기 = 5.5 시간 내지 9.0 시간, 투여량에 따라). 매우 낮은 시프로플록사신의 전신 수준이 관찰되었다.

경구 투여된 시프로플록사신에 대하여 흡입된 CIP의 경우 향상된 폐 목표화를 도 7에 나타낸다. 가래 AUC/혈장 AUC의 비로 표현된 폐 목표화는 흡입된 CIP의 경우 250-배 넘게 높다.

본 발명을 그 특정의 바람직한 변법에 관하여 상당히 자세히 기재하였으나, 다른 변법이 가능하며, 나타낸 변법의 모든 변형, 치환 및 동등물은 본 명세서를 읽고 도면을 연구하면 당업자에게 분명해질 것이다. 또한, 본원에서 상기 변법들의 다양한 특성은 다양한 방식으로 조합되어 본 발명의 추가의 변법을 제공할 수 있다. 더욱이, 특정 용어는 표현을 분명하게 할 목적으로 사용된 것이지, 본 발명을 한정하고자 함이 아니다. 그러므로, 임의의 첨부된 청구항은 본원에 포함된 바람직한 변법의 기재에 한정되지 않으며, 본 발명의 진정한 정신 및 범위에 해당하는 모든 그러한 변형, 치환 및 동등물을 포함해야 한다.

Claims (74)

1. 플루오로퀴놀론 및 부형제를 포함하는 입자를 포함하며, 상기 입자는 약 1 μm 내지 약 5 μm의 질량 중간 공기역학 직경을 가지고, 상기 플루오로퀴놀론이 적어도 1.5 시간의 폐에서의 반감기를 갖는 것인,
   폐에 투여하기 위한 분말 조성물.
2. 제 1 항에 있어서, 상기 입자가 약 3 내지 약 10의 조도를 갖는 것인 조성물.
3. 제 1 항에 있어서, 상기 입자가 0.6 g/cm³ 미만의 벌크 밀도를 갖는 것인 조성물.
4. 제 1 항에 있어서, 상기 입자가 0.2 g/cm³ 내지 0.6 g/cm³의 벌크 밀도를 갖는 것인 조성물.
5. 제 1 항에 있어서, 플루오로퀴놀론이 시프로플록사신을 포함하는 것인 조성물.
6. 제 1 항에 있어서, 플루오로퀴놀론이 결정 형태인 것인 조성물.
7. 제 1 항에 있어서, 플루오로퀴놀론이 플루오로퀴놀론 베타인을 포함하는 것인 조성물.
8. 제 1 항에 있어서, 플루오로퀴놀론이 시프로플록사신 베타인을 포함하는 것인 조성물.
9. 제 1 항에 있어서, 플루오로퀴놀론이 시프로플록사신 베타인 3.5 수화물을 포함하는 것인 조성물.
10. 제 1 항에 있어서, 플루오로퀴놀론이 적어도 3 시간의 폐에서의 반감기를 갖는 것인 조성물.
11. 제 1 항에 있어서, 적어도 약 50%의 수동식 건조 분말 흡입기에서 방출된 투여량을 제공하는 조성물.
12. 제 1 항에 있어서, 단위 투여량 용기 내의 조성물.
13. 제 12 항에 있어서, 상기 단위 투여량 용기 내 조성물의 질량이 폐에 적어도 약 10 mg의 투여량을 제공하기 충분한 것인 조성물.
14. 제 12 항에 있어서, 상기 단위 투여량 용기 내 조성물이 적어도 약 16 mg의 시프로플록사신 베타인을 포함하는 조성물.
15. 제 1 항에 있어서, 상기 부형제가 적어도 부분적으로 소수성인 것인 조성물.
16. 제 1 항에 있어서, 상기 부형제가 인지질을 포함하는 것인 조성물.
17. 제 16 항에 있어서, 상기 부형제가 금속 이온을 포함하는 것인 조성물.
18. 제 1 항에 있어서, 상기 입자가 다공성인 것인 조성물.
19. 플루오로퀴놀론 베타인 및 부형제를 포함하는 입자를 포함하는, 폐에 투여하기 위한 조성물.
20. 제 19 항에 있어서, 상기 입자가 약 3 내지 약 10의 조도를 갖는 분말 입자인 조성물.
21. 제 19 항에 있어서, 플루오로퀴놀론 베타인이 시프로플록사신 베타인을 포함하는 것인 조성물.
22. 제 19 항에 있어서, 플루오로퀴놀론 베타인이 결정 형태인 것인 조성물.
23. 제 19 항에 있어서, 플루오로퀴놀론 베타인이 시프로플록사신 베타인 3.5 수화물을 포함하는 것인 조성물.
24. 제 19 항에 있어서, 부형제가 적어도 부분적으로 소수성인 것인 조성물.
25. 제 19 항에 있어서, 부형제가 인지질을 포함하는 것인 조성물.
26. 제 25 항에 있어서, 부형제가 금속 이온을 포함하는 조성물.
27. 제 19 항에 있어서, 상기 입자가 다공성인 조성물.
28. 제 19 항에 있어서, 50% 내지 70%의 플루오로퀴놀론 베타인, 15% 내지 35%의 인지질, 및 1% 내지 3%의 금속 이온 함유 물질을 포함하는 조성물.
29. 제 19 항에 있어서, 약 65%의 시프로플록사신 베타인 3.5 수화물, 약 20%의 인지질, 및 약 2%의 염화 칼슘 탈수화물을 포함하는 조성물.
30. 제 19 항에 있어서, 상기 입자가 소수성 부형제의 다공성 층으로 피복된 미세화된 결정성 시프로플록사신 베타인을 포함하는 조성물.
31. 제 30 항에 있어서, 상기 소수성 부형제가 디스테아로일포스파티딜콜린 및/또는 디팔미토일포스파티딜콜린인 조성물.
32. 제 19 항에 있어서, 상기 입자가 10% w/w 내지 15% w/w 사이의 습기 함량을 갖는 것인 조성물.
33. 시프로플록사신 베타인을 포함하는 입자를 포함하며, 상기 시프로플록사신 베타인이 시프로플록사신 베타인 3.5 수화물로 주로 이루어진 것인, 폐에 투여하기 위한 조성물.
34. 분말 형태의 조성물을 함유하는 용기를 포함하며, 상기 조성물은 플루오로퀴놀론 베타인을 포함하는 것인, 폐에 투여하기 위한 단위 투여 형태.
35. 제 34 항에 있어서, 입자가 약 1 μm 내지 약 5 μm의 질량 중간 공기역학 직경 및 약 1.0 g/cm³ 미만의 벌크 밀도 및 약 3 내지 약 10의 조도를 갖는 것인 단위 투여 형태.
36. 제 34 항에 있어서, 상기 조성물이 시프로플록사신 베타인을 포함하는 것인 단위 투여 형태.
37. 제 34 항에 있어서, 상기 용기가 치료적 투여량의 조성물을 함유하는 것인 단위 투여 형태.
38. 제 34 항에 있어서, 상기 용기가 낭성 섬유증을 치료하기 위한 치료적 투여량의 상기 조성물을 함유하는 것인 단위 투여 형태.
39. 제 34 항에 있어서, 상기 용기가 탄저병을 치료하기 위한 치료적 투여량의 상기 조성물을 함유하는 것인 단위 투여 형태.
40. 제 34 항에 있어서, 상기 용기가 캡슐을 포함하는 것인 단위 투여 형태.
41. 제 40 항에 있어서, 상기 용기가 수동식 건조 분말 흡입기 내에 삽입가능한 것인 단위 투여 형태.
42. 제 41 항에 있어서, 상기 수동식 건조 분말 흡입기로부터 방출된 투여량이 적어도 50%인 단위 투여 형태.
43. 제 39 항에 따르는 단위 투여 형태를 포함하며, 캡슐을 수용하도록 적합화된 챔버를 포함하는 건조 분말 흡입기를 또한 포함하는 전달 시스템.
44. 제 43 항에 있어서, 상기 건조 분말 흡입기가 마우스피스 및 공기 입구를 갖는 수동식 건조 분말 흡입기여서, 사용자가 마우스피스를 통해 흡입할 때 공기가 상기 공기 입구를 통해 챔버 내로 유입되어 캡슐 내 상기 조성물을 에어로솔화하는 전달 시스템.
45. 제 44 항에 있어서, 상기 공기 입구가 챔버 내 공기흐름을 소용돌이치도록 구성되어 캡슐 내 상기 조성물을 에어로솔화하는 전달 시스템.
46. 플루오로퀴놀론 베타인 및 부형제를 포함하는 액체 공급원료를 제공하고,
    상기 공급원료에서 액체를 제거하여 플루오로퀴놀론 베타인 및 부형제를 포함하는 입자를 생성하는
    것을 포함하며, 상기 입자가 약 1 μm 내지 약 5 μm의 질량 중간 공기역학 직경을 갖는, 폐에 전달하기 위한 입자의 제조 방법.
47. 제 46 항에 있어서, 상기 입자가 약 3 내지 약 10의 조도를 갖는 것인 방법.
48. 제 46 항에 있어서, 상기 입자가 0.6 g/cm³ 미만의 벌크 밀도를 갖는 것인 방법.
49. 제 46 항에 있어서, 상기 입자가 0.2 g/cm³ 내지 0.5 g/cm³의 벌크 밀도를 갖는 것인 방법.
50. 제 46 항에 있어서, 상기 액체가 상기 공급원료를 분무 건조함으로써 제거되는 방법.
51. 제 46 항에 있어서, 상기 액체가 상기 공급원료를 동결 건조함으로써 제거되는 방법.
52. 제 46 항에 있어서, 상기 플루오로퀴놀론 베타인이 상기 공급원료에 현탁되는 방법.
53. 제 52 항에 있어서, 상기 공급원료에 현탁된 플루오로퀴놀론 베타인이 제트 밀링 또는 습윤-밀링에 의해 제조된 미세화된 시프로플록사신 베타인을 포함하는 것인 방법.
54. 제 46 항에 있어서, 상기 부형제가 인지질을 포함하는 것인 방법.
55. 제 46 항에 있어서, 상기 공급원료가 발포제를 더 포함하며, 상기 제조된 입자가 다공성인 것인 방법.
56. 제 46 항에 있어서, 공급 원료 중 플루오로퀴놀론 베타인이 다형체 시프로플록사신 베타인을 포함하며, 상기 입자 중 플루오로퀴놀론 베타인이 시프로플록사신 베타인 3.5 수화물로 주로 이루어진 것인 방법.
57. 유효량의 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 흡입에 의해 투여하는 것을 포함하며, 그 조성물은 플루오로퀴놀론 베타인 및 적어도 1종의 부형제를 포함하는 입자를 포함하며, 상기 입자는 약 1 μm 내지 약 5 μm의 질량 중간 공기역학 직경을 갖는 것인, 기관지 내 감염의 치료 방법.
58. 제 57 항에 있어서, 상기 입자가 약 3 내지 약 10의 조도를 갖는 것인 방법.
59. 제 57 항에 있어서, 상기 입자가 0.6 g/cm³ 미만의 벌크 밀도를 갖는 것인 방법.
60. 제 57 항에 있어서, 상기 입자가 0.2 g/cm³ 내지 0.5 g/cm³의 벌크 밀도를 갖는 것인 방법.
61. 제 57 항에 있어서, 상기 기관지 내 감염이 슈도모나스 아에루기노사 (Pseudomonas aeruginosa)를 포함하는 방법.
62. 제 57 항에 있어서, 상기 유효량이 4 회 이하의 흡입에서 투여되는 방법.
63. 제 57 항에 있어서, 상기 유효량이 1 회의 흡입에서 투여되는 방법.
64. 제 57 항에 있어서, 상기 유효량이 3 분 이내에 투여되는 방법.
65. 제 57 항에 있어서, 플루오로퀴놀론 베타인이 시프로플록사신 베타인을 포함하는 방법.
66. 제 57 항에 있어서, 상기 치료가 부수적으로 토브라마이신 치료와 함께 투여되는 방법.
67. 제 66 항에 있어서, 상기 토브라마이신 치료가 토브라마이신이 투여될 때는 기간-내이고, 토브라마이신이 투여되지 않을 때는 기간-외이며, 상기 플루오로퀴놀론 베타인이 토브라마이신 기간-외 도중 투여되는 방법.
68. 유효량의 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 흡입에 의해 투여하는 것을 포함하며, 그 조성물은 플루오로퀴놀론 베타인 및 적어도 1종의 부형제를 포함하는 분말 입자를 포함하며, 상기 입자는 약 1 μm 내지 약 5 μm의 질량 중간 공기역학 직경을 가지며, 상기 플루오로퀴놀론이 적어도 1.5 시간의 폐에서의 반감기를 갖는, 기관지 내 감염의 치료 방법.
69. 제 68 항에 있어서, 상기 입자가 약 3 내지 약 10의 조도를 갖는 것인 방법.
70. 제 68 항에 있어서, 상기 입자가 0.6 g/cm³ 미만의 벌크 밀도를 갖는 것인 방법.
71. 제 68 항에 있어서, 상기 입자가 0.2 g/cm³ 내지 0.5 g/cm³의 벌크 밀도를 갖는 것인 방법.
72. 제 68 항에 있어서, 플루오로퀴놀론이 적어도 약 3 시간의 폐에서의 반감기를 갖는 것인 방법.
73. 제 68 항에 있어서, 플루오로퀴놀론이 적어도 약 6 시간의 폐에서의 반감기를 갖는 것인 방법.
74. 제 68 항에 있어서, 플루오로퀴놀론이 시프로플록사신을 포함하는 것인 방법.

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